Puregon 300UI/0.36ml, 1 cartus + 6 ace, Organon

Indicatii
La femei adulte:

Puregon este indicat pentru tratamentul infertilitatii la femei in urmatoarele situatii clinice:

Anovulatie (inclusiv sindromul ovarelor polichistice SOP) la femei care nu au raspuns la tratamentul cu citrat de clomifen.

Hiperstimularea ovariana controlata pentru inducerea dezvoltarii de foliculi multipli in programe de reproducere asistata medical [de exemplu fertilizare in vitro/transfer de embrion (FIV/TE), transfer intrafalopian de gameti (GIFT) si injectarea intracitoplasmatica a spermei (ICSI)].

La barbati adulti:

Deficit de spermatogeneza datorat hipogonadismului hipogonadotropic.

Dozaj
Tratamentul cu Puregon trebuie initiat sub supravegherea unui medic cu experienta in tratamentul problemelor de fertilitate.

Prima injectie cu Puregon trebuie efectuata sub supraveghere medicala directa. Doze

Dozarea la femei

Exista mari variatii inter- si intra-individuale ale raspunsului ovarelor la gonadotropinele exogene. Acest lucru face imposibila stabilirea unei scheme uniforme de dozare. De aceea, dozarea trebuie ajustata individual, in functie de raspunsul ovarian. Aceasta necesita evaluarea cu ultrasunete a dezvoltarii foliculare. Determinarea concomitenta a concentratiilor plasmatice de estradiol poate fi de asemenea utila.

Cand se utilizeaza injectorul stilou trebuie sa se realizeze ca stiloul este un dispozitiv de precizie care furnizeaza cu acuratete doza pentru care este setat. S-a aratat ca in medie este data de catre stilou o cantitate cu 18 % mai mare de FSH comparativ cu o seringa conventionala. Aceasta poate avea importanta in special cand se face schimb intre injectorul stilou si o seringa conventionala in cadrul unui ciclu de tratament. In special cand se schimba de la seringa la stilou, pot fi necesare mici ajustari ale dozei pentru a preveni administrarea unei doze prea mari.

Pe baza rezultatelor din studiile clinice comparative, se considera adecvata administrarea unei doze totale mai mici de Puregon pe o perioada mai scurta de tratament decat cea de FSH urinar utilizata uzual, nu numai pentru a optimiza dezvoltarea foliculara, dar si pentru a reduce riscul unei hiperstimulari ovariene nedorite (vezi pct. 5.1).

Experienta clinica cu Puregon se bazeaza pe maximum 3 cicluri de tratament pentru ambele indicatii. Experienta de pana acum in FIV indica faptul ca, in general, rata de succes a tratamentului ramane stabila pentru primele patru incercari si apoi scade treptat.

Anovulatia

O schema de tratament secvential se recomanda sa inceapa cu administrarea zilnica de 50 UI Puregon. Doza initiala se mentine cel putin 7 zile. Daca nu exista niciun raspuns ovarian, doza zilnica este crescuta treptat pana cand cresterea foliculara si/sau concentratiile plasmatice de estradiol indica un raspuns farmacodinamic adecvat. Este considerata optima o crestere zilnica a concentratiilor plasmatice de estradiol de 40–100%. Apoi se mentine doza zilnica pana cand se obtin conditiile pre-ovulatorii. Conditiile pre-ovulatorii sunt obtinute atunci cand exista dovada ultrasonografica a unui folicul dominant de cel putin 18 mm in diametru si/sau sunt atinse concentratii plasmatice de estradiol de 300–900 picograme/ml (1000–3000 pmol/l). De obicei, sunt suficiente 7 pana la 14 zile de tratament pentru atingerea acestui stadiu. In acest moment se intrerupe administrarea de Puregon si ovulatia poate fi indusa prin administrarea de gonadotropina corionica umana (hCG).

Doza zilnica trebuie scazuta daca numarul foliculilor care raspund la tratament este prea mare sau concentratiile plasmatice de estradiol cresc prea repede, de exemplu mai mult decat dublarea zilnica a concentratiilor plasmatice de estradiol timp de 2 sau 3 zile consecutive.

Deoarece foliculii de peste 14 mm pot duce la sarcina, prezenta unor foliculi pre-ovulatorii multipli care depasesc 14 mm semnaleaza riscul unei sarcini multiple. In acest caz, administrarea de hCG trebuie intrerupta, iar sarcina trebuie evitata pentru a preveni o sarcina multipla.

Hiperstimularea ovariana controlata in programe de reproducere asistate medical

Sunt utilizate diferite protocoale de stimulare. Este recomandata o doza initiala de 100–225 UI cel putin in primele 4 zile. Dupa aceea, doza trebuie ajustata individual, in functie de raspunsul ovarian. In studiile clinice s-a aratat ca sunt suficiente doze de intretinere cuprinse intre

75-375 UI pentru sase pana la douasprezece zile, cu toate ca poate fi necesar si un tratament mai indelungat.

Puregon poate fi administrat fie singur, fie in asociere cu un agonist sau antagonist GnRH pentru a preveni luteinizarea prematura. Cand se foloseste un agonist GnRH, poate fi necesara o doza totala mai mare de Puregon pentru a obtine un raspuns folicular adecvat.

Raspunsul ovarian este monitorizat prin evaluare cu ultrasunete. Determinarea concomitenta a concentratiilor plasmatice de estradiol poate fi de asemenea utila. Atunci cand evaluarea cu ultrasunete indica prezenta a cel putin trei foliculi de 16–20 mm si exista dovada unui raspuns bun al estradiolului (concentratii plasmatice de aproximativ 300-400 pg/ml (1000-1300 pmol/l) pentru fiecare folicul cu un diametru mai mare de 18 mm), faza finala de maturare a foliculilor este indusa prin administrarea de hCG. Recuperarea ovocitului se realizeaza 34-35 ore mai tarziu.

Dozarea la barbati

Puregon trebuie administrat in doza de 450 UI/saptamana, preferabil fractionat in 3 doze a 150 UI, concomitent cu hCG. Tratamentul cu Puregon si hCG trebuie continuat timp de cel putin 3-4 luni inainte de a se astepta ameliorarea spermatogenezei. Pentru a evalua raspunsul, este recomandata analiza lichidului seminal la 4-6 luni dupa inceperea tratamentului.In cazul in care, dupa aceasta perioada, pacientul nu a raspuns la tratament, se poate continua terapia combinata; experienta clinica curenta indica faptul ca pentru obtinerea spermatogenezei poate fi necesara continuarea acestui tratament pana la 18 luni sau mai mult.

Copii si adolescenti

Puregon nu prezinta utilizare relevanta la copii si adolescenti in indicatia aprobata. Mod de administrare

Puregon solutie injectabila in cartuse a fost creat pentru a fi folosit in Puregon Pen, si trebuie administrat subcutanat. Locul de injectare trebuie alternat pentru a preveni lipoatrofia.

Utilizand stiloul injector, injectarea Puregon poate fi efectuata de catre pacient, cu conditia sa primeasca instructiunile necesare de la medic.

Contraindicatii
Pentru barbati si femei

Hipersensibilitate la substanta activa sau la oricare dintre excipientii enumerati la pct. 6.1.

Tumori ale ovarului, sanului, uterului, testiculului, hipofizei sau hipotalamusului.

Insuficienta ovariana primara.

Aditional pentru femei

Hemoragii vaginale nediagnosticate

Chisturi ovariene sau ovare marite, fara legatura cu sindromul ovarelor polichistice (SOP).

Malformatii ale organelor sexuale, incompatibile cu sarcina.

Fibroame uterine incompatibile cu sarcina.

Atentionari
Trasabilitate

Pentru a avea sub control trasabilitatea medicamentelor biologice, numele si numarul lotului medicamentului administrat trebuie inregistrate cu atentie.

Reactii de hipersensibilitate la antibiotice

Puregon poate sa contina urme de streptomicina si/sau neomicina. Aceste antibiotice pot provoca reactii de hipersensibilitate la persoanele sensibile.

Evaluarea infertilitatii inainte de inceperea tratamentului

Inainte de inceperea tratamentului, dupa caz,trebuie evaluata infertilitatea cuplului. In special, pacientii trebuie evaluati pentru hipotiroidism, insuficienta corticosuprarenaliana, hiperprolactinemie si tumori hipofizare sau hipotalamice, si trebuie administrat tratament adecvat.

La femei

Sindromul de hiperstimulare ovariana (SHSO)

SHSO este un eveniment medical diferit de marirea necomplicata a ovarelor in volum . Semnele si simptomele clinice ale SHSO usor si moderat sunt durere abdominala, greata, diaree, marire usoara pana la moderata in volum a ovarelor si chisturi ovariene. SHSO sever poate pune viata in pericol. Semnele clinice si simptomele SHSO sever sunt chisturi ovariene mari, durere abdominala acuta, ascita, pleurezie, hidrotorax, dispnee, oligurie, anomalii hematologice si crestere ponderala. In cazuri rare, tromboembolismul venos sau arterial poate surveni in asociere cu SHSO. Anomalii tranzitorii ale testelor functionale hepatice sugestive pentru disfunctia hepatica, cu sau fara modificari morfologice la biopsia hepatica, au fost de asemenea raportate in asociere cu SHSO.

SHSO poate fi cauzat de administrarea gonadotropinei corionice umane (hCG) si de sarcina (hCG endogen). SHSO precoce apare de regula in primele 10 zile de la administrarea hCG si poate fi asociat cu un raspuns ovarian excesiv la stimularea gonadotropinica. SHSO tardiv apare la peste 10 zile dupa administrarea hCG, ca o consecinta a schimbarilor hormonale din sarcina. Din cauza riscului de aparitie a SHSO, pacientii trebuie monitorizati timp de cel putin doua saptamani dupa administrarea hCG.

Femeile cu factori de risc cunoscuti pentru un raspuns ovarian mare pot fi predispuse, in mod special, la aparitia SHSO in timpul sau dupa tratamentul cu Puregon. Pentru femeile la care se efectueaza primul ciclu de stimulare ovariana, pentru care factorii de risc sunt numai partial cunoscuti, se recomanda monitorizarea atenta pentru semne si simptome precoce de SHSO.

Urmariti practica clinica curenta pentru reducerea riscului de SHSO in timpul Tehnicilor de Reproducere Asistata (TRA). Complianta fata de doza de Puregon si schema de tratament recomandate si monitorizarea atenta a raspunsului ovarian sunt importante pentru a reduce riscul de SHSO. Pentru a monitoriza riscul de SHSO, trebuie efectuate evaluari ecografice ale dezvoltarii foliculare inainte de tratament si la intervale regulate in timpul tratamentului; determinarea concomitenta a concentratiilor plasmatice de estradiol poate fi de asemenea utila. In TRA exista un risc crescut de SHSO atunci cand sunt 18 sau mai multi foliculi cu diametrul de 11 mm sau mai mare.

In cazul in care se dezvolta SHSO, abordarea terapeutica standard si adecvata a SHSO trebuie implementata si urmata.

Sarcini multiple

Sarcinile si nasterile multiple au fost raportate in cazul tuturor tratamentelor cu gonadotropine, inclusiv Puregon. Sarcinile multiple, in special de rang inalt duc la cresterea riscului de complicatii nedorite materne (complicatii ale sarcinii si nasterii) si perinatale (greutate mica la nastere). Pentru femei cu anovulatie carora li se induce ovulatia, monitorizarea dezvoltarii foliculare cu ecografie transvaginala poate ajuta in a determina daca se poate continua sau nu ciclul de tratament, in scopul de

a reduce riscul de sarcini multiple. Determinarea concomitenta a concentratiilor plasmatice de estradiol poate fi de asemenea utila. Inainte de inceperea tratamentului pacientii trebuie avertizati cu privire la riscul potential de sarcini multiple.

La femeile la care se efectueaza Tehnici de Reproducere Asistata (TRA), riscul de sarcina multipla este legat in principal de numarul de embrioni transferati. Atunci cand este utilizat pentru un ciclu de inducere a ovulatiei, ajustarea adecvata a dozei de FSH ar trebui sa impiedice dezvoltarea foliculilor multipli.

Sarcina ectopica

Femeile infertile care urmeaza TRA au o incidenta crescuta a sarcinilor ectopice. De aceea, este importanta confirmarea ecografica precoce a faptului ca sarcina este intrauterina.

Avort spontan

La femeile care urmeaza tehnici de reproducere asistata rata de pierdere a sarcinii este mai mare decat la populatia normala.

Complicatii vasculare

Evenimente tromboembolice, atat in asociere cu precum si separat de SHSO, au fost raportate dupa tratamentul cu gonadotropine, inclusiv Puregon. Tromboza intravasculara, care poate proveni din vasele venoase sau arteriale, poate duce la reducerea fluxului de sange catre organele vitale sau extremitati. La femeile cu factori de risc general recunoscuti pentru evenimente tromboembolice cum sunt antecedentele heredocolaterale sau personale, obezitatea severa sau trombofilia, tratamentul cu gonadotropine, inclusiv Puregon, poate creste suplimentar acest risc. La aceste femei, beneficiile administrarii gonadotropinelor, inclusiv Puregon, trebuie considerate in raport cu riscurile. Trebuie remarcat, cu toate acestea, ca sarcina in sine asociaza de asemenea un risc crescut de tromboza.

Malformatii congenitale

Incidenta malformatiilor congenitale dupa TRA poate fi usor mai crescuta decat dupa conceptia naturala. Se considera ca aceasta s-ar datora diferentelor caracteristicilor parentale (ex. varsta mamei, caracteristicile spermei) si sarcinilor multiple.

Torsiune ovariana

Torsiunea ovariana a fost raportata dupa tratamentul cu gonadotropine, inclusiv Puregon. Torsiunea ovariana poate fi asociata cu alti factori de risc cum ar fi SHSO, sarcina, interventii chirurgicale abdominale anterioare, torsiune ovariana in antecedente, chist ovarian si ovare polichistice anterioare sau actuale. Deteriorarea ovarului datorata aportului redus de sange poate fi redusa prin diagnosticare precoce si detorsiune imediata.

Neoplasm ovarian si alte neoplasme ale sistemului de reproducere

Au fost raportate tumori atat benigne cat si maligne, aparute la nivelul ovarelor sau al altor organe ale aparatului reproducator la femei care au urmat mai multe regimuri terapeutice pentru tratamentul infertilitatii. Nu s-a stabilit daca tratamentul cu gonodotropine creste riscul de aparitie al acestor tumori la femeile infertile.

Alte afectiuni medicale

Afectiunile medicale care contraindica sarcina trebuie sa fie, de asemenea, evaluate inainte de inceperea tratamentului cu Puregon.

La barbati

Insuficienta testiculara primara

Concentratiile crescute de FSH endogen la barbati indica o insuficienta testiculara primara. Acesti pacienti nu raspund la tratamentul cu Puregon/hCG.

Alcool benzilic

Alcoolul bezilic poate determina reactii anafilactoide.

Cantitati mari de alcool benzilic pot provoca acidoza metabolica. Trebuie luate precautii speciale la prescriea Puregon la femei gravide sau care alapteaza si pacientilor cu afectiuni ale ficatului sau rinichilor.

Sodiu

Acest medicament contine sodiu mai putin de 1 mmol (23 mg) per injectie, adica practic „nu contine sodiu”.

Interactiuni
Utilizarea concomitenta de Puregon si citrat de clomifen poate creste raspunsul folicular. Dupa desensibilizarea hipofizara indusa printr-un agonist GnRH, poate fi necesara o doza mai mare de Puregon pentru a obtine un raspuns folicular adecvat.

Sarcina
Fertilitatea

Puregon este utilizat in tratamentul femeilor supuse inducerii ovariene sau hiperstimularii ovariene controlate in cadrul programelor de reproducere asistata. La barbati Puregon este utilizat in tratamentul deficitului de spermatogeneza datorat hipogonadismului hipogonadotropic. Pentru doze si mod de administrare vezi pct. 4.2

Sarcina

Utilizarea Puregon in timpul sarcinii nu este indicata. In caz de expunere accidentala in timpul sarcinii, datele clinice nu sunt suficiente pentru a exclude un efect teratogen al FSH recombinat. Cu toate acestea, pana in prezent nu a fost raportat niciun efect malformativ specific. Nu s-au observat efecte teratogene in studii pe animale.

Alaptarea

Nu exista informatii disponibile din studii clinice sau pe animale privind excretia de folitropina beta in lapte. Este putin probabil ca folitropina beta sa fie excretata in laptele uman datorita greutatii sale moleculare mari. Daca folitropina beta ar fi excretata in laptele uman, aceasta ar fi distrusa in tractul gastrointestinal al copilului. Folitropina beta poate afecta producerea de lapte.

Condus auto
Puregon nu are nicio influenta sau are influenta neglijabila asupra capacitatii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.

Reactii adverse
Utilizarea clinica de Puregon pe cale intramusculara sau subcutanata poate duce la reactii locale la locul injectarii (3% din toti pacientii tratati). Majoritatea acestor reactii locale sunt usoare si tranzitorii. Reactii de hipersensibilitate generalizata -au fost observate mai putin frecvent (aproximativ 0,2% din toti pacientii tratati cu folitropina beta).

Tratament la femei:

La aproximativ 4% dintre femeile tratate cu folitropina beta in cadrul studiilor clinice, au fost raportate semne si simptome in legatura cu sindromul de hiperstimulare ovariana (SHSO) (vezi pct. 4.4).

Reactiile adverse asociate cu acest sindrom includ durere pelvina si/sau congestie, durere abdominala si/sau distensie, acuze la nivelul sanului sau marire ovariana.

Tabelul de mai jos prezinta reactiile adverse la folitropina beta, raportate in studiile clinice cu femei, conform clasificarii pe aparate, sisteme si organe si in functie de frecventa; frecvente

(≥ 1/100 si sub 1/10), mai putin frecvente (≥ 1/1000 si sub 1/100).

Acuzele la nivelul sanului includ sensibilitate, durere si/sau angorjare si mamelon dureros

Reactiile locale la nivelul locului de injectare includ hematom, durere, roseata, edem si prurit

Reactia de hipersensibilitate generalizata include eritem, urticarie, eruptie cutanata si prurit

In plus, au fost raportate sarcina ectopica, avort si sarcini multiple. Acestea au fost considerate a avea legatura cu TRA sau sarcina ulterioara.

In cazuri rare, tromboembolismul a fost asociat cu tratamentul cu folitropina beta/hCG ca si in tratamentul cu alte gonadotropine.

Tratament la barbati:

Tabelul de mai jos prezinta reactiile adverse cu folitropina beta, raportate in studiile clinice cu barbati (30 pacienti dozati), conform clasificarii pe aparate, sisteme si organe si in functie de frecventa; frecvente (≥ 1/100 si sub 1/10).

Reactiile adverse raportate numai o data sunt enumerate ca frecvente pentru ca un singur raport ridica frecventa peste 1%.

Reactiile locale la locul injectarii includ induratie si durere.

Raportarea reactiilor adverse suspectate

Raportarea reactiilor adverse suspectate dupa autorizarea medicamentului este importanta. Acest lucru permite monitorizarea continua a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesionistii din domeniul sanatatii sunt rugati sa raporteze orice reactie adversa suspectata prin intermediul sistemului national de raportare, astfel cum este mentionat in Anexa V.

Supradozaj
Nu sunt disponibile date despre toxicitatea acuta a Puregon la om, dar in studiile la animale s-a aratat ca toxicitatea acuta a Puregon si a preparatelor gonadotropinice urinare a fost foarte mica. O doza prea mare de FSH poate duce la hiperstimularea ovarelor (vezi pct. 4.4).

Proprietati farmacologice
Proprietati farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutica: hormoni sexuali si modulatori ai sistemului genital, gonadotropine; codul ATC: G03GA06.

Puregon contine FSH recombinat. Acesta este produs printr-o tehnologie de recombinare a ADN, utilizand o linie celulara ovariana de hamster chinezesc transfectata cu subunitati genice de FSH uman. Secventa primara de aminoacizi este identica cu cea a FSH-ului uman natural. Se cunoaste existenta unor mici diferente in structura lantului carbohidrat.

Mecanism de actiune

FSH este indispensabil pentru cresterea si maturarea foliculara normala si pentru producerea steroizilor gonadali. La femei, concentratia de FSH este critica pentru initierea si durata dezvoltarii foliculare si, in consecinta, pentru cronologia si numarul de foliculi care ajung la maturitate. Prin urmare, Puregon poate fi utilizat pentru a stimula dezvoltarea foliculara si producerea de steroizi in cazuri selectionate de afectare a functiei gonadale. In plus, Puregon poate fi utilizat pentru a provoca dezvoltarea foliculara multipla in programele de reproducere asistata medical [de exemplu fertilizarea in vitro/transferul de embrion (FIV/TE), transfer intrafalopian de gameti (GIFT) si injectarea intracitoplasmatica de sperma (ICSI)]. Tratamentul cu Puregon este, in general, urmat de administrarea de hCG pentru a induce faza finala a maturarii foliculare, reinceperea meiozei si ruperea foliculului.

Eficacitate si siguranta clinica

In studiile clinice care au comparat FSH recombinant (folitropina beta) si FSH urinar pentru stimularea ovariana controlata, efectuate la femeile care participa la un program de Tehnici de Reproducere Asistata (TRA) si pentru inducerea ovulatiei (vezi tabelele 1 si 2 de mai jos), Puregon a fost mai puternic decat FSH-ul urinar, constand in o doza totala mai mica si o perioada de tratament mai scurta necesare pentru a declansa maturarea foliculara.

Pentru stimularea ovariana controlata, Puregon a determinat un numar mai mare de ovocite extrase la o doza totala mai mica si intr-o perioada de tratament mai scurta, comparativ cu FSH-ul urinar.

Tabelul 1: Rezultatele studiului 37608 (studiu clinic comparativ de grup, randomizat, care a comparat siguranta si eficacitatea Puregon cu cea a FSH-ului urinar in stimularea ovariana controlata).

*Diferentele dintre cele 2 grupuri au fost semnificative statistic (p sub 0,05).

Pentru inducerea ovulatiei, Puregon a determinat o doza totala mediana mai scazuta si o durata mediana mai scurta a tratamentului, comparativ cu FSH-ul urinar.

Tabelul 2: Rezultatele studiului 37609 (studiu clinic comparativ de grup, randomizat, care a comparat siguranta si eficacitatea Puregon cu cea a FSH-ului urinar in inducerea ovulatiei).

* Diferentele dintre cele 2 grupuri au fost semnificative statistic (p sub 0,05)

a Limitat la femeile cu ovulatie indusa (Puregon, n = 76; FSH-u, n = 42).

Proprietati farmacocinetice
Absorbtie

Dupa administrare subcutanata de Puregon, concentratiile maxime de FSH sunt atinse in aproximativ 12 ore. Datorita eliberarii lente de la locul injectiei si a unui timp de injumatatire de aproximativ

40 ore (cuprins intre 12 si 70 ore), concentratiile de FSH raman crescute timp de 24-48 ore. Datorita timpului de injumatatire relativ mare, administrarea repetata a aceleiasi doze va duce la concentratii plasmatice ale FSH care sunt de aproximativ 1,5–2,5 ori mai mari fata de cele atinse dupa administrarea unei singure doze. Aceasta crestere permite atingerea concentratiilor terapeutice de FSH. Biodisponibilitatea absoluta la administrare subcutanata de Puregon este aproximativ 77%.

Distributie, metabolizare si eliminare

FSH-ul recombinat este biochimic foarte asemanator cu FSH-ul urinar uman si este distribuit, metabolizat si eliminat in acelasi mod.

Date preclinice de siguranta
Administrarea unei doze unice de Puregon la sobolan nu a produs efecte semnificative toxicologic. In studii cu doze repetate la sobolan (doua saptamani) si caine (13 saptamani), de pana la 100 de ori doza umana maxima, Puregon nu a produs efecte semnificative toxicologic. Puregon nu a demonstrat potential mutagen la testul Ames si nici in in vitro la testul aberatiilor cromozomiale cu limfocite umane.