Puri-Nethol 50mg, 25 comprimate, Aspen Pharmacare

Indicatii
6-mercaptopurina este indicata pentru tratamentul leucemiei acute la adulti, adolescenti si copii. Poate fi utilizata in:

• leucemia limfoblastica acuta (LLA);
• leucemia acuta promielocitara (LAP)/leucemia mieloblastica acuta M3 (LMA M3).

Dozaj
Doze
Doza este determinata de hematotoxicitatea monitorizata cu prudenta si trebuie ajustata cu atentie in functie de fiecare pacient in parte, in conformitate cu protocolul terapeutic utilizat.

In functie de faza tratamentului, doza de inceput sau doza tinta trebuie sa fie mai mici la pacientii cu activitate redusa sau absenta a enzimei tiopurin metil transferaza (TPMT) (vezi pct. 4.4).

Tratamentul cu 6-mercaptopurina trebuie supravegheat de catre un medic sau alt profesionist din domeniul sanatatii cu experienta in abordarea terapeutica a pacientilor cu LLA si LAP (LMA M3).

Pentru adulti si copii, doza uzuala este de 2,5 mg/kg si zi sau 50-75 mg/m2 suprafata corporala si zi, dar doza si durata de administrare depind de natura si dozele altor medicamente citotoxice administrate concomitent cu 6-mercaptopurina.

Doza va fi ajustata cu atentie, fiecarui pacient.

6-mercaptopurina este utilizata in diferite scheme terapeutice pentru tratamentul leucemiei acute, iar datele din literatura vor fi consultate pentru detalii.

Studii efectuate la copii cu leucemie limfoblastica acuta au sugerat ca administrarea 6-mercaptopurinei in timpul serii a diminuat riscul de recadere comparativ cu administrarea in timpul diminetii.

Trecerea de la administrarea de comprimate la suspensia orala si invers
6-mercaptopurina este disponibila si sub forma de suspensie orala. Suspensia orala si comprimatele de 6-mecaptopurina nu sunt bioechivalente in ceea ce priveste concentratia plasmatica maxima si, prin urmare, se recomanda monitorizarea hematologica mai atenta a pacientului la trecerea de la o forma farmaceutica la alta (vezi pct. 5.2).

Mod de administrare
Comprimatele de 6-mercaptopurina pot fi administrate pe stomacul gol sau in timpul mesei, dar pacientii trebuie sa standardizeze modul de administrare. Comprimatele nu trebuie administrate cu lapte sau produse din lapte (vezi pct. 4.5). 6-mercaptopurina trebuie administrata cu cel putin o ora inainte sau la doua ore dupa consumul de lapte si/sau produse lactate.

Grupe speciale de pacienti

Varstnici
La varstnici se recomanda monitorizarea functiei renale si hepatice, iar daca se observa afectarea acestora, se va lua in considerare reducerea dozei de 6-mercaptopurina.

Insuficienta renala

Deoarece farmacocinetica 6-mercaptopurinei nu a fost studiata specific la pacienti cu insuficienta renala, nu se pot formula recomandari de dozare specifice. Avand in vedere ca insuficienta renala poate determina eliminarea mai lenta a mercaptopurinei si a metabolitilor acesteia si, prin urmare, un efect cumulativ mai accentuat, trebuie avuta in vedere administrarea unor doze initiale reduse la pacientii cu insuficienta renala. Pacientii trebuie monitorizati indeaproape pentru depistarea reactiilor adverse asociate dozei.(vezi pct. 5.2).

Insuficienta hepatica

Deoarece farmacocinetica 6-mercaptopurinei nu a fost studiata specific la pacienti cu insuficienta hepatica, nu se pot formula recomandari de dozare specifice. Avand in vedere ca exista posibilitatea eliminarii scazute a mercaptopurinei, trebuie avute in vedere doze initiale reduse la pacientii cu insuficienta hepatica. Pacientii trebuie monitorizati indeaproape pentru depistarea reactiilor adverseasociate dozei(vezi pct. 4.4 si5.2).

Administrarea concomitenta cu inhibitori ai xantinoxidazei

La administrarea concomitenta a 6-mercaptopurinei cu inhibitori de xantinoxidaza, precum alopurinol, oxipurinol sau tiopurinol, se recomanda administrarea doar a unui sfert din doza uzuala de mercaptopurina deoarece acesti inhibitori determina scaderea ratei catabolismului acesteia. Administrarea concomitenta a altor inhibitori de xantinoxidaza precum febuxostat trebuie evitata (vezi pct. 4.5).

Pacienti cu deficit de TPMT

6-mercaptopurina este metabolizata de catre enzima polimorfica TPMT. Pacientii cu activitate congenitala redusa sau absenta a tiopurin S-metiltransferazei (TPMT) prezinta un risc crescut de toxicitate severa cauzata de dozele uzuale de 6-mercaptopurina si au nevoie in general de doze mult mai reduse. Doza optima initiala pentru pacientii cu deficit homozigot nu a fost stabilita. Genotiparea sau fenotiparea TPMT pot fi utilizate pentru a identifica pacientii cu activitate absenta sau redusa a TPMT. Testarea TPMT nu poate inlocui monitorizarea hematologica la pacientii care primesc mercaptopurina.(vezi pct. 4.4 si 5.2).

Pacienti cu varianta a NUDT15

Pacientii care prezinta gena NUDT15 cu mutatie mostenita sunt expusi unui risc crescut de toxicitate severa cauzata de 6-mercaptopurina (vezi pct. 4.4). Acesti pacienti au nevoie, in general, de o reducere a dozei, in special cei cu varianta NUDT15 homozigota (vezi pct. 4.4). Analiza genotipica a variantelor NUDT15 ar putea fi avuta in vedere inainte de initierea terapiei cu 6-mercaptopurina. In orice caz, este necesara monitorizarea atenta a hemoleucogramei.

Contraindicatii
Hipersensibilitate la substanta activa sau la oricare dintre excipientii enumerati la pct. 6.1. Utilizare concomitenta cu vaccinul impotriva febrei galbene (vezi pct. 4.5)

Atentionari
6-mercaptopurina este un medicament citotoxic activ si trebuie utilizatnumai sub indrumarea unui medic experimentat in administrarea unor asemenea medicamente.

Citotoxicitate si monitorizare hematologica

Tratamentul cu 6-mercaptopurina provoaca supresia maduvei hematogene, determinand leucopenie si trombocitopenie si, mai putin frecvent, anemie. In timpul tratamentului trebuie monitorizati cu atentie parametrii hematologici. Numarul de leucocite si trombocite continua sa scada dupa oprirea tratamentului; ca urmare, la primul semn de scadere anormal de mare a numarului acestor celule, tratamentul trebuie intrerupt imediat. Supresia maduvei hematogene este reversibila daca intreruperea administrarii 6-mercaptopurinei se face suficient de devreme.

Exista persoane cu deficit congenital al activitatii enzimei TPMT, care sunt foarte sensibile la efectul mielosupresiv al 6-mercaptopurinei si predispuse la aparitia rapida a supresiei maduvei hematogene dupa initierea tratamentului cu 6-mercaptopurina. Aceasta problema ar putea fi exacerbata de administrarea concomitenta de substante active care inhiba TPMT, cum sunt olsalazina, mesalazina sau sulfasalazina. Unele laboratoare ofera posibilitatea screening-ului deficitului TPMT, desi nu s-a demonstrat ca aceste teste identifica toti pacientii cu risc de toxicitate severa. Prin urmare, este necesara monitorizarea atenta a hemoleucogramei. In general, sunt necesare reduceri substantiale ale dozei la pacientii cu deficit homozigot de TPMT pentru a evita aparitia mielosupresiei care poate pune viata in pericol.

O posibila asociere intre activitatea TPMT diminuata si leucemiile si mielodisplazia secundare a fost raportata la persoane la care s-a administrat 6-mercaptopurina in asociere cu alte medicamente citotoxice (vezi pct. 4.8).

Imunosupresie

Imunizarea cu vaccinuri vii poate determina infectii in organismele imunocompromise. De aceea, imunizarea cu vaccinuri vii nu este recomandata.

Nu se recomanda administrarea concomitenta a 6-mercaptopurinei cu ribavirina. Ribavirina poate reduce eficacitatea 6-mercaptopurinei si ii poate creste toxicitatea (vezi pct. 4.5).

In timpul perioadei de inductie a remisiunii in leucemia mieloblastica acuta, frecvent, pacientul trebuie sa supravietuiasca unei perioade de aplazie relativa a maduvei osoase si este important sa fie disponibil un tratament suportiv adecvat.

Poate fi necesar ca doza de 6 mercaptopurina sa fie redusa atunci cand aceasta este combinata cu alte medicamente a caror toxicitate primara sau secundara este mielosupresiva (vezi pct. 4.5).

Hepatotoxicitate

6-mercaptopurina este hepatotoxica, iar testele functiei hepatice vor fi monitorizate saptamanal in timpul tratamentului. Nivelul gamma glutamil transferazei (GGT) in plasma poate fi deosebit de scazut din cauza hepatotoxicitatii. O monitorizare mai frecventa poate fi necesara la pacientii cu afectare hepatica pre-existenta sau care primesc si alta terapie potential hepatotoxica. Pacientii trebuie instruiti sa intrerupa imediat administrarea Puri-Nethol daca icterul devine aparent (vezi pct. 4.8).

Toxicitate renala

In timpul inductiei remisiunii, cand apare liza rapida a celulelor, vor fi monitorizate valorile sanguine si urinare ale acidului uric, deoarece se pot dezvolta hiperuricemia si/sau hiperuricozuria cu aparitia riscului de dezvoltare a nefropatiei urice.Hidratarea si alcalinizarea urinei pot minimiza potentialele complicatii renale.

Se recomanda precautie in timpul administrarii 6-mercaptopurinei la pacientii cu insuficienta renala si/sau hepatica. (vezi pct. 4.2 si 5.2).

Pancreatita in tratamentul in afara indicatiilor al pacientilor cu boala inflamatorie intestinala Pancreatita a fost raportata cu o frecventa ≥ 1/100 si mai putin de 1/10 („frecventa”) la pacientii tratati pentru indicatia neautorizata de boala inflamatorie intestinala.

Mutagenitate si carcinogenitate

Pacientii carora li se administreaza terapie imunosupresiva, incluzand terapia cu mercaptopurina, sunt expusi unui risc crescut de a dezvolta tulburari limfoproliferative si alte tulburari maligne, in special neoplasm cutanat (melanom si non-melanom), sarcoame (Kaposi si non-Kaposi) si neoplasm cervical uterin in situ. Riscul crescut pare sa fie legat de intensitatea si durata imunosupresiei. S-a raportat ca intreruperea imunosupresiei poate determina regresia partiala a tulburarii limfoproliferative.

Prin urmare, utilizarea unei scheme de tratament care contine mai multe substante imunosupresive (inclusiv tiopurine) trebuie facuta cu atentie, deoarece poate duce la aparitia de tulburari limfoproliferative, unele ducand chiar la decese raportate. Administrarea concomitenta a unei asocieri de mai multe substante imunosupresive creste riscul de tulburari limfoproliferative asociate cu virusul Epstein-Barr (VEB).

Cresterea numarului aberatiilor cromozomiale a fost observata la nivelul limfocitelor periferice ale pacientilor leucemici, la un pacient cu hipernefrom care a primit o doza necunoscuta de 6- mercaptopurina si la pacientii cu afectare renala cronica tratati cu doze de 0,4-1,0 mg/kg si zi.

Avand in vederea actiunea acesteia asupra acidului dezoxiribonucleic (ADN) celular, 6- mercaptopurina este potential cancerigena si trebuie sa se acorde atentie riscului teoretic de carcinogeneza asociat cu acest tratament.

Au fost observate doua cazuri de aparitie a leucemiei nonlimfatice acute la pacientii care au primit 6- mercaptopurina, in combinatie cu alte medicamente, pentru afectiuni non-neoplazice. A fost raportat un singur caz in care un pacient a fost tratat pentru pioderma gangrenosum cu 6-mercaptopurina si mai tarziu a dezvoltat leucemie nonlimfatica acuta, dar nu este clar daca aceasta a fost parte a istoriei naturale a bolii sau daca 6-mercaptopurina a jucat un rol determinant.

Un pacient cu boala Hodgkin tratat cu 6-mercaptopurina si multiple medicamente citotoxice aditionale a dezvoltat leucemie mieloblastica acuta.

Limfomul hepatosplenic cu celule T a fost raportat la pacienti cu boala intestinala inflamatorie* tratati cu azatioprina (precursorul medicamentos al 6-mercaptopurinei) sau 6-mercaptopurina, cu sau fara tratament concomitent cu anticorpi anti-TNF alfa. Acest tip rar de limfom cu celule T are o evolutie agresiva si este, de obicei, letal (vezi si pct. 4.8).

*boala intestinala inflamatorie (BII) este o indicatie neautorizata.

La 12 ani si jumatate de la tratamentul cu 6-mercaptopurina pentru miastenia gravis, o femeie a dezvoltat leucemie mieloida cronica.

Sindrom de activare macrofagica.

Sindromul de activare macrofagica este o afectiune cunoscuta, care poate pune in pericol viata si care poate aparea in asociere cu bolile autoimune, in special cu boala inflamatorie intestinala (BII) (indicatie off-label); ar putea exista o posibila susceptibilitate crescuta de dezvoltare a acestei afectiuni in asociere cu utilizarea mercaptopurinei. Daca apare sindromul de activare macrofagica sau daca este suspectat, evaluarea si terapia trebuie incepute cat mai curand posibil, iar tratamentul cu mercaptopurina trebuie oprit. Medicii trebuie sa fie atenti la simptomele de infectie, cum sunt infectiile cu VEB si citomegalovirus (CMV), intrucat acestia sunt factori declansatori cunoscuti pentru sindromul de activare macrofagica.

Infectii

Pacientii tratati cu 6-mercaptopurina in monoterapie sau in asociere cu alte medicamente imunosupresoare, inclusiv corticosteroizi, au prezentat o susceptibilitate crescuta la infectii virale, fungice si bacteriene, incluzand infectie severa sau atipica, si reactivare virala. Boala infectioasa si complicatiile pot fi mai severe la acesti pacienti decat la pacientii netratati.

Expunereaprealabila la sauinfectiainantecedente cu virusulvaricelo-zosteriantrebuieavutain vedereinainte de incepereatratamentului. Pot fi luateinconsiderareghidurile locale, inclusivterapia profilactica, dacaestenecesar. Analizaserologicainainte de incepereatratamentuluitrebuieavutain vedere cu privire la prezentavirusuluihepatitei B. Pot fi luateinconsiderareghidurile locale, inclusiv terapiaprofilactica, pentrucazurile care au fostconfirmatedreptpozitiveprinanalizaserologica. Au fostraportatecazuri de septicemieneutropenica la pacienti care au primit 6-mercaptopurina pentru LLA.

Pacientii cu varianta a NUDT15

Pacientii care prezinta gena NUDT15 cu mutatiemostenita sunt expusiunuirisccrescut de toxicitate severacauzata de 6-mercaptopurina, cum ar fi leucopeniesialopecieinstadiu incipient, inurmaunor doze conventionale de tratament cu tiopurine. Acestia au nevoie, in general, de o reducere a dozei, in special cei cu varianta NUDT15 homozigota (vezi pct. 4.2). Frecventa NUDT15 c.415C mai mare de T are o variabilitateetnica de aproximativ 10% la persoanele din Asia de Est, 4% la hispanici, 0,2% la europenisi 0% la africani. Inoricecaz, estenecesaramonitorizareaatenta a hemoleucogramei.

Copii si adolescenti

Cazuri de hipoglicemie simptomatica au fost raportate la copiii cu leucemie limfoblastica acuta (LLA) care au primit 6-mercaptopurina (vezi pct. 4.8). Majoritatea cazurilor raportate au fost la copii sub varsta de sase ani sau cu un indice de masa corporala mic.

Interactiuni

Pacientii tratati cu inhibitori ai xantinoxidazei precum alopurinol, oxipurinol sau tiopurinol si 6 mercaptopurina ar trebui sa primeasca doar 25% din doza uzuala de 6-mercaptopurina deoarece alopurinolul scade nivelul de catabolism al 6-mercaptopurinei (vezi pct. 4.2 si 4.5).

Atunci cand se administreaza anticoagulante orale concomitent cu 6-mercaptopurina, se recomanda monitorizarea mai atenta a INR (International Normalised Ratio) (vezi pct. 4.5).

Excipienti

Pacientii cu afectiuni ereditare rare de intoleranta la galactoza, deficit total de lactaza sau sindrom de malabsorbtie la glucoza-galactoza nu trebuie sa foloseasca acest medicament.

Deficit ereditar ale enzimei tiopurin metiltransferaza (TPMT)

Exista persoane cu deficienta ereditara a enzimei tiopurin metiltransferaza (TPMT) care pot fi neobisnuit de sensibile la efectul mielosupresiv al 6-mercaptopurinei si predispuse la dezvoltarea rapida a depresiei maduvei osoase dupa initierea tratamentului cu 6-mercaptopurina. Aceasta problema poate fi exacerbata prin administrarea concomitenta a medicamentelor care inhiba TPMT, cum sunt olsalazina, mesalazina sau sulfasalazina. A fost, de asemenea, raportata o posibila asociere intre activitatea scazuta a TPMT si aparitia de leucemii secundare si mielodisplazii la persoane tratate cu mercaptopurina in combinatie cu alte citotoxice (vezi pct. 4.8). Aproximativ 0,3 % (1: 300) dintre pacienti au foarte putin sau deloc activitate enzimatica detectabila. Aproximativ 10 % dintre pacienti au activitate enzimatica detectabila scazuta sau intermediara si 90% din persoane au o activitate normala TPMT. Poate fi, de asemenea, un grup de aproximativ 2%, care au activitate enzimatica detectabila foarte mare. Exista teste de laborator care pot fi folosite pentru a identifica persoanele cu deficienta ereditara a enzimei tiopurin metiltransferaza (TPMT), insa s-a demonstrat ca aceste teste nu identifica toti pacientii expusi acestui risc. Din aceasta cauza se recomanda monitorizarea cu atentie a rezultatelor testelor sangvine.

Rezistenta incrucisata

De obicei, exista o rezistenta incrucisata intre 6-mercaptopurina si 6-tioguanina.

Hipersensibilitate

Pacientii suspectati ca ar fi prezentat anterior o reactie de hipersensibilitate la 6-mercaptopurina nu trebuie sa utilizeze azatioprina ca si bioprecursor, cu exceptia cazului in care pacientul a fost confirmat ca hipersensibil la 6-mercaptopurinain urma testelor alergologice, cu rezultate negative pentru azatioprina. Azatioprina este un bioprecursor al 6-mercaptopurinei iar pacientii cu antecedente de hipersensibilitate la azatioprina trebuie testati pentru hipersensibilitate la 6-mercaptopurina inainte de initierea tratamentului.

Sindromul Lesch-Nyhan

Exista dovezi limitate care sugereaza ca nici 6-mercaptopurina si nici azatioprina ca bioprecursor nu sunt eficiente la pacientii cu deficit de hipoxantin-guanin-fosforibozil transferaza (sindromul Lesch- Nyhan). Utilizarea 6-mercaptopurinei sau a azatioprinei nu este recomandata la acesti pacienti.

Expunerea la UV

Pacientii tratati cu 6-mercaptopurina sunt mai sensibili la soare. Expunerea la lumina soarelui si lumina UV ar trebui sa fie limitata, iar pacientii trebuie sa poarte imbracaminte de protectie si sa foloseasca o crema ecran cu factor de protectie ridicat.

Manipularea in siguranta a comprimatelor cu 6-mercaptopurina (vezi pct. 6.6).

Interactiuni
Administrarea de 6-mercaptopurina impreuna cu alimente poate scadea usor expunerea sistemica. 6-mercaptopurina poate fi administrata cu alimente sau pe stomacul gol, dar pacientii trebuie sa

standardizeze metoda de administrare, pentru a evita o variabilitate larga a expunerii sistemice. Doza necesara nu trebuie sa fie luata cu lapte sau produse lactate, deoarece acestea contin xantinoxidaza, o enzima care metabolizeaza 6-mercaptopurina si, prin urmare, ar putea duce la concentratii plasmatice reduse de mercaptopurina.

Efecte ale mercaptopurinei asupra altor medicamente

Administrarea concomitenta a vaccinului impotriva febrei galbene este contraindicata, din cauza riscului de boala letala la pacienti imunocompromisi (vezi pct. 4.3).

Imunizarea cu vaccinuri vii nu este recomandata la persoanele imunocompromise (vezi pct. 4.4).

AnticoagulanteA fost raportata inhibitia efectului anticoagulant al warfarinei si al acenocumarolului, in cazul administrarii concomitente cu 6-mercaptopurina. Se recomanda monitorizarea INR (International Normalised Ratio) in cursul administrarii concomitente cu anticoagulante orale. Din aceasta cauza, pot fi necesare doze mai mari de anticoagulant. Se recomanda monitorizarea cu atentie a testelor de coagulare la administrarea concomitenta a anticoagulantelor cu 6-mercaptopurina.

Agentii citotoxici pot scadea absorbtia intestinala a fenitoinei. Se recomanda monitorizarea atenta a nivelurilor serice ale fenitoinei. Este posibil ca si nivelurile altor medicamente anti-epileptice sa fie alterate. Nivelurile serice ale antiepilepticelor trebuie atent monitorizate in cursul tratamentului cu 6- mercaptopurina, facand ajustari ale dozei dupa cum este necesar.

Efecte ale altor medicamente asupra mercaptopurinei

Atunci cand alopurinolul si 6-mercaptopurina se administreaza concomitent, este esential sa se utilizeze doar un sfert din doza uzuala de 6-mercaptopurina deoarece alopurinolul scade viteza de metabolizare a6-mercaptopurinei prin intermediul xantinoxidazei. Si alti inhibitori de xantinoxidaza, precum febuxostat, pot diminua metabolizarea mercaptopurinei; ca urmare, nu se recomanda administrarea concomitenta deoarece nu exista suficiente date pentru a stabili o reducere adecvata a dozei.

Deoarece exista dovezi in vitro potrivit carora derivatii de acid aminosalicilic (de exemplu olsalazina, mesalazina sau sulfasalazina) inhiba enzima TPMT care metabolizeaza 6-mercaptopurina, acestia trebuie administrati cu prudenta la pacientii tratati concomitent cu 6-mercaptopurina(vezi pct. 4.4).

Metotrexat

Metotrexatul, administrat oral in doza de 20 mg/m2 a determinat cresterea ASC-ului pentru mercaptopurina cu aproximativ 31 % iar metotrexatul administrat intravenos in doza de 2 sau 5 g/m2 a determinat cresterea ASC-ului pentru 6-mercaptopurina cu 69 % si respectiv 93 %.

Astfel, la administrarea concomitenta a 6-mercaptopurinei cu doze mari de metotrexat, doza trebuie ajustata si numarul celulelor albe sanguine trebuie monitorizat foarte atent.

Infliximab

Au fost observate interactiuni intre azatioprina, un medicament pro-6-mercaptopurina si infliximab. Pacientii care au primit azathioprina au inregistrat cresteri tranzitorii ale 6-TGN (6-tioguanina nucleotida, metabolit activ al azatioprinei) si scaderi ale numarului mediu de leucocite in saptamanile initiale ce au urmat dupa infuzia de infliximab, si care au revenit la nivelurile anterioare dupa 3 luni. Prin urmare, este necesara monitorizarea atenta a parametrilor hematologici daca Puri-Nethol este administrat concomitent cu tratamentul cu infliximab.

Ribavirina

Ribavirina este un inhibitor al enzimei inozin-monofosfat-dehidrogenaza (IMPDH) determinand o scadere a formarii de nucleotide active 6-tioguaninice. Dupa administrarea concomitenta a unui bioprecursor al 6-mercaptopurinei cu ribavirina a fost raportata mielosupresie severa. Din aceasta cauza nu se recomanda administrarea concomitenta a mercaptopurinei cu ribavirina (vezi pct. 4.4 si 5.2).

Agenti mielosupresivi

Se recomanda precautie in cazul asocierii 6-mercaptopurinei cu alti agenti mielosupresivi. Poate fi necesara reducerea dozelor pe baza monitorizarii hematologice (vezi pct. 4.4).

Sarcina
Contraceptia la barbati si femei

Dovezile privind teratogenitatea 6-mercaptopurinei la om sunt neclare. Atat barbatii, cat si femeile cu viata sexuala activa trebuie sa utilizeze metode contraceptive eficace in timpul tratamentului si timp de cel putin trei luni de la administrarea ultimei doze. Studiile la animale indica efecte embriotoxice si embrioletale (vezi pct. 5.3)

Sarcina

A fost evidentiata o transmitere importanta transplacentara si transamniotica a 6-mercaptopurinei si a metabolitilor sai de la mama la fiu.

6-mercaptopurinanu trebuie administrat pacientelor gravide sau la care exista posibilitatea sa ramana gravide,in absenta unei evaluari atente a raportului risc/beneficiu.

S-au raportat cazuri de nasteri premature si greutate redusa la nastere in urma expunerii materne la 6-mercaptopurina. De asemenea, s-au raportat cazuri de malformatii congenitale si avort spontan in urma expunerii materne sau paterne. Anomalii congenitale multiple au fost raportate in urma tratamentului matern cu 6-mercatopurina in asociere cu alte medicamente chimioterapice.

Un raport epidemiologic mai recent sugereaza ca nu exista niciun risc crescut de nasteri inainte de termen, greutate redusa a nou-nascutilor la termen sau malformatii congenitale la nou-nascutii proveniti din femei expuse la mercaptopurina in timpul sarcinii.

Se recomanda ca nou-nascutii proveniti din femei expuse la mercaptopurina in timpul sarcinii sa fie monitorizati pentru depistarea tulburarilor hematologice si ale sistemului imunitar.

Utilizarea 6-mercaptopurinei trebuie evitata atat cat este posibil in timpul sarcinii, in special in primul trimestru. Pentru fiecare caz in parte, potentialul risc pentru fat va fi raportat la eventualul beneficiu pentru mama.

Ca si in cazul altor medicamente citotoxice, vor fi luate masuri de precautie contraceptive adecvate daca oricare dintre parteneri este tratat cu 6-mercaptopurina, in timpul tratamentului si timp de cel putin trei luni de la administrarea ultimei doze.

Studiile cu 6-mercaptopurina efectuate la animale au evidentiat o gama larga de efecte toxice asupra functiei de reproducere (vezi pct 5.3). Riscul potential pentru om este in mare parte necunoscut.

Alaptarea

6-mercaptopurina a fost identificata in colostrul si in laptele femeilor care au urmat tratament cu azatioprina si, prin urmare, femeile tratate cu 6-mercaptopurina nu trebuie sa alapteze.

FertilitateaEfectul terapiei cu 6-mercaptopurina asupra fertilitatii la om nu este cunoscut.

Exista rapoarte pozitive de paternitate/maternitate dupa administrarea tratamentului in timpul copilariei sau adolescentei.

Oligospermie tranzitorie a fost raportata in urma expunerii la 6-mercaptopurinain combinatie cu corticosteroizi.

Expunerea materna:

Dupa administrarea 6-mercaptopurinei in monoterapie in sarcina la om, s-au nascut copii normali, mai ales in cazul administrarii inainte de conceptie sau dupa primul trimestru.

Dupa expunerea materna, au fost observate avorturi si nasteri premature. In cazul tratamentului matern cu 6-mercaptopurina in asociere cu alte medicamente chimioterapice, au fost raportate multiple anomalii congenitale.

Expunerea paterna:

Dupa expunerea paterna la 6-mercaptopurina au fost observate anomalii congenitale si avorturi spontane.

Condus auto
Nu exista date disponibile referitoare la efectul 6-mercaptopurinei asupra capacitatii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. Din datele de farmacologie nu se poate deduce un efect daunator al medicamentului asupra acestor activitati.

Reactii adverse
Rezumatul profilului de siguranta

Principalul efect secundar al tratamentului cu 6-mercaptopurina este supresia maduvei osoase care duce la leucopenie si trombocitopenie.

Pentru 6-mercaptopurina nu exista date clinice suficiente care sa poata fi folosite pentru determinarea cu acuratete a frecventei reactiilor adverse. Categoriile de frecventa atribuite reactiilor adverse de mai jos sunt estimari; pentru cele mai multe reactii, datele adecvate pentru calcularea incidentei nu sunt disponibile. Reactiile adverse pot varia in incidenta acestora in functie de doza primita si, de asemenea, in cazul administrarii in asociere cu alti agenti terapeutici.

Lista sub forma de tabel a reactiilor adverse

Urmatoarele evenimente adverse au fost identificate drept reactii adverse. Reactiile adverse sunt clasificate pe aparate, sisteme si organe si in functie de frecventa de aparitie: foarte frecvente (≥ 1/10), frecvente (≥ 1/100 si mai putin de 1/10), mai putin frecvente (≥ 1/1 000 si mai putin de 1/100), rare (≥ 1/10000 si mai putin de 1/1000), foarte rare (mai putin de 1/10000) si cu frecventa necunoscuta (care nu poate fi estimata din datele disponibile). In cadrul fiecarei grupe de frecventa, reactiile adverse sunt prezentate in ordinea descrescatoare a gravitatii.

# - In cazul copiilor si adolescentilor Descrierea reactiilor adverse selectate

Tulburari hepatobiliare

6-Mercaptopurina este hepatotoxica la animale si la om. Din punct de vedere histologic la om au fost observate necroza hepatica si staza biliara.

Incidenta hepatotoxicitatii variaza considerabil si poate sa apara la orice doza, dar mai frecvent atunci cand este depasita doza recomandata de 2,5 mg/kg corp si zi sau 75 mg/m2 suprafata corporalasi zi.

Monitorizarea functiei hepatice poate permite detectarea timpurie a hepatotoxicitatii. Nivelurile plasmatice foarte scazute ale gamma glutamil transferazei (GGT) pot fi in mod particular predictive pentru oprirea tratamentului din cauza hepatotoxicitatii. Aceasta este de obicei reversibila daca terapia cu mercaptopurina este oprita suficient de rapid, dar au fost inregistrate si cazuri de afectare ireversibila a ficatului.

Raportarea reactiilor adverse suspectate

Raportarea reactiilor adverse suspectate dupa autorizarea medicamentului este importanta. Acest lucru permite monitorizarea continua a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesionistii din domeniul sanatatii sunt rugati sa raporteze orice reactie adversa suspectata la

Agentia Nationala a Medicamentului si a Dispozitivelor Medicale din Romania Str. Aviator Sanatescu nr. 48, sector 1

Bucuresti 011478- RO

Tel: + 4 0757 117 259

Fax: +4 0213 163 497

e-mail: adr@anm.ro.

Supradozaj
Semne si simptome

Reactiile adverse gastro-intestinale, inclusiv greata, varsaturile, diareea si anorexia pot fi simptomele timpurii ale supradozajului. Principalul efect toxic este asupra maduvei osoase, determinand mielosupresia. Toxicitatea hematologica este probabil mai accentuata in cazul supradozajului cronic decat in cazul unei singure ingestii de 6-mercaptopurina. Pot, de asemenea, sa apara disfunctiile hepatice si gastro-enterita.

Riscul de supradozaj este, de asemenea, crescut atunci cand alopurinolul este administrat concomitent cu 6-mercaptopurina (vezi pct.4.5).

Abordare terapeutica

Deoarece nu exista nici un antidot cunoscut, hemoleucograma va fi monitorizata indeaproape si, daca este necesar, vor fi instituite masuri suportive generale, impreuna cu transfuzii sanguine adecvate daca este necesar.

Masurile active (cum sunt utilizarea carbunelui activatsau lavajul gastric) pot sa nu fie eficace in eventualitatea unui supradozaj cu mercaptopurina, daca procedura nu a fost instituita in 60 de minute de la ingestie.

Tratamentul instituit ulterior trebuie sa respecte indicatiile clinice sau, acolo unde sunt disponibile, recomandarile Centrului de Informare Toxicologica.

Proprietati farmacologice
Proprietati farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutica: medicamenteantineoplazice, antimetaboliti, analogi de purina, codul ATC: L01BB02.

Mecanism de actiune

Mercaptopurina este analogul sulfhidril al bazelor purinice adenina si hipoxantina si actioneaza ca un antimetabolit citotoxic.

Mercaptopurina este un precursor inactiv care actioneaza ca un antagonist purinic, dar necesita captare celulara si anabolismul intracelular la nucleotide tioguaninice pentru a-si exprima citotoxicitatea.

Metabolitii6-mercaptopurinei inhiba sinteza de novo a purinei si interconversia nucleotidelor purinice. Nucleotidele tioguaninice sunt, de asemenea, incorporate in acizi nucleici si aceasta contribuie la efectele citotoxice ale substantei active .

De regula, exista o rezistenta incrucisata intre 6-mercaptopurina si 6-tioguanina. Efecte farmacodinamice

Efectul citotoxic al 6-mercaptopurinei depinde de concentratia sangvina a nucleotidelor tioguaninice

derivate din 6-mercaptopurina la nivelul hematiilor si nu de concentratia plasmatica a mercaptopurinei.

Proprietati farmacocinetice
Absorbtie

Biodisponibilitatea mercaptopurinei administrata pe cale orala are o variabilitate interindividuala considerabila, care probabil rezulta din metabolizarea acesteia la primul pasaj hepatic. Administrata pe

cale oralain doza de 75 mg/m2 la 7 pacienti de varsta pediatrica, biodisponibilitatea a fost in medie de 16% din doza administrata, cu variatii interindividuale cuprinse intre 5-37%.

Dupa administrarea pe cale orala a mercaptopurinei in doza de 75 mg/m2 la 14 copii cu leucemie limfoblastica acuta, Cmax medie a fost de 0,89 µM, variind de la 0,29 – 1,82 µM, iar Tmax a fost de 2,2 ore, variind intre 0,5 – 4 ore.

Biodisponibilitatea medie relativa a mercaptopurinei a fost cu aproximativ 26% mai mica dupa administrarea cu alimente si lapte comparativ cu administrarea pe nemancate. 6-Mercaptopurina nu este stabila in lapte din cauza prezentei xantin oxidazei pe care acesta o contine (degradare 30% in 30 de minute) (vezi pct. 4.2) .

Distributie

Concentratiile mercaptopurinei in lichidul cefalorahidian (LCR) sunt scazute sau neglijabile dupa administrare orala sau intravenoasa (rapoartele LCR : plasma sunt cuprinse intre 0,05 si 0,27 ).

Concentratiile in LCR sunt mai mari dupa administrare intratecala. Metabolizare

Anabolizarea intracelulara a 6-mercaptopurinei este catalizata de mai multe enzime, pentru a forma in cele din urma nucleotide de 6-tioguanina (TGN), insa o varietate de TGN intermediare se formeaza pe parcursul sintezei TGN. Prima etapa este catalizata de hipoxantin-guanin-fosforibozil transferaza, producand tioinozina monofosfat (TIMP). 6-mercaptopurina este supusa, de asemenea, S-metilarii de catre enzima tiopurin S-metiltransferaza (TPMT), producand metilmercaptopurina, care este inactiva. Cu toate acestea, TPMT catalizeaza si S-metilarea principalului metabolit nucleotidic, TIMP, formand metiltioinozina monofosfat (mTIMP). Atat TIMP, cat si mTIMP sunt inhibitori ai fosforibozil pirofosfat amidotransferazei, o enzima importanta in sinteza de novo a purinei. Xantinoxidaza este principala enzima catabolica si converteste 6-mercaptopurina in metabolitul inactiv, acidul 6-tiouric. Acesta se elimina in urina. Aproximativ 7% dintr-o doza orala se elimina sub forma de 6- mercaptopurina nemodificata in decurs de 12 ore de la administrare.

Exista dovezi care sustin faptul ca polimorfismul genelor care codifica diferitele sisteme enzimatice implicate in metabolizarea mercaptopurinei poate semnala aparitia reactiilor adverse la tratamentul cu 6-mercaptopurina.

La persoanele cu deficit de TPMT se inregistreaza concentratii foarte mari de nucleotide tioguaninice citotoxice (vezi pct. 4.4).

Eliminare

Timpul de injumatatire plasmatica prin eliminare al 6–mercaptopurinei este de 90 ± 30 minute, dar metabolitii activi au un timp de injumatatire mai lung (aproximativ 5 ore) decat compusul parinte. Clearance-ul total aparent este de 4832 ± 2562 ml/min si m2 . 6-mercaptopurina patrunde in cantitate mica in lichidul cefalorahidian.

Principala cale de eliminare a 6-mercaptopurinei este prin metabolizare.

Intr-un studiu cu 22 de pacienti clearance-ul mediu al 6-mercaptopurinei si timpul de injumatatire dupa administrare intravenoasa a fost de 864 ml/min/m2 si de respectiv 0,9 ore. Clearance-ul renal mediu raportat la 16 dintre acesti pacienti a fost de 191 ml/min/m2. Doar aproximativ 20% din doza a fost excretata in urina sub forma nemodificata dupa administrarea intravenoasa. Intr-un studiu cu 7 pacienti copii clearance-ul mediu al 6-mercaptopurinei si timpul de injumatatire dupa administrare intravenoasa a fost de 719 (+/-610) ml/min/m2si de respectiv 0,9 (+/-0.3) ore.

Grupe speciale de pacienti

Varstnici

Nu au fost efectuate studii specifice la varstnici (vezi pct. 4.2).

Insuficienta renala

Studiile cu un bioprecursor al 6-mercaptopurinei nu au evidentiat diferente intre farmacocinetica 6- mercaptopurinei la pacienti uremici, comparativ cu pacientii carora li s-a facut transplant renal.

Intrucat se cunosc foarte putine despre metabolitii activi ai mercaptopurinei in insuficienta renala, se recomanda precautie in cazul reducerii dozei la pacientii cu insuficienta renala (vezi pct. 4.2).

Mercaptopurina si/sau metabolitii sai sunt eliminati prin hemodializa cu aproximativ 45% dintre metabolitii radioactivi eliminati in timpul unei dialize de 8 ore.

Insuficienta hepatica

Un studiu cu un bioprecursor al 6-mercaptopurinei a fost realizat in trei grupe de pacienti cu transplant renal: cei fara boala hepatica, cei cu insuficienta hepatica (dar nu ciroza) si cei cu insuficienta hepatica si ciroza. Studiul a demonstrat ca expunerea la 6-mercaptopurina a fost de 1,6 ori mai mare la pacientii cu insuficienta hepatica (dar nu ciroza) si de 6 ori mai mare la pacientii cu insuficienta hepatica si ciroza, in comparatie cu pacientii fara boli hepatice (vezi pct 4.2).

Date preclinice de siguranta
Genotoxicitate

Similar altor antimetaboliti, 6-mercaptopurina este mutagena si cauzeaza aberatii cromozomiale in vitro si in vivo la soareci si sobolani.

Carcinogenitate

Avand in vedere potentialul sau genotoxic, 6-mercaptopurina este posibil cancerigena.

Teratogenitate

6-mercaptopurina cauzeaza embrioletalitate si efecte teratogene severe la soarece, sobolan, hamster si iepure la doze care nu sunt maternotoxice. La toate speciile, gradul de embriotoxicitate si tipul de malformatii depind de doza si de stadiul de gestatie in momentul administrarii.