Indicatii
Qtern, combinatie in doza fixa de saxagliptin si dapagliflozin este indicat la pacientii adulti cu varsta de 18 ani si peste, cu diabet zaharat de tip 2:
- pentru imbunatatirea controlului glicemic atunci cand metformin si/sau sulfoniluree (SU) si una din monocomponentele din Qtern nu asigura un control adecvat al glicemiei,
- atunci cand sunt deja tratati cu combinatia libera de dapagliflozin si saxagliptin. (Vezi pct. 4.2, 4.4, 4.5 si 5.1 pentru datele disponibile referitoare la combinatiile studiate.)
Dozaj
Doze
Doza recomandata este un comprimat cu 5 mg saxagliptin/10 mg dapagliflozin o data pe zi (vezi pct. 4.5 si 4.8).
Doza omisa
In cazul omiterii unei doze si daca sunt 12 ore pana la urmatoarea doza, doza trebuie utilizata. Daca este omisa o doza si sunt mai putin de 12 ore pana la urmatoarea doza, nu trebuie utilizata si urmatoarea doza trebuie administrata la momentul obisnuit.
Grupe speciale de pacienti Insuficienta renala
Tratamentul cu Qtern nu trebuie initiat la pacienti cu rata filtrarii glomerulare (RFG) mai mic de 60 ml/min si trebuie intrerupt la pacientii cu valori ale RFG aflate persistent sub 45 ml/min. De asemenea nu trebuie utilizat la pacienti cu boala renala in stadiu terminal (BRST) (vezi pct. 4.4, 4.8, 5.1 si 5.2).
Nu se recomanda ajustarea dozei in functie de valorile functiei renale.
Insuficienta hepatica
Acest medicament poate fi utilizat la pacienti cu insuficienta hepatica usoara sau moderata. Pacientii cu insuficienta hepatica moderata trebuie evaluati inainte de initierea tratamentului si in timpul tratamentului. Acesta nu este recomandat pentru utilizare la pacienti cu insuficienta hepatica severa (vezi pct. 4.4).
Varstnici ( 65 ani)
Nu se recomanda ajustarea dozei in functie de varsta. Functia renala si riscul depletiei volemice trebuie luate in considerare (vezi pct. 4.4 si 5.2).
Copii si adolescenti
Siguranta si eficacitatea acestui medicament la copii si adolescenti cu varsta cuprinsa intre 0 si 18 ani nu au fost inca stabilite. Nu sunt disponibile date.
Mod de administrare
Qtern se administreaza pe cale orala, o data pe zi. Poate fi admninistrat in orice moment al zilei, cu sau fara alimente. Comprimatele vor fi inghitite intregi.
Contraindicatii
Hipersensibilitate la substantele active sau la oricare dintre excipientii enumerati la pct. 6.1 sau antecedente de reactie de hipersensibilitate grava, inclusiv reactie anafilactica, soc anafilactic si angioedem la administrarea oricarui inhibitor al dipeptidil peptidazei 4 (DPP4) sau inhibitor al co- transportorului 2 de sodiu-glucoza (SGLT2) (vezi pct. 4.4, 4.8 si 6.1).
Atentionari
Pancreatita acuta
Utilizarea inhibitorilor DPP4 a fost asociata cu un risc de dezvoltare a pancreatitei acute. Pacientii trebuie informati cu privire la simptomele caracteristice pancreatitei acute; durere abdominala persistenta, severa. In cazul in care se suspecteaza pancreatita, se va intrerupe administrarea acestui medicament; daca diagnosticul de pancreatita acuta se confirma, tratamentul acesta nu trebuie reluat. Trebuie acordata atentie sporita pacientilor cu pancreatita in antecedente.
In experienta de dupa punerea pe piata a saxagliptin au fost raportate spontan reactii adverse de pancreatita acuta (vezi pct. 4.8).
Insuficienta renala
Eficacitatea glicemica a dapagliflozin este dependenta de functia renala, iar eficacitatea este redusa la pacientii care au insuficienta renala moderata si probabil absenta la pacientii cu insuficienta renala severa (vezi pct. 4.2). Dintre pacientii cu insuficienta renala moderata (RFG mai mic de 60 ml/min), o proportie mai mare de pacienti tratati cu dapagliflozin a avut reactii adverse de crestere a concentratiei de creatinina, fosfor, hormon paratiroidian (PTH) si hipotensiune arteriala, comparativ cu placebo. Acest medicament nu trebuie initiat la pacienti cu o RFG mai mic de 60 ml/min) si trebuie intrerupt la pacientii cu valori ale RFG aflate persistent sub 45 ml/min. Combinatia in doza fixa saxagliptin/dapagliflozin nu a fost studiata la pacienti cu insuficienta renala severa (RFG mai mic de 30 ml/min) sau cu boala renala in stadiu terminal (BRST).
Se recomanda monitorizarea functiei renale, dupa cum urmeaza:
Inainte de initierea acestui medicament si apoi cel putin o data pe an (vezi pct 4.2, 4.8, 5.1 si 5.2).
Inainte de initierea tratamentului concomitent cu medicamente care pot reduce functia renala si ulterior periodic.
In cazul pacientilor cu functie renala redusa aproape de insuficienta renala moderata, cel putin de 2-4 ori pe an. Tratamentul cu acest medicament trebuie intrerupt daca functia renala scade persistent sub o valoare a RFG mai mic de 45 ml/min.
Utilizarea la pacienti cu risc de depletie volemica si/sau hipotensiune arteriala
Din cauza mecanismului de actiune al dapagliflozin, acest medicament creste diureza, ceea ce poate avea ca rezultat o reducere modesta a tensiunii arteriale, observata in studiile clinice (vezi pct. 5.1). Scaderea poate fi mai pronuntata la pacientii cu concentratii foarte mari ale glucozei sangvine.
Se recomanda prudenta in cazul pacientilor la care o scadere a tensiunii arteriale indusa de dapagliflozin constituie un risc, cum sunt pacientii aflati sub tratament cu medicamente anti- hipertensive, cu antecedente de hipotensiune arteriala sau pacientii varstnici.
In cazul unor afectiuni intercurente care pot determina depletie volemica (de exemplu, afectiuni gastrointestinale), se recomanda monitorizarea atenta a statusului volemic (de exemplu, prin examen clinic, masurarea tensiunii arteriale, teste de laborator, inclusiv hematocrit si a electrolitilor).
Intreruperea temporara a tratamentului cu acest medicament este recomandata la pacientii care dezvolta depletie volemica pana la corectarea acesteia (vezi pct. 4.8).
Utilizarea la pacienti cu insuficienta hepatica
Experienta obtinuta din studiile clinice efectuate la pacientii cu insuficienta hepatica este limitata. Expunerea la dapagliflozin si saxagliptin este crescuta la pacientii cu insuficienta hepatica severa (vezi pct. 4.2 si 5.2). Combinatia in doza fixa saxagliptin/dapagliflozin poate fi utilizata la pacienti cu insuficienta hepatica usoara sau moderata. Pacientii cu insuficienta hepatica moderata trebuie evaluati inainte de initierea tratamentului si in timpul tratamentului. Acest medicament nu este recomandat pentru utilizare la pacienti cu insuficienta hepatica severa (vezi pct. 4.2).
Cetoacidoza diabetica
Cazuri rare de cetoacidoza diabetica (CAD), inclusiv cazuri amenintatoare de viata si cazuri letale, au fost raportate la pacientii aflati in timpul tratamentui cu inhibitori SGLT2, inclusiv dapagliflozin. Intr- un numar de cazuri, manifestarea a fost atipica cu doar o crestere moderata a valorilor glucozei in sange, sub 14 mmol/l (250 mg/dl). Nu exista date daca CAD este mai susceptibila sa apara la doze mai mari de dapagliflozin.
Riscul cetoacidozei diabetice trebuie luat in considerare in cazul simptomelor nespecifice cum sunt greata, varsaturi, anorexie, durere abdominala, senzatie de sete intensa, dificultate in respiratie, confuzie, stare neobisnuita de oboseala sau somnolenta. Pacientii trebuie evaluati imediat pentru cetoacidoza daca prezinta aceste simptome, indiferent de concentratia glucozei in sange.
La pacientii unde CAD a fost suspectata sau diagnosticata, tratamentul cu acest medicament trebuie intrerupt imediat.
Tratamentul trebuie intrerupt la pacientii care au fost spitalizati pentru interventii chirurgicale majore sau afectiuni medicale acute grave. La acesti pacienti se recomanda monitorizarea cetonelor. Se prefera masurarea valorii cetonelor din sange, fata de valoarea din urina. Tratamentul cu dapagliflozin poate fi reinceput cand valorile cetonelor s-au normalizat si starea pacientului a fost stabilizata.
Inaintea initierii tratamentului cu acest medicament, trebuie luate in considerare antecedentele pacientului care pot predispune la cetoacidoza.
Pacientii care pot prezenta un risc mai mare de CAD sunt pacientii cu functie beta-celulara scazuta, de exemplu diabet zaharat de tip 2 cu nivel redus al peptidului C sau diabet autoimun latent la adulti (LADA) sau pacienti cu antecedente de pancreatita, pacientii cu afectiuni care limiteaza aportul alimentar sau deshidratare severa, pacientii pentru care dozele de insulina sunt reduse si pacientii cu necesar crescut de insulina din cauza afectiunilor medicale acute, interventiei chirurgicale sau abuzului de alcool etilic. Inhibitorii SGLT2 trebuie utilizati cu precautie la acesti pacienti.
La pacientii cu CAD in antecedente aflati in timpul tratamentui cu inhibitor de SGLT2 reinceperea tratamentului cu inhibitor SGLT2 nu este recomandata, in cazul in care un alt factor clar de precipitare a fost identificat si rezolvat.
Siguranta si eficacitatea combinatiei in doza fixa saxagliptin/dapagliflozin la pacientii cu diabet zaharat de tip 1 nu au fost stabilite, iar aceasta nu trebuie utilizata pentru tratamentul pacientilor cu diabet zaharat de tip 1. In studiile cu dapagliflozin la pacientii cu diabet zaharat de tip 1, CAD s-a raportat in mod frecvent.
Fasceita necrozanta care afecteaza perineul (gangrena Fournier)
Dupa punerea pe piata, s-au raportat cazuri de fasceita necrozanta care afecteaza perineul (afectiune cunoscuta si ca gangrena Fournier) la pacienti de ambele sexe tratati cu inhibitori de SGLT2 (vezi pct. 4.8). Este un eveniment rar, insa grav, care poate pune in pericol viata si care necesita interventie chirurgicala urgenta si tratament cu antibiotice.
Pacientii trebuie sfatuiti sa solicite asistenta medicala in cazul in care se confrunta cu o combinatie de simptome cum ar fi durere, sensibilitate, eritem sau tumefiere in zona genitala sau perineala, cu febra sau stare generala de rau. Trebuie sa se tina cont de faptul ca o infectie uro-genitala sau un abces perineal poate fi premergator fasceitei necrozante. In cazul in care exista suspiciunea de gangrena Fournier, se va intrerupe administrarea Qtern si se va institui imediat tratament (inclusiv antibiotice si debridare chirurgicala).
Reactii de hipersensibilitate
Acest medicament nu trebuie utilizat la pacientii cu istoric de reactii severe de hipersensibilitate la un inhibitor DPP-4 sau inhibitor SGLT2 (vezi pct. 4.3).
In timpul experientei dupa punerea saxagliptin pe piata, inclusiv din raportari spontane si din studiile clinice, au fost raportate urmatoarele reactii adverse la utilizarea saxagliptin: reactii de hipersensibilitate grave, inclusiv reactie anafilactica, soc anafilactic si angioedem. In cazul in care se suspecteaza o reactie grava de hipersensibilitate, se va intrerupe administrarea acestui medicament. Situatia trebuie evaluata si trebuie instituit un tratament alternativ pentru diabet (vezi pct. 4.8).
Infectii de tract urinar
Excretia urinara a glucozei se poate asocia cu un risc crescut de infectii ale tractului urinar; de aceea, intreruperea temporara a acestui medicament trebuie avuta in vedere atunci cand se trateaza pielonefrita sau urosepsisul.
Varstnici (65 de ani)
Pacientii varstnici pot prezenta un risc mai mare de aparitie a depletiei volemice si sunt mai susceptibili de a fi tratati cu diuretice.
Este mai probabil ca pacientii varstnici sa prezinte afectare a functiei renale si/sau sa fie tratati cu medicamente anti-hipertensive care pot cauza modificari ale functiei renale, de exemplu, inhibitorii enzimei de conversie a angiotensinei (IECA) si blocante ale receptorilor de tip 1 pentru angiotensina II (BRA). Aceleasi recomandari pentru monitorizarea functiei renale sunt valabile pentru pacientii varstnici, ca si in cazul tuturor pacientilor (vezi pct. 4.2, 4.4, 4.8 si 5.1).
Experienta terapeutica cu acest medicament la pacientii cu varsta de 65 ani si peste este limitata si foarte limitata la cei cu varsta de 75 de ani si peste.
Afectiuni cutanate
Au fost raportate leziuni ulcerative si necrotice ale pielii extremitatilor la maimute, in studii non- clinice de toxicitate (vezi pct. 5.3). Leziunile cutanate nu au fost observate cu incidenta crescuta in studiile clinice. In cazul clasei inhibitorilor DPP-4, au fost raportate reactii de eruptie cutanata tranzitorie dupa punerea produselor pe piata. De asemenea, reactia cutanata tranzitorie este considerata o reactie adversa la acest medicament (vezi pct. 4.8). Prin urmare, in ingrijirea de rutina a pacientilor cu diabet se recomanda monitorizarea afectiunilor cutanate cum sunt veziculele, ulceratiile si eruptiile.
Pemfigoid bulos
Dupa punerea pe piata, la pacientii carora li s-a administrat inhibitor DPP-4, inclusiv saxagliptin, au existat raportari privind cazuri de pemfigoid bulos care au necesitat spitalizare. In cazurile raportate, pacientii au raspuns in mod obisnuit la tratamentul topic sau sistemic cu medicamente imunosupresive si la intreruperea inhibitorului DPP-4. Daca un pacient dezvolta vezicule sau eroziuni in timp ce primeste saxagliptin si se suspecteaza pemfigoid bulos, trebuie luata in considerare intreruperea tratamentului cu acest medicament si trimiterea la un dermatolog pentru diagnostic si tratament adecvat (vezi pct. 4.8).
Insuficienta cardiaca
In studiile clinice nu exista experienta cu dapagliflozin la pacienti cu insuficienta cardiaca clasa IV NYHA. Experienta cu saxagliptin in insuficienta cardiaca de clasa III-IV NYHA este limitata.
In studiul clinic SAVOR s-a observat o crestere usoara a ratei de spitalizare pentru insuficienta cardiaca in cazul pacientilor tratati cu saxagliptin, comparativ cu placebo, cu toate ca nu a fost stabilita o relatie cauzala (vezi pct. 5.1). Analizele suplimentare nu au indicat un efect diferit intre clasele NYHA.
Se recomanda prudenta daca se utilizeaza combinatia in doza fixa saxagliptin/dapagliflozin la pacienti cu factori de risc cunoscuti pentru spitalizare pentru insuficienta cardiaca, cum sunt antecedente de insuficienta cardiaca sau insuficienta renala moderata sau severa. Pacientii trebuie informati cu privire la simptomele caracteristice insuficientei cardiace si sfatuiti sa raporteze imediat astfel de simptome.
Artralgii
Dureri articulare, care pot fi severe, au fost incluse in rapoartele de dupa punerea pe piata pentru inhibitorii DPP-4 (vezi pct 4.8). Pacientii au prezentat remisia simptomelor dupa intreruperea medicamentului iar in unele cazuri, simptomele au reaparut la reluarea tratamentului cu acelasi inhibitor DPP-4 sau cu un altul. Debutul simptomelor dupa initierea tratamentului poate fi rapid sau simptomele pot sa apara dupa perioade lungi de tratament. Daca un pacient prezinta artralgii severe, continuarea tratamentului trebuie evaluata individual.
Pacienti imunocompromisi
Pacientii imunocompromisi, cum ar fi cei cu transplant de organ sau cei diagnosticati cu sindromul imunodeficientei umane, nu au fost investigati in programul clinic pentru saxagliptin. Prin urmare, nu s-a stabilit profilul de siguranta si eficacitate al combinatiei in doza fixa saxagliptin/dapagliflozin la aceasta categorie de pacienti.
Amputatii ale membrelor inferioare
O crestere a cazurilor de amputatie a membrelor inferioare (in principal, a degetului de la picior) a fost observata in studiile clinice pe termen lung in curs de desfasurare, cu un alt inhibitor al SGLT2. Nu se cunoaste daca acest lucru constituie un efect de clasa. Este importanta consilierea tuturor pacientilor diabetici in ceea ce priveste ingrijirea preventiva de rutina a piciorului.
Utilizarea cu medicamente cunoscute ca determina hipoglicemie
Atat saxagliptin, cat si dapagliflozin pot creste individual riscul de hipoglicemie atunci cand se asociaza cu un secretagog de insulina. Daca acest medicament este utilizat in asociere cu un secretagog de insulina (sulfoniluree), poate fi necesara reducerea dozei de sulfoniluree pentru scaderea riscului de hipoglicemie (vezi pct. 4.8).
Determinari urinare de laborator
Din cauza mecanismului de actiune al dapagliflozin, la pacientii care utilizeaza acest medicament, testul glucozei in urina va fi pozitiv.
Utilizarea cu inductori puternici ai izoenzimei CYP3A4
Utilizarea de inductori ai izoenzimei CYP3A4, cum sunt carbamazepina, dexametazona, fenobarbitalul, fenitoina si rifampicina, poate reduce efectul acestui medicament de scadere a glicemiei. Controlul glicemic trebuie evaluat atunci cand acest medicament este utilizat concomitent cu un inductor puternic al izoenzimei CYP3A4/5 (vezi pct. 4.5).
Lactoza
Comprimatele contin lactoza. Pacientii cu afectiuni ereditare rare de intoleranta la galactoza, deficit total de lactaza sau sindrom de malabsorbtie la glucoza-galactoza nu trebuie sa utilizeze acest medicament.
Sodiu
Acest medicament contine sodiu mai putin de 1 mmol (23 mg) per comprimat, adicǎ practic nu contine sodiu.
Interactiuni
Interactiuni farmacodinamice
Diuretice
Dapagliflozin poate potenta efectul diuretic al tiazidei si diureticelor de ansa si poate creste riscul de deshidratare si hipotensiune arteriala (vezi pct. 4.4).
Utilizarea cu medicamente cunoscute ca determina hipoglicemie
Daca acest medicament este utilizat in asociere cu un secretagog de insulina (sulfoniluree), poate fi necesara reducerea dozei de sulfoniluree pentru scaderea riscului de hipoglicemie (vezi pct. 4.4).
Interactiuni farmacocinetice
Saxagliptin: Metabolizarea saxagliptin este mediata in principal de citocromul P450 3A4/5 (CYP3A4/5).
Dapagliflozin: Metabolizarea dapagliflozin are loc in principal prin glucuronoconjugare mediata de UDP glucuronoziltransferaza 1A9 (UGT1A9).
Interactiuni cu alte antidiabetice orale sau tratamente cardiovasculare
Saxagliptin: Saxagliptin nu a modificat semnificativ farmacocinetica dapagliflozin, metformin, glibenclamida, pioglitazona, digoxina, diltiazem sau simvastatina. Aceste medicamente nu au modificat farmacocinetica saxagliptin sau a metabolitului sau principal.
Dapagliflozin: Dapagliflozin nu a modificat semnificativ farmacocinetica saxagliptin, metformin, pioglitazona, sitagliptin, glimepirida, vogliboza, hidroclorotiazida, bumetanida, valsartan sau simvastatina. Aceste medicamente nu au modificat farmacocinetica dapagliflozin.
Efectul altor medicamente asupra saxagliptin sau dapagliflozin
Saxagliptin: Administrarea concomitenta a saxagliptin cu inhibitorul moderat al izoenzimei CYP3A4/5, diltiazem, a determinat cresterea Cmax si ASC pentru saxagliptin cu 63%, respectiv, de 2,1 ori, iar valorile corespunzatoare pentru metabolitul activ au scazut cu 44% si, respectiv, 34%. Aceste efecte farmacocinetice nu sunt semnificative din punct de vedere clinic si nu necesita ajustarea dozei.
Administrarea concomitenta a saxagliptin cu inhibitorul potent al izoenzimei CYP3A4/5, ketoconazol, a determinat cresterea Cmax si ASC pentru saxagliptin cu 62%, respectiv, de 2,5 ori, iar valorile corespunzatoare pentru metabolitul activ au scazut cu 95% si, respectiv, 88%. Aceste efecte farmacocinetice nu sunt semnificative din punct de vedere clinic si nu necesita ajustarea dozei.
Administrarea concomitenta de saxagliptin cu inductorul potent al izoenzimei CYP3A4/5, rifampicina, a determinat scaderea Cmax si ASC pentru saxagliptin cu 53%, respectiv, 76%. Expunerea la metabolitul activ si inhibarea activitatii plasmatice a DPP-4 pe parcursul unui interval de doze nu au fost influentate de rifampicina (vezi pct. 4.4).
Administrarea concomitenta de saxagliptin si inductori CYP3A4/5, altii decat rifampicina (cum sunt carbamazepina, dexametazona, fenobarbital sau fenitoina) nu a fost studiata si poate duce la scaderea concentratiei plasmatice de saxagliptin si cresterea concentratiei metabolitului sau principal. Controlul glicemic trebuie sa fie evaluat cu atentie atunci cand saxagliptin este utilizat concomitent cu un inductor potent al izoenzimei CYP3A4/5.
In studiile cu voluntari sanatosi, nici farmacocinetica saxagliptin, nici a metabolitului sau principal nu a fost modificata semnificativ de metformin, glibenclamida, pioglitazona, digoxin, simvastatina, omeprazol, antiacide sau famotidina.
Dapagliflozin: Dupa administrarea dapagliflozin concomitent cu rifampicina (un inductor al mai multor transportori activi si al unor enzime care contribuie la metabolizarea medicamentelor) s-a observat o scadere cu 22% a expunerii sistemice la dapagliflozin (ASC), dar fara un efect semnificativ clinic asupra excretiei urinare a glucozei in 24 ore. Nu se recomanda ajustarea dozelor. Nu se asteapta un efect clinic relevant cu alti inductori (de exemplu, carbamazepina, fenitoina, fenobarbital).
Dupa administrarea dapagliflozin concomitent cu acid mefenamic (un inhibitor al UGT1A9) s-a observat o crestere cu 55% a expunerii sistemice la dapagliflozin, dar fara un efect semnificativ clinic asupra excretiei urinare a glucozei in 24 ore.
Efectul saxagliptin sau dapagliflozin asupra altor medicamente
Saxagliptin: Saxagliptin nu a modificat semnificativ farmacocinetica metformin, glibenclamida (un substrat CYP2C9), pioglitazona [un substrat CYP2C8 (major) si CYP3A4 (minor)], digoxina (un substrat P-gp), simvastatina (un substrat CYP3A4), substantelor active din contraceptive orale combinate (etinilestradiol si norgestimat), diltiazem sau ketoconazol.
Dapagliflozin: In studiile privind interactiunile efectuate la subiecti sanatosi, care au avut in principal un design cu doza unica, dapagliflozin nu a modificat farmacocinetica metforminului, pioglitazonei [un substrat al izoenzimei CYP2C8 (major) si izoenzimei CYP3A4 (minor)], sitagliptinei, glimepiridului (un substrat izoenzimei CYP2C9), hidroclorotiazidei, bumetanidinei, valsartanului, digoxinei (un substrat P-gp) sau warfarinei (S-warfarina, un substrat CYP2C9), dar nici efectele anticoagulante ale warfarinei, masurate prin INR. Administrarea unei singure doze de dapagliflozin 20 mg in asociere cu simvastatina (un substrat CYP3A4) a determinat o crestere de 19% a ASC pentru simvastatina si o crestere de 31% a ASC pentru simvastatina acida. Cresterea expunerilor la simvastatina si simvastatina acida nu a fost considerata relevanta din punct de vedere clinic.
Interferenta cu testul 1,5-anhidroglucitol (1,5-AG)
Monitorizarea controlului glicemic cu testul 1,5-AG nu este recomandata deoarece valorile 1,5 AG sunt incerte in evaluarea controlului glicemic la pacientii care iau inhibitori SGLT2. Se recomanda utilizarea metodelor alternative pentru monitorizarea controlului glicemic.
Sarcina
Sarcina
Nu exista date despre utilizarea saxagliptin si dapagliflozin la gravide. Studiile cu saxagliptin la animale au aratat toxicitate asupra functiei de reproducere la doze mari (vezi pct. 5.3). Studiile efectuate cu dapagliflozin la sobolani au evidentiat un efect toxic asupra dezvoltarii rinichilor in intervalul de timp care corespunde trimestrelor al doilea si al treilea de sarcina la om (vezi pct. 5.3). Prin urmare, Qtern nu trebuie administrat in timpul sarcinii. Daca sarcina a fost confirmata, tratamentul cu Qtern trebuie intrerupt.
Alaptarea
Nu se cunoaste daca saxagliptin sau dapagliflozin si/sau metabolitii lor se excreta in laptele uman. Studiile la animale au demonstrat prezenta saxagliptin si/sau a metabolitului in lapte. Datele farmacodinamice/toxicologice disponibile la animale au evidentiat eliminarea dapagliflozin/metabolitilor sai in lapte, precum si existenta unor efecte mediate farmacologic asupra puilor alaptati (vezi pct. 5.3). Nu se poate exclude un risc pentru nou-nascuti/sugari. Qtern nu trebuie utilizat pe perioada alaptarii.
Fertilitatea
Efectul saxagliptin sau dapagliflozin asupra fertilitatii la om nu a fost studiat. La sobolanii masculi si femele, dapagliflozin nu a avut niciun efect asupra fertilitatii la niciuna dintre dozele testate. Efectele asupra fertilitatii au fost observate cu in studiile cu saxagliptin la sobolani masculi si femele, la doze mari care au determinat semne manifeste de toxicitate (vezi pct. 5.3).
Condus auto
Qtern nu are o influenta neglijabila asupra capacitatii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. In cazul conducerii de vehicule sau al folosirii de utilaje, trebuie sa se tina cont de faptul ca in studiile cu saxagliptin in asociere cu dapagliflozin a fost raportata ameteala. In plus, pacientii trebuie informati asupra riscului de hipoglicemie daca medicamentul este utilizat in asociere cu alte medicamente antidiabetice cu efect hipoglicemiant recunoscut (de exemplu, sulfonilureice).
Reactii adverse
Rezumatul profilului de siguranta pentru saxagliptin plus dapagliflozin
Tratamentul combinat cu saxagliptin 5 mg si dapagliflozin 10 mg la 1169 pacienti adulti cu diabet zaharat de tip 2 (DZ2) si control glicemic inadecvat cu metformin a fost evaluat in trei studii clinice de faza 3, randomizate, cu design dublu-orb, controlate cu tratament activ/placebo, cu grupuri paralele, multicentrice pana la 52 de saptamani (vezi pct 5.1). Analiza datelor cumulate de siguranta a inclus 3 grupe de tratament: saxagliptin plus dapagliflozin plus metformin (492 subiecti), saxagliptin plus metformin (336 subiecti) si dapagliflozin plus metformin (341 subiecti). Profilul de siguranta al utilizarii combinate de saxagliptin plus dapagliflozin plus metformin a fost comparabil cu reactiile adverse identificate pentru mono-componentele respective.
Cele mai frecvent raportate reactii adverse asociate cu Qtern sunt infectii ale tractului respirator superior (foarte frecvente), hipoglicemie atunci cand se utilizeaza cu o sulfoniluree (foarte frecvente) si infectii ale tractului urinar (frecvente). Cetoacidoza diabetica poate sa apara rar (vezi pct. 4.4).
Lista reactiilor adverse sub forma de tabel
Reactiile adverse sunt prezentate in Tabelul 1. Profilul de siguranta se bazeaza pe datele cumulate de siguranta din studiile clinice cu combinatia saxagliptin/dapagliflozin, precum si din studiile clinice, monitorizarile de siguranta dupa autorizare si experienta dupa punerea pe piata a fiecarei componente din combinatie. Reactiile adverse sunt enumerate pe aparate, sisteme si organe si in functie de frecventa. Frecventele sunt definite astfel: foarte frecvente (1/10), frecvente (1/100 si mai mic de 1/10), mai putin frecvente ( 1/1000 si mai mic de 1/100) rare ( 1/10000 si mai mic de 1/1000), foarte rare (mai mic de 1/10000), si cu frecventa necunoscuta (nu poate fi estimata din datele disponibile).
Tabelul 1. Prezentarea reactiilor adverse
| Clasificare pe aparate, sisteme si organe | Foarte frecvente | FrecventeA | Mai putin frecventeB | Rare | Foarte rare | Cu frecventa necunoscuta |
| Infectii si infestari* | Infectii ale tractului respirator superior | Infectii ale tractului urinar2. vulvovaginita, balanita si infectii genitale asociate3, gastroenterita D | Infectii fungice | Fasceita necrozanta care afecteaza perineul (gangrena Fournier) C,F,7 | ||
| Tulburari ale sistemului imunitar | Reactii de hipersensibilitate | Reactii anafilactice, inclusiv soc anafilacticvC | ||||
| Tulburari metabolice si de nutritie | Hipoglicemie D (atunci cand se administreazacu SU) | Dislipidemie4 | Depletie volemicaF, sete | Cetoacidoza diabetica F,G,7 | ||
| Tulburari ale sistemului nervos | Cefalee, ameteli | |||||
| Tulburari gastrointestinale | Durere abdominalaC, diaree, dispepsieD, gastritaD, greataC, varsaturiD | Constipatie, xerostomie, pancreatitaC | ||||
| Afectiuni cutanate si ale tesutului subcutanat | Eruptie cutanata tranzitorie5 | DermatitaC, pruritC, urticarieC | AngioedemC | Pemfigoid bulosC,7 | ||
| Tulburari musculoscheletice si ale tesutului conjunctiv | Artralgii, durere lombara, milagieD | |||||
| Tulburari renale si ale cailor urinare | Disurie, poliurieD,6 | Nicturie, | ||||
| Tulburari ale | Disfunctie | |||||
| sistemului de reproducere si ale sanului | erectila, prurit genital, prurit vulvovaginal | |||||
| Tulburari generalesi la nivelul locului de administrare | FatigabilitateD, edeme perifericeD | |||||
| Investigatii diagnostice | Clearance renal al creatininei scazut in timpul fazei initiale de tratamentF, hematocrit | Creatinina plasmatica crescuta in timpul fazei initiale de tratamentF, valori crescute ale ureei plasmatice, scadere ponderala |
A Reactii adverse au fost raportate la 2% dintre subiectii tratati cu combinatia utilizata de saxagliptin+dapagliflozin din datele cumulate de siguranta, sau daca au fost raporate la mai putin de 2% din datele cumulate de siguranta, s-au bazat pe datele individuale ale mono-componentelor.
B Frecventele tuturor reactiilor adverse mai putin frecvente s-au bazat pe datele mono-componentelor individuale.
C Reactii adverse provin din datele de dupa punerea pe piata la saxagliptin sau dapagliflozin.
D Reactiile adverse au fost raportate la 2% dintre subiecti cu fiecare mono-component si mai mult 1% decat placebo, dar nu si in analiza cumulata.
E Valori ale hematocritului mai mare de 55% au fost raportate la 1,3% dintre subiectii tratati cu dapagliflozin 10 mg versus 0,4%
dintre subiectii tratati cu placebo.
F Frecventa se bazeaza pe evenimentele din programul clinic cu dapagliflozin.
G Raportate in studiul cu obiective cardiovasculare cu dapagliflozin la pacienti cu diabet zaharat de tip 2 (DECLARE). Frecventa se bazeaza pe rata anuala.
1 Infectiile tractului respirator superior au inclus urmatorii termeni preferati: rinofaringita, gripa, infectia tractului respirator superior, faringita, rinita, sinuzita, faringita bacteriana, tonsilita, tonsilita acuta, laringita, faringita virala si infectia virala a tractului respirator superior.
2 Infectia de tract urinar include urmatorii termeni preferati: infectie de tract urinar, infectie de tract urinar cu Escherichia coli, pielonefrita, prostatita.
3 Vulvovaginita, balanita si infectiile genitale asociate includ urmatorii termeni preferati: infectie micotica vulvovaginala, balanopostita, infectie genitala fungica, infectie vaginala si vulvovaginita.
4 Dislipidemia include urmatorii termeni preferati: dislipidemia, hiperlipidemia, hipercolesterolemia si hipertrigliceridemia.
5 Eruptia cutanata tranzitorie a fost identificata in timpul supravegherii utilizarii saxagliptin si dapagliflozin dupa punerea pe piata. Au fost raportati urmatorii termeni preferati, enumerati in ordinea frecventei in studii clinice cu dapagliflozin: eruptie cutanata tranzitorie, eruptie cutanata generalizata, eruptie cutanata pruriginoasa, eruptie cutanata maculara, eruptie cutanata maculo-papulara, eruptie cutanata pustuloasa, eruptie cutanata veziculara, eruptie cutanata eritematoasa.
6 Poliuria include urmatorii termeni preferati: poliurie si polakiurie.
7 vezi pct. 4.4 SU = sulfoniluree
Descrierea unor reactii adverse selectate
Vulvovaginita, balanita si infectiile genitale asociate
Combinatia saxagliptin/dapagliflozin: Evenimentele adverse raportate de vulvovaginita, balanita si infectii genitale asociate din cadrul analizelor cumulate de siguranta au reflectat profilul de siguranta al dapagliflozin. Evenimente adverse de infectie genitala au fost raportate la 3,0% dintre pacientii din grupul cu saxagliptin plus dapagliflozin plus metformin, 0,9% dintre pacientii din grupul cu saxagliptin plus metformin si 5,9% dintre pacientii din grupul dapagliflozin plus metformin.
Majoritatea cazurilor de infectie genitala au fost raportate la femei (84% din subiectii cu o infectie genitala), au avut intensitate usoara sau moderata, au aparut o singura data si cele mai multe paciente au continuat tratamentul.
Hipoglicemie
In analiza datelor agreate privind siguranta incidenta globala a hipoglicemiei (toate evenimentele raportate, inclusiv cele cu valori ale glicemiei à jeun raportate de laboratorul central 3,9 mmol/l ) a fost de 2,0% la subiectii tratati cu saxagliptin 5 mg plus dapagliflozin 10 mg plus metformin (tratament asociat), 0,6% in grupul cu saxagliptin plus metformin si de 2,3% in grupul dapagliflozin plus metformin.
Intr-un studiu cu durata de 24 de saptamani, care a comparat combinatia saxagliptin si dapagliflozin plus metformin, cu sau fara SU, cu insulina plus metformin, cu sau fara SU, ratele globale de incidenta pentru hipoglicemie la pacientii fara tratament de fond cu SU au fost de 12,7% pentru combinatie fata de 33,1% pentru insulina. Ratele globale de incidenta a hipoglicemiei in doua studii cu o durata de 52 de saptamani, care au comparat tratamentul asociat cu glimepirid (SU), au fost: pentru primul studiu, 4,2% pentru tratamentul asociat versus 27,9% pentru glimepirid plus metformin versus 2,9% pentru dapagliflozin plus metformin; pentru al doilea studiu, 18,5% pentru tratamentul asociat comparativ cu 43,1% pentru glimepirid plus metformin.
Depletie volemica
Asocierea saxagliptin/dapagliflozin: Evenimentele sugestive pentru depletia volemica (de exemplu, hipotensiune arteriala, deshidratare si hipovolemie) au fost raportate la doi subiecti (0,4%) din grupul saxagliptin plus dapagliflozin plus metformin (evenimente adverse grave [EAG] de sincopa si un eveniment advers de scadere a volumului urinar), si la 3 subiecti (0,9%) din grupul dapagliflozin plus metformin (doua reactii adverse de sincopa si o reactie adversa de hipotensiune).
Evenimente asociate cu scaderea functiei renale
Asocierea saxagliptin/dapagliflozin: In cadrul analizelor cumulate de siguranta, incidenta evenimentelor adverse asociate cu scaderea functiei renale a fost de 2,0% la pacientii din grupul saxagliptin plus dapagliflozin plus metformin, 1,8% la pacientii din grupul saxagliptin plus metformin si 0,6% la pacientii din grupul dapagliflozin plus metformin. Subiectii cu evenimente adverse de insuficienta renala au avut valori medii mai scazute ale RFGe la o valoare initiala de 61,8 ml/min/1,73 m2 comparativ cu 93,6 ml/min/1,73 m2 la populatia generala. Majoritatea evenimentelor au fost considerate non-grave, de intensitate medie sau moderata si s-au rezolvat. Modificarea in ceea ce priveste media eGFR fata de valoarea initiala in saptamana 24 a fost -1,17 ml/min/1,73 m2 in grupul cu saxagliptin plus dapagliflozin plus metformin, -0,46 ml/min/1,73 m2 in grupul cu saxagliptin plus metformin si 0,81 ml/min/1,73 m2 in grupul dapagliflozin plus metformin.
Dapagliflozin: Reactiile adverse asociate cu cresterea creatininei au fost raportate pentru dapagliflozin ca un monocomponent. Cresterea creatininei a fost in general tranzitorie in timpul tratamentului continuu sau reversibila dupa intreruperea tratamentului.
Fasceita necrozanta care afecteaza perineul (gangrena Fournier)
Dupa punerea pe piata, s-au raportat cazuri de gangrena Fournier la pacienti tratati cu inhibitori de SGLT2, inclusiv cu dapagliflozin (vezi pct. 4.4).
In studiul cu obiectivele cardiovasculare efectuat cu dapagliflozin (DECLARE) care a inclus 17160 subiecti cu diabet zaharat de tip 2 si o perioada mediana de expunere de 48 de luni, au fost raportate un numar de 6 cazuri de gangrena Fournier, unul in grupul tratat cu dapagliflozin si 5 in grupul tratat cu placebo.
Cetoacidoza diabetica
In studiul cu obiective cardiovasculare efectuat cu dapagliflozin (DECLARE), cu o perioada mediana de expunere de 48 de luni, evenimente de tip CAD au fost raportate la 27 de pacienti in grupul de tratament cu dapagliflozin 10 mg si la 12 pacienti in grupul cu administrare de placebo. Distributia evenimentelor a fost uniforma pe durata studiului. Dintre cei 27 de pacienti cu evenimente de tip CAD din grupul de tratament cu dapagliflozin, 22 erau tratati concomitent cu insulina la momentul aparitiei evenimentului. Factorii care au precipitat CAD au fost cei asteptati la pacienti cu diabet zaharat de tip 2 (vezi pct. 4.4).
Infectii de tract urinar
Asocierea saxagliptin/dapagliflozin: In cadrul analizelor cumulate de siguranta, infectiile de tract urinar (ITU) au fost balansate intre cele 3 grupuri de tratament: 5,7% in grupul cu saxagliptin plus dapagliflozin plus metformin, 7,4% in grupul cu saxagliptin plus metformin si 5,6% in grupul cu dapagliflozin plus metformin. Un pacient din grupul saxagliptin plus dapagliflozin plus metformin a prezentat un EAS de pielonefrita si a intrerupt tratamentul. Majoritatea cazurilor de infectie de tract urinar a fost raportata la femei (81% dintre paciente cu ITU); reactiile au avut intensitate usoara sau moderata, au aparut o singura data si cele mai multe paciente au continuat tratamentul.
Investigatii de laborator Scaderea numarului de limfocite
Saxagliptin: In 5 studii cumulate controlate placebo, a fost observata o scadere mica a numarului absolut de limfocite, aproximativ 100 celule/microl comparativ cu placebo. Numarul mediu absolut de limfocite a ramas stabil in timpul administrarii zilnice, pe o durata de pana la 102 saptamani. Aceasta reducere a a numarului mediu absolut de limfocite nu a fost asociata cu reactii adverse relevante clinic.
Lipide
Asocierea saxagliptin/dapagliflozin: Datele din 3 studii clinice de faza 3 din bratele de tratament saxagliptin plus dapagliflozin plus metformin, au demonstrat tendinte de crestere procentuala medie fata de valoarea initiala (rotunjita la cea mai apropiata zecime) in ceea ce priveste colesterolul total (Total C) (variind de la 0,4% pana la 3,8%), LDL-C (variind de la 2,1% pana la 6,9%) si HDL-C (variind de la 2,3% pana la 5,2%) si scaderea procentuala medie fata de valoarea initiala in ceea ce priveste trigliceridele (variind de la -3,0% la -10,8%).
Grupe speciale de pacienti
Varstnici
Asocierea saxagliptin/dapagliflozin: Dintre cei 1169 de subiecti tratati, inclusi in datele cumulate de siguranta din 3 studii clinice, 1007 (86,1%) au avut varsta mai mica de 65 de ani, 162 (13,9%) au avut varsta 65 de ani si 9 (0,8%) au avut varsta 75 de ani. In general, cele mai frecvente evenimente adverse raportate la pacientii cu varsta 65 de ani si peste au fost similare celor raportate la cei cu varsta mai mica de 65 de ani. Experienta terapeutica la pacienti cu varsta de 65 de ani si peste este limitata si foarte limitata la pacienti cu varsta de 75 de ani.
Raportarea reactiilor adverse suspectate
Raportarea reactiilor adverse suspectate dupa autorizarea medicamentului este importanta. Acest lucru permite monitorizarea continua a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesionistii din domeniul sanatatii sunt rugati sa raporteze orice reactie adversa suspectata prin intermediul sistemului national de raportare, asa cum este mentionat in Anexa V.
Supradozaj
Nu exista informatii disponibile in ceea ce priveste supradozajul cu combinatia in doza fixa saxagliptin/dapagliflozin. In cazul unui supradozaj, trebuie initiat un tratament de sustinere adecvat in functie de starea clinica a pacientului.
Saxagliptin
Saxagliptin nu a avut niciun efect semnificativ clinic asupra intervalului QTc sau frecventei cardiace dupa administrarea orala a unor doze zilnice de pana la 400 mg timp de 2 saptamani (de 80 de ori doza recomandata). Saxagliptin si metabolitul sau principal sunt eliminate prin hemodializa (23% din doza in 4 ore).
Dapagliflozin
Nu a fost observat niciun semn de toxicitate cu dapagliflozin la persoanele sanatoase, la doze orale unice de pana la 500 mg (de 50 de ori doza maxima recomandata la om). La aceste persoane a fost detectata glucoza in urina pe o perioada de timp in functie de doza (cel putin 5 zile pentru doza de 500 mg), fara raportari de deshidratare, hipotensiune sau dezechilibru electrolitic si fara niciun efect semnificativ clinic asupra intervalului QTc. Incidenta hipoglicemiei a fost similara cu placebo. In studiile clinice in care au fost administrate o data pe zi doze de pana la 100 mg timp de 2 saptamani (de 10 ori doza maxima recomandata la om) la persoane sanatoase si la pacienti cu diabet zaharat de tip 2, incidenta hipoglicemiei a fost usor mai mare decat cu placebo si nu a fost corelata cu doza. Rata evenimentelor adverse, inclusiv deshidratare sau hipotensiune, a fost similara cu placebo si nu au fost modificari importante clinic in functie de doza ale parametrilor de laborator, inclusiv ale electrolitilor serici si biomarkerilor functiei renale. Eliminarea dapagliflozin prin hemodializa nu a fost studiata.
Proprietati farmacologice
Proprietati farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutica: medicamente utilizate in diabet, combinatii de antidiabetice orale, codul ATC: A10BD21
Mecanism de actiune
Acest medicament combina saxagliptin si dapagliflozin, medicamente cu mecanisme de actiune distincte si complementare pentru imbunatatirea controlului glicemic. Saxagliptin, prin inhibarea selectiva a dipeptidil peptidazei-4 (DPP4), stimuleaza secretia de insulina mediata de glucoza (efect incretinic). Dapagliflozin, un inhibitor selectiv al co-transportorului 2 de sodiu/glucoza (SGLT2), inhiba independent de insulina reabsorbtia renala de glucoza. Actiunile celor doua medicamente sunt reglate de concentratia plasmatica a glucozei.
Saxagliptin este un inhibitor foarte potent (Ki: 1,3 nM), selectiv, reversibil, competitiv al DPP-4, o enzima responsabila pentru metabolizarea hormonilor incretinici. Aceasta are ca rezultat cresterea secretiei de insulina dependenta de glucoza, reducand astfel valorile glicemiei à jeun si post-prandiala.
Dapagliflozin este un inhibitor foarte puternic (Ki: 0,55 nM), selectiv si reversibil al co-transportorului 2 de sodiu/glucoza (SGLT2). Dapagliflozin blocheaza reabsorbtia glucozei filtrate din segmentul S1 al tubilor renali, reducand eficient glicemia printr-un mod dependent de glucoza si independent insulina. Dapagliflozin imbunatateste atat glicemia à jeun, cat si pe cea post-prandiala prin reducerea reabsorbtiei renale a glucozei, urmata de excretia urinara a acesteia. Excretia urinara crescuta a glucozei prin inhibarea SGLT2 produce o diureza osmotica si poate avea ca rezultat scaderea TA sistolice.
Efecte farmacodinamice
La pacientii cu diabet zaharat de tip 2, administrarea saxagliptin a inhibat activitatea enzimei DPP-4 pe toata perioada de 24 de ore. Inhibarea activitatii plasmatice a DPP-4 de saxagliptin pentru cel putin 24 de ore dupa administrarea orala a saxagliptin se datoreaza potentei crescute, afinitatii crescute si legarii extensive de situsul activ. Dupa o doza de incarcare orala cu glucoza, aceasta inhibare este urmata de cresterea de 2-3 ori a nivelelor circulatorii ale peptidului 1 asemanator glucagonului (GLP-1) si a polipeptidului insulinotrop dependent de glucoza (GIP), de scaderea concentratiilor de glucagon si cresterea responsivitatii celulelor beta pancreatice, avand ca rezultat concentratii mai mari de insulina si peptidului C. Cresterea secretiei de insulina din celulele beta pancreatice si reducerea secretiei de glucagon din celulele alfa pancreatice au fost asociate cu concentratii mai mici ale glicemiei in conditii de repaus alimentar si cu reducerea variatiilor glicemiei dupa o doza de incarcare orala cu glucoza sau postprandial.
Efectul glucuretic al dapagliflozin este observat dupa prima doza, este continuu pe o perioada de 24 de ore de la administrare si este sustinut pe durata tratamentului. Cresteri ale cantitatii de glucoza excretata in urina au fost observate la subiectii sanatosi si la cei cu diabet zaharat de tip 2 dupa administrarea dapagliflozin. Aproximativ 70 g glucoza au fost excretate zilnic prin urina (corespunzatoare la 280 kcal/zi) dupa administrarea unei doze de dapagliflozin de 10 mg/zi la subiecti cu diabet zaharat de tip 2 timp de 12 saptamani. Dovezi ale excretiei sustinute de glucoza au fost observate la subiecti cu diabet zaharat de tip 2 la care s-a administrat dapagliflozin 10 mg/zi timp de 2 ani. De asemenea, excretia urinara a acidului uric a crescut tranzitor (pentru 3-7 zile) si a fost insotita de o reducere sustinuta a concentratiei plasmatice de acid uric. La 24 saptamani, reducerile concentratiilor plasmatice de acid uric au fost cuprinse intre -48,3 si -18,3 micromoli/l (-0,87 si -0,33 mg/dl).
Eficacitate si siguranta clinica
Eficacitatea si siguranta combinatiei in doza fixa saxagliptin 5 mg/dapagliflozin 10 mg a fost evaluata in 3 studii clinice randomizate, cu design dublu-orb, controlate cu comparator activ/placebo, la 1169 pacienti adulti cu diabet zaharat de tip 2. Un studiu cu saxagliptin si dapagliflozin asociate concomitent la metformin a fost realizat pentru o perioada de 24 de saptamani. Doua studii cu tratament adjuvant, care au asociat dapagliflozin la saxagliptin plus metformin sau saxagliptin la dapagliflozin plus metformin, au fost, de asemenea, desfasurate pe o perioada de 24 de saptamani, urmata de o perioada de extensie a tratamentului de 28 de saptamani. Profilul de siguranta al asocierii saxagliptin plus dapagliflozin in aceste studii cu durata de pana la 52 de saptamani a fost comparabil cu profilele de siguranta ale mono-componentelor.
Control glicemic
Tratamentul concomitent cu saxagliptin si dapagliflozin la pacienti cu control glicemic inadecvat cu metformin
In total, 534 de pacienti adulti cu diabet zaharat de tip 2 si control glicemic inadecvat cu metformin in monoterapie (HbA1c 8% si 12%) au participat in acest studiu clinic randomizat, dublu-orb, cu comparator activ, de superioritate, cu durata de 24 de saptamani, care a comparat tratamentul combinat cu saxagliptin si dapagliflozin asociat concomitent cu metformin versus saxagliptin (inhibitor DPP-4) sau dapagliflozin (inhibitor SGLT2) in asociere la metformin. Pacientii au fost randomizati in unul dintre cele trei grupuri de tratament dublu-orb pentru a li se administra saxagliptin 5 mg si dapagliflozin 10 mg in asociere la metformin, saxagliptin 5 mg si placebo in asociere la metformin sau dapagliflozin 10 mg si placebo in asociere la metformin.
La 24 de saptamani, in grupul cu saxagliptin si dapagliflozin au fost obtinute reduceri semnificativ mai mari ale HbA1c fata de grupul cu saxagliptin sau dapagliflozin (vezi Tabelul 2).
Tabelul 2. HbA1c in saptamana 24 in studiul cu control activ care a comparat combinatia saxagliptin si dapagliflozin asociata concomitent la metformin cu saxagliptin sau dapagliflozin in asociere la metformin
| Parametrul de eficacitate | Saxagliptin 5 mg+ dapagliflozin 10 mg+ metformin N=1792 | Saxagliptin 5 mg+ metformin N=1762 | Dapagliflozin 10 mg+ metformin N=1792 |
| HbA1c (%) in saptamana 241 | |||
| Valoare initiala (medie) | 8,93 | 9,03 | 8,87 |
| Modificarea fata de valoarea initiala (medie ajustata3) (Interval de incredere [Ii] 95%) | −1,47(−1,62; −1,31) | −0,88(−1,03; −0,72) | −1,20(−1,35; −1,04) |
| Diferenta fata de saxagliptin + metformin (medie ajustata3) (Ii 95%) | −0,594(−0,81; −0,37) | - | - |
| Diferenta fata de dapagliflozin + metformin (medie ajustata3) (Ii 95%) | −0,275(−0,48; −0,05) | - | - |
1. LRM = masuratori longitudinale repetate (utilizand valorile inainte de medicatia de salvare).
2. Pacienti randomizati si tratati.
3. Media celor mai mici patrate in functie de valoarea initiala.
4. Valoarea p mai mic de 0,0001.
5. Valoarea p=0,0166.
Majoritatea pacientilor din acest studiu a avut valori HbA1c initiale mai mare de 8% (vezi Tabelul 3). Tratamentul combinat cu saxagliptin si dapagliflozin in asociere la metformin a demonstrat in mod constant reduceri mai mari ale HbA1c, indiferent de valorile HbA1c initiale, comparativ cu saxagliptin sau dapagliflozin asociate fiecare la metformin. intr-o analiza pe subgrupuri, separata, pre-specificata, reducerile medii ale HbA1c fata de momentul initial au fost in general mai mari la pacientii cu valori HbA1c initiale mai mari.
Tabelul 3. Analiza HbA1c pe subgrupuri, in functie de valorile HbA1c initiale, in saptamana 24, la pacientii randomizati
| Tratamente | Modificarea medie ajustata fata de momentul initial in functie de valorile HbA1c initiale | ||
| mai mic de 8,0% | ≥ 8% panala mai mic de 9,0% | ≥ 9,0% | |
| Saxagliptin + dapagliflozin + | |||
| metformin | |||
| Modificare medie ajustata fata de valoarea initiala | –0,80(n=37) | –1,17(n=56) | –2,03(n=65) |
| (Ii 95%) | (–1,12; –0,47) | (–1,44; –0,90) | (–2,27; –1,80) |
| Saxagliptin + metformin | |||
| Modificare medie ajustata fata de valoarea initiala | –0,69(n=29) | –0,51(n=51) | –1,32(n=63) |
| (Ii 95%) | (–1,06; –0,33) | (–0,78; –0,25) | (–1,56; –1,09) |
| Dapagliflozin + metformin | |||
| Modificare medie ajustata fata de valoarea initiala | –0,45(n=37) | –0,84(n=52) | –1,87(n=62) |
| (Ii 95%) | (–0,77; –0,13) | (–1,11; –0,57) | (–2,11; –1,63) |
n = numarul de pacienti fara valori lipsa la momentul initial si in saptamana 24.
Proportia pacientilor care au obtinut valori HbA1c mai mic de 7 %
Patruzeci si unu virgula patru la suta (41,4%) (95% Ii [34,5; 48,2]) dintre pacientii din grupul cu tratament combinat cu saxagliptin si dapagliflozin au obtinut valori HbA1c mai mici de 7%, comparativ cu 18,3 % (95% Ii [13,0; 23,5]) dintre pacientii din grupul cu saxagliptin si 22,2% (95% Ii [16,1; 28,3]) dintre pacientii din grupul cu dapagliflozin.
Tratamentul adjuvant cu dapagliflozin la pacienti cu control glicemic inadecvat cu saxagliptin plus metformin
Un studiu clinic dublu-orb, controlat placebo, cu durata de 24 de saptamani, a comparat asocierea secventiala a dapagliflozin 10 mg la saxagliptin 5 mg si metformin cu asocierea placebo la saxagliptin 5 mg (inhibitor DPP-4) si metformin, la pacienti cu diabet zaharat de tip 2 si control glicemic inadecvat (HbA1c ≥ 7% si ≤ 10,5%). Trei sute douazeci (320) de pacienti au fost randomizati in mod egal in grupurile de tratament cu dapagliflozin in asociere la saxagliptin plus metformin sau placebo plus saxagliptin plus metformin. Pacientii care au finalizat perioada initiala de studiu de 24 de saptamani au fost eligibili pentru a intra in perioada de extensie pe termen lung cu tratament controlat, cu durata de 28 de saptamani (52 de saptamani).
Grupul cu dapagliflozin asociat secvential la saxagliptin si metformin a obtinut reduceri HbA1c semnificativ mai mari (valori p mai mic de 0,0001) comparativ cu placebo asociat secvential la saxagliptin plus metformin, la 24 de saptamani (vezi Tabelul 5). Efectul HbA1c observat in saptamana 24 a fost sustinut in saptamana 52.
Tratamentul adjuvant cu saxagliptin la pacienti cu control glicemic inadecvat cu dapagliflozin plus metformin
Un studiu clinic randomizat, dublu-orb, controlat placebo, cu durata de 24 de saptamani, realizat la pacienti cu diabet zaharat de tip 2 si control glicemic inadecvat (HbA1c ≥ 7% si ≤ 10,5%) doar cu metformin si dapagliflozin, a comparat asocierea secventiala a saxagliptin 5 mg la dapagliflozin 10 mg si metformin cu asocierea placebo la dapagliflozin 10 mg si metformin; 153 de pacienti au fost randomizati in grupul de tratament cu saxagliptin in asociere la dapagliflozin plus metformin si 162 de pacienti au fost randomizati in grupul de tratament cu placebo in asociere la dapagliflozin plus metformin. Pacientii care au finalizat perioada initiala de studiu de 24 de saptamani au fost eligibili pentru a intra in perioada de extensie pe termen lung cu tratament controlat, de 28 de saptamani (52 de saptamani). in perioada de tratament pe termen lung, profilul de siguranta al asocierii saxagliptin la dapagliflozin plus metformin a fost comparabil cu cel observat anterior in studiile clinice, in timpul perioadei de studiu cu tratament concomitent si cu cel observat in timpul perioadei de 24 de saptamani din acest studiu.
Grupul cu saxagliptin asociat secvential la dapagliflozin si metformin a obtinut reduceri HbA1c semnificativ mai mari (valori p mai mic de 0,0001) comparativ cu placebo asociat secvential la dapagliflozin plus metformin, la 24 de saptamani (vezi Tabelul 4). Efectul HbA1c observat in saptamana 24 a fost sustinut in saptamana 52.
Tabelul 4. Modificarea HbA1c fata de momentul initial in Saptamana 24, dupa excluderea datelor dupa utilizarea medicatiei de salvare la pacientii randomizati din studiile MB102129 si CV181168
| Parametrul de eficacitate | Studiile clinice cu asocieri secventiale | ||||
| Studiul MB102129 | Studiul CV181168 | ||||
| Dapagliflozin 10 mg asociat la saxagliptin 5 mg + metformin(N=160) † | Placebo + saxagliptin 5 mg + metformin(N=160) † | Saxagliptin 5 mg asociat la dapagliflozin10 mg + metformin(N=153) † | Placebo + dapagliflozin 10 mg + metformin(N=162) † | ||
| HbA1c (%) in saptamana 24* | |||||
| Valoare initiala (medie) | 8,24 | 8,16 | 7,95 | 7,85 | |
| Modificarea fata de valoarea initiala (medie ajustata‡)(Ii 95%) | −0,82(−0,96; 0,69) | −0,10(−0,24; 0,04) | −0,51(−0,63; −0,39) | −0,16(−0,28; −0,04) | |
| Diferenta in | |||||
| efectul HbA1c | |||||
| Medie ajustata | −0,72 | −0,35 | |||
| (Ii 95%) | (−0,91; −0,53) | (−0,52; −0,18) | |||
| Valoare p | mai mic de 0,0001 | mai mic de 0,0001 | |||
LRM = masuratori longitudinale repetate (utilizand valorile inainte de salvare).
† N este numarul de pacienti randomizati si tratati
‡ Media celor mai mici patrate in functie de valorile initiale.
Proportia pacientilor care au obtinut valori HbA1c mai mic de 7 %
Proportia pacientilor care au obtinut valori HbA1c mai mic de 7,0% in saptamana 24 intr-un tratament adjuvant, care au asociat dapagliflozin la saxagliptin plus metformin a fost mai mare in grupul cu dapagliflozin plus saxagliptin plus metformin, 38,0% (II 95% [30,9; 45,1]) comparativ cu placebo plus saxagliptin plus metformin, 12,4% (II 95% [7,0; 17,9]). Efectul asupra HbA1c observat in saptamana 24 a fost sustinut in saptamana 52. Proportia pacientilor care au obtinut HbA1c mai mic de 7% in saptamana 24 pentru tratamentul adjuvant, care au asociat saxagliptin la dapagliflozin plus metformin a fost mai mare in grupul cu saxagliptin plus dapagliflozin plus metformin, 35,3% (II 95% [28,2; 42,2]) comparativ cu placebo plus dapagliflozin plus metformin, 23,1% (II 95% [16,9; 29,3]). Efectul asupra HbA1c observat in saptamana 24 a fost sustinut in saptamana 52.
Greutate corporala
In studiul cu tratament concomitent, modificarea medie ajustata fata de momentul initial a greutatii corporale in saptamana 24 (dupa excluderea datelor dupa medicatia de salvare) a fost 2,05 kg (II 95% [2,52; 1,58]) in grupul cu saxagliptin 5 mg plus dapagliflozin 10 mg plus metformin si 2,39 kg (II 95% [2,87; 1,91]) in grupul cu dapagliflozin 10 mg plus metformin, iar in grupul cu saxagliptin 5 mg plus metformin nu a fost observata nicio modificare (0,00 kg) (II 95% [0,48; 0,49]).
Tensiune arteriala