Quetiapina Accord, 200mg, 60 comprimate cu eliberare prelungita, Accord

Indicatii
Quetiapina comprimate cu eliberare prelungita este indicat In:

tratamentul schizofreniei
tratamentul tulburarii afective bipolare:

pentru tratamentul episoadelor maniacale moderate pana la severe din tulburarea afectiva bipolara
pentru tratamentul episoadelor depresive majore din tulburarea afectiva bipolara
pentru tratamentul de prevenire a recurentelor episoadelor maniacale sau depresive, la pacientii cu tulburare afectiva bipolara care au raspuns anterior la tratamentul cu quetiapina.
tratamentul episoadelor depresive majore la pacienti cu tulburare depresiva majora (TDM) ca terapie adaugata la pacientii care au prezentat raspuns suboptim la monoterapia cu antidepresive (vezi pct. 5.1). Inainte de initierea tratamentului, medicii trebuie sa ia In considerare profilul de siguranta al Quetiapina comprimate cu eliberare prelungita (vezi pct.4.4). 
Dozaj
Pentru fiecare indicatie exista scheme terapeutice diferite. Prin urmare, medicii trebuie sa se asigure de faptul ca pacientii au primit informatii clare cu privire la doza adecvata pentru afectiunea lor.

Adulti:

Pentru tratamentul schizofreniei si al episoadelor maniacale moderate pana la severe din tulburarea afectiva bipolara Quetiapina comprimate cu eliberare prelungita trebuie administrat cu cel putin o ora Inainte de masa. Doza zilnica la initierea tratamentului este 300 mg In Ziua 1, 600 mg In Ziua 2. Doza zilnica recomandata este de 600 mg, dar In functie de raspunsul clinic doza poate fi crescuta si pana la 800 mg zilnic. Doza zilnica poate fi ajustata In intervalul eficace de la 400 mg la 800 mg, In functie de raspunsul clinic si de tolerabilitatea pacientului. In cazul tratamentului de Intretinere In schizofrenie, ajustarea dozelor nu este necesara. Pentru tratamentul episoadelor depresive majore din tulburarea afectiva bipolara Quetiapina comprimate cu eliberare prelungita trebuie administrat o data pe zi, seara, la culcare. Doza zilnica pentru primele patru zile de tratament este de 50 mg (ziua 1), 100 mg (ziua 2), 200 mg (ziua 3) si 300 mg (ziua 4). Doza zilnica recomandata este de 300 mg pe zi. In studiile clinice, nu s-a observat un beneficiu suplimetar la grupul tratat cu doza de 600 mg, comparativ cu grupul tratat cu doza de 300 mg (vezi pct. 5.1). Anumiti pacienti pot beneficia Insa de doza de 600 mg. Tratamentul cu doze mai mari de 300 mg trebuie initiat de catre medici cu experienta In tratamentul tulburarii afective bipolare. La unii pacienti, In cazul problemelor de tolerabilitate, studiile clinice au indicat faptul ca se poate lua In considerare o reducere a dozei la minim 200 mg. Pentru prevenirea recurentelor In tulburarea afectiva bipolaraPentru prevenirea recurentei episoadelor maniacale, mixte sau depresive In tulburarea afectiva bipolara, pacientii care au raspuns la Quetiapina comprimate cu eliberare prelungita ca tratament acut al tulburarii afective bipolare- trebuie sa continue tratamentul cu Quetiapina comprimate cu eliberare prelungita In aceeasi doza. Doza de Quetiapina comprimate cu eliberare prelungita poate fi ajustata In functie de raspunsul clinic si tolerabilitatea individuala In intervalul de doze 300 mg – 800 mg pe zi. Este important sa fie utilizata cea mai mica doza eficace ca tratament de Intretinere.

Ca terapie adaugata la tratamentul episoadelor depresive majore In TDM : Quetiapina comprimate cu eliberare prelungita trebuie administrat seara, Inainte de culcare. Doza zilnica la Inceputul tratamentului este de 50 mg In zilele 1 si 2 si de 150 mg In zilele 3 si 4. Efectul antidepresiv a fost observat la doze de 150 si 300 mg pe zi In studiile cu durata scurta In cadrul carora s-a utilizat terapie adaugata (cu amitriptilina, bupropion, citalopram, duloxetina, escitalopram,fluoxetina, paroxetina, sertralina si venlafaxina – vezi pct. 5.1) si la doza de 50 mg pe zi In studiile pe termen scurt In cadrul carora s-a utilizat monoterapia. Exista un risc crescut de evenimente adverse la doze mai mari. Ca urmare, medicii trebuie sa se asigure ca pentru tratament este utilizata cea mai mica doza eficace, Incepand cu 50 mg pe zi. Necesitatea de a creste doza de la 150 la 300 mg pe zi trebuie sa se faca evaluand fiecare pacient In parte.

Trecerea de la tratamentul cu Quetiapina omprimate cu eliberare imediata

Pentru o administrare mai comoda, pacientii care urmeaza un tratament cu Quetiapina comprimate cu eliberare imediata In mai multe prize zilnice, pot trece la tratamentul cu Quetiapina comprimate cu eliberare prelungita cu administrare o singura data pe zi, utilizand o doza echivalenta cu doza zilnica totala de quetiapina din Quetiapina cu eliberare imediata. Pot fi necesare ajustari individuale ale dozelor.

Varstnici

Similar altor antipsihotice si antidepresive, Quetiapina comprimate cu eliberare prelungita trebuie administrat cu prudenta la varstnici, mai ales In timpul perioadei de initiere a tratamentului. Ritmul de crestere treptata a dozelor de Quetiapina comprimate cu eliberare prelungita poate fi Incetinit, iar doza terapeutica poate fi mai mica decat cea utilizata In cazul pacientilor mai tineri. Clearance-ul plasmatic mediu al quetiapinei a fost mai mic cu 30% pana la 50% In cazul pacientilor varstnici, In comparatie cu pacientii mai tineri. Tratamentul la pacientii varstnici trebuie initiat cu o doza de 50 mg pe zi. Doza poate fi crescuta cu cate 50 mg pe zi pana la o doza eficace, In functie de raspunsul clinic si de tolerabilitatea pacientului.

La pacientii varstnici cu episoade depresive majore In cadrul TDM, tratamentul trebuie initiat cu doza de 50 mg pe zi In zilele 1-3, crescand dozele la 100 mg/zi In ziua 4 si la 150 mg/zi In ziua 8. Trebuie utilizata cea mai mica doza eficace, Incepand cu 50 mg/zi. In functie de evaluarea fiecarui pacient In parte, daca se impune cresterea dozei la 300 mg/zi, aceasta nu trebuie efectuata Inainte de ziua 22 a tratamentului.

Siguranta si eficacitatea nu au fost evaluate la pacienti cu varsta peste 65 ani cu episoade depresive din cadrul tulburarii afective bipolare.

Copii si adolescenti

Quetiapina comprimate cu eliberare prelungita nu este indicat la copii si adolescenti cu varsta sub 18 ani, din cauza lipsei datelor care sa sustina administrarea la aceasta grupa de varsta. Datele disponibile din studiile placebo- controlate sunt descrise la pct. 4.4, 4.8, 5.1 si 5.2.

Insuficienta renala:

Nu este necesara ajustarea dozelor In cazul pacientilor cu insuficienta renala.

Insuficienta hepatica

Quetiapina este metabolizata In cantitate mare la nivel hepatic. De aceea, Quetiapina comprimate cu eliberare prelungita trebuie utilizat cu prudenta In cazul pacientilor cu insuficienta hepatica cunoscuta, In special In timpul perioadei de initiere a tratamentului. Pacientii cu insuficienta hepatica trebuie sa Inceapa tratamentul cu 50 mg pe zi. Doza poate fi crescuta cu cate 50 mg pe zi pana la o doza eficace, In functie de raspunsul clinic si de tolerabilitatea pacientului.

Quetiapina comprimate cu eliberare prelungita trebuie administrat o data pe zi, la un interval de timp fata de aportul alimentar. Comprimatele trebuie Inghitite Intregi si nu trebuie Impartite, mestecate sau sfaramate.
Contraindicatii
Hipersensibilitate la substanta activa sau la oricare dintre excipientii enumerati la pct. 6.1.

Administrarea concomitenta de inhibitori ai izoenzimei CYP 3A4 a citocromului P450, cum sunt inhibitorii proteazei-HIV, antifungice cu structura azolica, eritromicina, claritromicina si nefazodona, este contraindicata (vezi pct. 4.5).
Atentionari
Deoarece Quetiapina comprimate cu eliberare prelungita are mai multe indicatii, profilul de siguranta trebuie luat In considerare tinand cont de diagnosticul fiecarui pacient In parte si de doza care se administreaza.

Eficacitatea pe termen lung si siguranta la pacientii cu TDM nu a fost evaluate In cazul terapiei adaugate, Insa eficacitatea si siguranta pe termen lung au fost evaluate la pacientii adulti tratati cu monoterapie (vezi pct 5.1).

Copii si adolescenti

Quetiapina nu este indicata la copii si adolescenti cu varsta sub 18 ani, din cauza lipsei datelor care sa sustina administrarea la aceasta grupa de varsta. Studiile clinice cu quetiapina au aratat ca, In plus, fata de profilul de siguranta identificat la adulti (vezi pct. 4.8), anumite evenimente adverse apar mai frecvent la copii si adolescenti, comparativ cu adultii (crestere a apetitului alimentar, cresteri ale concentratiei de prolactina serica, varsaturi, rinita si sincopa) sau pot avea implicatii diferite la copii si adolescenti (simptome extrapiramidale si iritabilitate) si au identificat o reactie adversa care nu a fost observata anterior la adulti (cresteri ale tensiunii arteriale). La copii si adolescenti au fost observate, de asemenea, modificari ale valorilor testelor functiei tiroidiene.

De asemenea, implicatiile pe termen lung privind siguranta administrarii tratamentului asupra cresterii si maturizarii nu au fost studiate pe o perioada mai lunga de 26 de saptamani. Implicatiile pe termen lung asupra dezvoltarii cognitive si comportamentale nu sunt cunoscute.

In studiile clinice controlate cu placebo efectuate la pacienti copii si adolescenti, administrarea de quetiapina a fost asociata cu o crestere a incidentei simptomelor extrapiramidale (SEP) la pacientii tratati pentru schizofrenie, manie bipolara si depresie din tulburarea afectiva bipolara, comparativ cu placebo (vezi pct. 4.8).

Suicid/ideatia suicidara sau agravarea starii clinice :

Depresia este asociata cu o crestere a ideatiei suicidare, a riscului de autovatamare si a riscului de suicid (evenimente legate de suicid). Riscul de suicid persista pana la aparitia remisiei semnificative. Deoarece Imbunatatirea starii poate sa nu apara In primele saptamani de tratament sau mai tarziu, pacientii trebuie monitorizati atent pana cand aceasta apare. Experienta clinica generala arata ca riscul de suicid poate creste In stadiile incipiente ale recuperarii.

In plus, medicii trebuie sa ia In considerare riscul potential de evenimente legate de suicid dupa Intreruperea brusca a tratamentului cu quetiapina, din cauza factorilor de risc cunoscuti pentru afectiunea tratata.

Alte afectiuni psihice pentru care se prescrie quetiapina se pot asocia, de asemenea, cu risc crescut de evenimente legate de suicid. In plus, aceste afectiuni pot reprezenta comorbiditati ale episoadelor depresive majore. Ca urmare, trebuie avute In vedere aceleasi precautii ca In cazul tratarii pacientilor cu episoade depresive majore cand se trateaza pacienti cu alte afectiuni psihice.

Pacientii care prezinta In antecedente evenimente legate de suicid, sau cei care prezinta grad semnificativ de ideatie suicidara Inainte de Inceperea tratamentului au un risc mai mare de ganduri suicidare sau de tentative de suicid, si trebuie monitorizati atent In timpul tratamentului. O meta analiza a studiilor clinice placebo controlate efectuate cu medicamente antidepresive la pacientii adulti cu tulburari psihice a evidentiat un risc crescut de comportament suicidar In cazul antidepresivelor comparativ cu placebo la pacienti cu varsta sub 25 de ani.

Supravegherea atenta a pacientilor, si Indeosebi a celor cu risc crescut, trebuie sa Insoteasca tratamentul medicamentos, In special In fazele initiale ale tratamentului si dupa modificarea dozelor. Pacientii (si persoanele care Ingrijesc pacientii) trebuie avertizati In legatura cu necesitatea de a urmari orice agravare a starii clinice, aparitia comportamentului suicidar sau a gandurilor suicidare si orice alte modificari neobisnuite ale comportamentului si Indrumati sa se adreseze de urgenta unui medic daca apar aceste simptome.

In studiile clinice de durata scurta, controlate cu placebo, efectuate la pacienti cu episoade depresive majore In cadrul tulburarii bipolare, a fost observat un risc crescut de evenimente legate de suicid la pacientii adulti tineri (cu varsta sub 25 de ani) care au fost tratati cu quetiapina comparativ cu cei la care s-a administrat placebo (3% fata de 0%). In studiile clinice efectuate la pacienti cu TDM, incidenta evenimentelor legate de suicid observate la pacientii adulti tineri (cu varsta sub 25 de ani) a fost 2,1% (3/144) pentru quetiapina si 1,3% (1/75) pentru placebo.

Risc metabolic

tinand cont de riscul agravarii profilului metabolic, observat la pacientii din studiile clinice, parametrii metabolici cum sunt greutatea, glicemia (vezi ,,Hiperglicemie”) si lipidemia, trebuie evaluati la initierea tratamentului, iar modificarile acestor parametri trebuie controlate regulat In cursul tratamentului. Modificarile acestor parametri trebuie tratate corespunzator, In functie de simptomatologia clinica (vezi pct. 4.8).

Simptome extrapiramidale :

In studiile clinice controlate cu placebo efectuate la adulti, quetiapina, In comparatie cu placebo, a fost asociata cu o crestere a incidentei simptomelor extrapiramidale (SEP) la pacientii tratati pentru episoade depresive majore In cadrul tulburarii afective bipolare si a tulburarii depresive majore (vezi pct. 4.8 si 5.1).

Utilizarea quetiapinei a fost asociata cu aparitia akatiziei, manifestata prin agitatie deranjanta sau neplacuta la nivel subiectiv si prin nevoia de a se misca, frecvent Insotita de incapacitatea de a sta pe loc sau de a sta linistit. Acest lucru este cel mai probabil sa se Intample In primele cateva saptamani de tratament. La pacientii la care apar aceste simptome, cresterea dozelor poate fi daunatoare.

Diskinezie tardiva :

Daca apar semne si simptome de diskinezie tardiva, trebuie luata In considerare scaderea dozelor sau Intreruperea tratamentului cu quetiapina. Simptomele de diskinezie tardiva se pot agrava sau pot aparea chiar dupa Intreruperea tratamentului (vezi pct. 4.8).

Somnolenta si ameteli :

Tratamentul cu quetiapina a fost asociat cu aparitia somnolentei si a altor simptome asemanatoare, cum ar fi sedarea (vezi pct. 4.8.). In studiile clinice pentru tratamentul pacientilor cu depresie din cadrul tulburarii bipolare si a tulburarii depresive majore, somnolenta a aparut In general In primele 3 zile de tratament si a fost In special de intensitate medie sau moderata. Pacientii la care apare somnolenta de intensitate severa pot necesita monitorizare mai atenta pentru o perioada de minim 2 saptamani de la debutul somnolentei, sau pana cand simptomele se remit; Intreruperea tratamentului poate sa fie luata In considerare daca este nevoie.

Hipotensiune arteriala ortostatica:

Tratamentul cu quetiapina a fost asociat cu hipotensiune arteriala ortostatica si ameteli consecutive (vezi pct. 4.8), care, similar somnolentei au debutat In general In timpul perioadei de initiere a terapiei si de crestere treptata a dozelor. Acest lucru poate sa determine cresterea incidentei leziunilor accidentale (caderi), In special la pacientii varstnici. Ca urmare, pacientii trebuie sfatuiti sa fie precauti pana se obisnuesc cu efectele potentiale ale tratamentului.

Quetiapina trebuie administrata cu prudenta la pacientii cu afectiuni cardiovasculare cunoscute, boli cerebrovasculare sau alte afectiuni care predispun la hipotensiune arteriala. In cazul In care apare hipotensiunea arteriala ortostatica, In special In perioada initiala de crestere treptata a dozei, trebuie luata In considerare reducerea dozelor sau o crestere mai lenta a acestora, In special la pacientii cu afectiuni cardiovasculare de fond.

Sindrom de apnee In somnSindromul de apnee In somn a fost raportat la pacientii tratati cu quetiapina. Quetiapina trebuie utilizata cu precautie la pacientii tratati concomitent cu deprimante ale sistemului nervos central si care au antecedente sau risc de apnee de somn, cum sunt persoanele supraponderale/obeze sau barbatii.

Convulsii :

In studiile clinice controlate nu s-a observat nicio diferenta In ceea ce priveste incidenta convulsiilor la pacientii tratati cu quetiapina, fata de cei la care s-a administrat placebo. Nu sunt disponibile date referitoare la incidenta convulsiilor la pacientii cu istoric de convulsii. Similar altor antipsihotice, se recomanda prudenta In cazul pacientilor cu antecedente de convulsii (vezi pct. 4.8).

Sindrom neuroleptic malign :

Sindromul neuroleptic malign a fost asociat cu terapia antipsihotica, inclusiv cu quetiapina (vezi pct. 4.8). Manifestarile clinice includ hipertermie, alterare a starii de constienta, rigiditate musculara, distonie vegetativa si crestere a valorilor creatin-fosfokinazei. In cazul aparitiei acestui sindrom, tratamentul cu quetiapina trebuie Intrerupt si administrat tratamentul medical adecvat.

Neutropenie severa si agranulocitoza

Neutropenia severa (numar de neutrofile mai mic de 0,5 X 109/l) a fost raportata In studiile clinice cu quetiapina. Cele mai multe dintre aceste cazuri de neutropenie severa au aparut In interval de 2 luni de la initierea tratamentului cu quetiapina. Nu a existat aparent o relatie cu doza administrata. In experienta de dupa punerea pe piata au fost raportate cateva cazuri letale. Posibilii factori de risc pentru neutropenie includ pre-existenta unui numar scazut de leucocite In sange si antecedente de neutropenie indusa medicamentos. Cu toate acestea, unele cazuri au aparut la pacienti fara factori de risc preexistenti.

Tratamentul cu quetiapina trebuie Intrerupt la pacientii cu un numar de neutrofile mai mic de 1,0 X 109/l. Pacientii trebuie monitorizati pentru semne si simptome de infectie, iar numarul de neutrofile monitorizat permanent (pana cand depaseste 1,5 X 109/l) (vezi pct 5.1).

Posibilitatea aparitiei neutropeniei trebuie luata In considerare la pacientii care prezinta o infectie sau febra, In special In absenta unui/unor factor(i) de risc predispozant(ti) si aceasta trebuie tratata corespunzator In functie de simptomatologia clinica.

Pacientii trebuie sfatuiti sa raporteze imediat aparitia unor semne / simptome caracteristice pentru agranulocitoza sau infectie (de exemplu febra, slabiciune, letargie sau durere In gat) la orice moment In timpul tratamentului cu quetiapina. La acesti pacienti, numarul de neutrofile trebuie monitorizat permanent si trebuie determinata imediat valoarea absoluta a numarului de neutrofile, In special In absenta factorilor predispozanti.

Efecte anticolinergice (muscarinice):Norquetiapina, un metabolit activ al quetiapinei, are o afinitate moderata spre mare pentru cateva subtipuri de receptori muscarinici. Aceasta contribuie la aparitia RAM ce reflecta efecte anticolinergice cand quetiapina este utilizata la doze recomandate, cand este utilizata concomitent cu alte medicamente cu efecte anticolinergice si In caz de supradozaj. Quetiapina trebuie utilizata cu precautie la pacientii care primesc medicatie cu efecte anticolinergice (muscarinice). Quetiapina trebuie utilizata cu precautie la pacientii cu un diagnostic curent sau cu antecedente de retentie urinara, hipertrofie prostatica semnificativa clinic, obstructie intestinala sau afectiuni asociate, presiune intraoculara crescuta sau glaucom cu unghi inchis (vezi pct. 4.5, 4.8, 5.1 si 4.9).
Interactiuni
Vezi si pct. 4.5.

Administrarea concomitenta a quetiapinei cu inductori puternici ai enzimelor hepatice de tipul carbamazepinei sau fenitoinei conduce la o scadere semnificativa a concentratiilor plasmatice de quetiapina, fapt care poate afecta eficacitatea terapiei cu quetiapina. Initierea terapiei cu Quetiapina

comprimate cu eliberare prelungita la pacientii tratati cu inductori enzimatici hepatici trebuie sa aiba loc numai In cazul In care medicul considera ca beneficiile administrarii quetiapinei depasesc riscurile asociate eliminarii din tratament a inductorului enzimatic hepatic. Este important ca orice modificare a administrarii inductorilor enzimatici sa se faca gradat si ca acestia sa fie Inlocuiti, daca este necesar, cu medicamente care nu au efect inductor (de exemplu, valproat de sodiu). GreutateLa pacientii tratati cu quetiapina s-a raportat crestere In greutate si aceasta trebuie monitorizata si abordata terapeutic In mod adecvat din punct de vedere clinic, In conformitate cu ghidurile referitoare la utilizarea antipsihoticelor (vezi pct. 4.8 si pct. 5.1).

HiperglicemieRar au fost raportate hiperglicemie si/sau aparitia ori exacerbarea diabetului zaharat, asociate ocazional cu cetoacidoza sau coma, incluzand cateva cazuri cu evolutie letala (vezi pct. 4.8). In unele cazuri, s-a raportat cresterea anterioara a greutatii corporale, care ar putea fi un factor predispozant. Se recomanda monitorizarea clinica adecvata In comformitate cu ghidurile privind utilizarea antipsihoticelor. Pacientii tratati cu orice medicament antipsihotic, incluzand quetiapina, trebuie monitorizati pentru decelarea semnelor si simptomelor de hiperglicemie (cum sunt polidipsia, poliuria, polifagia si slabiciunea), iar pacientii cu diabet zaharat sau cu factori de risc pentru diabet zaharat trebuie monitorizati periodic, pentru decelarea deteriorarii controlului glicemiei. Greutatea trebuie monitorizata periodic.

LipideCresterea concentratiilor plasmatice ale trigliceridelor, LDL colesterolului si colesterolului total, si scaderea concentratiilor plasmatice ale HDL colesterolului au fost observate In studiile clinice cu quetiapina (vezi si pct. 4.8.). Cresterea lipidemiei va fi tratata In functie de starea clinica

Prelungire a intervalului QT :In cursul studiilor clinice si al administrarii conform cu recomandarile de dozaj, utilizarea quetiapinei nu a fost asociata cu o prelungire persistenta, In valoare absoluta, a intervalului QT. Dupa punerea pe piata, s-a constatat prelungirea intervalului QT la doze terapeutice (vezi pct. 4.8) si In cazurile de supradozaj (vezi pct. 4.9). Similar altor antipsihotice, se recomanda ca prescrierea quetiapinei sa se faca cu precautie la pacientii cu boli cardiovasculare sau cu antecedente familiale de interval QT prelungit. De asemenea, sunt necesare masuri de precautie atunci cand quetiapina este prescrisa concomitent cu medicamente despre care se cunoaste ca prelungesc intervalul QT sau cu neuroleptice, In special la varstnici, la pacienti cu sindrom de QT prelungit congenital, insuficienta cardiaca congestiva, hipertrofie cardiaca, hipopotasemie sau hipomagneziemie (vezi pct. 4.5.).

Cardiomiopatie si miocardita:Cardiomiopatia si miocardita au fost raportate In studiile clinice si dupa punerea pe piata, Insa nu a fost stabilita o relatie de cauzalitate cu quetiapina. In cazul pacientilor cu suspiciune de cardiomiopatie sau miocardita, tratamentul cu quetiapina trebuie reevaluat.

Sindrom de Intrerupere a tratamentului:

Simptomele acute de Intrerupere a tratamentului cum sunt greata, cefalee, diaree, ameteli, iritabilitate, varsaturi si insomnie au fost descrise dupa Intreruperea brusca a acestuia. Din acest motiv se recomanda Intreruperea treptata pe o perioada de cel putin 1 sau 2 saptamani (vezi pct. 4.8).

Pacienti varstnici cu psihoza In cadrul dementei :Quetiapina nu este recomandata pentru utilizare In tratamentul psihozei asociate dementei.

Studii clinice randomizate, controlate cu placebo au pus In evidenta la pacientii cu dementa cresterea de 3 ori a riscului aparitiei evenimentelor adverse cerebro-vasculare In cazul tratamentului cu unele antipsihotice atipice. Mecanismul pentru care exista cresterea acestui risc nu este cunoscut. O crestere a riscului nu poate fi exclusa pentru alte antipsihotice sau alte grupe de pacienti. Quetiapina trebuie utilizata cu precautie la pacientii cu factori de risc pentru accident vascular cerebral.

In cadrul unei meta-analize efectuate pentru medicamente antipsihotice atipice, s-a raportat o crestere a riscului de deces la pacientii varstnici cu psihoza In cadrul dementei, comparativ cu placebo. In doua studii cu quetiapina, controlate cu placebo, cu durata de 10 saptamani, la aceeasi grupa de pacienti (n=710); varsta medie: 83 ani; intervalul: 56-99 ani), rata mortalitatii la pacientii tratati cu quetiapina a fost de 5,5% comparativ cu 3,2% la grupa la care s-a administrat placebo. In cadrul acestui studiu pacientii au decedat din cauze variate specifice acestei grupe de varsta.

DisfagieDisfagia (vezi pct. 4.8) a fost raportata la administrarea de quetiapina. quetiapina trebuie utilizat cu precautie la pacientii cu risc de pneumonie de aspiratie.

Constipatie si obstructie intestinalaConstipatia reprezinta un factor de risc pentru obstructia intestinala. Constipatia si obstructia intestinala au fost raportate la administrarea quetiapinei (vezi pct. 4.8 Reactii adverse). Aceasta include si raportari de cazuri letale la pacienti care prezentau un risc mai crescut de obstructie intestinala, incluzandu-i pe cei care utilizau concomitent mai multe medicamente care scad motilitatea intestinala si/sau nu prezentau simptome de constipatie. Pacientii cu obstructie intestinala / ileus trebuie monitorizati atent si Ingrijiti urgent.

Tromboembolism venos (TV)La pacientii tratati cu medicamente antipsihotice au fost raportate cazuri de tromboembolism venos. Deoarece pacientii tratati cu antipsihotice prezinta adesea factori de risc pentru tromboembolism venos, acestia trebuie identificati atat Inainte cat si In timpul tratamentului cu quetiapina si trebuie luate masurile preventive necesare.

PancreatitaPancreatita a fost raportata In studiile clinice si dupa punerea pe piata. Desi nu toate cazurile au fost Insotite de factori de risc, printre raportarile de dupa punerea pe piata, multi pacienti au prezentat factori de risc care sunt cunoscuti ca fiind asociati pancreatitei, cum sunt valori crescute ale trigliceridelor (vezi pct. 4.4.), litiaza biliara si consum de alcool.

Informatii suplimentareDatele privitoare la administrarea de quetiapina In asociere cu valproat de sodiu sau litiu In episoadele maniacale moderate pana la severe sunt limitate; cu toate acestea, terapia asociata a fost bine tolerata (vezi pct. 4.8 si 5.1). Datele au evidentiat un efect aditiv In saptamana 3.

LactozaQuetiapina comprimate cu eliberare prelungita contine lactoza. Ca urmare, pacientii cu afectiuni ereditare rare de intoleranta la galactoza, deficit de lactaza (Lapp) sau sindrom de malabsorbtie la glucoza-galactoza nu trebuie sa utilizeze acest medicament.

Utilizare gresita si abuzAu fost raportate cazuri de utilizare gresita si abuz. Este necesara prudenta atunci cand se prescrie quetiapina la pacientii cu antecedente de abuz de alcool sau de medicamente.

Interactiuni cu alte medicamente si alte forme de interactiuneDeoarece quetiapina are efecte In primul rand la nivelul sistemului nervos central (SNC), trebuie administrata cu prudenta In asociere cu alte medicamente care actioneaza la nivel central sau cu alcoolul.

Quetiapina trebuie utilizata cu precautie la pacientii tratati concomitant cu medicamente cu efecte anticolinergice (muscarinice) (vezi pct. 4.4).

Enzima 3A4 a citocromului P450 (CYP) este principala enzima implicata In metabolizarea quetiapinei prin intermediul sistemului citocromului P450. Intr-un studiu privind interactiuni efectuat la voluntari sanatosi, administrarea concomitenta de quetiapina (doze de 25 mg) si ketoconazol, un inhibitor al

CYP3A4, a provocat o crestere a ASC (aria de sub curba concentratiei plasmatice In functie de timp) a quetiapinei de 5 pana la 8 ori. Din aceste considerente se contraindica administrarea concomitenta de quetiapina si inhibitori ai CYP3A4. De asemenea, nu se recomanda utilizarea quetiapinei Impreuna cu sucul de grapefruit.

Intr-un studiu clinic cu doze repetate, efectuat pentru evaluarea proprietatilor farmacocinetice ale quetiapinei administrate Inaintea si In cursul tratamentului cu carbamazepina (un inductor enzimatic hepatic cunoscut), administrarea concomitenta a carbamazepinei a determinat o crestere semnificativa a clearance-ului quetiapinei. Aceasta crestere a clearance-ului a redus expunerea sistemica la quetiapina (masurata cu ajutorul ASC) In medie cu 13% din expunerea observata In timpul administrarii In monoterapie de quetiapina; cu toate acestea la unii pacienti s-a observat un efect mai puternic. Ca o consecinta a acestei interactiuni, poate aparea scaderea concentratiilor plasmatice, ceea ce ar putea afecta eficacitatea tratamentului cu Quetiapina comprimate cu eliberare prelungita .

Administrarea concomitenta de quetiapina cu fenitoina (un alt inductor al enzimelor microzomale) determina o crestere deosebit de pronuntata a clearance-ului quetiapinei, cu aproximativ 450%. La pacientii tratati cu un inductor enzimatic, initierea tratamentului cu quetiapina trebuie sa aiba loc numai In cazul In care medicul considera ca beneficiile administrarii quetiapinei depasesc riscurile asociate Intreruperii tratamentului cu inductorul enzimatic hepatic. Este important ca orice modificare a administrarii inductorilor enzimatici sa se faca gradat si ca acestia sa fie Inlocuiti, daca este necesar, cu un medicament non - inductor (de exemplu valproat de sodiu) (vezi si pct. 4.4.).

Proprietatile farmacocinetice ale quetiapinei nu au fost modificate semnificativ ca urmare a administrarii concomitente a urmatoarelor antidepresive: imipramina (un inhibitor cunoscut al CYP 2 D6) si fluoxetina (un inhibitor cunoscut al CYP 3A4 si al CYP 2D6).

Proprietatile farmacocinetice ale quetiapinei nu au fost modificate semnificativ ca urmare a administrarii concomitente a urmatoarelor antipsihotice: risperidona si haloperidol. Administrarea concomitenta de quetiapina si tioridazina provoaca o crestere a clearance-ului quetiapinei, cu aproximativ 70%.

Proprietatile farmacocinetice ale quetiapinei nu au fost modificate ca urmare a administrarii concomitente de cimetidina.

Proprietatile farmacocinetice ale litiului nu s-au modificat cand a fost administrat In asociere cu quetiapina.

Intr-un studiu randomizat cu o durata de 6 saptamani, In cadrul caruia s-a comparat administrarea concomitenta de litiu si Quetiapina comprimate cu eliberare prelungita cu utilizarea de placebo si Quetiapina comprimate cu eliberare prelungita la pacienti adulti cu manie acuta, a fost observata o incidenta mai mare a evenimentelor extrapiramidale (In special tremor), somnolentei si cresterii In greutate In grupul la care s-a administrat litiu In asociere, comparativ cu grupul caruia la care s-a administrat asociat placebo (vezi si pct. 5.1).

Proprietatile farmacocinetice ale valproatului de sodiu si ale quetiapinei nu au fost modificate Intr-o masura care sa fie relevanta din punct de vedere clinic cand aceste doua medicamente au fost administrate concomitent. Un studiu retrospectiv efectuat la copii si adolescenti tratati cu valproat, quetiapina sau ambele, a aratat o incidenta crescuta a leucopeniei si neutropeniei In grupul la care s-a administrat terapia combinata comparativ cu grupul la care s-a utilizat monoterapia.

Nu s-au efectuat studii cu privire la interactiunile specifice cu medicamentele cardiovasculare utilizate In mod obisnuit.

Este necesara prudenta la administrarea concomitenta a quetiapinei cu medicamente care pot influenta balanta hidro-electrolitica sau pot prelungi intervalul QT.

Au fost raportate rezultate fals pozitive ale determinarilor imunoenzimatice pentru metadona si antidepresivele triciclice la pacientii tratati cu quetiapina. Este recomandata confirmarea rezultatelor fals pozitive de screening printr-o tehnica cromatografica adecvata.
Sarcina
Sarcina

Primul trimestru

Cantitatea moderata de date publicate din evolutia sarcinilor expuse (Intre 330-1000 de sarcini duse la termen), colectate atat de la cazuri individuale cat si din studii observationale, nu sugereaza un risc crescut de malformatii cauzate de tratament. Totusi, pe baza datelor disponibile, nu se poate trage o concluzie definitiva. Studiile la animale au aratat toxicitate asupra functiei de reproducere. (vezi pct. 5.3). De aceea, quetiapina trebuie utilizata In timpul sarcinii numai daca beneficiile justifica riscurile potentiale.

Trimestrul al treilea

Nou-nascutii expusi la antipsihotice (inclusiv quetiapina) In timpul celui de-al treilea trimestru de sarcina prezinta risc de reactii adverse incluzand simptome extrapiramidale si/sau de Intrerupere care pot varia ca gravitate si durata dupa nastere. S-au raportat agitatie, hipertonie, hipotonie, tremor, somnolenta, detresa respiratorie sau tulburari alimentare. Nou-nascutii trebuie monitorizati cu atentie.

Alaptarea

Pe baza unor date foarte limitate ce provin din rapoarte publice cu privire la excretia quetiapinei In laptele matern, se pare ca la doze terapeutice excretia quetiapinei este inconstanta. In lipsa unor date ferme, trebuie luata o decizie cu privire la Intreruperea alaptarii sau a tratamentului cu Quetiapina comprimate cu eliberare prelungita, luand In considerare beneficiile alaptarii la san pentru copil si beneficiile tratamentului pentru femeie.

Fertilitatea

Efectul quetiapinei asupra fertilitatii nu a fost evaluat la om. Efecte referitoare la cresterea prolactinemiei au fost observate la soareci, desi acestea nu sunt relevante la om (vezi pct. 5.3 Date preclinice de siguranta).
Condus auto
Deoarece actioneaza In principal asupra sistemului nervos central, quetiapina poate influenta activitati care necesita o atentie crescuta. De aceea, pacientii trebuie sfatuiti sa nu conduca sau sa foloseasca utilaje, pana cand nu este cunoscuta sensibilitatea individuala In ceea ce priveste afectarea acestor activitati.
Reactii adverse
Reactiile adverse la medicament (RAM) raportate cel mai frecvent In cazul quetiapinei (≥10%) sunt somnolenta, ameteli, xerostomie, cefalee, simptome ale sindromului de Intrerupere, cresteri ale nivelului trigliceridelor serice, cresteri ale colesterolului total (colesterol predominant LDL), scaderea colesterolului HDL, crestere In greutate, scaderea hemoglobinei si simptome extrapiramidale.

Incidenta aparitiei RAM asociate cu tratamentul cu quetiapina este prezentata In tabelul de mai jos (Tabelul 1), In conformitate cu formatul recomandat de catre Consiliul pentru Organizatiile Internationale ale stiintelor Medicale (Grupul de lucru CIOMS III; 1995).

Tabelul 1 RAM asociate cu tratamentul cu quetiapina Frecventele evenimentelor adverse sunt clasificate astfel: Foarte frecvente (≥1/10), frecvente (≥1/100 si mai mic de 1/10), mai putin frecvente (≥1/1000 si mai mic de 1/100), rare (≥1/10000 si mai mic de 1/1000), foarte rare (mai mic de 1/10000) si cu frecventa necunoscuta (care nu poate fi estimata din datele disponibile).

Vezi pct. 4.4.
Poate sa apara somnolenta, frecvent In primele doua saptamani de tratament care, In general, se remite la continuarea tratamentului cu quetiapina
S-au observat cresteri asimptomatice (de la valori normale la valori mai mare de 3X LSVN la orice moment) ale valorilor transaminazelor serice (AST, ALT) sau ale γ - GT la anumiti pacienti la care s-a administrat quetiapina. Aceste cresteri au fost, In general, reversibile la continuarea tratamentului cu quetiapina.
Similar altor antipsihotice cu activitate de blocare a receptorilor alfa1 adrenergici, quetiapina poate induce frecvent aparitia hipotensiunii arteriale ortostatice asociata cu ameteli, tahicardie si, la anumiti pacienti, sincopa, In special In cursul perioadei initiale de ajustare a dozelor (vezi pct. 4.4.)
Frecventa acestor reactii adverse a fost calculata exclusiv pe baza datelor din perioada dupa punerea pe piata pentru quetiapina, forma farmaceutica cu eliberare imediata
Glicemia In conditii de repaus alimentar ≥126 mg/dl (≥7,0 mmol/l) sau glicemie postprandiala ≥200 mg/dL (≥11,1 mmol/l) cel putin o data.
S-a observat o crestere a frecventei de aparitie a disfagiei dupa administrarea de quetiapina fata de placebo doar In studiile clinice efectuate la pacienti cu depresie In cadrul tulburarii bipolare.
Pe baza unei cresteri peste 7% a greutatii corporale fata de momentul initial. Survine mai ales In timpul primelor saptamani de tratament.
Urmatoarele simptome ale sindromului de Intrerupere au fost observate cel mai frecvent In studiile clinice cu monoterapie , controlate placebo, care au evaluat simptomele sindromului de Intrerupere: insomnie, greata, cefalee, diaree, varsaturi, ameteli si iritabilitate. Incidenta acestor reactii a scazut semnificativ dupa 1 saptamana de la Intreruperea tratamentului.
Trigliceridemie ≥200 mg/dl (≥2,258 mmol/l) (pacienti ≥18 ani) sau ≥150 mg/dl (≥1,694 mmol/l) (pacienti mai mic de 18 ani) cel putin o data.
Colesterolemie ≥ 240 mg/dl (≥6,2064 mmol/l) (pacienti cu varsta ≥ 18 ani) sau ≥200 mg/dl (≥5,172 mmol/l) (pacienti cu varsta mai mic de 18 ani) cel putin o data. O crestere a LDL colesterol ≥30 mg/dl (≥0,769 mmol/l) a fost observata frecvent. Modificarea medie la pacientii care prezinta aceasta crestere a fost de 41,7 mg/dl

(≥1,07 mmol/).
A se vedea textul de mai jos
Trombocite ≤100 x 109/l cel putin o data
Pe baza raportarilor evenimentelor adverse din studiile clinice de cresteri ale concentratiilor plasmatice ale creatin fosfokinazemiei neasociate cu sindromul neuroleptic malign
Concentratii plasmatice de prolactina (la pacienti cu varsta mai mare de 18 ani): mai mare de 20 μg/l (mai mare de 869,56 pmol/l) la barbati;

mai mare de 30 μg/l (mai mare de 1304,34 pmol/l) la femei, la oricare dintre determinari.
Poate duce la caderi din pozitia de ortostatism.
HDL-colesterol: mai mic de 40 mg/dL (1,025 mmol/l) la barbati; mai mic de 50 mg/dL (1,282 mmol/l) la femei In orice moment
Frecventa cazurilor cu prelungire a intervalului QTc de la mai mic de 450 msec la ≥ 450 msec cu o variatie ≥ 30 msec. In studiile clinice placebo-controlate cu quetiapina, frecventa aparitiei cazurilor de prelungire a intervalului QTc cu semnificatie clinica este similara pentru quetiapina si placebo.
Modificari de la mai mare de 132 mmol/l la ≤132 mmol/l la cel putin o determinare
Au fost raportate cazuri de ideatie suicidara si comportament suicidar In timpul tratamentului cu quetiapina sau precoce dupa Intreruperea tratamentului (vezi pct. 4.4 si 5.1)
Vezi pct. 5.1.
Scadere a valorii hemoglobinei ≤ 13g/dl (8.07mmol/l) la barbati si ≤ 12g/dl (7.45mmol/l) la femei la cel putin o determinare s-a Inregistrat la 11% dintre pacientii carora li s-a administrat quetiapina, In toate studiile deschise. Pentru acesti pacienti, scaderea medie maxima a valorii hemoglobinei a fost de -1,5 g/dl.
Aceste raportari au aparut adesea In contextul unor tahicardii, ameteli, hipotensiuni arteriale ortostatice si/sau afectiuni cardiace/respiratorii preexistente.
Bazate pe variatiile de la valorile normale de referinta la valori cu impact clinic important In orice moment pe parcursul studiului. Variatiile semnificative clinic ale concentratiilor plasmatice ale T4 total, T4 liber, T3 total si T3 liber sunt definite ca mai mic de 0.8 x LLN (pmol/l) si TSH mai mare de 5 mUI/l la orice determinare.
Bazata pe cresterea frecventei episoadelor de varsaturi la pacientii vartsnici (cu varsta ≥65 de ani).
Bazata pe scaderi ale neutrofilelor de la valori initiale ≥1,5 x 10^9/l la valori mai mic de 0,5 x 10^9/l In orice moment al tratamentului si pe cazurile pacientilor cu neutropenie severa (mai mic de 0.5 x 109/l) si infectie In timpul tuturor studiilor clinice cu quetiapina (Vezi pct. 4.4).
Bazata pe variatiile de la valori normale la valori cu impact clinic important In orice moment pe parcursul tuturor studiilor. Cresterea eozinefilelor sunt definite ca mai mare de 1x 10^9 celule/l In orice moment.
Bazata pe variatiile de la valori normale la valori cu impact clinic important In orice moment pe parcursul tuturor studiilor. Scaderea numarului de leucocite este definita ca ≤ 3X10^9 celule/l In orice moment.
Bazat pe rapoartele de reactii adverse de sindrom metabolic din toate studiile clinice cu quetiapina.
In studiile clinice, s-a observat la unii pacienti o modificare In sensul agravarii a mai mult de un factor metabolic , cum sunt greutatea, glicemia si lipidemia (Vezi pct. 4.4).
Vezi pct. 4.6.
Poate aparea la sau la scurt timp dupa initierea tratamentului si poate fi asociata cu hipotensiune arteriala si/sau sincopa. Frecventa bazata pe raportarile de evenimente adverse tip bradicardie si evenimente asociate din toate studiile cu quetiapina.
Cazurile de prelungire a intervalului QT, aritmie ventriculara, moarte subita cardiaca, stop cardiac si torsada varfurilor, au fost raportate la utilizarea de neuroleptice si sunt considerate efecte de clasa.

Copii si adolescenti

Aceleasi reactii adverse la medicament (RAM) descrise mai sus pentru adulti trebuie avute In vedere si In cazul copiilor si adolescentilor. Urmatorul tabel prezinta pe scurt reactiile adverse ce apar cu o frecventa mai mare la copii si adolescenti (cu varsta cuprinsa Intre 10 si 17 ani) decat la populatia adulta sau RAM ce nu au fost identificate la populatia adulta.

Tabelul 2. RAM asociate cu tratamentul cu quetiapina la copii si adolescenti care apar cu o frecventa mai mare decat la adulti sau care nu au fost identificate la populatia adulta.Frecventa reactiilor adverse a fost ierarhizata astfel: foarte frecvente (mai mare de 1/10), frecvente (mai mare de 1/100, mai mic de 1/10), mai putin frecvente (mai mare de 1/1000, mai mic de 1/100), rare (mai mare de 1/10000, mai mic de 1/1000) si foarte rare (mai mic de 1/10000).

Concentratiile plasmatice ale prolactinei (pacienti sub 18 ani): peste 20 μg/l (peste 869,56 pmol/l) la baieti; peste 26 μg/l (peste 1130,428 pmol/l) la fete la orice moment. Mai putin de 1% din pacienti au prezentat o crestere a valorii de prolactina peste 100 μg/l.

Pe baza modificarilor clinice peste valorile prag semnificative (adaptate dupa criteriile Institutului National de Sanatate) sau cresterea peste 20 mm Hg pentru valoarea tensiunii arteriale sistolice sau peste 10 mm Hg pentru valoarea tensiunii arteriale diastolice la orice moment in 2 studii pe termen scurt (3-6 saptamani) placebo controlate la copii si adolescenti.

Nota: frecventa este concordanta cu cea observata la adulti, dar iritabilitatea poate avea implicatii clinice diferite la copii si adolescenti, comparativ cu adultii.

Vezi pct. 5.1

Raportarea reactiilor adverse suspectate

Raportarea reactiilor adverse suspectate dupa autorizarea medicamentului este importanta. Acest lucru permite monitorizarea continua a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesionistii din domeniul sanatatii sunt rugati sa raporteze orice reactie adversa suspectata la:

Agentia Nationala a Medicamentului si a Dispozitivelor Medicale din Romania Str. Aviator Sanatescu nr. 48, sector 1

Bucuresti 011478- RO e-mail: adr@anm.ro Website: www.anm.ro

Supradozaj
Simptome

In general, semnele si simptomele raportate se datoreaza exacerbarii efectelor farmacologice cunoscute, de exemplu ameteli si sedare, tahicardie, hipotensiune arteriala si efecte anticolinergice.

Supradozajul poate duce la prelungirea intervalului QT, convulsii, status epilepticus, rabdomioliza, depresie respiratorie, retentie urinara, confuzie, delir si/sau agitatie, coma si deces. Pacientii cu boala cardiaca severa pre-existenta pot avea un risc mai mare de aparitie al efectelor supradozajului (vezi si pct. 4.4. Hipotensiune arteriala ortostatica).

Abordarea terapeutica a supradozajului

Nu exista un antidot specific al quetiapinei. In cazurile de intoxicatie severa, trebuie luata in considerare posibilitatea administrarii mai multor medicamente si se recomanda tratament de sustinere a functiilor vitale, eliberarea si mentinerea permeabilitatii cailor respiratorii si asigurarea unei oxigenari si ventilatii adecvate si monitorizarea si sustinerea sistemului cardiovascular.

Pe baza datelor publicate, pacientii cu delir si agitatie si sindrom anticolinergic diagnosticat pot fi tratati cu fiziostigmina, 1-2 mg (sub monitorizarea continua a EKG). Aceasta nu este recomandata ca un tratament standard, din cauza potentialului efect negativ al fiziostigminei asupra conductibilitatii cardiace. Fiziostigmina poate fi folosita daca nu exista modificari ale EKG. A nu se utiliza fiziostigmina in cazul aritmiilor sau oricarui grad de bloc cardiac sau largire a QRS.

Deoarece nu a fost investigat modul de prevenire a absorbtiei in caz de supradozaj, lavajul gastric poate fi indicat in intoxicatia severa, daca este posibil, la maximum o ora dupa ingestie. Administrarea de carbune activat trebuie avuta in vedere.

In cazul supradozajului cu quetiapina, hipotensiunea arteriala refractara trebuie tratata prin masuri adecvate, cum sunt: administrarea intravenoasa de lichide si/sau medicamente simpatomimetice . Trebuie evitata administrarea de adrenalina si dopamina intrucat beta stimularea poate agrava hipotensiunea arteriala in conditiile alfa blocadei induse de quetiapina).

In cazul supradozajului cu quetiapina cu eliberare prelungita, exista o intarziere a perioadei de sedare maxima si a perioadei cu puls maxim, precum si prelungirea perioadei de recuperare comparativ cu supradozajul cu quetiapina cu eliberare imediata.

In cazul supradozajului cu quetiapina cu eliberare prelungita, a fost raportata formarea unui bezoar gastric si se recomanda examene imagistice in scop diagnostic care sa conduca tratamentul ulterior.

Este posibil ca lavajul gastric de rutina sa nu indeparteze eficient bezoarul din cauza consistentei masei lipicioase similare gumei.

In unele cazuri a fost efectuata cu succes indepartarea endoscopica a bezoarului de cauza medicamentoasa.

Se va continua supravegherea medicala si monitorizarea atenta pana la recuperarea pacientului.

Proprietati farmacologice
Proprietati farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutica: Antipsihotice; Diazepine, oxazepine si tiazepine, codul ATC: N05AH04.

Mecanism de actiune

Quetiapina este un antipsihotic atipic. Quetiapina si metabolitul ei activ plasmatic, norquetiapina, interactioneaza cu un spectru larg de receptori ai neurotransmitatorilor. Quetiapina si norquetiapina au o afinitate mai mare pentru receptorii serotoninergici (5HT2) cat si pentru cei dopaminergici (D1 si D2), de la nivel central. Se considera ca aceasta actiune mixta de antagonism fata de receptori, cu selectivitate mai mare pentru receptorii serotoninergici 5HT2, decat pentru receptorii D2, sta atat la baza proprietatilor antipsihotice ale quetiapinei cat si a manifestarii reduse a simptomelor extrapiramidale (SEP) comparativ cu antipsihotice tipice. Quetiapina si norquetiapina nu au afinitate ridicata pentru receptorii benzodiazepinici, insa au o afinitate mare pentru receptorii histaminergici si alfa1-adrenergici, o afinitate moderata fata de receptorii alfa2-adrenergici. Quetiapina are de asemenea afinitate mica sau nu are afinitate pentru receptorii muscarinici, pe cand norquetiapina are afinitate moderata spre ridicata pentru unii receptori muscarinici, ceea ce poate explica efectele anticolinergice (muscarinice). Inhibarea NET si actiunea partial agonista asupra receptorilor 5HT1A a norquetiapinei poate contribui la eficacitatea terapeutica a Quetiapina comprimate cu eliberare prelungita ca antidepresiv.

Efecte farmacodinamice

Quetiapina este activa in testele pentru activitatea antipsihotica, cum ar fi evitarea conditionata. De asemenea, blocheaza actiunea agonistilor dopaminergici, ce poate fi masurata atat comportamental cat

si electrofiziologic, creste concentratia metabolitilor dopaminei, un index neurochimic al blocarii receptorilor D2.

Rezultatele studiilor preclinice la animale, predictive pentru sindromul extrapiramidal (SEP), au aratat ca quatiapina este diferita fata de antipsihoticele tipice si are un profil atipic. Quetiapina nu determina stimularea excesiva a receptorilor D2-dopaminergici dupa administrarea cronica. Quetiapina determina doar o usoara catalepsie la doze care blocheaza eficace receptorul dopaminergic D2. Quetiapina actioneaza selectiv la nivelul sistemului limbic, determinand blocarea depolarizarii neuronilor mezolimbici, dar nu a neuronilor dopaminergici A9 de la nivel nigrostriat, dupa administrarea pe termen lung. Quetiapina prezinta un potential minim de aparitie a distoniei la maimutele Cebus cu sensibilitate la haloperidol sau carora nu li s-a administrat anterior medicamentul, dupa administrare pe termen scurt si lung. (vezi pct. 4.8).

Eficacitate clinica Schizofrenie

Eficacitatea Quetiapina comprimate cu eliberare prelungita in tratamentul schizofreniei a fost

demonstrata intr-un studiu de 6 saptamani placebo-controlat la pacienti care intruneau criteriile DSM- IV pentru schizofrenie si intr-un studiu activ-controlat, de trecere de la Quetiapina cu eliberare imediata la Quetiapina comprimate cu eliberare prelungita la pacienti cu schizofrenie tratati in ambulatoriu, stabili din punct de vedere clinic.

Principala variabila rezultata in studiul placebo-controlat a fost modificarea scorului total PANSS la evaluarea finala, fata de valoarea sa initiala la debutul studiului. Administrarea de Quetiapina comprimate cu eliberare prelungita in doze de 400 mg pe zi, 600 mg pe zi si 800 mg pe zi a fost asociata cu ameliorari semnificative din punct de vedere statistic ale simptomelor psihotice, comparativ cu placebo. Efectul a fost mai important in cazul administrarii a 600 mg pe zi si 800 mg pe zi, comparativ cu 400 mg pe zi.

Intr-un studiu de schimbare a medicatiei de 6 saptamani, controlat activ, principala variabila rezultata a fost proportia pacientilor la care medicamentul nu era eficace, de exemplu, care intrerupeau tratamentul din cauza lipsei eficacitatii sau al caror scor PANSS crestea cu 20% sau mai mult intre vizite. In cazul pacientilor stabili care urmau tratament cu Quetiapina cu eliberare imediata cu concentratia de 400 mg in doze de pana la 800 mg, eficacitatea s-a mentinut si dupa ce pacientii au fost trecuti pe tratament cu Quetiapina comprimate cu eliberare prelungita intr-o doza echivalenta, administrata insa o singura data pe zi.

Intr-un studiu pe termen lung la pacienti schizofrenici stabilizati clinic care au urmat un tratament de intretinere cu Quetiapina comprimate cu eliberare prelungita timp de 16 saptamani, s-a dovedit ca Quetiapina comprimate cu eliberare prelungita a fost mai eficace decat placebo in prevenirea recaderilor. Riscul estimat de recadere dupa 6 luni de tratament a fost de 14,3% pentru Quetiapina comprimate cu eliberare prelungita , comparativ cu 68,2% pentru placebo. Doza medie a fost de 669 mg. Nu au existat reactii adverse noi asociate tratamentului cu Quetiapina comprimate cu eliberare prelungita timp de pana la 9 luni (medie de 7 luni). In mod particular, s-au raportat reactii adverse corelate cu SEP si cresterea in greutate, dar acestea nu s-au accentuat cu prelungirea tratamentului cu Quetiapina comprimate cu eliberare prelungita .

Tulburare afectiva bipolara

In doua studii cu quetiapina in monoterapie, Quetiapina a demonstrat o eficacitate superioara fata de placebo in tratamentul episoadelor de manie moderate pana la severe prin reducerea simptomelor maniacale evaluata la 3 si la 12 saptamani. Eficacitatea Quetiapina comprimate cu eliberare prelungita a fost demonstrata comparativ cu placebo intr-un studiu diferit, cu durata de 3 saptamani. Quetiapina comprimate cu eliberare prelungita s-a administrat in doze de 400 pana la 800 mg pe zi, doza medie fiind de aproximativ 600 mg pe zi. Datele privitoare la administrarea quetiapinei in asociere cu valproat de sodiu sau litiu in episoadele moderat – severe de manie la 3 si 6 saptamani sunt limitate; cu toate acestea, terapia asociata a fost bine tolerata. Datele au evidentiat un efect aditiv in saptamana 3. Un al doilea studiu nu a evidentiat un efect aditiv in saptamana 6.

Intr-un studiu clinic, la pacienti cu episoade depresive din tulburarea afectiva bipolara tip I sau tip II, Quetiapina comprimate cu eliberare prelungita in doza de 300 mg pe zi, a demonstrat eficacitate superioara fata de placebo in scaderea scorului MADRS total.

In alte 4 studii clinice cu durata de 8 saptamani, la pacienti cu episoade depresive moderate pana la severe in cadrul tulburarii afective bipolara tip I sau II, Quetiapina 300 mg si 600 mg a fost semnificativ superior fata de placebo in: imbunatatirea medie a scorului MADRS total, raspunsul terapeutic definit ca imbunatatire cu minim 50% a MADRS total, in comparatie cu scorul initial. Nu s- a inregistrat nicio diferenta de marime a efectului la pacientii tratati cu 300 mg Quetiapina fata de cei tratati cu 600 mg.

In faza de continuare a doua dintre aceste studii, a fost demonstrat faptul ca tratamentul pe termen lung, la pacientii ce au raspuns la Quetiapina 300 mg sau 600 mg a fost eficace, in comparatie cu placebo, in cazul simptomelor depresive, dar nu si in cazul simptomelor maniacale.

In doua studii de prevenire a recurentei ce au evaluat quetiapina in asociere cu stabilizatorii de dispozitie, la pacientii cu episoade de manie, depresie sau episoade mixte, asocierea cu quetiapina a fost superioara monoterapiei cu stabilizatori de dispozitie, in prelungirea timpului pana la prima recadere a oricarui tip de episod (manie, mixt sau depresiv). Quetiapina a fost adminstrata de 2 ori pe zi, pana la o doza totala de 400-800 mg, in asociere cu litiu sau valproat.

Intr-un studiu randomizat cu durata de 6 saptamani cu litiu si Quetiapina comprimate cu eliberare prelungita comparativ cu placebo si Quetiapina comprimate cu eliberare prelungita la pacienti adulti cu manie acuta, diferenta in imbunatatirea medie a YMRS intre grupul tratat cu litiu si Quetiapina comprimate cu eliberare prelungita si grupul tratat cu placebo si Quetiapina comprimate cu eliberare prelungita a fost de 2,8 puncte, iar rata de raspuns terapeutic (definit ca imbunatatirea cu 50% pe scala YMRS comparativ cu valoarea initiala a fost de 11% (79% in grupul cu terapie asociata cu litiu comparativ cu 68% in grupul cu terapie asociata cu placebo).

Intr-un studiu pe termen lung (cu durata de pana la 2 ani de tratament) care a evaluat prevenirea recurentei la pacienti tratati pentru un episod afectiv maniacal, depresiv sau mixt quetiapina a fost superioara fata de placebo in ceea ce priveste durata de timp pana la aparitia unui nou eveniment de tulburare bipolara (maniacal, mixt sau depresiv) la pacientii cu tulburare bipolara de tip I. Numarul de pacienti cu un eveniment de tulburare bipolara a fost de 91 (22,5%) in grupul cu quetiapina, 208 (51,5%) in grupul cu placebo si 95 (26,1%) in grupul cu litiu. La pacientii care au raspuns la quetiapina, cand s-a comparat continuarea tratamentului cu quetiapina cu trecerea la litiu, rezultatele au indicat faptul ca o trecere la tratamentul cu litiu nu pare sa se asocieze cu o crestere a duratei de timp pana la recurenta unui eveniment de tulburare bipolara.

Episoade depresive majore in cadrul TDM

Doua studii cu durata scurta (6 saptamani) au inclus pacienti care au prezentat un raspuns inadecvat la cel putin un antidepresiv. Administrarea Quetiapina comprimate cu eliberare prelungita 150 mg si 300 mg/zi, ca terapie adjuvanta la un tratament curent cu un antidepresiv (amitriptilina, bupropion, citalopram, duloxetina, escitalopram, fluoxetina, paroxetina, sertralina sau venlafaxina) a demonstrat superioritate fata de monoterapia cu antidepresiv in ceea ce priveste ameliorarea simptomelor de depresie evaluata prin imbunatatirea scorului total MADRS (modificare medie a CMMP comparativ cu placebo de 2-3,3 puncte).

Eficacitatea si siguranta tratamentului pe termen lung la pacientii cu TDM nu au fost evaluate in cazul terapiei aadjuvante, insa acestea au fost evaluate la pacientii adulti tratati cu monoterapie (vezi mai jos).

Urmatoarele studii au fost efectuate cu Quetiapina comprimate cu eliberare prelungita administrat ca monoterapie; totusi Quetiapina comprimate cu eliberare prelungita este indicat numai pentru utilizarea ca si terapie adjuvanta:

In cadrul a 3 din patru studii cu durata scurta (de pana la 8 saptamani) cu monoterapie, la pacientii cu tulburare depresiva majora, Quetiapina comprimate cu eliberare prelungita 50 mg, 150 mg si 300 mg/zi a demonstrat eficacitate superioara fata de placebo in ceea ce priveste ameliorarea simptomelor de depresie, evaluata prin imbunatatirea scorului total MADRS (Scala de evaluare a depresiei Montgomery- Åsberg) (modificare medie a CMMP comparativ cu placebo de 2-4 puncte).

In cadrul unui studiu asupra preventiei recaderii efectuat cu monoterapie, pacientii cu episoade depresive stabilizati cu tratament in regim deschis cu Quetiapina comprimate cu eliberare prelungita administrat timp de cel putin 12 saptamani au fost randomizati in grupul de tratament cu Quetiapina comprimate cu eliberare prelungita o data pe zi, fie in grupul placebo timp de pana la 52 de saptamani. Doza medie de Quetiapina comprimate cu eliberare prelungita in timpul fazei randomizate a fost de 177 mg/zi. Incidenta recaderii a fost de 14,2% la pacientii tratati cu Quetiapina comprimate cu eliberare prelungita si de 34,4% la pacientii din grupul placebo.

In cadrul unui studiu de scurta durata (9 saptamani) efectuat la pacienti varstnici fara dementa (cu varsta cuprinsa intre 66 si 89 de ani) cu tulburare depresiva majora, Quetiapina comprimate cu eliberare prelungita administrat in doza variabila in intervalul 50 mg -300 mg/zi a demonstrat eficacitate superioara fata de placebo in ceea ce priveste ameliorarea simptomelor de depresie, evaluata prin imbunatatirea scorului total MADRS (modificare medie a CMMP comparativ cu placebo

-7,54). In cadrul acestui studiu, pacientilor repartizati randomizat in grupul de tratament cu Quetiapina comprimate cu eliberare prelungita li s-au administrat 50 mg/zi in zilele 1-3, doza a putut fi crescuta la 100 mg/zi in ziua 4, 150 mg/zi in ziua 8 si pana la 300 mg/zi in functie de raspunsul clinic si tolerabilitatea individuala. Doza medie de Quetiapina comprimate cu eliberare prelungita a fost de 160 mg/zi. Cu exceptia incidentei simptomelor extrapiramidale (vezi pct. 4.8 si „Siguranta clinica” de mai jos), tolerabilitatea pacientilor varstnici la administrarea Quetiapina comprimate cu eliberare prelungita o data pe zi a fost comparabila cu cea observata la adulti (cu varste cuprinse intre 18 si 65 de ani). Procentul de pacienti randomizati, cu varsta peste 75 de ani a fost de 19%.

Siguranta clinica

In studiile clinice pe termen scurt, controlate cu placebo, la pacienti cu schizofrenie si episoade maniacale din tulburarea afectiva bipolara, incidenta totala a simptomelor extrapiramidale a fost similara cu cea pentru placebo (schizofrenie: 7,8% pentru quetiapina si 8% pentru placebo; episoade maniacale din tulburarea afectiva bipolara: 11,2% pentru quetiapina si 11,4% pentru placebo). In studii clinice de scurta durata, placebo controlate, efectuate la pacienti cu TMD si depresie bipolara, au fost observate incidente mai mari ale simptomelor extrapiramidale la pacientii tratati cu quetiapina comparativ cu cei carora li s-a administrat placebo. In studiile clinice pe termen scurt, controlate cu placebo la pacienti cu episoade depresive din tulburarea afectiva bipolara, incidenta totala a simptomelor extrapiramidale a fost de 8,9% pentru quetiapina comparativ cu 3,8% pentru placebo. In studiile clinice de scurta durata, controlate placebo, cu monoterapie, efectuate la pacienti cu tulburare depresiva majora, incidenta cumulata a simptomelor extrapiramidale a fost de 5,4% in cazul Quetiapina comprimate cu eliberare prelungita si de 3,2% in cazul placebo. In cadrul unui studiu clinic de scurta durata, controlat placebo, cu monoterapie, efectuat la pacienti varstnici cu tulburare depresiva majora, incidenta cumulata a simptomelor extrapiramidale a fost de 9,0% in cazul Quetiapina comprimate cu eliberare prelungita si 2,3% in cazul placebo. Atat in cazul depresiei bipolare, cat si in cazul TDM incidenta reactiilor adverse individuale (de exemplu acatizie, tulburari extrapiramidale, tremor, diskinezie, distonie, neliniste, contractii musculare involuntare, hiperactivitate psihomotorie si rigiditate musculara) nu a depasit 4% in nici un grup de tratament.

In cadrul studiilor clinice de scurta durata, controlate cu placebo (cu durata de la 3 pana la 8 saptamani), cu doza fixa (50 pana la 800 mg/zi), valoarea medie a cresterii in greutate la pacientii tratati cu quetiapina a variat intre 0,8 kg in cazul dozei de 50 mg pe zi, si 1,4 kg in cazul dozei zilnice de 600 mg (cu o crestere mai mica in cazul dozei zilnice de 800 mg), comparativ cu 0,2 kg in cazul pacientilor carora li s-a administrat placebo. Procentul pacientilor tratati cu quetiapina a caror greutate a crescut cu ≥ 7% a variat de la 5,3% pentru doza zilnica de 50 mg, pana la 15,5% pentru doza zilnica de 400 mg (cu o crestere in greutate mai mica pentru dozele zilnice de 600 si de 800 mg), comparativ cu 3,7% pentru pacientii carora li s-a administrat placebo.

Un studiu randomizat cu durata de 6 saptamani cu litiu si Quetiapina comprimate cu eliberare prelungita versus placebo si Quetiapina comprimate cu eliberare prelungita la pacienti adulti cu manie acuta a aratat ca asocierea Quetiapina comprimate cu eliberare prelungita cu litiu conduce la mai multe reactii adverse (63% versus 48% in cazul asocierii Quetiapina comprimate cu eliberare prelungita cu placebo). Rezultatele referitoare la siguranta au aratat o incidenta mai mare a simptomelor extrapiramidale, raportate la 16,8% dintre pacientii din grupul cu terapie asociata cu litiu si 6,6% dintre pacientii din grupul cu terapie asociata cu placebo, majoritatea constand in tremor, raportat la 15,6% dintre pacientii din grupul cu terapie asociata cu litiu si 4,9% dintre pacientii din grupul cu terapie asociata cu placebo. Incidenta somnolentei a fost mai mare in grupul cu terapie asociata Quetiapina comprimate cu eliberare prelungita cu litiu (12,7%) comparativ cu grupul cu terapie asociata Quetiapina comprimate cu eliberare prelungita cu placebo (5,5%). In plus, un procent mai mare de pacienti tratati in grupul cu terapie asociata cu litiu (8,0%) au prezentat crestere ponderala (≥7%) la sfarsitul tratamentului, comparativ cu pacientii din grupul cu terapie asociata cu placebo (4,7%).

Studiile de lunga durata referitoare la preventia recaderii au avut o perioada deschisa (de la 4 la 36 de saptamani) pe durata careia pacientii au fost tratati cu quetiapina, urmata de o perioada randomizata pe durata careia pacientii au fost alocati in grupul de tratament cu quetiapina sau grupul placebo. In cazul pacientilor randomizati in grupul de tratament cu quetiapina, cresterea in greutate medie pe durata perioadei deschise a fost de 2,56 kg si, la saptamana 48 a perioadei randomizate, cresterea in greutate medie a fost de 3,22 kg, comparativ cu valorile initiale din perioada deschisa. In cazul pacientilor randomizati in grupul placebo, cresterea in greutate medie pe durata perioadei deschise a fost de 2,39 kg, iar la saptamana 48 a perioadei randomizate, cresterea in greutate medie a fost de 0,89 kg, comparativ cu valorile initiale din perioada deschisa.

In studiile controlate cu placebo efectuate la pacientii varstnici cu psihoze in cadrul dementei, incidenta evenimentelor cerebrovasculare la 100 pacienti ani nu a fost mai mare decat la pacientii tratati cu quetiapina fata de cei la care s-a administrat placebo.

In toate studiile clinice de scurta durata controlate cu placebo in monoterapie efectuate la pacientii cu numar de neutrofile la intrarea in studiu ≥ 1,5 X 109/l, incidenta de aparitie a cel putin unei determinari de neutrofile sub 1,5 X 109/l a fost de 1,9% la pacientii tratati cu quetiapina fata de 1,5% la pacientii la care s-a administrat placebo. Incidenta unui numar de neutrofile peste 0,5-sub 1,0 x 109/l a fost de 0,2% la pacientii tratati cu quetiapina si 0,2% la pacientii la care s-a administrat placebo. In toate studiile clinice (placebo-controlate, deschise, cu comparator activ la pacientii cu un numar de neutrofile ≥1,5 X 109/l la intrarea in studiu), incidenta de aparitie a cel putin unei determinari de neutrofile sub 1,5 x 109/L a fost de 2,9% iar pentru valori de sub 0,5 X 109/l a fost de 0,21% la pacientii tratati cu quetiapina.

Tratamentul cu quetiapina a fost asociat cu scaderi legate de doza, ale concentratiilor plasmatice ale hormonilor tiroidieni, dependente de doza. Incidenta modificarilor TSH a fost de 3,2% pentru quetiapina fata de 2,7% pentru placebo. Incidenta scaderilor reciproce potential semnificative clinic ale T3 sau-T4 si TSH in aceste studii clinice a fost foarte redusa, iar modificarile observate ale concetratiile plasmatice ale hormonilor tiroidieni nu au fost asociate cu hipotiroidism clinic simptomatic. Reducerea concentratiilor plasmatice ale T4 total si T4 liber a fost maxima in primele sase saptamani ale tratamentului cu quetiapina, fara alte scaderi in timpul tratamentului de lunga durata. In 2/3 din toate cazurile, intreruperea tratamentului cu quetiapina a fost asociata cu reversibilitatea efectului asupra concentratiilor plasmatice ale T4 total si T4 liber indiferent de durata terapiei.

Cataracta/opacifierea cristalinului

Intr-un studiu clinic destinat evaluarii potentialului cataractogenic al Quetiapina (200 – 800 mg pe zi) comparativ cu risperidona (2-8 mg pe zi) la pacientii cu schizofrenie sau tulburare schizoafectiva, procentul de pacienti ce au prezentat cresterea gradului de opacifiere a cristalinului nu a fost mai mare in cazul Quetiapina (4%), comparativ cu risperidona (10%) la pacientii cu cel putin 21 de luni de expunere.

Copii si adolescenti

Eficacitate clinica

Eficacitatea si siguranta Quetiapina au fost evaluate intr-un studiu controlat cu placebo, de 3 saptamani pentru tratamentul maniei (n = 284 pacienti din SUA cu varsta cuprinsa intre 10 si 17 ani). Aproximativ 45% din populatia de pacienti a fost diagnosticata si cu ADHD. In plus, a fost efectuat un studiu controlat cu placebo de 6 saptamani pentru tratamentul schizofreniei (n = 222 pacienti cu varsta cuprinsa intre 13 si 17 ani). Din ambele studii au fost exclusi pacientii despre care se cunostea ca nu raspund la terapia cu Quetiapina. Tratamentul cu Quetiapina a fost initiat cu doza de 50 mg pe zi iar in ziua a doua a fost crescuta la 100 mg la zi; apoi doza a fost ajustata treptat pana la o doza dorita (400-600 mg pe zi in manie si 400-800 mg pe zi in schizofrenie), prin cresterea cu 100 mg pe zi in doua sau trei prize zilnice.

In studiul efectuat la pacienti cu manie, variatia medie a scorului YMRS total la finalul studiului fata de valorile initiale (tratament cu substanta activa comparativ cu administrare de placebo) a fost de –5,21 pentru Quetiapina 400 mg pe zi si – 6,56 pentru Quetiapina 600 mg pe zi. Rata de raspuns terapeutic (definit ca ameliorarea YMRS ≥ 50%) a fost de 64% pentru Quetiapina 400 mg/zi, de 58% pentru 600 mg pe zi si 37% in grupul la care s-a administrat placebo.

Intr-un studiu efectuat la pacientii cu schizofrenie, variatia medie a scorului PANSS total la finalul studiului fata de valorile initiale (tratament cu substanta activa comparativ cu administrare de placebo) a fost de –8,16 pentru Quetiapina 400 mg/zi si –9,29 pentru Quetiapina 800 mg/zi. Nici schema terapeutica cu quetiapina utilizata in doza mica (400 mg/zi), nici cel in doza mare (800 mg/zi) nu a fost superior fata de placebo in ceea ce priveste procentajul de pacienti care au obtinut un raspuns, definit drept o reducere ≥ 30% din valoarea de la debut a scorului total PANSS. Atat in manie, cat si in schizofrenie, dozele mai ridicate au determinat rate de raspuns mai reduse.

Intr-un al treilea studiu pe termen scurt, controlat cu placebo, cu monoterapie cu Quetiapina comprimate cu eliberare prelungita, la pacientii copii si adolescenti (10 - 17 ani) cu depresie bipolara, eficacitatea nu a fost demonstrata.

Nu sunt disponibile date referitoare la tratamentul de intretinere sau de prevenire a recurentelor la acest grup de varsta.

Siguranta clinica

La copii si adolescenti, in studiile cu quetiapina pe termen scurt, descrise mai sus, procentul SEP in bratul de tratament cu substanta activa comparativ cu grupul la care s-a administrat placebo a fost de 12,9% comparativ cu. 5,3% in studiul efectuat la pacientii cu schizofrenie, de 3,6% comparativ cu 1,1% in studiul efectuat la pacientii cu manie bipolara, si de 1,1% comparativ cu 0% in studiul efectuat la pacientii cu depresie bipolara. Rata cresterii in greutate ≥ 7% fata de valorile initiale in bratul activ fata de placebo a fost de 17% comparativ cu 2,5% in studiul efectuat la pacienti cu schizofrenie si manie bipolara, si de 13,7% comparativ cu 6,8% in studiul efectuat la pacientii cu depresie bipolara. Incidenta evenimentelor asociate suicidului in grupul de tratament cu substanta activa comparativ cu grupul la care s-a administrat placebo a fost de 1,4% comparativ cu 1,3% in studiul efectuat lapacientii cu schizofrenie, 1,0% comparativ cu 0% in studiul efectuat la pacientii cu manie bipolara si de 1,1% comparativ cu 0% in studiul efectuat la pacientii cu depresie bipolara. In timpul fazei extinse de monitorizare post-tratament a studiului efectuat la pacientii cu depresie bipolara, au aparut doua evenimente asociate suicidului la doi pacienti; unul dintre pacienti urma tratament cu quetiapina la producerea evenimentului.

Siguranta pe termen lung

Un studiu deschis, cu durata de 26 saptamani, extensie a studiilor pe termen scurt (n = 380 pacienti), cu Quetiapina in doze variabile cuprinse intre 400 si 800 mg pe zi, a oferit date de siguranta suplimentare. Cresterea tensiunii arteriale a fost raportata la copii si adolescenti in timp ce cresterea apetitului alimentar, simptomele extrapiramidale si cresterea prolactinei serice, au fost raportate cu o frecventa mai mare la copii si adolescenti fata de adulti (vezi pct. 4.4 si 4.8).

In legatura cu cresterea in greutate, dupa efectuarea ajustarii variatiilor greutatii cu ritmul normal de crestere pe termen lung s-a considerat ca variatia greutatii cu cel putin 0,5 deviatie standard fata de valoarea initiala a IMC (indicelui de masa corporala) reprezinta o crestere semnificativa clinic a greutatii; 18,3% din pacientii tratati cu quetiapina au intrunit acest criteriu dupa cel putin 26 saptamani de tratament.

Proprietati farmacocinetice
Absorbtie

Quetiapina are o absorbtie buna dupa administrarea orala. In cazul administrarii de Quetiapina comprimate cu eliberare prelungita , concentratiile plasmatice maxime pentru quetiapina si norquetiapina se ating la aproximativ 6 ore dupa administrare (Tmax). Valoarea maxima a concentratiei molare la starea de echilibru a metabolitului activ norquetiapina este de 35% din cea a quetiapinei.

Farmacocinetica quetiapinei si norquetiapinei sunt liniare pentru doze de pana la 800 mg pe zi. In cazul in care Quetiapina comprimate cu eliberare prelungita este administrat o data pe zi si comparat cu aceeasi doza de quetiapina fumarat in forma farmaceutica cu eliberare imediata (Quetiapina IR) administrata in doua prize zilnice, aria de sub curba concentratiei plasmatice in functie de timp (ASC) este echivalenta, dar concentratia plasmatica maxima (Cmax) este cu 13% mai mica la starea de echilibru. Cand Quetiapina comprimate cu eliberare prelungita este comparat cu Quetiapina IR, ASC a metabolitului norquetiapina este cu 18% mai mica.

In cazul utilizarii de Quetiapina comprimate cu eliberare prelungita , intr-un studiu ce a evaluat efectele alimentelor asupra biodisponibilitatii quetiapinei, s-a aratat ca o masa hiperlipidica determina o crestere semnificativa a Cmax de aproximativ 50% si a ASC de 20%. Nu se poate exclude faptul ca efectul meselor hiperlipidice asupra acestei forme framaceutice cu eliberare prelungita poate fi si mai mare. In schimb, mesele cu continut redus de lipide nu au un efect semnificativ asupra Cmax sau ASC ale quetiapinei. Se recomanda ca Quetiapina comprimate cu eliberare prelungita sa se administreze o data pe zi, fara alimente.

Distributie

Quetiapina se leaga in proportie de 83% de proteinele plasmatice.

Metabolizare

Quetiapina se metabolizeaza in proportie mare la nivel hepatic, mai putin de 5% din doza se excreta in forma nemodificata in urina sau materiile fecale, fapt demonstrat prin administrarea de quetiapina marcata radioactiv.

Investigatiile in vitro au stabilit ca CYP 3A4 este principala enzima responsabila pentru metabolizarea quetiapinei mediata de citocromul P450. Norquetiapina se formeaza si se elimina in principal prin interventia CYP3A4.

Quetiapina si mai multi dintre metabolitii sai (inclusiv norquetiapina) s-au dovedit a fi inhibitori slabi ai activitatii in vitro a izoenzimelor 1A2, 2C9, 2C19, 2D6 si 3A4 ale citocromului P450. Inhibarea in vitro a citocromului P450 se observa doar la concentratii de aproximativ 5 pana la 50 ori mai mari decat cele observate in urma administrarii unor doze terapeutice intre 300 si 800 mg pe zi la oameni. Pe baza acestor rezultate in vitro, este putin probabil ca in urma administrarii quetiapinei concomitent cu alte medicamente sa rezulte o inhibitie semnificativa din punct de vedere clinic a citocromului P450, care sa afecteze metabolizarea celuilalt medicament. In urma studiilor efectuate la animale, se pare ca quetiapina poate induce enzimele citocromului P450. Intr-un studiu de interactiune specifica la pacienti psihotici nu s-a inregistrat, insa, nici o crestere a activitatii citocromului P450 dupa administrarea de quetiapina.

Eliminare

Timpul de injumatatire plasmatica prin eliminare al quetiapinei si norquetiapinei este de aproximativ 7 ore, respectiv 12 ore. Aproximativ 73% din substanta activa radio-marcata se excreta in urina si 21% in materiile fecale; mai putin de 5% din totalul substantei active radio-marcate se elimina

nemodificata. Fractia molara medie de quetiapina libera si metabolitul plasmatic activ uman norquetiapina se excreta in proportie de sub 5% in urina.

Grupe speciale de pacienti Sex

Farmacocinetica quetiapinei nu difera intre barbati si femei.

Varstnici

Clearance-ul mediu al quetiapinei la varstnici este cu aproximativ 30% pana la 50% mai scazut decat la adultii cu varste cuprinse intre 18 si 65 ani.

Insuficienta renala

Clearance-ul plasmatic mediu al quetiapinei a fost mai mic cu aproximativ 25% la subiectii cu insuficienta renala severa (cu clearance-ul creatininei mai scazut de 30 ml/min si 1,73m2), dar valorile clearance-ului individual au fost in limite normale pentru subiectii fara aceasta afectiune.

Insuficienta hepatica

Clearance-ul plasmatic mediu al quetiapinei scade cu aproximativ 25% in cazul persoanelor cu insuficienta hepatica cunoscuta (ciroza hepatica alcooolica compensata). Deoarece quetiapina are o metabolizare hepatica intensa, la pacientii cu insuficienta hepatica este de asteptat sa apara concentratii plasmatice crescute ale acesteia. Pot fi necesare ajustari ale dozelor in cazul acestor pacienti (vezi pct. 4.2).

Copii si adolescenti

Datele farmacocinetice au fost colectate de la un esantion de 9 copii cu varsta intre 10 si 12 ani si 12 adolescenti, care urmau un tratament de mentinere, cu doza de 400 mg quetiapina de doua ori pe zi. La atingerea starii de echilibru, concentratiile plasmatice ale quetiapinei, la copii si adolescenti (10-17 ani), au fost in general asemanatoare cu cele de la adulti, desi Cmax la copii a fost la limita superioara a intervalului observat la adulti. ASC si Cmax pentru metabolitul activ, norquetiapina, au avut valori mai mari, aproximativ 62%, respectiv 49% la copii (10-12 ani) si 28%, respectiv 14% la adolescenti (13-17 ani), in comparatie cu adultii.

Nu sunt disponibile informatii pentru Quetiapina comprimate cu eliberare prelungita la copii si adolescenti.

Date preclinice de siguranta

In urma unor studii de genotoxicitate efectuate in vitro si in vivo nu s-a evidentiat efect genotoxic. In studiile efectuate la animale de laborator care au fost expuse la valori clinic relevante s-au observat urmatoarele reactii adverse, care nu au fost inca confirmate si de studiile pe termen lung

La sobolan, s-a observat depunerea de pigment la nivelul glandei tiroide; la maimutele Cynomolgus s- a observat hipertrofia celulelor foliculare tiroidiene, o scadere a valorii plasmatice a T3, scaderea concentratiei hemoglobinei si scaderea numarului de eritrocite si leucocite; iar la caini s-a observat opacifierea cristalinului si cataracta. (Pentru cataracta/ opacifierea cristalinului vezi pct. 5.1).

Intr-un studiu privind toxicitatea embriofetala la iepure, incidenta flexurii carpo/tarsale a fost crescuta. Acest efect a aparut concomitent cu efecte materne evidente, precum o crestere redusa a greutatii corporale. Aceste efecte au aparut la valori de expunere cele obtinute dupa administrarea dozei terapeutice maxime la om. La om, relavanta acestei constatari nu este cunoscuta.

Intr-un studiu de fertilitate efectuat la sobolan, s-au observat reducere limitata a fertilitatii la masculi si sarcini false, durata prelungita a stresului, cresterea intervalului precoital, reducere a frecventei perioadelor de gestatie. Aceste efecte sunt asociate prolactinemiei crescute si nu sunt relevante in mod direct pentru om, datorita diferentelor interspecii in controlul hormonal al reproducerii.