Rekovelle solutie injectabila 36mcg/1.08ml, 1 stilou injector preumplut, Ferring

Indicatii
Stimulare ovariana controlata pentru dezvoltarea de foliculi multipli la femeile supuse tehnicilor de reproducere asistata (TRA), precum fertilizare in vitro (FIV) sau injectarea intracitoplasmatica de sperma (ICSI).

Nu exista experienta din studiile clinice privind utilizarea REKOVELLE in protocolul lung cu agonist de GnRH (vezi pct 5.1).
 
Dozaj
Tratamentul trebuie initiat sub supravegherea unui medic cu experienta in tratamentul problemelor de fertilitate.

Doze

Doza de REKOVELLE este stabilita in mod individual pentru fiecare pacienta, pentru a obtine un raspuns ovarian care sa se asocieze cu un profil favorabil al sigurantei/eficacitatii, astfel incat sa se obtina un numar adecvat de ovocite recoltate si sa se reduca numarul interventiilor pentru a preveni

sindromul de hiperstimulare ovariana (SHSO). Doza de REKOVELLE este exprimata in micrograme (vezi pct 5.1). Schema de administrare a dozei este specifica REKOVELLE, iar doza in micrograme nu se poate aplica altor gonadotropine.

Pentru primul ciclu de tratament, doza zilnica individuala se va stabili in functie de concentratia serica a hormonului anti-Müllerian (AMH) si de greutatea corporala a pacientei. Doza trebuie sa se bazeze pe o determinare recenta a AMH (adica din ultimele 12 luni), masurata prin urmatoarele teste de diagnostic: testul imunologic ELECSYS AMH Plus de la Roche (i.e. testul utilizat in studiile clinice) sau, ca alternativa, ACCESS AMH Advanced de la Beckman Coulter sau LUMIPULSE G AMH de la Fujirebio (vezi pct. 4.4). Doza zilnica individuala trebuie mentinuta pe toata perioada stimularii.

Pentru femeile cu AMH mai mic de 15 pmol/l, doza zilnica este de 12 micrograme, indiferent de greutatea corporala. Pentru femeile cu AMH 15 pmol/l, doza zilnica scade de la 0,19 la 0,10 micrograme/kg, datorita cresterii concentratiei AMH (Tabelul 1). Doza trebuie rotunjita pana la cel mai apropiat nivel de 0,33 micrograme pentru a corespunde cu scala de dozare a stiloului injector. Doza zilnica maxima pentru primul ciclu de tratament este de 12 micrograme.

Pentru calcularea dozei de REKOVELLE, greutatea corporala este masurata fara pantofi si jacheta, chiar inainte de inceperea stimularii.

Tabelul 1 Schema de administrare a dozei

Concentratia AMH se va exprima in pmol/l si se va rotunji pana la cel mai apropiat numar intreg. In cazul in care concentratia AMH este exprimata in ng/ml, concentratia trebuie transformata in pmol/l prin inmultire cu 7,14 (ng/ml x 7,14 = pmol/l) inainte de utilizare.

Tratmentul cu REKOVELLE trebuie initiat la 2 sau 3 zile dupa inceperea menstruatiei si se va continua pana la obtinerea unei dezvoltari foliculare adecvate ( 3 foliculi 17 mm), ceea ce in medie se intampla pana in a noua zi de tratament (interval, intre 5 si 20 zile). Se va administra o singura injectie cu gonadotropina corionica umana recombinanta (hCG) 250 micrograme sau hCG 5000 UI pentru a induce maturarea foliculara finala. La pacientele cu dezvoltare foliculara excesiva (mai mare sau egal cu 25 foliculi mai mic de 12 mm), tratamentul cu REKOVELLE trebuie oprit si nu trebuie efectuata declansarea maturarii finale cu hCG.

Pentru ciclurile ulterioare de tratament, doza zilnica de REKOVELLE trebuie mentinuta sau modificata in functie de raspunsul ovarian al pacientei din ciclul anterior. Daca pacienta a avut in ciclul anterior un raspuns ovarian adecvat fara a dezvolta SHSO, trebuie utilizata aceeasi doza zilnica. In cazul unui hipo-raspuns ovarian in ciclul anterior, doza zilnica in ciclul ulterior trebuie crescuta cu 25% sau 50%, in functie de amploarea raspunsului observat. In cazul unui hiper-raspuns ovarian in ciclul anterior, doza zilnica in ciclul ulterior trebuie scazuta cu 20% sau 33%, in functie de amploarea raspunsului observat. La pacientele care au dezvoltat SHSO sau care au prezentat risc de SHSO in ciclul anterior, doza zilnica in ciclul ulterior trebuie sa fie cu 33% mai mica decat doza utilizata in ciclul in care a aparut SHSO sau riscul de SHSO. Doza zilnica maxima este de 24 micrograme.

Varstnici

Utilizarea REKOVELLE nu este relevanta pentru populatia varstnica.

Paciente cu insuficienta renala si hepatica

Siguranta, eficacitatea si farmacocinetica REKOVELLE la pacientele cu insuficienta renala sau hepatica nu au fost studiate in mod specific in studiile clinice. Desi limitate, datele nu au indicat necesitatea unui regim de dozare diferit al REKOVELLE la aceasta populatie de pacienti (vezi pct. 4.4).

Paciente cu sindrom de ovare polichistice cu tulburari anovulatorii

Pacientele cu cicluri anovulatorii cu sindrom de ovare polichistice nu au fost studiate. Pacientele cu cicluri ovulatorii cu ovare polichistice au fost incluse in studiile clinice (vezi pct 5.1).

Copii si adolescenti

Utilizarea REKOVELLE nu este relevanta pentru copii si adolescenti.

Mod de administrare

REKOVELLE este destinat administrarii subcutanate, de preferinta in peretele abdominal. Prima injectie trebuie efectuata sub supraveghere medicala directa. Pacientele trebuie instruite in ceea ce priveste modul de utilizare a stiloului injector REKOVELLE si efectuarea injectiilor.

Autoadministrarea trebuie efectuata doar de catre pacientele care sunt foarte motivate, instruite adecvat si care au acces la consiliere de specialitate.

Pentru instructiuni privind administrarea cu stiloul injector preumplut, consultati Instructiunile de utilizareˮ.
 
Contraindicatii

• Hipersensibilitate la substanta activa sau la oricare dintre excipientii enumerati la pct. 6.1
• Tumori la nivelul hipotalamusului sau al glandei pituitare
• Marirea volumului ovarelor sau chisturi ovariene care nu se datoreaza sidromului ovarelor polichistice
• Hemoragii ginecologice de etiologie necunoscuta (vezi pct. 4.4)
• Cancer ovarian, uterin sau mamar (vezi pct. 4.4)

In urmatoarele situatii, rezultatul tratamentului este putin probabil sa fie favorabil, si, prin urmare,

REKOVELLE nu trebuie administrat:

• insuficienta ovariana primara
• malformatii ale organelor sexuale incompatibile cu sarcina
• tumori fibroide uterine incompatibile cu sarcina

Atentionari
Trasabilitate

Pentru a avea sub control trasabilitatea medicamentelor biologice, numele si numarul lotului medicamentului administrat trebuie inregistrate cu atentie.

REKOVELLE contine o substanta gonadotropa puternica ce poate provoca reactii adverse usoare pana la severe si trebuie utilizat doar de catre medicii care sunt complet familiarizati cu problemele de infertilitate si managementul acestora.

Terapia cu gonadotropine necesita un angajament de durata din partea medicilor si a cadrelor medicale de suport, precum si disponibilitatea unor mijloace adecvate pentru monitorizare. Utilizarea sigura si eficienta a REKOVELLE necesita monitorizarea regulata a raspunsului ovarian fie doar ecografic, fie insotita de masurarea concentratiilor serice de estradiol. Doza de REKOVELLE este stabilita pentru fiecare pacienta in parte, astfel incat raspunsul ovarian sa se obtina cu un profil favorabil al sigurantei/eficacitatii. Poate exista un anumit grad de variabilitate interindividuala a raspunsului la administrarea de FSH, unele paciente obtinand un raspuns slab la FSH, iar altele un raspuns exagerat.

Inainte de inceperea tratamentului, infertilitatea cuplului trebuie evaluata in mod corespunzator si trebuie analizate contraindicatiile prezumtive pentru sarcina. In special, pacientele trebuie evaluate pentru hipotiroidism si hiperprolactinemie si trebuie instituit tratamentul specific adecvat.

Pentru stabilirea dozei de REKOVELLE nu este recomandata utilizarea rezultatelor obtinute cu alte teste decat testul imunologic ELECSYS AMH Plus de la Roche, ACCESS AMH Advanced de la Beckman Coulter si LUMIPULSE G AMH de la Fujirebio, deoarece in prezent nu exista nicio standardizare a testelor AMH disponibile.

Pacientele care sunt supuse stimularii cresterii foliculare pot prezenta cresterea volumului ovarelor si pot fi expuse riscului de a dezvolta SHSO. Respectarea dozei de REKOVELLE si a regimului de administrare si monitorizarea atenta a terapiei vor reduce la minimum incidenta unor astfel de evenimente.

Sindromul de hiperstimulare ovariana (SHSO)

Un anumit grad de hipertrofie a ovarelor este un efect asteptat al stimularii ovariene controlate. Este mai frecvent observat la pacientele cu sindrom al ovarelor polichistice si de obicei se rezolva fara tratament. Spre deosebire de hipertrofia ovariana necomplicata, SHSO este o afectiune care se poate manifesta cu un grad crescut de severitate. Aceasta cuprinde hipertrofie ovariana marcata, concentratii serice crescute de steroizi sexuali, precum si o crestere a permeabilitatii vasculare care poate avea ca rezultat o acumulare de lichid la nivelul cavitatii peritoneale, a celei pleurale si, rareori, a celei pericardice.

Este important sa se sublinieze importanta monitorizarii atente si frecvente a dezvoltarii foliculare, pentru a reduce riscul de SHSO. In cazurile severe de SHSO pot fi observate urmatoarele simptome: durere, disconfort si distensie abdominala, crestere ovariana severa, crestere in greutate, dispnee, oligurie si simptome gastrointestinale ce includ greata, varsaturi si diaree. Evaluarea clinica poate evidentia hipovolemie, hemoconcentratie, dezechilibre electrolitice, ascita, hemoperitoneu, efuziune pleurala, hidrotorax sau detresa respiratorie acuta. Foarte rar, SHSO sever se poate complica cu torsiune ovariana sau evenimente tromboembolice, cum ar fi embolie pulmonara, accident vascular cerebral ischemic sau infarct miocardic.

Raspunsul ovarian excesiv la tratamentul cu gonadotropine conduce rareori la SHSO cu exceptia cazului in care se administreaza hCG pentru a declansa maturarea foliculara finala. Mai mult decat atat, acest sindrom poate fi mai sever si mai prelungit daca se obtine sarcina. Prin urmare, in cazurile de hiperstimulare ovariana, este prudent sa se opreasca administrarea hCG si sa se recomande pacientei sa recurga la abstinenta sau sa utilizeze metode contraceptive de bariera timp de cel putin 4 zile. SHSO poate progresa rapid (de la 24 de ore pana la cateva zile) pentru a deveni un eveniment medical grav. Acesta apare cel mai frecvent dupa intreruperea tratamentului hormonal. De asemenea, ca urmare a modificarilor hormonale din timpul sarcinii, poate aparea SHSO cu debut tardiv. Din cauza riscului de dezvoltare a SHSO, pacientele trebuie monitorizate timp de cel putin doua saptamani dupa declansarea maturarii foliculare finale.

Evenimente tromboembolice

Femeile cu boala tromboembolica recenta sau curenta sau femeile cu factori de risc recunoscuti in general pentru evenimente tromboembolice, cum sunt antecedentele personale sau familiale, obezitate severa (indicele de masa corporala mai mare de 30 kg/m2) sau trombofilie pot prezenta un risc crescut de evenimente tromboembolice venoase sau arteriale, in timpul sau dupa tratamentul cu gonadotropine. Tratamentul cu gonadotropine poate creste suplimentar riscul de agravare sau de aparitie a unor astfel de evenimente. La aceste femei, beneficiile administrarii de gonadotropine trebuie comparate cu riscurile. Trebuie remarcat, totusi, ca sarcina in sine, precum si SHSO, comporta un risc crescut de evenimente tromboembolice.

Torsiunea ovariana

Torsiunea ovariana a fost raportata in cazul tehnicilor de reproducere asistata (TRA). Aceasta poate fi asociata cu alti factori de risc, cum ar fi: SHSO, sarcina, interventii chirurgicale abdominale anterioare, torsiune ovariana in antecedente, chist ovarian si ovare polichistice anterioare sau actuale. Deteriorarea ovarului din cauza aportului redus de sange poate fi limitata prin diagnosticare precoce si detorsionare imediata.

Sarcina multipla

Sarcina multipla reprezinta un risc crescut de reactii adverse materne si perinatale. La pacientele supuse unor TRA, riscul sarcinilor multiple este corelat in principal cu numarul de embrioni implantati, calitatea acestora si varsta pacientei, desi, in cazuri rare, o sarcina gemelara se poate dezvolta din transfer embrionar unic. Pacientele trebuie avertizate asupra riscului potential de sarcina multipla inainte de inceperea tratamentului.

Pierderea sarcinii

Incidenta de pierdere a sarcinii prin avort spontan sau este mai mare la pacientele supuse stimularii ovariene controlate pentru TRA decat in urma conceptiei naturale.

Sarcina ectopica

Femeile cu afectiuni ale trompelor uterine in antecedente, prezinta un risc de sarcina ectopica, indiferent daca sarcina este obtinuta prin conceptie spontana sau in urma tratamentelor de fertilitate. Prevalenta sarcinii ectopice dupa TRA a fost raportata ca fiind mai mare decat la populatia generala.

Tumori ale aparatului genital

La femeile care au urmat mai multe regimuri de tratament pentru infertilitate, au fost raportate cazuri de tumori ovariene sau alte tumori ale aparatului genital, atat benigne cat si maligne. Nu s-a stabilit daca tratamentul cu gonadotropine creste riscul aparitiei acestor tumori la femeile infertile.

Malformatii congenitale

Prevalenta malformatiilor congenitale dupa TRA poate fi usor mai mare decat dupa conceptia spontana. Acest lucru este considerat a se datora diferentelor dintre caracteristicile parentale (de exemplu varsta mamei, caracteristicile spermei) si sarcinilor multiple.

Alte afectiuni medicale

Afectiunile medicale care reprezinta o contraindicatie pentru sarcina trebuie de asemenea evaluate inainte de initierea tratamentului cu REKOVELLE.

Insuficienta renala si hepatica

REKOVELLE nu a fost studiat la pacienti cu insuficienta renala sau hepatica moderata/severa.

Continutul de sodiu

REKOVELLE contine mai putin de 1 mmol sodiu (23 mg) pe doza, adica practic nu contine sodiuˮ.
 
Interactiuni
Nu s-au efectuat studii cu REKOVELLE privind interactiunile. Interactiuni clinic semnificative cu alte medicamente nu au fost raportate in timpul tratamentului cu REKOVELLE si nici nu se anticipeaza.
 
Sarcina
Sarcina

REKOVELLE nu este indicat in timpul sarcinii. Nu a fost raportat niciun risc teratogen in urma stimularii ovariene controlate, in utilizarea clinica cu gonadotropine. Nu exista date referitoare la expunerea accidentala la REKOVELLE la femeile gravide. Studiile la animale au evidentiat efecte toxice asupra functiei de reproducere cu doze de REKOVELLE peste doza maxima recomandata la om (pct. 5.3).

Alaptarea

REKOVELLE nu este indicat pe perioada alaptarii.

Fertilitatea

REKOVELLE este indicat pentru utilizare in infertilitate (vezi pct. 4.1).
 
Condus auto
REKOVELLE nu are nicio influenta sau are influenta neglijabila asupra capacitatii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.
 
Reactii adverse
Rezumatul profilului de siguranta

Reactiile adverse cel mai frecvent raportate in timpul tratamentului cu REKOVELLE sunt cefalee, disconfort pelvin, SHSO, durere pelvina, greata, durere la nivelul anexelor uterine si fatigabilitate. Frecventa acestor reactii adverse poate sa scada o data cu repetarea ciclurilor de tratament, dupa cum s- a observat in studiile clinice.

Lista tabelara a reactiilor adverse

Tabelul de mai jos (Tabelul 2) prezinta reactiile adverse la pacientele tratate cu REKOVELLE in studiile clinice pivot, conform clasificarii MedDRA pe aparate, sisteme, organe si in functie de frecventa, dupa cum urmeaza: frecvente (mai mare sau egal 1/100 si mai mic 1/10) si mai putin frecvente (mai mare sau egal 1/1000 pana la mai mic 1/100). In cadrul fiecarei grupe de frecventa, reactiile adverse sunt prezentate in ordinea descrescatoare a gravitatii.

Tabelul 2 Reactiile adverse din studiile clinice pivot

Descrierea anumitor reactii adverse

SHSO este un risc intrinsec al stimularii ovariene. Simptomele gastro-intestinale cunoscute asociate SHSO includ durere, disconfort si distensie abdominala, greata, varsaturi si diaree. Torsiunea ovariana si evenimentele tromboembolice sunt cunoscute ca fiind complicatii rare ale tratamentului de stimulare ovariana (vezi pct 4.4).

Imunogenitatea in ceea ce priveste dezvoltarea de anticorpi anti-FSH este un risc potential al terapiei cu gonadotropine (vezi pct 5.1).

Raportarea reactiilor adverse suspectate

Este importanta raportarea reactiilor adverse suspectate dupa autorizarea medicamentului. Acest lucru permite monitorizarea continua a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesionistii din domeniul sanatatii sunt rugati sa raporteze orice reactie adversa suspectata prin intermediul sistemului national de raportare, astfel cum este mentionat in Anexa V.
 
Supradozaj
Nu se cunoaste efectul supradozajului, cu toate acestea, exista riscul de aparitie a SHSO (vezi pct. 4.4)

Proprietati farmacologice
Proprietati farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutica: hormoni sexuali si modulatori ai sistemului genital, gonadotropine, codul ATC: G03GA10

Mecanism de actiune

Cel mai important efect ce rezulta din administrarea parenterala a FSH este dezvoltarea de foliculi

maturi multipli.

Folitropina delta este un FSH uman recombinant. Secventele de aminoacizi ale celor doua subunitati FSH din folitropina delta sunt identice cu secventele FSH-ului uman endogen. Deoarece folitropina delta este produsa pe linia de celule umane PER.C6, profilul de glicozilare este diferit de folitropina alfa si folitropina beta.

Efecte farmacodinamice

In urma administrarii de doze zilnice egale (UI) de REKOVELLE si folitropina alfa si a evaluarii rezultatelor obtinute la testele biologice (testul Steelman-Pohley) in vivo la sobolan, s-a observat la paciente un raspuns ovarian mai mare (adica estradiol, inhibina B si volum folicular) dupa administrarea de REKOVELLE comparativ cu folitropina alfa. Deoarece este posibil ca testele biologice efectuate la sobolan sa nu reflecte pe deplin potenta FSH-ului din REKOVELLE la om, doza de REKOVELLE este stabilita in micrograme si nu in UI. Datele clinice sugereaza faptul ca, in cazul majoritatii pacientilor, o doza zilnica de 10,0 [95% II 9,2; 10,8] micrograme de REKOVELLE ofera un raspuns ovarian apropiat de cel obtinut in cazul unei doze de 150 UI/zi de folitropina alfa.

Numarul de ovocite recoltate creste in functie de doza de REKOVELLE si concentratia serica a AMH. Pe de alta parte, greutatea corporala crescuta conduce la o scadere a numarului de ovocite recoltate (clinic relevant doar pentru dozele de REKOVELLE sub 12 micrograme). Schema de administrare a REKOVELLE este prezentata la pct. 4.2.

Eficacitate si siguranta clinica

Studiul ESTHER-1 a fost un studiu randomizat, controlat, cu caracter orb pentru evaluator, desfasurat la 1326 paciente supuse procedurilor FIV/ICSI. Studiul a evaluat schema individualizata de administrare a dozei de REKOVELLE in cadrul careia doza zilnica s-a stabilit pentru fiecare pacienta in parte si a ramas fixa pe parcursul stimularii, fara nicio modificare (vezi pct 4.2) in comparatie cu folitropina alfa masurata in functie de masa, la o doza initiala de 11 micrograme (150 UI) pentru primele cinci zile, urmata de modificari ale dozei dupa a 6-a zi de stimulare in functie de dezvoltarea foliculara, ca parte a unui protocol cu antagonisti GnRH. Pacientele aveau varsta de pana la 40 de ani si aveau cicluri menstruale regulate presupuse a fi ovulatorii. A fost obligatorie efectuarea unui transfer unic de blastocist in ziua 5, cu exceptia pacientelor cu varste cuprinse intre 38-40 ani la care s- a efectuat dublu transfer de blastocist in cazul in care nu au fost disponibili blastocisti de buna calitate. Cele doua criterii finale de evaluare co-principale au fost rata sarcinilor curente si rata implantarilor curente in noul ciclu, definite ca cel putin un fat intrauterin viabil la 10-11 saptamani dupa transfer si respectiv numarul de fetusi intrauterini viabili la 10-11 saptamani dupa transfer, impartit la numarul de blastocisti transferati.

Studiul a demonstrat ca REKOVELLE a fost cel putin la fel de eficient ca si folitropina alfa in ceea ce priveste rata sarcinilor in evolutie si rata implantarilor, asa cum este prezentat in Tabelul 3.

Tabelul 3 Rata sarcinilor in evolutie si rata implantarilor in studiul ESTHER-1

Populatia: toate pacientele randomizate si expuse

Impactul schemei de administrare a REKOVELLE pe baza AMH a fost de asemenea evaluat in cadrul criteriilor finale de evaluare secundare, cum ar fi raspunsul ovarian si managementul riscului de SHSO.

Numarul mediu de ovocite recoltate de la toate pacientele din studiu a fost 10,0 ± 5,6 cu REKOVELLE (N=636) in schema de administrare individualizata si 10,4 ± 6,5 cu folitropina alfa (N=643) administrata in doza initiala de 150 UI, urmata de doze ajustate.

La pacientele avand AMH mai mare sau egal 15 pmol/l, raspunsul ovarian la administrarea de REKOVELLE (N=355) si, respectiv, folitropina alfa (N=353) a fost urmatorul: numar mediu de ovocite recoltate 11,6 ± 5,9 si, respectiv, 13,3 ± 6,9, iar proportia pacientelor cu mai mare sau egal 20 ovocite recoltate a fost 10,1% (36/355) si, respectiv, 15,6% (55/353).

La pacientele cu cicluri ovulatorii cu ovare polichistice, frecventa SHSO precoce moderat/sever, si/sau a interventiilor preventive pentru SHSO precoce a fost de 7,7% in cazul tratamentului cu REKOVELLE si 26,7% cu folitropina alfa.

Siguranta - imunogenitate

Anticorpii anti-FSH au fost masurati inainte si dupa administrarea dozei la pacientele care au efectuat pana la trei cicluri repetate de tratament cu REKOVELLE (665 paciente in ciclul 1 in cadrul studiului ESTHER-1, precum si 252 paciente in ciclul 2 si 95 paciente in ciclul 3 din cadrul studiului ESTHER- 2). Incidenta aparitiei anticorpilor anti-FSH dupa tratamentul cu REKOVELLE a fost de 1,1% in ciclul 1, de 0,8% in ciclul 2 si 1,1% in ciclul 3. Aceste rate au fost similare cu frecventa anticorpilor anti-FSH pre-existenti inainte de expunerea la REKOVELLE in ciclul 1, care a fost de 1,4%, si comparabile cu frecventa anticorpilor anti-FSH dupa tratamentul cu folitropina alfa. La toate pacientele cu anticorpi anti-FSH, titrurile au fost nedetectabile sau foarte scazute si fara capacitate de neutralizare. Tratamentul repetat cu REKOVELLE la pacientele cu anticorpi anti-FSH pre-existenti sau indusi de tratament, nu a crescut titrul de anticorpi, nu a fost asociat cu scaderea raspunsului ovarian si nu a indus evenimente adverse asociate cu imunitatea.

Nu exista experienta din studiile clinice privind utilizarea REKOVELLE in protocolul pe termen lung cu agonist de GnRH.
 
Proprietati farmacocinetice
Profilul farmacocinetic al folitropinei delta a fost investigat la subiecti sanatosi de sex feminin si la pacientele supuse procedurilor FIV/ICSI cu stimulare ovariana controlata (SOC). In urma administrarii subcutanate zilnice repetate, REKOVELLE atinge starea de echilibru in decurs de 6 pana la 7 zile, cu o concentratie de trei ori mai mare in comparatie cu concentratia obtinuta dupa prima doza.

Concentratiile plasmatice ale folitropinei delta sunt invers proportionale cu greutatea corporala, ceea ce sustine stabilirea dozelor in mod individual, in functie de greutatea corporala. Folitropina delta conduce la o expunere mai mare comparativ cu folitropina alfa.

Absorbtie

Dupa administrarea subcutanata zilnica de REKOVELLE, durata de timp pana la obtinerea concentratiei plasmatice maxime este de 10 ore. Biodisponibilitatea absoluta este de aproximativ 64%.

Distributie

Volumul aparent de distributie este de aproximativ 25 l dupa administrare subcutanata, iar volumul de distributie la starea de echilibru este de 9 l dupa administrare intravenoasa. In intervalul dozelor terapeutice, expunerea la folitropina delta creste proportional cu doza.

Eliminare

In urma administrarii subcutanate, clearance-ul aparent al folitropinei delta este de 0,6 l/h, iar clearance-ul dupa administrarea intravenoasa este de 0,3 l/h. Timpul de injumatatire plasmatica terminal dupa o singura administrare subcutanata este de 40 ore, iar dupa administrarea subcutanata multipla este de 28 ore. Clearance-ul aparent al folitropinei delta este scazut, adica 0,6 l/h dupa administrarea subcutanata multipla, care a dus la expunere mare. Se preconizeaza ca folitropina delta este eliminata in mod similar cu alte folitropine, adica in principal pe cale renala. Fractiunea de folitropina delta eliminata sub forma nemodificata in urina a fost estimata la 9%.

Date preclinice de siguranta

Datele non-clinice nu au evidentiat niciun risc special pentru om pe baza studiilor conventionale farmacologice privind evaluarea sigurantei, toxicitatea dupa doze repetate si toleranta locala.

Supradozajul cu folitropina delta a avut ca rezultat efecte asociate actiunii farmacologice sau actiunii farmacologice exagerate. Folitropina delta a avut un efect negativ asupra fertilitatii si dezvoltarii embrionare precoce la sobolan atunci cand a fost administrata in doze mai mari sau egale cu 0,8 micrograme/kg si zi, nivel superior dozei maxime recomandate la om. Relevanta acestor constatari pentru utilizarea clinica a REKOVELLE este limitata.