Reminyl 4 mg/ml solutie orala, 1 x 100ml, Janssen Pharmaceutica

Indicatii

Reminyl este indicat pentru tratamentul simptomatic al dementei Alzheimer, forme usoare pana la moderat-severe.

Dozaj
Doze

Adulti/varstnici

Inainte de a incepe tratamentul

Diagnosticul de dementa probabila de tip Alzheimer trebuie confirmat in mod adecvat in conformitate cu ghidurile clinice actuale (vezi pct. 4.4).

Doza de initiere

Doza de initiere recomandata este 8 mg pe zi (4 mg de doua ori pe zi) timp de 4 saptamani.

Doza de intretinere

Toleranta si dozarea galantaminei trebuie sa fie reevaluate in mod regulat, de preferat in cursul primelor trei luni dupa initierea tratamentului. Dupa aceea, beneficiul clinic al galantaminei si toleranta pacientului la tratament trebuie reevaluate in mod regulat, in concordanta cu ghidurile clinice actuale. Tratamentul de intretinere poate fi continuat atat timp cat beneficiul terapeutic este favorabil si pacientul tolereaza tratamentul cu galantamina. Intreruperea tratamentului cu galantamina poate fi luata in considerare cand nu se mai pune in evidenta un efect terapeutic sau daca pacientul nu tolereaza tratamentul.

Doza de intretinere initiala este de 16 mg/zi (8 mg de doua ori pe zi) si pacientii trebuie mentinuti pe 16 mg/zi timp de cel putin 4 saptamani.

O crestere a dozei de intretinere la 24 mg/zi (12 mg de doua ori pe zi) se va lua in considerare in mod individual, dupa o evaluare adecvata ce include evaluarea beneficiului clinic si a tolerabilitatii.

La anumiti pacienti la care nu se observa o crestere a raspunsului sau care nu tolereaza doza de 24 mg/zi se poate lua in considerare reducerea dozei la 16 mg pe zi.

Intreruperea tratamentului

Nu exista efect de rebound dupa intreruperea brusca a tratamentului (de exemplu inainte de o interventie chirurgicala).

Insuficienta renala

Concentratiile plasmatice ale galantaminei pot fi crescute la pacienti cu insuficienta renala moderata pana la severa (vezi pct. 5.2).

La pacientii cu clearance al creatininei ≥ 9 ml/min, nu este necesara ajustarea dozei.

Este contraindicata folosirea galantaminei la pacientii cu clearance-ul creatininei mai mic de 9 ml/min (vezi pct. 4.3).

Insuficienta hepatica

Concentratiile plasmatice ale galantaminei pot fi crescute la pacienti cu insuficienta hepatica moderata pana la severa (vezi pct. 5.2).

La pacientii cu insuficienta moderata a functiei hepatice (scor Child-Pugh 7-9), conform unui model farmacocinetic, se recomanda ca administrarea sa inceapa cu 4 mg o data pe zi, de preferat dimineata, pentru cel putin 1 saptamana. In continuare, se recomanda administrarea unei doze de 4 mg de doua ori pe zi pentru cel putin 4 saptamani. La acesti pacienti, doza zilnica nu va depasi 8 mg de doua ori pe zi.

La pacientii cu insuficienta hepatica severa (scor Child-Pugh mai mare de 9) folosirea galantaminei este contraindicata (vezi pct. 4.3).

Nu se recomanda ajustarea dozelor la pacientii cu insuficienta hepatica usoara.

Tratament concomitent

La pacientii tratati cu inhibitori puternici ai CYP2D6 sau CYP3A4 poate fi luata in considerare reducerea dozelor (vezi pct 4.5).

Copii si adolescenti

Datorita lipsei datelor de siguranta si eficacitate, nu se recomanda utilizarea galantaminei la copii si adolescenti.

Mod de administrare

Reminyl solutie orala trebuie administrat oral, de doua ori pe zi, preferabil la mesele de dimineata si de seara. In timpul tratamentului se va asigura aport de lichide corespunzator (vezi pct. 4.8).

Contraindicatii
Hipersensibilitate la substanta activa sau la oricare dintre excipientii produsului enumerati la pct. 61.

Deoarece nu exista date disponibile privind folosirea galantaminei la pacientii cu insuficienta hepatica severa (scor Child-Pugh mai mare de 9) si la pacientii cu clearance al creatininei mai mic de 9 ml/min, galantamina este contraindicata la acesti pacienti.

Galantamina este contraindicata la pacientii care au ambele functii semnificativ afectate (disfunctie hepatica si renala).

Atentionari
Tipuri de dementa

Reminyl este indicat pentru un pacient cu o forma usoara pana la moderat severa de dementa de tip Alzheimer. Beneficiul adus de galantamina pacientilor cu alte tipuri de dementa sau alte forme de deficit cognitiv nu a fost demonstrat. In 2 studii clinice cu durata de 2 ani asupra unor subiecti cu asa- numitul deficit cognitiv minor (forme usoare de deficit cognitiv care nu indeplinesc criteriile de dementa Alzheimer), terapia cu galantamina nu a demonstrat nici un beneficiu, fie in incetinirea declinului cognitiv, fie in reducerea conversiei clinice la dementa.

Rata mortalitatii in grupul tratat cu galantamina a fost semnificativ mai mare decat in grupul placebo, 14/1026 (1,4 %) la pacientii la care se administreaza galantamina si 3/1022 (0,3 %) la pacientii din grupul placebo. Decesele s-au produs din cauze variate. Aproximativ jumatate dintre decesele din grupul tratat cu galantamina par a rezulta din diferite cauze vasculare (infarct de miocard, accident vascular cerebral si moarte subita).

Relevanta acestei constatari pentru tratamentul pacientilor cu dementa Alzheimer este necunoscuta.

Intr-un studiu randomizat, placebo controlat, pe termen lung pe 2045 de pacienti cu boala Alzheimer usoara pana la moderata, nu s-a observat cresterea mortalitatii in grupul cu galantamina.

Rata mortalitatii in grupul placebo a fost semnificativ mai mare decat in grupul cu galantamina. Au fost 56/1021 (5,5%) decese la pacientii cu placebo si 33/1024 (3,2%) decese la pacientii tratati cu galantamina (rata de risc si intervalele de incredere de 95% de 0,58 [0,37, 0,89]; p = 0,011).

Diagnosticul de dementa Alzheimer trebuie formulat in conformitate cu ghidurile actuale, de catre un medic cu experienta in acest domeniu. Tratamentul cu galantamina se va face sub supravegherea unui medic si trebuie initiat numai daca exista un insotitor care sa monitorizeze regulat ingerarea medicamentului de catre pacient.

Reactii cutanate grave

Reactii cutanate grave (sindrom Stevens Johnson si pustuloza exantematoasa generalizata acuta) au fost raportate la pacientii tratati cu Reminyl (vezi pct 4.8). Se recomanda ca pacientii sa fie informati cu privire la semnele de reactii cutanate grave si ca utilizarea Reminyl sa fie intrerupta la prima aparitie a eruptiei cutanate tranzitorii.

Monitorizarea greutatii corporale

Pacientii cu boala Alzheimer scad in greutate. Tratamentul cu inhibitori de colinesteraza, inclusiv galantamina, a fost asociat cu scaderea in greutate la acesti pacienti. In timpul tratamentului trebuie monitorizata greutatea corporala a pacientilor.

Conditii care necesita precautie

La fel ca alte colinomimetice, galantamina se va administra cu prudenta in urmatoarele situatii:

Tulburari cardiace

Din cauza actiunii lor farmacologice, colinomimeticele pot avea efecte vagotonice asupra frecventei cardiace, inclusiv bradicardia si toate tipurile de bloc atrioventricular nodal (vezi pct. 4.8). Riscul potential al acestei actiuni poate fi deosebit de important la pacientii cu «boala de nod sinusal» sau cu alte tulburari de conducere supraventriculara sau care utilizeaza medicamente care reduc concomitent si in mod semnificativ frecventa cardiaca, cum ar fi digoxina si beta-blocantele ori pentru pacientii cu o perturbare electrolitica necorectata (de exemplu, hiperkaliemie, hipokaliemie).

De aceea, se recomanda prudenta cand se administreaza galantamina la pacienti cu boli cardiovasculare, ca de exemplu, in perioada imediat post-infarct miocardic, fibrilatie atriala recent instalata, bloc cardiac de gradul doi sau mai mare, angina pectorala instabila sau insuficienta cardiaca congestiva, in special grupele III–IV NYHA.

Intr-o analiza cumulata a studiilor controlate placebo la pacientii cu dementa Alzheimer tratati cu galantamina s-a observat o incidenta crescuta a anumitor evenimente adverse cardiovasculare (vezi pct. 4.8).

Tulburari gastrointestinale

Pacientii cu risc crescut de a dezvolta ulcer peptic, de exemplu, cei cu istoric de boala ulceroasa sau cei predispusi la aceste afectiuni, inclusiv cei care primesc tratament cu antiinflamatoare nesteroidiene (AINS), trebuie monitorizati simptomatic. Folosirea galantaminei nu este recomandata la pacientii cu obstructie gastro-intestinala sau care sunt in faza de recuperare dupa o interventie chirurgicala gastro- intestinala.

Tulburari ale sistemului nervos

Au fost raportate convulsii la administrarea de galantamina (vezi pct. 4,8). Activitatea convulsivanta poate fi, de asemenea, o manifestare a bolii Alzheimer. In cazuri rare, cresterea tonusului colinergic poate agrava simptomele parkinsoniene.

Intr-o analiza cumulata a studiilor controlate placebo la pacientii cu dementa Alzheimer tratati cu galantamina, au fost observate mai putin frecvent evenimente cerebrovasculare (vezi pct. 4.8 ).

Aceasta constatare trebuie luata in considerare cand se administreaza galantamina la pacientii cu boala cerebrovasculara.

Tulburari respiratorii, toracice si mediastinale

Colinomimeticele trebuie prescrise cu prudenta la pacientii cu istoric de astm sever sau boala pulmonara obstructiva ori infectii pulmonare active (de exemplu, pneumonie).

Tulburari renale si ale cailor urinare

Utilizarea galantaminei nu este recomandata la pacientii cu obstructie a fluxului urinar sau care sunt in convalescenta dupa o interventie chirurgicala la nivelul vezicii urinare.

Proceduri medicale si chirurgicale

Galantamina, fiind o substanta colinomimetica, este posibil sa accentueze relaxarea musculara de tip succinilcolina in cursul anesteziei, in special in cazurile de deficit de pseudocolinesteraza.

Excipientii din Reminyl solutie orala

Reminyl solutie orala contine parahidroxibenzoat de metil si parahidroxibenzoat de n-propil care pot determina reactii alergice (posibil de tip intarziat).

Interactiuni
Interactiuni farmacodinamice

Datorita mecanismului sau de actiune, galantamina nu trebuie administrata concomitent cu alte colinomimetice (ca, de exemplu, ambenonium, donepezil, neostigmina, piridostigmina, rivastigmina, sau pilocarpina administrata pe cale sistemica). Galantamina are potentialul de a antagoniza efectul medicatiei anticolinergice. Daca medicatia anticolinergica precum atropina trebuie intrerupta brusc, exista riscul potential ca efectul galantaminei sa fie exacerbat. Dupa cum este de asteptat, la colinomimetice, este posibila o interactiune farmacodinamica cu medicamente care reduc semnificativ frecventa cardiaca (digoxina, beta-blocante, unii blocanti ai canalelor de calciu si amiodarona). Este necesara prudenta cu medicamentele care au potentialul de a cauza torsada varfurilor. In asemenea cazuri, trebuie luata in considerare efectuarea unei ECG.

Galantamina, fiind o substanta colinomimetica, este posibil sa exagereze relaxarea musculara de tip succinilcolinic din timpul anesteziei, in special in cazurile de deficienta de pseudocolinesteraza.

Interactiuni farmacocinetice

In eliminarea galantaminei sunt implicate multiple cai metabolice si excretia renala. Posibilitatea unor interactiuni relevante clinic este scazuta. Totusi, aparitia unor interactiuni semnificative poate fi relevanta clinic in cazuri individuale.

Administrarea concomitenta cu alimentele incetineste rata de absorbtie a galantaminei, dar nu afecteaza gradul de absorbtie. Este recomandat ca Reminyl sa fie luat impreuna cu alimente pentru a minimiza reactiile adverse colinergice.

Efectul altor medicamente asupra metabolizarii galantaminei

Studiile formale de interactiune medicamentoasa au aratat o crestere a biodisponibilitatii galantaminei cu circa 40% in timpul administrarii concomitente de paroxetina (un inhibitor puternic al CYP2D6) si cu 30% si 12% in timpul tratamentului concomitent cu ketoconazol si eritromicina (ambii inhibitori ai CYP3A4). De aceea, in timpul initierii tratamentului cu inhibitori puternici ai CYP2D6 (de exemplu chinidina, paroxetina sau fluoxetina) sau CYP3A4 (de exemplu ketoconazol sau ritonavir) pacientii pot prezenta o crestere a incidentei reactiilor adverse colinergice, predominant greata si varsaturi. In

aceste conditii, in functie de tolerabilitate, trebuie luata in considerare o reducere a dozei de intretinere a galantaminei (vezi pct. 4.2).

Memantina, un antagonist al receptorilor N-metil-D-aspartat (NMDA), administrat in doza de 10 mg pe zi, timp de 2 zile, urmata de o doza de 10 mg de doua ori pe zi, timp de 12 zile, nu a avut nici un efect asupra farmacocineticii galantaminei (sub forma de Reminyl capsule 16 mg cu eliberare prelungita administrate o data pe zi), la starea de echilibru.

Efectul galantaminei asupra metabolismului altor medicamente

Dozele terapeutice de galantamina 24 mg/zi nu au avut niciun efect asupra cineticii digoxinei, cu toate ca pot aparea interactiuni farmacodinamice (vezi de asemenea Interactiuni farmacodinamice).

Dozele terapeutice de galantamina 24 mg/zi nu au avut niciun efect asupra cineticii si a timpului de protrombina al warfarinei.

Sarcina

Nu sunt disponibile date clinice privind expunerea la galantamina in timpul sarcinii. Studiile la animale evidentiaza toxicitate asupra functiei de reproducere (vezi pct 5.3). Galantamina trebuie recomandata cu prudenta la gravide.

Alaptarea

Nu se cunoaste daca galantamina se excreta in laptele matern si nu exista studii la femeile care alapteaza. De aceea, femeile tratate cu galantamina nu trebuie sa alapteze.

Fertilitatea

Efectul galantaminei asupra fertilitatii la om nu a fost evaluat.

Condus auto

Galantamina are o influenta minora sau moderata asupra capacitatii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. Simptomele cuprind ameteala si somnolenta, in special in timpul primelor saptamani dupa initierea tratamentului.

Reactii adverse

Tabelul de mai jos prezinta date obtinute din opt studii controlate placebo, dublu-orb (N=6502), cinci studii clinice deschise (N=1454), si din rapoarte spontane dupa punerea pe piata. Reactiile adverse cel mai frecvent raportate au fost greata (21%) si varsaturile (11%). Acestea au aparut in special in cursul perioadelor de ajustare a dozei, in cele mai multe cazuri au durat mai putin de o saptamana si majoritatea pacientilor au avut un episod. Prescrierea de antiemetice si asigurarea unui aport adecvat de lichide pot fi utile in aceste circumstante.

Estimarea frecventei: foarte frecvente (≥ 1/10); frecvente (≥ 1/100 la mai mic de 1/10); mai putin frecvente (≥ 1/1000 la mai mic de 1/100); rare (≥ 1/10000 la mai mic de 1/1000); si foarte rare (mai mic de 1/10000).

*Efectele legate de clasa raportate cu medicamente antidementa de tip inhibitori de acetilcolinesteraza includ convulsii/crize (vezi pct 4.4).

Raportarea reactiilor adverse suspectate

Raportarea reactiilor adverse suspectate dupa autorizarea medicamentului este importanta. Acest lucru permite monitorizarea continua a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesionistii din domeniul sanatatii sunt rugati sa raporteze orice reactie adversa suspectata la

Agentia Nationala a Medicamentului si a Dispozitivelor Medicale din Romania Str. Aviator Sanatescu nr. 48, sector 1

Bucuresti 011478- RO

Tel: + 4 0757 117 259

Fax: +4 0213 163 497

e-mail: adr@anm.ro.

Supradozaj
Simptome
Semnele si simptomele unui supradozaj semnificativ al galantaminei este de asteptat a fi similare celor datorate supradozajului altor colinomimetice. Aceste efecte implica in general sistemul nervos central, sistemul nervos parasimpatic si jonctiunea neuromusculara. In plus fata de slabiciune musculara sau fasciculatii pot aparea toate sau doar unele dintre semnele crizei colinergice: greata severa, varsaturi, crampe gastro-intestinale, sialoree, lacrimare, urinare, defecare, transpiratie, bradicardie, hipotensiune arteriala, colaps si convulsii. Slabiciunea musculara accentuata impreuna cu hipersecretiile traheale si bronhospasmul, pot determina periclitarea cailor aeriene cu risc vital.

In rapoartele dupa punerea pe piata au fost inregistrate cazuri de torsada varfurilor, prelungirea intervalului QT, bradicardie, tahicardie ventriculara si scurta pierdere a starii de constienta, determinate de ingestia inadecvata a unei supradoze de galantamina. Intr-un caz cand doza a fost cunoscuta, au fost ingerate intr-o singura zi 8 comprimate a 4 mg (in total 32 mg galantamina).

Doua cazuri suplimentare de ingestie accidentala a unei doze de 32 mg (unul prezentand greata, varsaturi si uscaciunea gurii; celalalt - greata, varsaturi si dureri toracice substernale) si unul cu ingestia unei doze de 40 mg (prezentand varsaturi) au avut ca rezultat spitalizari de scurta durata si mentinerea sub supraveghere medicala pana la recuperarea completa. Un pacient, caruia i s-a prescris o doza de 24 mg/zi si care avea un istoric de halucinatii in cursul ultimilor doi ani, a primit din greseala o doza de 24 mg de doua ori pe zi, timp de 34 de zile si a dezvoltat halucinatii, necesitand spitalizare.

Un alt pacient, caruia i s-au prescris 16 mg/zi sub forma de solutie orala, a ingerat accidental 160 mg (40 ml) si au aparut simptome precum transpiratii, varsaturi, bradicardie si o pierdere a starii de constienta aproape de sincopa o ora mai tarziu, fenomene care au necesitat tratament in spital.

Simptomele pacientului s-au remis in decurs de 24 de ore.

Tratament
Ca in orice caz de supradozaj, trebuie folosite masuri generale de sustinere. In cazurile severe, pot fi utilizate anticolinergice precum atropina, ca antidot general pentru colinomimetice. Este recomandata o doza initiala de 0,5-1,0 mg intravenos, apoi alte doze consecutive in functie de raspunsul clinic.

Deoarece strategiile de tratament al supradozajului evolueaza permanent, se recomanda contactarea unui centru de toxicologie pentru aflarea ultimelor recomandari de tratament al supradozajului.

Proprietati farmacologice
Proprietati farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutica: medicamente pentru tratamentul dementei Codul ATC: N06DA04.

Mecanism de actiune

Galantamina, un alcaloid tertiar, este un inhibitor selectiv, competitiv si reversibil al acetilcolinesterazei. In plus, galantamina potenteaza actiunea intrinseca a acetilcolinei asupra receptorilor nicotinici, probabil prin legarea de un situs alosteric al receptorului. Ca urmare, poate fi obtinuta o crestere a activitatii sistemului colinergic, asociata cu imbunatatirea functiei cognitive, la pacientii cu dementa de tip Alzheimer.

Studii clinice

Dozele eficace de galantamina in studiile clinice controlate cu placebo cu durata de 5-6 luni au fost de 16, 24 si 32 mg/zi. Dintre acestea, dozele de 16 si 24 mg/zi au fost apreciate ca avand cel mai bun raport beneficiu/risc si sunt dozele de intretinere recomandate. Eficacitatea galantaminei a fost demonstrata folosind rezultatele masuratorilor care evalueaza cele 3 complexe majore de simptome ale bolii si o scala globala: ADAS-Cog (masurarea functiei cognitive bazata pe performanta), DAD si Inventarul-ADCS-ADL (masuratori ale activitatilor zilnice bazale si instrumentale), Inventarul neuropsihiatric (o scala care masoara tulburarile de comportament) si CIBIC plus (o evaluare globala efectuata de catre un medic si bazata pe un interviu clinic cu pacientul si ingrijitorul).

Analiza combinata a pacientilor care raspund la tratament bazata pe imbunatatirea a cel putin 4 puncte in ADAS-Cog/11 comparativ cu nivelul initial si CIBIC-plus neschimbat + ameliorat (1- 4) si scorul DAD/ADL neschimbat + imbunatatit. Vezi tabelul de mai jos.

Dementa vasculara sau boala Alzheimer asociata cu boala cerebrovasculara

Rezultatele unui studiu clinic dublu-orb controlat placebo cu durata de 26 saptamani, in care au fost inclusi pacienti cu boala Alzheimer si boala cerebrovasculara concomitenta („dementa mixta“), indica mentinerea efectului simptomatic al galantaminei la pacientii cu boala Alzheimer si boala cerebrovasculara concomitenta (vezi pct.4.4). Intr-o analiza de subgrup retrospectiva, nu a fost observat un efect semnificativ statistic in subgrupul pacientilor avand numai dementa vasculara.

Intr-un al doilea studiu clinic controlat placebo cu durata de 26 saptamani, la pacienti cu dementa vasculara probabila, nu a fost demonstrat un beneficiu clinic al tratamentului cu galantamina.

Proprietati farmacocinetice
Galantamina este un compus alcalin cu o constanta de ionizare (pKa 8,2). Este slab lipofilica si are un coeficient de partitie (Log P) n-octanol/solutia tampon (pH=12) de 1,09. Solubilitatea in apa (pH=6) este de 31 mg/ml. Galantamina are trei centre chirale, S, R, S, S fiind forma care apare in mod natural. Galantamina este metabolizata partial la nivelul diferitilor citocromi, in special de CYP2D6 si de CYP3A4. S-a aratat ca unii dintre metabolitii formati in timpul degradarii galantaminei sunt activi in vitro, dar nu au efect in vivo.

Absorbtia

Absorbtia este rapida, cu tmax de aproximativ o ora atat pentru comprimate filmate, cat si dupa solutia orala. Biodisponibilitatea absoluta a galantaminei este mare, 88,5 ± 5,4%. Prezenta alimentelor intarzie rata absorbtiei si reduce Cmax cu aproximativ 25%, fara a afecta gradul absorbtiei (ASC).

Distributia

Volumul mediu de distributie este 175 l. Legarea de proteinele plasmatice este redusa, 18%. Biotransformare

Pana la 75% din galantamina este eliminata prin metabolizare. Studii in vitro indica faptul ca CYP2D6 este implicat in formarea O-dezmetilgalantaminei si CYP3A4 este implicat in formarea N- oxidgalantaminei. Nivelurile de excretie ale radioactivitatii totale in urina si fecale nu au fost diferite intre metabolizatorii lenti si cei rapizi (prin CYP2D6). In plasma metabolizatorilor lenti si rapizi, galantamina nemodificata si glucuronidul sau sunt raspunzatori pentru cea mai mare parte din radioactivitatea esantionului. Niciunul dintre metabolitii activi ai galantaminei (norgalantamina, O- dezmetilgalantamina si O-dezmetil-norgalantamina) nu au putut fi detectati in formele lor neconjugate in plasma metabolizatorilor lenti si rapizi, dupa o doza unica. Norgalantamina a fost detectabila in plasma pacientilor dupa doze multiple, dar nu a reprezentat mai mult de 10% din concentratiile de

galantamina. Studiile in vitro au indicat ca potentialul inhibitor al galantaminei asupra formelor principale ale citocromului P450 uman este foarte scazut.

Eliminarea

Concentratia plasmatica a galantaminei scade bi-exponential, cu un timp de injumatatire final de 7-8 ore la subiectii sanatosi. Clearance-ul dupa administrarea orala tipica in populatia tinta este de aproximativ 200 ml/min cu variabilitate de la un subiect la altul de 30%, asa cum deriva din analiza populatiei. La 7 zile dupa o doza orala unica de 4 mg 3H-galantamina, 90-97% din radioactivitate este regasita in urina si 2,2-6,3% in fecale. Dupa injectare intravenoasa si administrare orala, 18-22% din doza a fost excretata ca galantamina nemodificata in urina in 24 ore, cu un clearance renal de 68,4±22,0 ml/min, ceea ce reprezinta 20-25% din clearance-ul plasmatic total.

Doza-linearitatea

Dupa doze orale repetate de 12 si 16 mg de galantamina (de doua ori pe zi sub forma de comprimate), valoarea medie si varful concentratiei plasmatice fluctueaza intre 29-97 ng/ml si 42-137 ng/ml.

Farmacocinetica galantaminei este lineara la o doza de 4-16 mg, de 2 ori pe zi. La pacientii care iau 12 sau 16 mg, de 2 ori pe zi, nu s-a observat o acumulare de galantamina intre lunile a-2-a si a-6-a.

Caracteristici la pacienti cu boala Alzheimer

Datele obtinute din studiile clinice indica o concentratie plasmatica a galantaminei la pacientii cu boala Alzheimer cu 30-40% mai mare decat la subiectii tineri sanatosi. Bazat pe o analiza farmacocinetica populationala, clearance-ul la subiectii de sex feminin este cu 20% mai scazut comparativ cu barbatii, ceea ce poate fi explicat printr-un clearance al creatininei si greutate corporala mai mici la populatia feminina studiata. Nu s-au gasit modificari majore ale clearance-ului galantaminei datorate varstei in sine sau rasei. Clearance-ul galantaminei la metabolizatorii lenti pentru CYP2D6 este cu circa 25% mai mic decat la metabolizatorii rapizi, dar nu s-a observat nicio bimodalitate in populatie. De aceea, statusul metabolic al pacientului nu este considerat relevant clinic in populatia generala.

Populatii speciale de pacienti

Insuficienta renala

Eliminarea galantaminei scade cu reducerea clearance-ului la creatinina asa cum se observa intr-un studiu la subiectii cu insuficienta renala. Comparativ cu pacientii cu Alzheimer, valoarea maxima si medie a concentratiilor plasmatice nu sunt crescute la pacientii cu clearance-ul creatininei ≥ 9 ml/min. De aceea, nu se asteapta o crestere a numarului de reactii adverse si nu sunt necesare ajustari de doze (vezi pct. 4.2)..

Insuficienta hepatica

Farmacocinetica galantaminei la subiectii cu insuficienta hepatica usoara (scor Child-Pugh 5-6 ) a fost comparabila cu farmacocinetica subiectilor sanatosi. La pacientii cu insuficienta hepatica moderata (scorul Child-Pugh 7-9), ASC si timpul de injumatatire plasmatica a galantaminei au fost mai mari cu circa 30% (vezi pct. 4.2).

Interactiuni farmacocinetice/farmacodinamice

Aparent nu s-a observat o corelatie intre concentratiile plasmatice medii si parametrii de eficacitate (de exemplu modificari in ADAS-Cog 11 si CIBIC- plus in luna a 6-a), in studiile extinse de faza III cu un regim de dozare de 12 si 16 mg, de doua ori pe zi.

Concentratiile plasmatice la pacientii care au suferit sincope au fost la acelasi nivel ca la ceilalti pacienti, la aceeasi doza.

Aparitia senzatiei de greata s-a demonstrat ca este corelata cu concentratii plasmatice maxime mai mari (vezi pct. 4.5).

Date preclinice de siguranta
Datele preclinice nu evidentiaza un risc deosebit pentru om, pe baza studiilor conventionale de siguranta farmacologica, toxicitate la doze multiple, genotoxicitate si potential carcinogenetic. Studii de toxicitate asupra functiei de reproducere au aratat o usoara intarziere in dezvoltare la sobolani si iepuri, la doze situate sub pragul de toxicitate la femeile gravide.