Indicatii
Repaglinida este indicata la pacientii adulti cu diabet zaharat de tip 2 a caror hiperglicemie nu mai poate fi controlata adecvat prin dieta, scadere in greutate si exercitii fizice. De asemenea, repaglinida este indicata in asociere cu metformina la pacientii adulti cu diabet zaharat de tip 2 la care metformina in monoterapie nu realizeaza un control satisfacator al glicemiei.
Tratamentul trebuie initiat complementar dietei si exercitiului fizic, pentru a scadea glicemia postprandiala.
Dozaj
Doze
Repaglinida se administreaza preprandial si doza este stabilita treptat, in mod individual, pentru a optimiza controlul glicemic. In plus fata de automonitorizarea glicemiei si/sau a glicozuriei de catre
pacient, monitorizarea glicemiei trebuie efectuata periodic si de catre medic, pentru a stabili doza minima eficace. De asemenea, valorile hemoglobinei glicozilate sunt importante in monitorizarea raspunsului pacientului la tratament. Monitorizarea periodica este necesara pentru a determina scaderile inadecvate ale glicemiei la doza maxima recomandata (adica esecul terapeutic primar) si pentru a depista pierderea unui raspuns adecvat de scadere a glicemiei dupa o perioada initiala de eficacitate a tratamentului (adica esecul terapeutic secundar).
Tratamentul de scurta durata cu repaglinida poate fi suficient in perioadele de pierdere temporara a controlului glicemiei la pacientii cu diabet zaharat de tip 2, la care controlul glicemiei este bine realizat, de regula, prin dieta.
Doza initiala
Doza trebuie stabilita de catre medic, in functie de necesarul pacientului.
Doza initiala recomandata este de 0,5 mg. Intre cresterile treptate ale dozei (determinate prin raspunsul glicemic) sunt necesare intervale de una pana la doua saptamani.
Daca pacientii sunt trecuti de la un alt medicament antidiabetic oral, doza initiala recomandata este de 1 mg.
Doza de intretinere
Doza maxima recomandata per priza este 4 mg, administrata la mesele principale. Doza totala maxima zilnica nu trebuie sa depaseasca 16 mg.
Grupe speciale de pacienti
Varstnici
Nu au fost efectuate studii clinice la pacientii cu varsta peste 75 ani.
Insuficienta renala
Repaglinida nu este influentata de tulburarile renale (vezi pct. 5.2).
Un procent de 8% dintr-o doza de repaglinida este eliminata renal si clearance-ul plasmatic total al medicamentului este scazut la pacientii cu insuficienta renala. Deoarece sensibilitatea la insulina este crescuta la pacientii cu diabet zaharat si insuficienta renala, se recomanda prudenta in stabilirea dozei la acesti pacienti.
Insuficienta hepatica
Nu au fost efectuate studii clinice la pacienti cu insuficienta hepatica.
Pacientii malnutriti sau debilitati
La pacientii malnutriti sau debilitati, dozele initiala si de intretinere trebuie administrate atent si intr- un mod corect si este necesara stabilirea treptata cu prudenta a dozelor, pentru a evita reactiile hipoglicemice.
Pacienti la care se administreaza alte medicamente antidiabetice orale
Pacientii pot fi trecuti direct de la alte medicamente antidiabetice orale la repaglinida. Cu toate acestea, nu exista o corelatie exacta intre dozele de repaglinida si cele ale altor medicamente antidiabetice orale. Doza initiala maxima recomandata pentru pacientii trecuti la terapia cu repaglinida este de 1 mg, administrata inainte de mesele principale.
Repaglinida poate fi administrata in asociere cu metformina, in cazul in care glicemia este insuficient controlata cu metformina in monoterapie. In acest caz, se continua administrarea dozelor de metformina si se administreaza in asociere repaglinida. Doza initiala de repaglinida este de 0,5 mg, administrata inainte de mesele principale; stabilirea treptata a dozei este corelata cu raspunsul glicemic, la fel ca in cazul monoterapiei.
Copii si adolescenti
Siguranta si eficacitatea repaglinidei la copiii si adolescentii cu varsta sub 18 ani nu au fost stabilite. Nu sunt disponibile date.
Mod de administrare
Repaglinida trebuie administrata inainte de mesele principale (adica preprandial).
De regula, dozele se administreaza cu 15 minute inainte de masa, dar momentul administrarii poate varia de la imediat inainte de masa pana la 30 minute inainte de masa (adica preprandial, inaintea celor 2, 3 sau 4 mese zilnice). Pacientii care omit o masa (sau care servesc o masa in plus) trebuie instruiti sa omita (sau sa isi adauge) o doza, in functie de masa respectiva.
In cazul administrarii concomitente cu alte substante active, vezi pct. 4.4 si 4.5 pentru stabilirea dozei.
Contraindicatii
Hipersensibilitate la repaglinida sau la oricare dintre excipientii enumerati la pct. 6.1.
Diabet zaharat de tip 1, peptid C-negativ.
Cetoacidoza diabetica, cu sau fara coma.
Disfunctie hepatica severa.
Utilizare concomitenta cu gemfibrozil (vezi pct. 4.5).
Atentionari
Generale
Repaglinida trebuie prescrisa numai in cazurile in care controlul glicemiei este deficitar si simptomele caracteristice diabetului zaharat persista chiar si in conditiile unei diete corespunzatoare, a exercitiilor fizice si a scaderii in greutate.
Cand un pacient stabilizat cu orice medicament antidiabetic oral este expus la factori de stres cum sunt febra, traumatisme, infectii sau interventii chirurgicale, poate sa apara pierderea controlului glicemic. In aceste situatii, poate fi necesara intreruperea tratamentului cu repaglinida si administrarea temporara de insulina.
Hipoglicemia
Similar altor stimulante ale secretiei de insulina, repaglinida poate determina hipoglicemie.
Asocierea cu alte stimulante ale secretiei de insulina
La multi pacienti, efectul de scadere a glicemiei al medicamentelor antidiabetice orale scade in timp. Acest lucru poate fi determinat de progresia severitatii diabetului zaharat sau diminuarea raspunsului la medicament. Acest fenomen este cunoscut ca esec terapeutic secundar, pentru a se diferentia de esecul terapeutic primar, caz in care medicamentul nu este eficace la un pacient cand este administrat pentru prima data. Inainte de a incadra pacientul in grupa de esec terapeutic secundar, trebuie evaluate ajustarea dozei si respectarea stricta a dietei si exercitiului fizic.
Repaglinida actioneaza prin legarea de un situs distinct de la nivelul celulelor β, avand actiune de scurta durata. In studiile clinice, nu a fost investigata utilizarea repaglinidei in cazul esecului terapeutic secundar la stimulante ale secretiei de insulina. Nu au fost efectuate studii clinice privind investigarea asocierii cu alte stimulante ale secretiei de insulina.
Asocierea cu insulina protaminata neutra Hagedorn (NPH) sau tiazolidindione
Au fost efectuate studii privind terapia asociata cu insulina NPH sau tiazolidindione. Cu toate acestea, raportul beneficiu/risc ramane a fi stabilit in urma comparatiei cu alte terapii asociate.
Asocierea cu metformina
Tratamentul concomitent cu metformina este asociat cu un risc crescut de hipoglicemie.
Sindromul coronarian acut
Utilizarea repaglinidei poate fi asociata cu o incidenta crescuta a sindromului coronarian acut (de exemplu infarct miocardic) (vezi pct. 4.8 si 5.1).
Tratamente concomitente
Repaglinida trebuie utilizata cu precautie sau trebuie evitata la pacientii carora li se administreaza medicamente care influenteaza metabolizarea repaglinidei (vezi pct. 4.5). Daca utilizarea concomitenta este necesara, trebuie asigurata o atenta monitorizare clinica si a valorii glicemiei.
Interactiuni
Se cunosc cateva medicamente care influenteaza metabolizarea repaglinidei. De aceea, trebuie luate in considerare de catre medic posibilele interactiuni:
Date in vitro au indicat ca repaglinida este metabolizata predominant pe calea CYP2C8, dar si pe calea CYP3A4.
Datele clinice obtinute la voluntari sanatosi sustin CYP2C8 ca fiind cea mai importanta enzima implicata in metabolizarea repaglinidei, CYP3A4 avand un rol minor, insa contributia relativa a CYP3A4 poate sa creasca daca CYP2C8 este inhibata. De aceea, metabolizarea si, ca urmare, clearance-ul repaglinidei, pot fi modificate de substante care influenteaza activitatea acestor enzime ale citocromului P450 prin mecanisme de inhibitie sau inductie. Precautii speciale trebuie luate cand inhibitori ai ambelor enzime CYP2C8 si 3A4 sunt administrati concomitent cu repaglinida.
Conform datelor obtinute in vitro, repaglinida pare a fi un substrat pentru preluarea hepatica activa (prin intermediul proteinei transportoare de anioni organici OATP1B1). Substantele inhibitoare ale OATP1B1 pot determina, de asemenea, cresterea concentratiilor plasmatice de repaglinida, asa cum s- a evidentiat in cazul ciclosporinei (vezi mai jos).
Urmatoarele substante pot creste si/sau prelungi efectul hipoglicemiant al repaglinidei: gemfibrozil, claritromicina, itraconazol, ketoconazol, trimetoprim, ciclosporina, deferasirox, clopidogrel, alte medicamente antidiabetice, inhibitori ai monoaminooxidazei (IMAO), medicamente blocante beta- adrenergice neselective, inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei (ECA), salicilati, AINS, octreotida, alcool etilic si steroizi anabolizanti.
La voluntari sanatosi, administrarea concomitenta de gemfibrozil (600 mg de doua ori pe zi), un inhibitor al CYP2C8, si repaglinida (o singura doza de 0,25 mg) a crescut ASC a repaglinidei de
8,1 ori si Cmax de 2,4 ori. Timpul de injumatatire plasmatica a repaglinidei a fost prelungit de la 1,3 ore la 3,7 ore, rezultand o posibila amplificare si prelungire a efectului de scadere a glicemiei al repaglinidei iar concentratia plasmatica a repaglinidei la 7 ore de la administrare a crescut de 28,6 ori. Utilizarea concomitenta de gemfibrozil si repaglinida este contraindicata (vezi pct. 4.3).
Administrarea concomitenta de trimetoprim (160 mg de doua ori pe zi), un inhibitor moderat al CYP2C8, si repaglinida (o doza unica de 0,25 mg) a crescut ASC, Cmax si t½ pentru repaglinida (de 1,6 ori, 1,4 ori si, respectiv, de 1,2 ori), fara efecte semnificative statistic asupra valorii glicemiei.
Acest deficit al efectului farmacodinamic a fost observat in cazul administrarii unei doze subterapeutice de repaglinida. Deoarece profilul de siguranta al acestei administrari concomitente nu a fost stabilit pentru doze mai mari de 0,25 mg repaglinida si 320 mg trimetoprim, utilizarea concomitenta a trimetoprimului cu repaglinida trebuie evitata. Daca este necesara utilizarea concomitenta, trebuie asigurate monitorizarea atenta a glicemiei si monitorizarea clinica atenta (vezi pct. 4.4).
Rifampicina, un inductor puternic al CYP3A4, dar si al CYP2C8, actioneaza atat ca inductor, cat si ca inhibitor al metabolizarii repaglinidei. Sapte zile de pretratament cu rifampicina (600 mg), urmat de administrarea concomitenta de repaglinida (o doza unica de 4 mg), a avut ca rezultat in ziua a saptea o scadere cu 50% a ASC (rezultat al combinarii efectelor de inductie si inhibitie). In cazul administrarii repaglinidei la 24 ore dupa ultima doza de rifampicina, s-a observat o scadere cu 80% a ASC a repaglinidei (numai efect de inductie). Prin urmare, utilizarea concomitenta de rifampicina si repaglinida poate determina necesitatea de ajustare a dozei de repaglinida, care trebuie efectuata tinand cont de valoarea glicemiei, atent monitorizata atat la initierea tratamentului cu rifampicina (inhibitie acuta), pe durata tratamentului (inhibitie si inductie), intreruperea tratamentului (numai inductie), cat
si pana la aproximativ 2 saptamani dupa intreruperea tratamentului cu rifampicina, atunci cand efectul inductor al rifampicinei nu se mai manifesta. Nu este exclus ca alti inductori, de exemplu fenitoina, carbamazepina, fenobarbital, sunatoare, sa aiba un efect similar.
Efectul ketoconazolului, un prototip de inhibitor puternic si competitiv al CYP3A4, asupra farmacocineticii repaglinidei a fost studiat la subiecti sanatosi. Administrarea concomitenta a 200 mg ketoconazol a crescut ASC si Cmax ale repaglinidei de 1,2 ori, cu profile glicemice modificate cu mai putin de 8% in cazul administrarii concomitente (o doza unica de 4 mg repaglinida). De asemenea, la voluntari sanatosi s-a studiat administrarea concomitenta de repaglinida cu 100 mg itraconazol, un inhibitor al CYP3A4, si s-a observat cresterea ASC de 1,4 ori. Nu s-au observat efecte semnificative asupra glicemiei la voluntarii sanatosi. Intr-un studiu de interactiune efectuat la voluntari sanatosi, administrarea concomitenta a 250 mg claritromicina, un inhibitor puternic bazat pe mecanism al CYP3A4, a crescut usor ASC a repaglinidei de 1,4 ori si Cmax de 1,7 ori si a crescut valoarea medie a cresterii ASC a insulinei serice de 1,5 ori si concentratia maxima de 1,6 ori. Mecanismul exact al acestei interactiuni nu este clar.
Intr-un studiu efectuat la voluntari sanatosi, administrarea concomitenta de repaglinida (o doza unica de 0,25 mg) si ciclosporina (doze repetate de 100 mg) a crescut ASC si Cmax ale repaglinidei de 2,5 ori si, respectiv, de 1,8 ori. Deoarece interactiunea nu a fost stabilita pentru doze de repaglinida mai mari de 0,25 mg, administrarea concomitenta de ciclosporina si repaglinida trebuie evitata. Daca administrarea concomitenta este necesara, trebuie asigurate monitorizarea atenta a glicemiei si monitorizarea clinica atenta (vezi pct. 4.4).
Intr-un studiu de interactiune efectuat la voluntari sanatosi, administrarea concomitenta a deferasirox (30 mg/kg si zi, 4 zile), un inhibitor moderat al CYP2C8 si CYP3A4, cu repaglinida (in doza unica de 0,5 mg) a determinat cresterea expunerii sistemice (ASC) la repaglinida de 2,3 ori (II 90% [2,03-2,63]) fata de control, o crestere de 1,6 ori (II 90% [1,42-1,84]) a Cmax si o scadere mica, nesemnificativa, a valorilor glicemiei. Deoarece interactiunea cu doze mai mari de 0,5 mg repaglinida nu a fost stabilita, trebuie evitata administrarea concomitenta a deferasiroxului cu repaglinida. In cazul in care administrarea concomitenta este necesara, trebuie monitorizate cu atentie starea clinica si valorile glicemiei (vezi pct. 4.4).
Intr-un studiu de interactiune efectuat la voluntari sanatosi, la administrarea concomitenta de clopidogrel (doza initiala de 300 mg), un inhibitor CYP2C8, a crescut expunerea sistemica la repaglinida (ASC0-∞) de 5,1 ori iar in cazul administrarii continuate (doza zilnica de 75 mg clopidogrel) expunerea sistemica la repaglinida (ASC0-∞) a crescut de 3,9 ori. S-a observat o scadere mica, semnificativa a valorilor glicemiei. Administrarea concomitenta de clopidogrel si repaglinida trebuie evitata deoarece nu s-a stabilit profilul de siguranta al administrarii concomitente a acestor medicamente la acesti pacienti. In cazul in care administrarea concomitenta este necesara, trebuie monitorizate cu atentie valorile glicemiei si starea clinica (vezi pct. 4.4).
Medicamentele blocante beta-adrenergice pot masca simptomele hipoglicemiei.
Administrarea concomitenta de repaglinida cu cimetidina, nifedipina, estrogen sau simvastatina, toate substraturi ale CYP3A4, nu a modificat semnificativ parametrii farmacocinetici ai repaglinidei.
In cazul administrarii la voluntari sanatosi, repaglinida nu a avut efecte clinice semnificative asupra proprietatilor farmacocinetice ale digoxinei, teofilinei sau warfarinei, la starea de echilibru. Prin urmare, nu este necesara ajustarea dozei acestor medicamente cand sunt administrate concomitent cu repaglinida.
Urmatoarele medicamente pot reduce efectul hipoglicemiant al repaglinidei: contraceptive orale, rifampicina, barbiturice, carbamazepina, tiazide, corticosteroizi, danazol, hormoni tiroidieni si simpatomimetice.
In cazul in care aceste medicamente sunt adaugate la schema terapeutica sau se intrerupe administrarea acestor medicamente la un pacient tratat cu repaglinida, pacientul trebuie monitorizat cu atentie pentru modificarile controlului glicemic.
Cand repaglinida este utilizata concomitent cu alte medicamente care sunt secretate in principal pe cale biliara, similar repaglinidei, trebuie luata in considerare orice interactiune potentiala.
Copii si adolescenti
Nu au fost efectuate studii privind interactiunile la copii si adolescenti.
Sarcina
Sarcina
Nu exista studii privind administrarea repaglinidei la gravide. Administrarea repaglinidei trebuie evitata in timpul sarcinii.
Alaptarea
Nu exista studii la femeile care alapteaza. Repaglinida nu trebuie utilizata la femeile care alapteaza.
Fertilitatea
Datele provenite din studii efectuate la animale in care s-au investigat efectele asupra dezvoltarii embriofetale si a puilor, precum si excretia in lapte sunt descrise la pct. 5.3.
Condus auto
Repaglinida nu influenteaza in mod direct capacitatea de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje, dar poate cauza hipoglicemie.
Pacientii trebuie sfatuiti sa ia masuri de precautie pentru a evita hipoglicemia in timpul conducerii vehiculelor sau folosirii utilajelor. Acest lucru este deosebit de important pentru pacientii la care simptomele de atentionare a hipoglicemiei sunt reduse sau absente sau la pacientii care au episoade frecvente de hipoglicemie. In aceste cazuri, recomandarea de a conduce vehicule trebuie reconsiderata.
Reactii adverse
Rezumatul profilului de siguranta
Reactiile adverse raportate cel mai frecvent au fost modificarile valorilor glicemiei, de exemplu hipoglicemia. Frecventa aparitiei unor astfel de reactii depinde de factori individuali, cum sunt obiceiurile alimentare, dozele, exercitiul fizic si stresul.
Lista reactiilor adverse in format tabelar
Pe baza experientei cu repaglinida si cu alte medicamente antidiabetice au fost observate urmatoarele reactii adverse: grupele de frecventa sunt definite astfel: frecvente (≥ 1/100 si sub 1/10); mai putin frecvente (≥ 1/1000 si sub 1/100); rare (≥ 1/10000 si sub 1/1000); foarte rare (≤ 1/10000) si cu frecventa necunoscuta (care nu poate fi estimata din datele disponibile).
| Tulburari ale sistemului imunitar | Reactii alergice* | Foarte rare |
| Tulburari metabolice si de nutritie | Hipoglicemie | Frecvente |
| Coma hipoglicemica si stare de inconstienta cauzata de hipoglicemie | Cu frecventa necunoscuta | |
| Tulburari oculare | Tulburari de refractie* | Foarte rare |
| Tulburari cardiace | Boli cardiovasculare | Rare |
| Tulburari gastro-intestinale | Dureri abdominale, diaree | Frecvente |
| Varsaturi, constipatie | Foarte rare | |
| Greata | Cu frecventa necunoscuta | |
| Tulburari hepato-biliare | Disfunctie hepatica, crestere a concentratiilor plasmatice ale enzimelor hepatice* | Foarte rare |
| Afectiuni cutanate si ale tesutului subcutanat | Hipersensibilitate* | Cu frecventa necunoscuta |
* Vezi mai jos Descrierea reactiilor adverse selectate
Descriereareactiilor adverse selectate
Reactii alergice
Reactii de hipersensibilitate generalizate (de exemplu reactie anafilactica) sau reactii imunologice, precum vasculita.
Tulburari de refractie
Se cunoaste faptul ca modificarile glicemiei determina tulburari tranzitorii ale vederii, in special la inceputul tratamentului. Asemenea tulburari au fost observate numai in foarte putine cazuri dupa initierea tratamentului cu repaglinida. In studiile clinice, niciuna dintre aceste situatii nu a dus la intreruperea tratamentului cu repaglinida.
Disfunctie hepatica, crestere a concentratiilor plasmatice ale enzimelor hepatice
In timpul tratamentului cu repaglinida, au fost raportate cazuri izolate de crestere a concentratiilor plasmatice ale enzimelor hepatice. Majoritatea cazurilor au fost usoare si tranzitorii si numai la foarte putini pacienti s-a intrerupt tratamentul cu repaglinida ca urmare a cresterii concentratiilor plasmatice ale enzimelor hepatice. In cazuri foarte rare, a fost raportata afectarea severa a functiei hepatice.
Hipersensibilitate
Pot sa apara reactii de hipersensibilitate cutanata cum sunt eritem, prurit, eruptii cutanate si urticarie. Nu exista niciun motiv pentru a suspecta alergii incrucisate cu sulfonilureicele, din cauza structurii chimice diferite.
Raportarea reactiilor adverse suspectate
Raportarea reactiilor adverse suspectate dupa autorizarea medicamentului este importanta. Acest lucru permite monitorizarea continua a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesionistii din domeniul sanatatii sunt rugati sa raporteze orice reactie adversa suspectata prin intermediul sistemului national de raportare, ale carui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agentiei Nationale a Medicamentului si a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.
Agentia Nationala a Medicamentului si a Dispozitivelor Medicale Str. Aviator Sanatescu nr. 48, sector 1
Bucuresti 011478- RO
Tel: + 4 0757 117 259
Fax: +4 0213 163 497
e-mail: adr@anm.ro
Supradozaj
Repaglinida a fost administrata cu o crestere saptamanala a dozei de 4-20 mg, de 4 ori pe zi, intr-un interval de 6 saptamani. Nu au fost observate probleme legate de siguranta. Deoarece in acest studiu hipoglicemia a fost evitata prin cresterea aportului caloric, supradozajul relativ poate sa determine un efect de scadere exagerata a glicemiei, cu aparitia simptomelor de hipoglicemie (ameteli, transpiratii, tremor, cefalee etc.). Daca apar aceste simptome, trebuie luate masuri adecvate de corectare a valorii mici a glicemiei (carbohidrati pe cale orala). Cazurile mai severe de hipoglicemie insotite de convulsii, pierdere a starii de constienta sau coma, trebuie tratate prin administrarea intravenoasa de glucoza.
Proprietati farmacologice
Proprietati farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutica: medicamente utilizate in diabetul zaharat, alte antidiabetice, exclusiv insuline, codul ATC: A10BX02
Mecanism de actiune
Repaglinida este un stimulant oral al secretiei de insulina, cu actiune de scurta durata. Repaglinida scade rapid glicemia prin stimularea eliberarii insulinei din pancreas, efect dependent de functionarea celulelor β din insulele pancreatice.
Repaglinida inchide canalele de potasiu ATP-dependente de la nivelul membranelor celulelor β prin intermediul unei proteine tinta, diferita fata de alte stimulante ale secretiei. Prin aceasta actiune celula β se depolarizeaza, rezultand deschiderea canalelor de calciu. Influxul crescut de calciu care rezulta induce secretia insulinei din celula β.
Efecte farmacodinamice
La pacientii cu diabet zaharat de tip 2, raspunsul insulinotrop la o masa a aparut in decurs de 30 minute de la administrarea orala a unei doze de repaglinida. Aceasta a determinat scaderea
glicemiei pe durata mesei. Valorile crescute ale insulinemiei nu au persistat mai mult decat durata mesei. Concentratiile plasmatice de repaglinida au scazut rapid, la pacientii cu diabet zaharat de tip 2 observandu-se concentratii plasmatice mici dupa 4 ore de la administrare.
Eficacitate si siguranta clinica
La pacientii cu diabet zaharat de tip 2 carora li s-au administrat doze de 0,5 mg - 4 mg repaglinida a fost demonstrata scaderea dependenta de doza a glicemiei.
Rezultatele studiilor clinice au demonstrat ca administrarea optima a repaglinidei este in relatie cu mesele principale (administrare preprandiala).
De regula, dozele se administreaza cu 15 minute inainte de masa, dar intervalul poate varia de la administrarea chiar inainte de masa la administrarea cu 30 minute inainte de masa.
Un studiu epidemiologic a preconizat un risc crescut de sindrom coronarian acut la pacientii tratati cu repaglinida, comparativ cu cei tratati cu sulfoniluree (vezi pct. 4.4 si 4.8).
Proprietati farmacocinetice
Absorbtie
Repaglinida este rapid absorbita din tractul gastro-intestinal, ceea ce determina cresterea rapida a concentratiei plasmatice a substantei active. Concentratia plasmatica maxima este atinsa in decurs de o ora de la administrare. Dupa atingerea valorii maxime, concentratia plasmatica scade rapid.
Farmacocinetica repaglinidei este caracterizata de o biodisponibilitate absoluta medie de 63% (VC 11%).
Nu au fost observate diferente semnificative clinic in farmacocinetica repaglinidei, atunci cand s-a administrat chiar inaintea mesei, cu 15 sau 30 minute inaintea unei mese sau in conditii de repaus alimentar.
In studiile clinice a fost observata o variabilitate interindividuala mare (60%) a concentratiilor plasmatice de repaglinida. Variabilitatea intraindividuala este mica pana la moderata (35%) si, deoarece doza de repaglinida trebuie stabilita treptat in functie de raspunsul clinic, eficacitatea nu este influentata de variabilitatea interindividuala.
Distributie
La om, farmacocinetica repaglinidei este caracterizata de un volum mic de distributie, de 30 l (in concordanta cu distributia in lichidul intracelular) iar legarea acesteia de proteinele plasmatice se realizeaza ȋn proportie mare (peste 98%).
Eliminare
Repaglinida este eliminata rapid din sange, in decurs de 4 - 6 ore. Timpul de injumatatire plasmatica prin eliminare este de aproximativ o ora.
Repaglinida se metabolizeaza aproape complet si nu au fost identificati metaboliti cu efect hipoglicemiant semnificativ clinic.
Metabolitii repaglinidei se elimina in principal prin bila. Numai o proportie mica (mai putin de 8%) din doza administrata apare in urina, in principal sub forma de metaboliti. Mai putin de 1% din repaglinida se regaseste in materiile fecale.
Grupe speciale de pacienti
La pacientii cu insuficienta hepatica si la pacientii varstnici cu diabet zaharat de tip 2, expunerea la repaglinida este crescuta. Dupa expunerea la o doza unica de 2 mg (4 mg la pacientii cu insuficienta hepatica), ASC (DS) a fost de 31,4 ng/ml x ora (28,3) la voluntarii sanatosi, de 304,9 ng/ml x ora (228,0) la pacientii cu insuficienta hepatica si de 117,9 ng/ml x ora (83,8) la pacientii varstnici cu diabet zaharat de tip 2.
La pacientii cu insuficienta renala severa (clearance-ul creatininei: 20-39 ml/min), dupa 5 zile de tratament cu repaglinida (2 mg de 3 ori pe zi), rezultatele au evidentiat o crestere semnificativa, de 2 ori, a expunerii (ASC) si a timpului de injumatatire plasmatica (t1/2), comparativ cu pacientii cu functie renala normala.
Copii si adolescenti
Nu sunt disponibile date.
Date preclinice de siguranta
Datele nonclinice nu au evidentiat niciun risc special pentru om pe baza studiilor conventionale farmacologice privind evaluarea sigurantei, toxicitatea dupa doze repetate, genotoxicitatea si carcinogenitatea.
In studiile efectuate la animale, s-a demonstrat ca repaglinida nu are efecte teratogene. La fetusii si puii nou-nascuti ai femelelor de sobolan, care au fost expuse unor doze mari de repaglinida administrate in ultimul stadiu al gestatiei si in timpul alaptarii, a fost observata embriotoxicitate si dezvoltarea anormala a membrelor. Repaglinida a fost detectata in laptele animalelor.