Indicatii
Repaglinida este indicata la adulti cu diabet zaharat de tip 2 a caror hiperglicemie nu mai poate fi controlata satisfacator prin dieta, scadere in greutate si exercitii fizice. De asemenea, repaglinida este indicata in asociere cu metformina la adulti cu diabet zaharat de tip 2, in cazul in care metformina in monoterapie nu realizeaza un control glicemic satisfacator.
Tratamentul trebuie initiat complementar dietei si exercitiului fizic pentru a reduce glicemia post- prandiala.
Dozaj
Doze
Repaglinida se administreaza preprandial si doza este stabilita individual pentru a optimiza controlul glicemic. Pe langa automonitorizarea de catre pacient a glucozei din sange si/sau urina, monitorizarea glicemiei pacientului trebuie efectuata periodic si de catre medic, pentru a stabili doza minima eficace. De asemenea, valorile de hemoglobina glicozilata sunt importante in monitorizarea raspunsului pacientului la terapie. Monitorizarea periodica este necesara pentru a determina scaderile inadecvate ale glicemiei la doza maxima recomandata (esecul primar) si pentru a determina lipsa scaderii corespunzatoare a glicemiei dupa o perioada initiala de eficacitate a tratamentului (esecul secundar).
Administrarea pe termen scurt a repaglinidei poate fi suficienta in perioadele de pierdere temporara a controlului glicemiei la pacientii cu diabet zaharat de tip 2, la care controlul glicemic este realizat de obicei prin dieta.
Doza initiala
Dozajul trebuie stabilit de catre medic in functie de necesarul pacientului.
Doza initiala recomandata este de 0,5 mg. Intre ajustarile dozei (determinate prin raspunsul glicemiei) sunt necesare intervale de una pana la doua saptamani.
Daca pacientii sunt transferati de pe un alt medicament antidiabetic oral, doza initiala recomandata este de 1 mg.
Doze de intretinere
Doza maxima recomandata pe priza este de 4 mg, administrata la mesele principale. Doza totala maxima zilnica nu trebuie sa depaseasca 16 mg repaglinida.
Grupe speciale de pacienti
Varstnici
Nu au fost efectuate studii clinice la pacientii cu varsta peste 75 de ani.
Insuficienta renala
Repaglinida nu este influentata de tulburarile renale (vezi pct. 5.2).
Opt procente dintr-o singura doza de repaglinida este eliminata prin rinichi si clearance-ul total plasmatic al medicamentului este scazut la pacientii cu insuficienta renala. Se recomanda prudenta in stabilirea dozei la pacientii cu diabet zaharat si insuficienta renala, deoarece sensibilitatea lor la insulina este crescuta.
Insuficienta hepatica
Nu au fost efectuate studii clinice la pacientii cu insuficienta hepatica.
Pacientii malnutriti sau debili
La pacientii malnutriti sau debili, doza initiala si doza de intretinere trebuie sa fie minimale si este necesara stabilirea cu prudenta a dozelor pentru a evita reactiile hipoglicemice.
Pacienti care utilizeaza alte medicamente antidiabetice orale
Pacientii pot fi transferati direct de pe alte medicamente antidiabetice orale pe repaglinida. Totusi, nu exista o corelatie exacta intre dozajul cu repaglinida si alte medicamente antidiabetice orale. Doza initiala maxima recomandata pentru pacientii transferati pe repaglinida este de 1 mg, administrata inainte de mesele principale.
Repaglinida poate fi administrata in asociere cu metformina in cazul in care glicemia nu mai poate fi controlata doar prin tratament cu metformina. In acest caz, se continua administrarea dozelor de metformina si se administreaza concomitent repaglinida. Doza initiala de repaglinida este de 0,5 mg, administrata inainte de mesele principale; stabilirea dozei este corelata cu raspunsul glicemic la fel ca in cazul monoterapiei.
Copii si adolescenti
Siguranta si eficacitatea repaglinidei la copiii cu varsta sub 18 ani nu au fost stabilite.
Nu sunt disponibile date.
Mod de administrare
Repaglinida trebuie administrata inainte de mesele principale (preprandial).
De obicei, dozele se administreaza cu 15 minute inainte de masa, dar momentul administrarii poate varia de la imediat inainte de masa pana la 30 de minute inainte de masa (preprandial, inaintea celor 2, 3 sau 4 mese din zi). Pacientii care omit o masa (sau care servesc o masa in plus) trebuie instruiti sa renunte la (sau sa isi adauge) o doza, in functie de masa respectiva.
In cazul administrarii concomitente si a altor substante active, a se vedea pct. 4.4 si 4.5 pentru stabilirea dozei.
Contraindicatii
- Hipersensibilitate la repaglinida sau la oricare dintre excipientii enumerati la pct. 6.1.
- Diabet zaharat de tip 1, peptid C-negativ
- Cetoacidoza diabetica, cu sau fara coma
- Tulburare functionala hepatica grava
- Utilizare concomitenta cu gemfibrozil (vezi pct. 4.5).
Atentionari
General
Repaglinida trebuie prescrisa numai in cazurile in care controlul glicemiei este deficitar si simptomele caracteristice diabetului zaharat persista in ciuda unei diete corespunzatoare, a exercitiilor fizice si a scaderii in greutate.
Cand un pacient sub tratament oral cu medicamente antidiabetice este supus unui stres cum este starea febrila, traumatismul, infectia sau operatia chirurgicala este posibila pierderea controlului glicemiei. In aceste situatii, se recomanda intreruperea tratamentului cu repaglinida si administrarea pe termen scurt de insulina.
Hipoglicemia
Similar altor stimulante ale secretiei de insulina, repaglinida poate induce hipoglicemie.
Asocierea cu alte stimulante ale secretiei de insulina
La multi pacienti, efectul de scadere a glicemiei al medicamentelor antidiabetice orale scade in timp. Aceasta se poate datora progresiei gravitatii diabetului zaharat sau diminuarii raspunsului la medicament. Acest fenomen este cunoscut ca esec secundar, pentru a se diferentia de esecul primar, caz in care medicamentul este ineficace la un pacient la care a fost administrat pentru prima data.
Inainte de a incadra pacientul in grupa de esec secundar trebuie evaluate ajustarea dozei si respectarea stricta a dietei si exercitiului fizic.
Repaglinida actioneaza prin legarea de un situs distinct de la nivelul celulelor β, avand actiune de scurta durata. In studiile clinice nu a fost investigata utilizarea repaglinidei in cazul esecului secundar la secretagogi ai insulinei. Nu au fost efectuate studii clinice privind investigarea asocierii cu alti secretagogi ai insulinei.
Asocierea cu insulina protaminata neutra Hagedorn (NPH) sau tiazolidindione
Au fost efectuate studii clinice privind terapia asociata cu insulina protaminata neutra Hagedorn (NPH) sau tiazolidindione. Totusi, raportul beneficiu-risc ramane a fi stabilit in urma comparatiei cu alte terapii asociate.
Asocierea cu metformina
Tratamentul concomitent cu metformina este asociat cu un risc crescut de hipoglicemie.
Sindromul coronarian acut
Utilizarea repaglinidei poate fi asociata cu o incidenta crescuta a sindromului coronarian acut (de exemplu infarct miocardic), vezi pct. 4.8 si 5.1.
Utilizarea concomitenta
Repaglinida trebuie utilizata cu precautie sau va fi evitata administrarea in cazul pacientilor aflati sub tratament cu produse medicamentoase care influenteaza metabolismul repaglinidei (vezi pct. 4.5). Daca utilizarea concomitenta este necesara, trebuie asigurata o atenta monitorizare clinica si a valorii glicemiei.
Interactiuni
Se cunosc o serie de medicamente care influenteaza metabolismul repaglinidei. De aceea trebuie luate in considerare de catre medic eventualele interactiuni:
Date in vitro au indicat ca repaglinida este metabolizata predominant de CYP2C8, dar si de CYP3A4. Datele clinice obtinute la voluntari sanatosi sprijina concluzia ca CYP2C8 este cea mai importanta enzima implicata in metabolizarea repaglinidei, pe cand CYP3A4 are un rol minor, insa contributia relativa a CYP3A4 poate sa creasca daca CYP2C8 este inhibat. De aceea, metabolismul si, ca urmare, clearance-ul repaglinidei, pot fi afectate de substante care influenteaza activitatea enzimelor citocromului P-450 prin mecanisme de inhibitie sau inductie. Precautii speciale trebuie luate cand ambii inhibitori CYP2C8 si 3A4 sunt administrati concomitent cu repaglinida.
Conform datelor obtinute in vitro, repaglinida pare a fi un substrat pentru preluarea hepatica activa (prin intermediul proteinei transportoare de anioni organici, OATP1B1). Substantele inhibitoare ale OATP1B1 pot determina, de asemenea, cresterea concentratiilor plasmatice de repaglinida, asa cum s- a evidentiat in cazul ciclosporinei (vezi mai jos).
Urmatoarele substante pot intensifica si/sau prelungi efectul repaglinidei de scadere a glicemiei: gemfibrozil, claritromicina, itraconazol, ketoconazol, trimetoprim, ciclosporina, deferasirox, clopidogrel, alte substante antidiabetice, inhibitori ai monoaminooxidazei (IMAO), substante blocante beta-adrenergice neselective, inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei (IECA), salicilati, AINS (antiinflamatoare nesteroidiene), octreotid, alcool etilic si steroizi anabolizanti.
Intr-un studiu de interactiune efectuat la voluntari sanatosi, administrarea concomitenta a gemfibrozilului (600 mg de doua ori pe zi), un inhibitor al CYP2C8, si repaglinidei (o singura doza de 0,25 mg) a crescut ASC a repaglinidei de 8,1 ori si Cmax de 2,4 ori. Gemfibrozilul a prelungit timpul de injumatatire plasmatica al repaglinidei de la 1,3 ore la 3,7 ore, rezultand o posibila amplificare si prelungire a efectului repaglinidei de scadere a glicemiei, si a crescut de 28,6 ori concentratia plasmatica a repaglinidei la 7 ore de la administrare. Utilizarea concomitenta a gemfibrozilului cu repaglinida este contraindicata (vezi pct. 4.3).
Administrarea concomitenta a trimetoprimului (160 mg de doua ori zilnic), un inhibitor moderat al CYP2C8, si a repaglinidei (o singura doza de 0,25 mg) a crescut ASC, Cmax si t1/2 a repaglinidei (de 1,6 ori, 1,4 ori, respectiv de 1,2 ori), fara efecte semnificative statistic asupra valorii glicemiei. Acest deficit al efectului farmacodinamic a fost observat in cazul administrarii unei doze sub-terapeutice de repaglinida. Deoarece profilul de siguranta al acestei asocieri nu a fost stabilit pentru doze mai mari de 0,25 mg repaglinida si 320 mg trimetoprim, utilizarea concomitenta a trimetoprimului cu repaglinida trebuie evitata. Daca este necesara utilizarea concomitenta, trebuie asigurate monitorizarea atenta a glicemiei si monitorizarea clinica atenta (vezi pct. 4.4).
Rifampicina, un inductor potent al CYP3A4, dar si al CYP2C8, actioneaza atat ca inductor cat si ca inhibitor al metabolizarii repaglinidei. Sapte zile de pretratament cu rifampicina (600 mg), urmat de administrarea concomitenta a repaglinidei (o singura doza de 4 mg), a avut ca rezultat in ziua a saptea o scadere cu 50% a ASC (rezultat al combinarii efectelor de inductie si inhibitie). In cazul administrarii repaglinidei la 24 de ore dupa ultima doza de rifampicina s-a observat o scadere cu 80% a ASC a repaglinidei (efect de inductie). De aceea, utilizarea concomitenta a rifampicinei si repaglinidei pot induce nevoia de ajustare a dozei de repaglinida in functie de valoarea glicemiei, atent monitorizata atat la initierea tratamentului cu rifampicina (inhibitie acuta), pe durata tratamentului (inhibitie si inductie), intreruperea tratamentului (inductie), cat si pana la aproximativ 2 saptamani dupa intreruperea tratamentului cu rifampicina, cand efectul inductor al rifampicinei nu se mai manifesta. Nu este exclus ca alti inductori, de exemplu, fenitoina, carbamazepina, fenobarbitalul, sunatoarea, sa aiba un efect similar.
La subiecti sanatosi a fost studiat efectul ketoconazolului, un prototip de inhibitor potent si competitiv al CYP3A4, asupra farmacocineticii repaglinidei. Administrarea concomitenta a 200 mg ketoconazol a crescut ASC si Cmax ale repaglinidei de 1,2 ori, cu profile ale valorii glicemiei modificate cu mai putin de 8% in cazul administrarii concomitente (o singura doza de 4 mg repaglinida). De asemenea, la voluntari sanatosi s-a studiat administrarea concomitenta de repaglinida cu 100 mg itraconazol, un inhibitor al CYP3A4, si s-a observat cresterea ASC de 1,4 ori. Nu a fost observat nici un efect semnificativ asupra glicemiei la voluntarii sanatosi. Intr-un studiu de interactiune efectuat la voluntari sanatosi, administrarea concomitenta a 250 mg claritromicina, un inhibitor potent al CYP3A4, a crescut usor ASC a repaglinidei de 1,4 ori, Cmax de 1,7 ori si a crescut media cresterii ASC a insulinei serice de 1,5 ori si concentratia maxima de 1,6 ori. Mecanismul exact al acestei interactiuni nu este clar.
Intr-un studiu efectuat la voluntari sanatosi, administrarea concomitenta a repaglinidei (intr-o singura doza de 0,25 mg) si a ciclosporinei (doza repetata de 100 mg) a crescut ASC si Cmax ale repaglinidei de 2,5 ori, respectiv de 1,8 ori. Intrucat interactiunea nu a fost studiata pentru doze mai mari de 0,25 mg repaglinida, administrarea concomitenta a ciclosporinei si repaglinidei trebuie evitata. Daca asocierea este necesara, trebuie asigurate monitorizarea atenta a glicemiei si monitorizarea clinica atenta (vezi pct. 4.4).
Intr-un studiu de interactiune efectuat la voluntari sanatosi, administrarea concomitenta a deferasirox (30 mg/kg/zi, 4 zile), un inhibitor moderat de CYP2C8 si CYP3A4 si a repaglinidei (intr-o singura doza de 0,5 mg) a determinat cresterea expunerii sistemice (ASC) a repaglinidei de 2,3 ori (90% II [2.03-2.63]) fata de control, o crestere de 1.6 ori (90% II [1.42-1.84]) a Cmax si o scadere mica, nesemnificativa, a valorilor glicemiei. In cazul in care repaglinida si deferasirox sunt administrate concomitent, luati in considerare reducerea dozei de repaglinida si monitorizati cu atentie valorile glicemiei. Deoarece interactiunea nu a fost stabilita cu doze mai mari de 0,5 mg repaglinida, trebuie evitata administrarea concomitenta a deferasirox cu repaglinida. In cazul in care administrarea concomitenta este necesara trebuie monitorizate cu atentie starea clinica si valorile glicemiei (vezi pct. 4.4).
Intr-un studiu de interactiune efectuat la voluntari sanatosi, la administrarea concomitenta de clopidogrel (doza initiala de 300 mg), un inhibitor CYP2C8, a crescut expunerea sistemica a repaglinidei (ASC0-) de 5,1 ori si la administrarea continuata (doza zilnica de 75 mg clopidogrel) expunerea sistemica a repaglinidei (ASC0-) a crescut de 3,9 ori. S-a observat o scadere mica, semnificativa a valorilor glicemiei. Administrarea concomitenta de clopidogrel si repaglinida trebuie evitata deoarece nu s-a stabilit profilul de siguranta al administrarii concomitente a medicamentelor la acesti pacienti. In cazul in care administrarea concomitenta este necesara, trebuie monitorizate cu atentie valorile glicemiei si starea clinica (vezi pct. 4.4).
Medicamentele blocante beta-adrenergice pot masca simptomele hipoglicemiei
Administrarea concomitenta a cimetidinei, nifedipinei, estrogenului sau simvastatinei cu repaglinida, toate substraturi pentru CYP3A4, nu modifica semnificativ parametrii farmacocinetici ai repaglinidei.
Cand este administrata la voluntari sanatosi, la starea de echilibru, repaglinida nu are efecte clinice semnificative asupra proprietatilor farmacocinetice ale digoxinei, teofilinei sau warfarinei. De aceea, nu este necesara ajustarea dozei acestor medicamente cand sunt administrate concomitent cu repaglinida.
Urmatoarele medicamente pot reduce efectul repaglinidei de scadere a glicemiei: contraceptive orale, rifampicina, barbiturice, carbamazepina, tiazide, corticosteroizi, danazol, hormoni tiroidieni si simpatomimetice.
In cazul in care se instituie sau se intrerupe tratamentul cu aceste produse medicamentoase la un pacient care utilizeaza repaglinida, acesta trebuie tinut sub observatie atenta pentru modificarile controlului glicemic.
Cand repaglinida este utilizata concomitent cu alte medicamente care sunt secretate in principal pe cale biliara, trebuie luata in considerare orice interactiune potentiala.
Copii si adolescenti
Nu au fost efectuate studii privind interactiunile la copii si adolescenti.
Sarcina
Sarcina
Nu exista studii privind administrarea repaglinidei la femeile gravide. Repaglinida trebuie evitata in timpul sarcinii
Alaptarea
Nu exista studii la femeile care alapteaza. Repaglinida nu trebuie utilizata la femeile care alapteaza.
Fertilitatea
Datele din studiile efectuate la animale cu privire la dezvoltarea embriofetala si a puilor nou-nascuti precum si la excretia in lapte sunt descrise la pct. 5.3.
Condus auto
Repaglinide Accord nu influenteaza in mod direct capacitatea de a conduce vehicule sau de a utiliza utilaje dar poate cauza hipoglicemie. Pacientii trebuie sfatuiti sa ia masuri de precautie pentru a evita hipoglicemia in timpul conducerii vehiculelor sau folosirii utilajelor. Acest lucru este deosebit de important pentru pacientii la care simptomele de avertizare a hipoglicemiei sunt reduse sau lipsesc sau la pacientii care au episoade frecvente de hipoglicemie. In aceste circumstante, recomandarea de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje trebuie reconsiderata.
Reactii adverse
Rezumatul profilului de siguranta
Reactiile adverse raportate cel mai frecvent au fost modificarile valorilor glicemiei, de exemplu hipoglicemia. Frecventa aparitiei unor astfel de reactii depinde de factori individuali, cum sunt obiceiurile alimentare, dozele, exercitiul fizic si stresul.
Lista tabelara a reactiilor adverse
Pe baza experientei cu repaglinida si cu alte medicamente hipoglicemiante au fost evidentiate urmatoarele evenimente adverse: Frecventele sunt definite ca fiind: frecvente (mai mult sau egal fata de 1/100 si mai putin de 1/10); mai putin frecvente (mai mult sau egal fata de 1/1000 si mai putin de 1/100); rare (mai mult sau egal fata de 1/10000 si mai putin de 1/1000); foarte rare (mai putin de 1/10000); si cu frecventa necunoscuta (care nu poate fi estimata din datele disponibile).
| Tulburari ale sistemului imunitar | Reactii alergice* | Foarte rare |
| Tulburari metabolice si de nutritie | Hipoglicemie | Frecvente |
| Coma hipoglicemica si stare de inconstienta cauzata de hipoglicemie | Cu frecventa necunoscuta | |
| Tulburari oculare | Tulburari de refractie* | Foarte rare |
| Tulburari cardiace | Boli cardiovasculare | Rare |
| Tulburari gastro-intestinale | Dureri abdominale, diaree | Frecvente |
| Varsaturi, constipatie | Foarte rare | |
| Greata | Cu frecventa necunoscuta | |
| Tulburari hepato-biliare | Disfunctii hepatice, cresterea valorilor enzimelor hepatice * | Foarte rare |
| Afectiuni cutanate si ale tesutului subcutanat | Hipersensibilitate * | Cu frecventa necunoscuta |
* Vezi mai jos Descrierea reactiilor adverse selectate
Descrierea reactiilor adverse selectate
Reactii alergice
Reactii de hipersensibilitate generalizate (de exemplu, reactie anafilactica) sau reactii imunologice, precum vasculita.
Tulburari de refractie
Se cunoaste faptul ca modificarile glicemiei induc tulburari tranzitorii ale vederii, in special la inceputul tratamentului. Asemenea tulburari au fost observate numai in foarte putine cazuri dupa initierea tratamentului cu repaglinida. In studiile clinice, niciuna dintre aceste situatii nu a determinat intreruperea tratamentului cu repaglinida.
Disfunctii hepatice, cresterea valorilor enzimelor hepatice
In timpul tratamentului cu repaglinida au fost raportate cazuri izolate de crestere a valorilor enzimelor hepatice. Majoritatea cazurilor au fost moderate si tranzitorii si numai la cativa pacienti a fost intrerupt tratamentul cu repaglinida din cauza cresterii valorilor acestor enzime. In cazuri foarte rare au fost raportate disfunctii hepatice grave.
Hipersensibilitate
Pot sa apara reactii de hipersensibilitate cutanata cum sunt eritem, prurit, eruptii cutanate si urticarie. Nu exista nici un motiv pentru a suspecta alergii incrucisate cu sulfonilureicele, datorita structurii chimice diferite.
Raportarea reactiilor adverse suspectate
Raportarea reactiilor adverse suspectate dupa autorizarea medicamentului este importanta. Acest lucru permite monitorizarea continua a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesionistii din domeniul sanatatii sunt rugati sa raporteze orice reactie adversa suspectata prin intermediul sistemului national de raportare asa cum este mentionat in Anexa V.
Supradozaj
Repaglinida a fost administrata cu o crestere saptamanala a dozei de 4 - 20 mg, de 4 ori pe zi, timp de 6 saptamani. Nu au aparut probleme legate de siguranta. Deoarece, in cazurile studiate hipoglicemia a fost evitata prin cresterea aportului caloric, supradozajul relativ poate sa determine un efect de scadere exagerata a glicemiei, cu aparitia simptomelor de hipoglicemie (ameteli, transpiratii, tremor, cefalee etc.). Cand apar aceste simptome, trebuie luate masuri adecvate de corectare a valorii mici a glicemiei (administrare pe cale orala de carbohidrati). Cazurile mai grave de hipoglicemie, cu convulsii, pierderea constientei sau coma, trebuie tratate prin administrarea intravenoasa de glucoza.
Proprietati farmacologice
Proprietati farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutica: medicamente utilizate in diabetul zaharat, altele decat hipoglicemiantele, altele decat insulina. Cod ATC: A10B X02
Mecanism de actiune
Repaglinida este un secretagog oral cu actiune de scurta durata. Repaglinida scade rapid glicemia prin stimularea eliberarii insulinei din pancreas, efect dependent de functionarea celulelor β din insulele pancreatice.
Repaglinida inchide canalele de potasiu ATP-dependente din membrana celulelor β prin intermediul unei proteine tinta, intr-un mod diferit de alte secretagoge. Aceasta depolarizeaza celula β conducand la deschiderea canalelor de calciu. Fluxul crescut de calciu rezultat induce secretia insulinei din celula β.
Efecte farmacodinamice
La pacientii cu diabet zaharat de tip 2, raspunsul insulinotrop la o masa apare in decurs de 30 minute dupa administrarea orala a unei doze de repaglinida. Acest lucru conduce la scaderea glicemiei pe durata mesei. Valorile ridicate de insulina nu persista dincolo de timpul afectat mesei. Concentratiile plasmatice de repaglinida scad rapid la pacientii cu diabet zaharat de tip 2, observandu-se concentratii plasmatice mici dupa 4 ore de la administrare.
Eficacitate si siguranta clinica
La pacientii cu diabet zaharat de tip 2 carora li s-au administrat doze de 0,5 - 4 mg repaglinida a fost demonstrata scaderea glicemiei in functie de doza.
Studiile clinice au evidentiat ca administrarea optima a repaglinidei este in relatie cu mesele principale (administrare preprandiala).
De regula, dozele se administreaza cu 15 minute inainte de masa, dar intervalul poate varia de la administrarea chiar inainte de masa la administrarea cu 30 minute inainte de masa.
Un studiu epidemiologic a indicat un risc crescut de sindrom coronarian acut la pacientii tratati cu repaglinida, comparativ cu cei aflati sub tratament cu sulfoniluree (vezi pct. 4.4 si 4.8).
Proprietati farmacocinetice
Absorbtie
Repaglinida este rapid absorbita din tractul gastro-intestinal, ceea ce conduce la o crestere rapida a concentratiei plasmatice a substantei active. Concentratia plasmatica maxima este atinsa in decurs de o ora de la administrare. Dupa atingerea valorii maxime, concentratia plasmatica scade rapid.
Farmacocinetica repaglinidei este caracterizata de o biodisponibilitate absoluta medie de 63% (VC 11%).
Nu au fost observate diferente semnificative clinic in farmacocinetica repaglinidei, atunci cand s-a administrat cu 0, 15 sau 30 minute inaintea unei mese sau in conditii de repaus alimentar.
In studiile clinice a fost observata o variabilitate interindividuala mare (60%) a concentratiilor plasmatice de repaglinida. Variabilitatea intraindividuala este mica pana la moderata (35%) si, deoarece doza de repaglinida trebuie ajustata in functie de raspunsul clinic, eficacitatea nu este afectata de variabilitatea interindividuala.
Distributie
La om, farmacocinetica repaglinidei este caracterizata de un volum mic de distributie, de 30 l (in concordanta cu distributia in lichidul intracelular) si se leaga in proportie mare de proteinele plasmatice (peste 98%).
Eliminare
Repaglinida este eliminata rapid din sange, in 4 - 6 ore. Timpul de injumatatire plasmatica prin eliminare este de aproximativ o ora.
Repaglinida este metabolizata aproape complet si nu s-au identificat metaboliti care sa aiba un efect hipoglicemiant semnificativ din punct de vedere clinic.
Metabolitii repaglinidei sunt excretati in principal pe cale biliara. Numai o proportie mica din doza administrata (mai putin de 8%) apare in urina, in principal sub forma de metaboliti. Mai putin de 1% din repaglinida se regaseste in materiile fecale.
Grupe speciale de pacienti
La pacientii cu insuficienta hepatica si la pacientii varstnici cu diabet zaharat de tip 2, expunerea la repaglinida este crescuta. Dupa expunerea la o doza unica de 2 mg (4 mg la pacientii cu insuficienta hepatica) ASC (DS) a fost de 31,4 ng/ml x ora (28,3) la voluntarii sanatosi, de 304,9 ng/ml x ora (228,0) la pacientii cu insuficienta hepatica si de 117,9 ng/ml x ora (83,8) la pacientii varstnici cu diabet zaharat de tip 2. La pacientii cu insuficienta renala grava (clearance-ul creatininei: 20-39 ml/min) dupa 5 zile de tratament cu repaglinida (2 mg de 3 ori pe zi), rezultatele au evidentiat o crestere semnificativa, de 2 ori, a expunerii (ASC) si a timpul de injumatatire plasmatica (t1/2), comparativ cu pacientii cu functie renala normala.
Copii si adolescenti
Nu sunt disponibile date.
Date preclinice de siguranta
Datele non-clinice nu au evidentiat nici un risc special pentru om, pe baza studiilor conventionale farmacologice privind evaluarea sigurantei, toxicitatea dupa doze repetate, genotoxicitatea si carcinogenitatea.
In studiile efectuate la animale, repaglinida nu a prezentat efecte teratogene. La fetusii si puii nou- nascuti de sobolan, care au fost expusi unor doze mari de repaglinida administrate in ultimul trimestru de gestatie si in timpul alaptarii, a fost observata embriotoxicitate si dezvoltarea anormala a membrelor. Repaglinida a fost detectata in laptele animalelor.