Requip-Modutab 8mg, 28 comprimate cu eliberare prelungita, GSK

Indicatii
Tratamentul bolii Parkinson:

• ca monoterapie pentru intarzierea necesitatii initierii terapiei cu levodopa. Ropinirolul poate fi utilizat ca terapie initiala la pacientii care necesita tratament dopaminergic.
• ca tratament adjuvant la terapia cu levodopa pe parcursul bolii, atunci cand efectul levodopa dispare sau devine inconstant si atunci cand apar fluctuatii in efectul terapeutic (fluctuatii de sfarsit de doza sau efecte de tip "on-off"); in acest mod se poate reduce doza zilnica de levodopa.

Schimbarea tratamentului de la ropinirol sub forma de comprimate cu eliberare imediata la Requip-Modutab trebuie sa fie efectuata sub supravegherea unui medic specialist in tratamentul bolii Parkinson.

Dozaj
Administrare orala

Adulti
Se recomanda stabilirea treptata a dozei, in mod individual, in functie de eficacitate si tolerabilitate.

Requip-Modutab comprimate cu eliberare prelungita trebuie administrat o data pe zi, la acelasi moment al zilei. Ropinirol comprimate cu eliberare prelungita se poate administra cu sau fara alimente (vezi pct. 5.2).
Comprimatele de Requip-Modutab trebuie inghitite intregi si nu trebuie mestecate, zdrobite sau divizate.

Stabilirea treptata a dozei
Doza initiala este de 2 mg ropinirol, sub forma de comprimate cu eliberare prelungita, o data pe zi, in prima saptamana de tratament; doza trebuie crescuta la 4 mg, o data pe zi, in a doua saptamana de tratament. Un raspuns terapeutic poate fi observat in cazul administrarii unei doze zilnice de 4 mg ropinirol, comprimate cu eliberare prelungita.

Pacientii care incep tratamentul cu o doza de 2 mg ropinirol pe zi, sub forma de comprimate cu eliberare prelungita si care prezinta reactii adverse, pe care nu le pot suporta, pot beneficia de trecerea la tratamentul cu ropinirol comprimate filmate (cu eliberare imediata), administrat intr-o doza zilnica mai mica, divizata in trei prize egale.

Schema terapeutica
Pacientii trebuie mentinuti la cea mai mica doza de ropinirol, sub forma de comprimate cu eliberare prelungita, la care se obtine controlul simptomelor.

Daca nu se poate realiza sau mentine un control suficient al simptomelor la administrarea unei doze zilnice de 4 mg ropinirol, sub forma de comprimate cu eliberare prelungita, doza zilnica poate fi crescuta cu 2 mg o data, la intervale de o saptamana sau la intervale mai lungi, pana la o doza zilnica de 8 mg ropinirol, sub forma de comprimate cu eliberare prelungita.

Daca tot nu se realizeaza sau mentine un control suficient al simptomelor la doza zilnica de 8 mg ropinirol, sub forma de comprimate cu eliberare prelungita, doza zilnica poate fi crescuta cu 2 mg pana la 4 mg, la intervale de doua saptamani sau la intervale mai lungi. Doza zilnica maxima de ropinirol sub forma de comprimate cu eliberare prelungita este de 24 mg.

Se recomanda ca pacientilor sa li se prescrie numarul minim de comprimate cu eliberare prelungita, care asigura doza necesara recomandata, folosind comprimatele cu eliberare prelungita cu cea mai mare concentratie de ropinirol disponibile.

Daca tratamentul este intrerupt pentru o zi sau mai multe, trebuie luata in considerare reinceperea tratamentului prin stabilirea treptata a dozei (vezi mai sus).

Cand Requip-Modutab comprimate cu eliberare prelungita este administrat ca adjuvant la tratamentul cu levodopa, este posibil ca doza de levodopa sa poata fi scazuta treptat, in functie de raspunsul clinic. In studiile clinice, la pacientii la care s-a administrat concomitent Requip-Modutab comprimate cu eliberare prelungita, doza de levodopa a fost scazuta gradat, cu aproximativ 30%. La pacientii cu boala Parkinson avansata, carora li se administreaza Requip-Modutab comprimate cu eliberare prelungita in asociere cu levodopa, pot sa apara dischinezii in timpul stabilirii treptate a dozei de Requip-Modutab comprimate cu eliberare prelungita. In studii clinice s-a demonstrat ca reducerea dozei de levodopa poate ameliora dischinezia (vezi pct. 4.8).

Cand se schimba tratamentul de la un alt agonist dopaminergic la ropinirol trebuie urmate recomandarile detinatorului autorizatiei de punere pe piata, cu privire la intreruperea medicatiei, inainte de initierea tratamentului cu ropinirol.

Ca si in cazul altor agonisti dopaminergici, oprirea tratamentului cu ropinirol trebuie sa se faca treptat, prin reducerea numarului de doze zilnice administrate pe parcursul unei saptamani (vezi punctul 4.4).

Trecerea de la tratamentul cu Requip comprimate filmate (cu eliberare imediata) la Requip-Modutab comprimate cu eliberare prelungita
Pacientii pot fi trecuti peste noapte de la tratamentul cu Requip comprimate filmate (cu eliberare imediata) la Requip-Modutab comprimate cu eliberare prelungita. Doza Requip-Modutab comprimate cu eliberare prelungita trebuie stabilita pe baza dozei zilnice totale de ropinirol, sub forma de comprimate cu eliberare imediata, administrate pacientului. In tabelul de mai jos sunt prezentate dozele de Requip- Modutab, comprimate cu eliberare prelungita, recomandate pacientilor la care s-a inlocuit tratamentul anterior cu Requip, comprimate filmate cu eliberare imediata:

Dupa trecerea la Requip-Modutab, comprimate cu eliberare prelungita, doza poate fi ajustata in functie de raspunsul terapeutic (vezi Stabilirea treptata a dozei si Schema terapeutica).

Copii si adolescenti
Requip-Modutab comprimate cu eliberare prelungita nu este recomandat a fi utilizat la copii cu varsta sub 18 ani, deoarece nu exista date cu privire la siguranta si eficacitate.

Varstnici
Clearance-ul ropinirolului este scazut cu aproximativ 15% la pacientii in varsta de 65 de ani si peste. Desi nu este necesara o ajustare a dozei, se recomanda ca doza de ropinirol sa fie stabilita individual, cu monitorizarea atenta a tolerabilitatii, pana la obtinerea unui raspuns clinic optim. La pacientii in varsta de 75 de ani si peste, la initierea tratamentului, trebuie luata in considerare stabilirea dozelor intr-un ritm mai lent.

Insuficienta renala
La pacientii cu insuficienta renala usoara pana la moderata (clearance-ul creatininei intre 30 si 50 ml/min) nu s-a observat nicio modificare a clearance-ului ropinirolului, aceasta indicand faptul ca, la aceste persoane, nu este necesara ajustarea dozelor.

Un studiu cu privire la utilizarea ropinirolului la pacientii cu boala renala in ultima faza (pacienti hemodializati) a demonstrat ca in cazul acestor pacienti este necesara o ajustare a dozei astfel: doza initiala recomandata de Requip Modutab este de 2 mg o data pe zi. Ajustarile ulterioare de doza trebuie stabilite in functie de tolerabilitate si eficacitate. Doza maxima recomandata de Requip Modutab la pacientii care fac in mod constant hemodializa este de 18 mg/zi. Nu sunt necesare doze suplimentare dupa hemodializa (vezi pct. 5.2).

Utilizarea ropinirol la pacientii cu insuficienta renala severa (clearance al creatininei mai mic de 30 ml/min) si care nu fac in mod constant hemodializa nu a fost studiata.

Contraindicatii
Hipersensibilitate la substanta activa sau la oricare dintre excipientii enumerati la punctul 6.1.

Insuficienta renala severa (clearance-ul creatininei mai putin de 30 ml/min) fara hemodializa regulata.

Insuficienta hepatica.

Atentionari
Ropinirolul a fost asociat cu somnolenta si episoade de instalare brusca a somnului, in special la pacientii cu boala Parkinson. Au fost raportate cazuri de instalare brusca a somnului, in timpul activitatilor zilnice, in unele cazuri neasteptat, fara semne de avertizare (vezi pct. 4.8). Pacientii trebuie informati despre aceasta posibilitate si sfatuiti sa fie atenti atunci cand conduc vehicule sau folosesc utilaje, pe durata tratamentului cu ropinirol. Pacientii care au prezentat somnolenta si/sau un episod de instalare brusca a somnului, trebuie sa evite conducerea vehiculelor sau folosirea utilajelor. Poate fi luata in considerare o reducere a dozei sau intreruperea tratamentului.

Pacientii care prezinta tulburari psihice sau psihotice majore sau au in antecedente astfel de tulburari, trebuie tratati cu agonisti dopaminergici doar daca beneficiul terapeutic depaseste riscurile.

Controlul impulsurilor

Pacientii trebuie monitorizati periodic pentru controlul impulsurilor. Pacientii si apartinatorii trebuie informati cu privire la comportament compulsiv inclusiv:

dependenta patologica de jocurile de noroc, hipersexualitate si crestere a libidoului, cheltuieli sau cumparaturi compulsive, mancat compulsiv care pot aparea la pacientii tratati cu agonisti ai dopaminei, inclusiv Requip-Modutab. Reducerea dozei/intreruperea treptata trebuie luata in considerare in cazul aparitiei unor astfel de simptome.

Se recomanda monitorizarea tensiunii arteriale, datorita riscului de hipotensiune arteriala, mai ales la inceputul tratamentului, la pacientii cu boli cardiovasculare severe (mai ales insuficienta coronariana).

Requip-Modutab comprimate cu eliberare prelungita elibereaza substanta activa pe parcursul a 24 ore. Daca are loc un tranzit gastrointestinal rapid exista riscul eliberarii incomplete a substantei active, insotita de prezenta reziduurilor substantei active in scaun.

Sindromul de sevraj la oprirea administrarii agonistului dopaminergic

Daca se intentioneaza intreruperea tratamentului la pacientii cu boala Parkinson, dozele de ropinirol trebuie reduse treptat (vezi punctul 4.2). La reducerea dozelor sau intreruperea administrarii agonistilor dopaminergici, inclusiv ropinirol, pot aparea reactii adverse non-motorii. Simptomele includ apatie, anxietate, depresie, fatigabilitate, transpiratii si durere, posibil severa. Pacientii trebuie informati cu privire la acest fapt inainte de reducerea dozelor agonistului dopaminergic si dupa aceea trebuie monitorizati cu regularitate. In cazul persistentei simptomelor, se poate impune cresterea temporara a dozei de ropinirol (vezi pct. 4.8).

Halucinatii

Halucinatiile sunt cunoscute ca reactie adversa la tratamentul cu agonisti dopaminergici si cu levodopa. Pacientii trebuie informati cu privire la posibila aparitie a halucinatiilor.

Acest medicament contine lactoza.

Pacientii cu afectiuni ereditare rare de intoleranta la galactoza, deficit de lactaza (Lapp) sau sindrom de malabsorbtie la glucoza-galactoza nu trebuie sa utilizeze acest medicament.

Doar pentru comprimatele cu eliberare prelungita de 4 mg: Requip Modutab 4 mg, comprimate cu eliberare prelungita contine colorantul azoic galben amurg FCF (E 110), care poate provoca reactii alergice.

Interactiuni
Nu exista interactiuni farmacocinetice intre ropinirol si levodopa sau domperidona, care sa necesite ajustarea dozelor acestor medicamente.

Neurolepticele si alti antagonisti dopaminergici cu actiune centrala, cum sunt sulpirida sau metoclopramida, pot diminua eficacitatea ropinirolului, astfel incat trebuie evitata administrarea concomitenta a acestor medicamente cu ropinirol.

La pacientii tratati cu doze mari de estrogeni s-au observat concentratii plasmatice crescute de ropinirol. La pacientii tratati deja prin metode de terapie de substitutie hormonala (TSH), tratamentul cu ropinirol poate fi initiat in mod obisnuit. Totusi, daca se intrerupe sau se incepe TSH in cursul tratamentului cu ropinirol, poate fi necesara ajustarea dozei de ropinirol in functie de raspunsul clinic.

Ropinirolul este metabolizat, in principal, prin intermediul izoenzimei CYP1A2 a citocromului P 450. Un studiu farmacocinetic (in cadrul caruia s-au administrat doze de 2 mg ropinirol, comprimate cu eliberare imediata, de trei ori pe zi), la pacienti cu boala Parkinson, a aratat ca ciprofloxacina creste Cmax si ASC ale ropinirolului cu aproximativ 60%, respectiv 84%, cu un risc potential de reactii adverse. De aceea, la pacientii care sunt deja tratati cu ropinirol poate fi necesara ajustarea dozei de ropinirol, atunci cand medicamentele cunoscute ca au efect inhibitor asupra izoenzimei CYP1A2, de exemplu ciprofloxacina, enoxacina sau fluvoxamina, sunt introduse in schema terapeutica sau tratamentul este intrerupt.

La pacientii cu boala Parkinson, un studiu asupra interactiunii farmacocinetice intre ropinirol (in cadrul caruia s-au administrat doze de 2 mg, comprimate cu eliberare imediata, de trei ori pe zi) si teofilina, un substrat CYP1A2, nu a demonstrat nicio modificare in farmacocinetica ropinirolului sau a teofilinei.

Este cunoscut faptul ca fumatul induce metabolizarea prin intermediul CYP1A2 si, de aceea, poate fi necesara o ajustare a dozei de ropinirol, daca pacientii incep sau renunta la fumat in timpul tratamentului cu ropinirol.

La pacientii care au fost tratati cu o combinatie de antagonisti ai vitaminei K si ropinirol au fost raportate cazuri de valori dezechilibrate ale INR. Este necesara o crestere a supravegherii clinice si biologice (INR).

Sarcina
Sarcina

Nu exista date adecvate cu privire la utilizarea ropinirolului la gravide. Concentratiile de ropinirol pot creste treptat in timpul sarcinii (vezi pct 5.2).

Studiile la animale au demonstrat toxicitate asupra functiei de reproducere (vezi pct. 5.3). Deoarece nu se cunoaste riscul potential la om, nu se recomanda utilizarea ropinirolului in timpul sarcinii, decat daca beneficiul matern potential depaseste riscul potential la fat.

Alaptarea

Metabolitii ropinirolului au dovedit ca trec bariera sange-lapte, trecand in cantitati mici in laptele femelelor sobolani care alapteaza. Nu este cunoscut daca ropinirol si metabolitii sai sunt excretati in laptele uman. Nu poate fi exclus riscul pentru sugar.

Ropinirol nu trebuie administrat la femeile care alapteaza, deoarece poate inhiba lactatia. Fertilitatea

Nu exista date cu privire la efectele ropinirolului asupra fertilitatii umane. In ceea ce priveste fertilitatea femelelor sobolani, efectele au fost observate la implantare dar nu au fost observate efecte in ceea ce priveste fertilitatea la sobolanii masculi (vezi pct 5.3).

Condus auto
Requip-Modutab poate afecta capacitatea de a conduce vehicule si de a folosi utilaje. Pacientii tratati cu ropinirol si care prezinta halucinatii, somnolenta si/sau episoade de instalare brusca a somnului, trebuie informati sa evite conducerea vehiculelor sau activitatile in care afectarea vigilentei ii poate pune pe ei sau pe altii in pericol de ranire grava sau deces (de exemplu folosirea utilajelor), pana cand dispar episoadele recurente si somnolenta (vezi pct. 4.4).

Reactii adverse
Reactiile adverse raportate sunt prezentate mai jos, in functie de frecventa si de clasificarea pe aparate, sisteme si organe. Aceste reactii adverse au fost raportate in cadrul studiilor clinice cu ropinirol administrat in monoterapie sau ca tratament adjuvant la terapia cu levodopa.

Frecventele sunt definite astfel: foarte frecvente (≥1/10), frecvente (≥1/100 si mai putin de 1/10), mai putin frecvente (≥1/1000 si mai putin de 1/100), rare (≥1/10000 si mai putin de 1/1000), foarte rare (mai putin de 1/10000), cu frecventa necunoscuta (care nu poate fi estimata pe baza datelor disponibile).

In cadrul fiecarei grupe de frecventa, reactiile adverse sunt prezentate in ordinea descrescatoare a gravitatii.

Urmatoarele reactii adverse au fost raportate in cadrul studiilor clinice pentru boala Parkinson pentru Requip-Modutab comprimate cu eliberare prelungita sau cu eliberare imediata in doze de pana la 24 mg pe zi, sau dupa punerea pe piata.

*Agresivitatea a fost asociata cu reactii psihotice si cu simptome compulsive.

** Somnolenta a fost raportata foarte frecvent in cadrul studiilor clinice cu comprimatele cu eliberare imediata utilizate in terapia adjuvanta si frecvent in cadrul studiilor clinice cu comprimatele cu eliberare prelungita utilizate in terapia adjuvanta.

*** La pacientii cu boala Parkinson avansata dischineziile pot aparea in timpul stabilirii initiale a dozei de ropinirol. In cadrul studiilor clinice a fost demonstrat ca o reducere a dozei de levodopa poate ameliora dischinezia (vezi punctul 4.2).

****Greata a fost raportata foarte frecvent in cadrul studiilor clinice cu comprimatele cu eliberare imediata utilizate in terapia adjuvanta si frecvent in cadrul studiilor clinice cu comprimatele cu eliberare prelungita utilizate in terapia adjuvanta.

***** La reducerea dozelor sau intreruperea administrarii agonistilor dopaminergici, inclusiv ropinirol, pot aparea reactii adverse non-motorii (vezi punctul 4.4).

Raportarea reactiilor adverse suspectate

Raportarea reactiilor adverse suspectate dupa autorizarea medicamentului este importanta. Acest lucru permite monitorizarea continua a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesionistii din domeniul sanatatii sunt rugati sa raporteze orice reactie adversa suspectata prin intermediul sistemului national de raportare, Agentia Nationala a Medicamentului si a Dispozitivelor Medicale din Romania:

Str. Aviator Sanatescu nr. 48, sector 1 Bucuresti 011478- RO

Tel: + 4 0757 117 259

Fax: +4 0213 163 497

e-mail: adr@anm.ro

Supradozaj
Simptomele de supradozaj la ropinirol sunt legate de actiunea sa dopaminergica. Aceste simptome pot fi ameliorate prin tratament adecvat cu antagonisti dopaminergici, cum sunt neuroleptice sau metoclopramid.

Proprietati farmacologice
Proprietati farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutica: agonisti dopaminergici, codul ATC: N04BC04

Mecanism de actiune

Ropinirolul este un agonist D2/D3 non-ergolinic al dopaminei, care stimuleaza receptorii dopaminergici din sistemul nigrostriat.

Ropinirol amelioreaza consecintele deficitului de dopamina, caracteristic bolii Parkinson, prin stimularea receptorilor dopaminergici din sistemul nigrostriat.

Ropinirolul actioneaza asupra hipotalamusului si glandei hipofize, prin inhibarea secretiei de prolactina.

Eficacitate clinica
Un studiu dublu-orb, cu administrare de ropinirol in monoterapie, cu trei perioade de incrucisare, cu o durata de 36 saptamani, desfasurat la 161 de pacienti cu boala Parkinson in faza incipienta, a demonstrat similaritatea dintre ropinirol, sub forma de comprimate cu eliberare prelungita, comparativ cu ropinirol, sub forma de comprimate cu eliberare imediata, din punct de vedere al criteriului final principal de evaluare, care a constat in diferenta dintre valoarea scorului motor din Scorul total al Scalei Unificate de Apreciere a Bolii Parkinson – UPRDS, la schimbarea tratamentului fata de tratamentul initial (a fost stabilita o marja de 3 puncte in cazul studiului de non-inferioritate). Media diferentei ajustate intre ropinirol sub forma de comprimate cu eliberare prelungita si ropinirol sub forma de comprimate cu eliberare imediata, a fost la finalul studiului de -0,7 puncte (II 95%: [-1,51;0,10], p=0,0842).

In urma trecerii peste noapte de la tratamentul cu o doza similara dintr-o forma farmaceutica alternativa, nu a fost observata nicio diferenta a profilului de reactii adverse, iar mai putin de 3% dintre pacienti au necesitat o ajustare a dozei (toate ajustarile dozelor au fost facute prin cresterea unei doze. Nici un pacient nu a necesitat scaderea dozei).

Un studiu dublu-orb, placebo controlat, cu o durata de 24 saptamani, cu grupuri de studiu paralele, in cadrul caruia s-a administrat ropinirol comprimate cu eliberare prelungita, la pacienti cu boala Parkinson care nu au fost optim controlati cu levodopa, a demonstrat o superioritate clinica relevanta si semnificativa statistic comparativ cu placebo din punct de vedere al criteriului final principal de evaluare, modificarea fata de valoarea de baza pe timpul perioadei de veghe “off” (diferenta de tratament medie ajustata -1,7 ore (II 95%: [-2.34, -1.09], p mai mic de 0.0001. Aceasta a fost sustinuta de parametrii secundari de eficacitate, care constau in modificarea fata de valoarea de baza a timpului total de veghe “on” (+1,7 ore (II 95%: [1,06;2,33], p mai mic de 0,0001) si timpului total de veghe “on” fara tulburari dischinetice (+1,5 ore (II 95%: [0,85;2,13], p mai mic de 0,0001). De mentionat ca nu au fost semne ale unei cresteri fata de valoarea de baza a timpului total de veghe “on” cu tulburari dischinetice, din datele de jurnal sau din punctele de pe scala UPDRS.

Studiul efectului ropinirolului asupra repolarizarii cardiace

Un studiu aprofundat al segmentului QT realizat pe voluntari sanatosi, atat femei cat si barbati, carora li s- a administrat ropinirol sub forma de comprimate filmate (cu eliberare imediata), in doze de 0,5 mg, 1 mg, 2 mg si 4 mg o data pe zi, a evidentiat o crestere maxima a duratei intervalului QT de 3,46 milisecunde (estimatie punctuala) comparativ cu placebo, in cazul dozei de 1 mg. Limita superioara a intervalului de incredere unilateral de 95 % a fost pentru media efectului maxim mai mica de 7,5 milisecunde. Pentru doze mai mari, efectul ropinirolului nu a fost evaluat sistematic.

Datele clinice disponibile rezultate dintr-un studiu aprofundat al segmentului QT nu indica un risc de prelungire a segmentului QT la doze de ropinirol de pana la 4 mg/zi. Riscul de prelungire a segmentului QT nu poate fi exclus deoarece nu a fost efectuat un studiu aprofundat al segmentului QT pentru doze de pana la 24 mg/zi.

Proprietati farmacocinetice
Absorbtie

Biodisponibilitatea ropinirolului este de aproximativ 50% (36-57%). Dupa administrarea pe cale orala de ropinirol sub forma de comprimate cu eliberare prelungita, concentratia plasmatica creste lent, Cmax fiind atinsa dupa un timp median, cuprins intre 6 si 10 ore.

Intr-un studiu de determinare a concentratiei plasmatice la starea de echilibru, efectuat pe 25 de pacienti cu boala Parkinson carora li s-au administrat 12 mg de ropinirol sub forma de comprimate cu eliberare prelungita o data pe zi, o masa bogata in grasimi a determinat cresterea expunerii sistemice la ropinirol, mai exact o crestere in medie a ASC cu 20% si o crestere in medie cu 44% a Cmax.,iar Tmax a fost prelungit cu 3 ore. Totusi, este putin probabil ca aceste modificari sa fie relevante din punct de vedere clinic (de exemplu cresterea incidentei reactiilor adverse).

Expunerea sistemica la ropinirol, la aceeasi doza zilnica, este comparabila in cazul administrarii sub forma de comprimate cu eliberare prelungita si sub forma de comprimate cu eliberare imediata.

Distributie

Ropinirolul se leaga de proteinele plasmatice in proportie mica (10-40%). Datorita lipofiliei crescute, ropinirolul are un volum mare de distributie (aproximativ 7 l/kg ).

Metabolizare

Ropinirolul este metabolizat prin intermediul izoenzimei CYP1A2 iar metabolitii sai sunt excretati, in principal, in urina. Metabolitul principal este de cel putin 100 de ori mai putin potent decat ropinirolul, fapt dovedit in cadrul studiilor asupra functiei dopaminergice, pe modele animale.

Eliminare

Ropinirolul este eliminat din circulatia sistemica cu un timp de injumatatire plasmatica prin eliminare de aproximativ 6 ore. Cresterea expunerii sistemice (Cmax si ASC) la ropinirol este aproximativ proportionala cu cresterea dozei, in intervalul terapeutic de dozare. Nu s-a observat nicio modificare a clearance-ului ropinirolului, dupa administrarea orala de doze unice si de doze repetate. A fost observata o mare variabilitate inter-individuala a parametrilor farmacocinetici. Dupa administrarea de ropinirol sub forma de comprimate cu eliberare prelungita, pana la starea de echilibru, variabilitatea inter-individuala a Cmax a fost intre 30% si 55%, iar a ASC a fost intre 40% si 70%.

Insuficienta renala
Nu s-au observat modificari ale farmacocineticii ropinirolului la pacientii cu boala Parkinson si insuficienta renala usoara pana la moderata.

Clearance-ul oral al ropinirolului este redus cu aproximativ 30% la pacientii cu boala renala in faza terminala care fac hemodializa in mod constant. Clearance-ul oral al metabolitilor SKF-104557 si SKF- 89124 a fost de asemenea redus cu aproximativ 80% si respectiv 60%. Din aceasta cauza, doza maxima recomandata trebuie limitata la 18 mg/zi la acest grup de pacienti cu boala Parkinson (vezi pct. 4.2).

Sarcina:

Modificarile fiziologice in timpul sarcinii (inclusiv scaderea activitatii CYP1A2) ar putea conduce treptat la cresterea expunerii sistemice materne a ropinirolului (vezi pct. 4.6).

Date preclinice de siguranta Toxicitate asupra functiei de reproducere
In ceea ce priveste fertilitatea la sobolani, efectele au fost observate la implantare din cauza efectului ropinirolului de scadere a nivelului de prolactina. La oameni, pentru implantare, nu este esentiala prolactina.

Administrarea de ropinirol la femelele de sobolan gestante, in doze toxice pentru mame, a avut ca rezultat scaderea greutatii fetusilor la doza de 60 mg/kg/zi (insemnand la sobolani de aproximativ doua ori mai mare decat cea mai inalta ASC la Doza Maxima Recomandata la Om), cresterea mortalitatii fetusilor la doza de 90 mg/kg/zi (de aproximativ trei ori mai mare decat cea mai inalta ASC la Doza Maxima Recomandata la Om) si malformatii ale degetelor la doza de 150 mg/kg (de aproximativ cinci ori ASC la Doza Maxima Recomandata la Om).

La sobolani, nu au existat efecte teratogene, la doze de 120 mg/kg/zi (de aproximativ patru ori mai mare decat cea mai inalta ASC la Doza Maxima Recomandata la Om) si nu au fost evidentiate efecte in timpul organogenezei la iepuri la administrarea a 20 mg/kg (de 9,5 ori mai mare fata de Cmax la Doza Maxima Recomandata la Om). Cu toate acestea, administrarea ropinirolului la iepuri in doza de 10 mg/kg (de 4,8 ori mai mare fata de Cmax la Doza Maxima Recomandata la Om) in asociere cu L-dopa, a condus la o incidenta si severitate mai mare a malformatiilor degetelor comparativ cu administrarea L-dopa in monoterapie.

Toxicologie
Profilul toxicologic este determinat, in principal, de activitatea farmacologica a medicamentului: modificari ale comportamentului, hipoprolactinemie, scaderea presiunii sanguine si a frecventei cardiace, ptoza si salivatie. Doar in cazul sobolanului albinos, intr-un studiu pe termen lung, in cadrul caruia s-au administrat cele mai mari doze (50 mg/kg si zi), a fost observata degenerescenta retiniana, probabil asociata cu o expunere crescuta la lumina.

Genotoxicitate
Nu a fost observata genotoxicitate intr-o serie de teste uzuale, in vitro si in vivo.

Carcinogenitate
In studiile cu durata de doi ani, efectuate la soareci si sobolani, in cadrul carora s-au administrat doze de pana la 50 mg/kg/zi, nu au fost evidentiate dovezi ale carcinogenitatii la soareci. La sobolani, singurele leziuni datorate medicamentului, au fost hiperplazie a celulelor Leydig si adenom testicular, determinate de efectul ropinirolului de scadere a prolactinei. Aceste leziuni sunt considerate a fi un fenomen specific speciei si nu constituie un pericol in cazul folosirii clinice a ropinirolului.

Siguranta farmacologica
Studiile in vitro au demonstrat faptul ca ropinirolul inhiba curentii mediati hERG. CI50 este de 5 ori mai mare decat concentratiile plasmatice maxime prevazute la pacientii tratati cu doza maxima recomandata (24 mg/zi), vezi pct.5.1.