Retacrit 5.000UI/0.5ml, 1 seringa preumpluta, Pfizer

Indicatii
Retacrit este indicat pentru tratamentul anemiei simptomatice asociate cu insuficienta renala cronica (IRC):

la adulti, copii si adolescenti cu varsta cuprinsa intre 1 si 18 ani care efectueaza hemodializa si la pacienti adulti care efectueaza dializa peritoneala (vezi pct. 4.4).

la adulti cu insuficienta renala care nu efectueaza inca dializa pentru tratamentul anemiei severe de etiologie renala insotita de simptome clinice la pacienti (vezi pct. 4.4).

Retacrit este indicat la adultii carora li se administreaza chimioterapie pentru tumori solide, limfoame maligne sau mielom multiplu, si la care efectuarea transfuziei prezinta risc din cauza starii generale a pacientului (de exemplu: boli cardiovasculare, anemie pre-existenta la initierea chimioterapiei) pentru tratamentul anemiei si reducerea necesarului de transfuzii.

Retacrit este indicat la adultii incadrati intr-un program de pre-donare pentru cresterea producerii de sange autolog. Tratamentul trebuie administrat numai pacientilor cu anemie moderata (concentratia de hemoglobina [Hb] in intervalul de 10 pana la 13 g/dl [6,2 pana la 8,1 mmol/l], fara deficit de fier) daca procedurile de conservare a sangelui nu sunt disponibile sau sunt insuficiente atunci cand interventiile chirurgicale elective majore planificate necesita

volume mari de sange (4 sau mai multe unitati de sange pentru femei sau 5 sau mai multe unitati pentru barbati).

Retacrit este indicat la adultii fara deficit de fier, inaintea interventiilor chirurgicale ortopedice elective majore, care au un risc potential crescut de a prezenta complicatii ale transfuziei pentru reducerea expunerii la transfuzii de sange alogen. Utilizarea trebuie limitata la pacientii cu anemie moderata (de exemplu, intervalul concentratiei de hemoglobina intre 10 pana la 13 g/dl sau 6,2 pana la 8,1 mmol/l) care nu sunt incadrati intr-un program de pre-donare de sange autolog si la care se asteapta pierderi de sange moderate (900-1800 ml).

Retacrit este indicat pentru tratamentul anemiei simptomatice (concentratia hemoglobinei de 10 g/dl) la adulti cu sindroame mielodisplazice primare (SMD) cu risc scazut sau intermediar 1 care au eritropoietina plasmatica scazuta (mai putin de 200 mU/ml).

Dozaj
Tratamentul cu Retacrit trebuie sa fie initiat sub supravegherea unui medic cu experienta in abordarea terapeutica a pacientilor cu indicatiile mentionate mai sus.

Doze

Toate celelalte cauze ale anemiei (deficit de fier, acid folic sau vitamina B12, intoxicatie cu aluminiu, infectie sau inflamatie, pierderi de sange, hemoliza si fibroza a maduvei osoase de orice origine) trebuie evaluate si tratate inainte de initierea tratamentului cu epoetina zeta si cand se decide cresterea dozei. Pentru a garanta o reactie optima la epoetina zeta, trebuie sa se asigure depozite corespunzatoare de fier si trebuie administrate suplimente cu fier daca este necesar (vezi pct. 4.4).

Tratamentul anemiei simptomatice la pacienti adulti cu insuficienta renala cronica
Simptomele de anemie si sechelele acesteia pot varia in functie de varsta, sex si comorbiditati asociate; se impune evaluarea, de catre medic, a evolutiei clinice si starii fiecarui pacient.

Intervalul recomandat pentru concentratia tinta a hemoglobinei este intre 10 g/dl si 12 g/dl (6,2 pana la 7,5 mmol/l). Retacrit trebuie administrat pentru a creste concentratia hemoglobinei pana la valori care sa nu depaseasca 12 g/dl (7,5 mmol/l). Trebuie evitata o crestere a hemoglobinei mai mare de 2 g/dl (1,25 mmol/l) intr-o perioada de patru saptamani. Daca apare aceasta crestere, trebuie facute ajustari corespunzatoare ale dozei asa cum este prevazut.

Datorita variabilitatii intra-individuale, se pot observa ocazional valori ale hemoglobinei individuale care depasesc sau sunt inferioare intervalului de concentratii tintaale hemoglobinei pentru un anumit pacient. Variabilitatea valorilor hemoglobinei trebuie controlata prin ajustarea dozei, luand in considerare un interval de concentratie a hemoglobinei cuprins intre 10 g/dl (6,2 mmol/l) si 12 g/dl (7,5 mmol/l).

Trebuie evitata mentinerea pentru o perioda lunga de timp a concentratiei hemoglobinei peste 12 g/dl (7,5 mmol/l). Daca hemoglobina creste cu mai mult de 2 g/dl (1,25 mmol/l) pe luna sau daca hemoglobina depaseste 12 g/dl (7,5 mmol/l) in mod sustinut, reduceti doza de Retacrit cu 25%. Daca hemoglobina depaseste 13 g/dl (8,1 mmol/l), opreste tratamentul pana cand scade sub 12 g/dl

(7,5 mmol/l) si apoi reinstituiti tratamentul cu Retacrit la o doza cu 25% mai mica decat doza anterioara.

Pacientii trebuie atent monitorizati pentru a se asigura ca se utilizeaza cea mai mica doza eficace aprobata de Retacrit pentru a se obtine controlul adecvat al anemiei si al simptomelor anemiei mentinandu-se in acelasi timp o concentratie a hemoglobinei mai mica sau egala cu 12 g/dl (7,5 mmol/l).

La pacientii cu insuficienta renala cronica trebuie luate masuri de precautie la cresterea dozelor agentilor de stimulare a eritropoiezei (ESA - erythropoiesis-stimulating agent). La pacientii cu un raspuns slab al hemoglobinei la tratamentul cu ESA trebuie avute in vedere explicatii alternative ale raspunsului slab (vezi pct 4.4 si 5.1).

Tratamentul cu Retacrit este impartit in doua etape: faza de corectie si faza de intretinere.

Pacienti adulti care efectueaza hemodializa
La pacientii care efectuaeaza hemodializa, la care accesul intravenos este disponibil rapid, este preferabila administrarea pe cale intravenoasa.

Faza de corectie

Doza initiala este de 50 UI/kg, de 3 ori pe saptamana.

Daca este necesar, se creste sau se scade doza cu 25 UI/kg (de 3 ori pe saptamana) pana cand se obtine o concentratie de hemoglobina in intervalul de valori tinta cuprins intre 10 g/dl si 12 g/dl (6,2 pana la 7,5 mmol/l) (acest lucru trebuie sa se faca in etape de minimum patru saptamani).

Faza de intretinere

Doza saptamanala totala recomandata este intre 75 UI/kg si 300 UI/kg.

Trebuie facute ajustari corespunzatoare ale dozei pentru a mentine valoarea tinta a hemoglobinei in cadrul intervalului dorit de concentratii intre 10 g/dl si 12 g/dl (6,2 - 7,5 mmol/l).

Pacientii cu valoare initiala foarte mica de hemoglobina (mai putin de 6 g/dl sau mai putin de 3,75 mmol/l) pot necesita doze mai mari de intretinere decat pacientii cu anemie mai putin severa (mai putin de 8 g/dl sau mai putin de 5 mmol/l).

Pacienti adulti cu insuficienta renala care nu efectueaza inca hemodializa
Atunci cand accesul intravenos nu este disponibil rapid, Retacrit poate fi administrat subcutanat.

Faza de corectie

Doza initiala este de 50 UI/kg, de 3 ori pe saptamana, urmata, daca este necesar, de o crestere a dozei cu cate 25 UI/kg (de 3 ori pe saptamana) pana cand se atinge scopul dorit (acest lucru trebuie sa se faca in etape de minimum patru saptamani).

Faza de intretinere

In timpul fazei de intretinere, Retacrit poate fi administrat fie de 3 ori pe saptamana, iar in cazul administrarii subcutanate, o data pe saptamana sau o data la interval de 2 saptamani.

Trebuie facute ajustari corespunzatoare ale dozei si ale intervalelor de administrare a dozei pentru a mentine valoarea hemoglobinei la concentratia dorita: hemoglobina intre 10 g/dl si 12 g/dl (6,2 pana la 7,5 mmol/l). Extinderea intervalelor de administrare a dozei poate necesita o crestere a dozei.

Doza maxima nu trebuie sa depaseasca 150 UI/kg de 3 ori pe saptamana, 240 UI/kg (pana la un maxim de 20000 UI) o data pe saptamana, sau 480 UI/kg (pana la un maxim de 40000 UI) o data la fiecare 2 saptamani.

Pacienti adulti care efectueaza dializa peritoneala
Atunci cand accesul intravenos nu este disponibil rapid, Retacrit poate fi administrat subcutanat.

Faza de corectie

Doza initiala este de 50 UI/kg, de 2 ori pe saptamana.

Faza de intretinere

Doza de intretinere recomandata este cuprinsa intre 25 UI/kg si 50 UI/kg, administrata de 2 ori pe saptamana in 2 injectii egale.

Trebuie facute ajustari corespunzatoare ale dozei pentru a mentine valorile hemoglobinei la concentratia dorita intre 10 g/dl si 12 g/dl (6,2 - 7,5 mmol/l).

Tratamentul pacientilor adulti cu anemie indusa de chimioterapie
Simptomele de anemie si sechelele acesteia pot varia in functie de varsta, sex si complicatiile generale

ale bolii; se impune evaluarea, de catre medic, a evolutiei clinice si starii fiecarui pacient.

Retacrit trebuie administrat la pacientii cu anemie (de exemplu cu concentratia hemoglobinei 10 g/dl [6,2 mmol/l]).

Doza initiala este de 150 UI/kg, administrata subcutanat de 3 ori pe saptamana.

Alternativ, Retacrit poate fi administrat subcutanat, sub forma unei doze initiale de 450 UI/kg o data pe saptamana.

Trebuie facute ajustari corespunzatoare ale dozei pentru a mentine concentratiile de hemoglobina in cadrul intervalului dorit de concentratie intre 10 g/dl si 12 g/dl (6,2 pana la 7,5 mmol/l).

Datorita variabilitatii intra-individuale, se pot observa ocazional concentratii ale hemoglobinei individuale care depasesc sau sunt inferioare valorilor din intervalul dorit de concentratii ale hemoglobinei pentru un anumit pacient. Variabilitatea valorilor hemoglobinei trebuie controlata prin ajustarea dozei, luand in considerare un interval dorit de concentratii ale hemoglobinei cuprins intre 10 g/dl (6,2 mmol/l) si 12 g/dl (7,5 mmol/l). Trebuie evitata mentinerea pentru o perioada lunga de timp a concentratiei hemoglobinei peste 12 g/dl (7,5 mmol/l); sunt descrise mai jos ghidurile pentru ajustarea corespunzatoare a dozei cand concentratiile hemoglobinei depasesc 12 g/dl (7,5 mmol/l).

Daca, dupa 4 saptamani de tratament, concentratia hemoglobinei a crescut cu cel putin 1 g/dl (0,62 mmol/l) sau numarul de reticulocite a crescut 40000 celule/µl peste valoarea initiala, trebuie continuata administrarea dozei stabilite (150 UI/kg de 3 ori pe saptamana sau 450 UI/kg o data pe saptamana).

Daca concentratia hemoglobinei a crescut mai mic de 1 g/dl (mai putin de 0,62 mmol/l), iar numarul de reticulocite a crescut cu mai putin de 40000 celule/μl peste valoarea initiala, doza trebuie marita la 300 UI/kg de 3 ori pe saptamana. Daca, dupa inca 4 saptamani de tratament la 300 UI/kg de 3 ori pe saptamana, concentratia hemoglobinei a crescut 1 g/dl ( 0,62 mmol/l) sau numarul de reticulocite a crescut 40000 celule/μl, trebuie continuata administrarea unei doze de 300 UI/kg de 3 ori pe saptamana.

Daca concentratia hemoglobinei a crescut mai putin de 1 g/dl (mai putin de 0,62 mmol/l), iar numarul de reticulocite a crescut mai putin de 40000 celule/μl peste valoarea initiala, este putin probabil sa apara un raspuns terapeutic si tratamentul trebuie intrerupt.

Ajustarea dozei pentru a mentine concentratiile de hemoglobina intre 10 g/dl si 12 g/dl (6,2 pana la 7,5 mmol/l)
Daca concentratia hemoglobinei creste cu mai mult de 2 g/dl (1,25 mmol/l) pe luna sau daca valoarea concentratiei de hemoglobina depaseste 12 g/dl (7,5 mmol/l), reduceti doza de Retacrit cu aproximativ 25 pana la 50%.

Daca valoarea concentratiei de hemoglobina depaseste 13 g/dl (8,1 mmol/l),se intrerupe tratamentul pana cand scade sub 12 g/dl (7,5 mmol/l) si apoi reincepeti tratamentul cu Retacrit cu o doza cu 25%mai mica decat doza anterioara.

Schema terapeutica recomandata este descrisa in urmatoarea diagrama*:

150 UI/kg de 3 ori pe saptamana sau 450 UI/kg o data pe saptamana

4

sapt.

4

sapt.

300 UI/kg de 3 ori pe saptamana

Oprirea tratamentului

Crestere retic

mai putin de 40000/µl si

Crestere Hb

mai putin de 1 g/dl

Crestere retic

mai putin de 40000/µl si

Crestere Hb

mai putin de 1 g/dl

150 UI/kg

de 3 ori pe saptamana sau 450 UI/kg

o data pe saptamana

Crestere retic

40000/µl sau Crestere Hb

1 g/dl

Hb tinta

12 g/dl

Crestere retic

40000/µl sau Crestere Hb

1 g/dl

*1 g/dl = 0,62 mmol/l; 12 g/dl = 7,5 mmol/l

Pacientii trebuie monitorizati atent pentru a se asigura ca este utilizata cea mai mica doza aprobata de ESA pentru a furniza controlul adecvat asupra simptomelor anemiei.

Tratamentul cu Retacrit trebuie sa continue pana la o luna dupa sfarsitul chimioterapiei.

Tratamentul pacientilor adulti la care urmeaza sa se efectueze o interventie chirurgicala, incadrati in programe de pre-donare de sange autolog
Pacientilor cu anemie usoara (valoarea hematocritului cuprinsa intre 33 si 39%), care necesita o cantitate de 4 unitati de sange predonat, trebuie sa li se administreze intravenos Retacrit 600 UI/kg de 2 ori pe saptamana, timp de 3 saptamani inainte de interventia chirurgicala. Retacrit trebuie administrat la sfarsitului procedurii de donare de sange.

Tratamentul pacientilor adulti programati pentru interventie chirurgicala ortopedica electiva majora
Doza recomandata este de Retacrit 600 UI/kg administrata subcutanat saptamanal, timp de trei saptamani (ziua -21, -14 si -7) inaintea interventiei chirurgicale si in ziua interventiei chirurgicale.

In cazul in care exista o nevoie medicala de a scurta intervalul de timp dinaintea operatiei la mai putin de trei saptamani, Retacrit 300 UI/kg trebuie administrat subcutanat zilnic, timp de 10 zile consecutiv, inaintea interventiei chirurgicale, in ziua interventiei chirurgicale si timp de patru zile imediat dupa aceea.

Daca valoarea hemoglobinei atinge 15 g/dl (9,38 mmol/l) sau mai mult in timpul perioadei preoperatorii, administrarea de Retacrit trebuie oprita si nu trebuie administrate doze suplimentare.

Tratamentul pacientilor adulti cu SMD cu risc scazut sau intermediar-1
Retacrit trebuie administrat la pacienti cu anemie simptomatica (de exemplu, concentratia hemoglobinei 10 g/dl (6,2 mmol/l)).

Doza initiala recomandata este de Retacrit 450 UI/kg (doza maxima totala este de 40000 UI) administrata subcutanat o data in fiecare saptamana, cu nu mai putin de 5 zile intre doze.

Trebuie facute ajustari corespunzatoare ale dozei pentru a mentine concentratiile hemoglobinei in cadrul intervalului tinta de 10 g/dl pana la 12 g/dl (6,2 pana la 7,5 mmol/l). Se recomanda ca raspunsul eritroid initial sa fie evaluat la 8 pana la 12 saptamani dupa initierea tratamentului. Cresterile si descresterile dozei trebuie sa fie facute cu cate o etapa de dozare o data (vezi diagrama de mai jos).

Trebuie evitata o concentratie a hemoglobinei mai mare de 12 g/dl (7,5 mmol/l).

Cresterea dozei

Doza nu trebuie crescuta peste maximul de 1050 UI/kg (doza totala 80000 UI) pe saptamana. Daca pacientul pierde raspunsul sau concentratia hemoglobinei scade cu 1 g/dl la reducerea dozei, doza trebuie crescuta cu o etapa de dozare. Trebuie sa treaca un minim de 4 saptamani intre cresterile dozei.

Mentinerea si scaderea dozei

Epoetina zeta trebuie oprita atunci cand concentratia hemoglobinei depaseste 12 g/dl (7,5 mmol/l). Odata ce concentratia hemoglobinei este mai putin de 11 g/dl, doza poate fi reinitiata de la aceeasi etapa de dozare sau de la o etapa de dozare inferioara, pe baza opiniei medicului. Scaderea dozei cu o etapa de dozare trebuie avuta in vedere daca exista o crestere rapida a hemoglobinei (mai mare de 2 g/dl pe parcursul a 4 saptamani).

Simptomele de anemie si sechelele acesteia pot varia in functie de varsta, sex si comorbiditatile medicale; este necesara evaluarea, de catre medic, a evolutiei clinice si starii fiecarui pacient.

Copii si adolescenti

Tratamentul anemiei simptomatice la pacientii cu insuficienta renala cronica care efectueaza hemodializa
Simptomele de anemie si sechelele acesteia pot varia in functie de varsta, sex si comorbiditatile medicale; este necesara evaluarea, de catre medic, a evolutiei clinice si starii fiecarui pacient.

La pacientii copii si adolescenti intervalul recomandat pentru concentratia hemoglobinei este intre 9,5 g/dl si 11 g/dl (5,9 si 6,8 mmol/l). Retacrit trebuie administrat cu scopul de a creste hemoglobina pana la un nivel nu mai mare de 11 g/dl (6,8 mmol/l). Trebuie evitata o crestere a hemoglobinei mai mare de 2 g/dl (1,25 mmol/l) intr-o perioada de patru saptamani. Daca apare aceasta crestere, trebuie facute ajustari corespunzatoare ale dozei asa cum este prevazut.

Pacientii trebuie atent monitorizati pentru a se asigura ca se utilizeaza cea mai mica doza aprobata de Retacrit pentru a se obtine controlul adecvat al anemiei si al simptomelor anemiei.

Tratamentul cu Retacrit este impartit in doua etape: faza de corectie si faza de intretinere.

La pacientii copii si adolescenti care efectueaza hemodializa, la care accesul intravenos este disponibil rapid, este preferabila administrarea pe cale intravenoasa.

Faza de corectie

Doza initiala este de 50 UI/kg administrate intravenos, de 3 ori pe saptamana.

Daca este necesar, cresteti sau scadeti doza cu 25 UI/kg (de 3 ori pe saptamana) pana cand se atinge intervalul de concentratii dorite ale hemoglobinei, intre 9,5 g/dl si 11 g/dl (5,9 pana la 6,8 mmol/l) (acest lucru trebuie sa se faca in etape de cel putin patru saptamani).

Faza de intretinere

Trebuie facute ajustari corespunzatoare ale dozei pentru a mentine valorile hemoglobinei in cadrul intervalului dorit de concentratie intre 9,5 g/dl si 11 g/dl (5,9 pana la 6,8 mmol/l).

In general, copiii cu greutate corporala sub 30 kg necesita doze mai mari de intretinere decat copiii cu greutate corporala peste 30 kg si adultii. Urmatoarele doze de intretinere au fost observate in studii clinice dupa 6 luni de tratament.

Pacientii copii si adolescenti cu valoare initiala foarte mica de hemoglobina (mai mic de 6,8 g/dl sau mai mic de 4,25 mmol/l) pot necesita doze mai mari de intretinere decat pacientii a caror valoare initiala de hemoglobina este mai mare (mai mic de 6,8 g/dl sau mai mare de 4,25 mmol/l).

Anemia la pacientii cu insuficienta renala cronica inainte de initierea dializei sau care efectueaza dializa peritoneale
Siguranta si eficacitatea Retacrit la pacientii cu insuficienta renala cronica cu anemie inainte de initierea dializei sau care efectueaza dializa peritoneala nu au fost stabilite. Datele disponibile in prezent pentru utilizarea subcutanata a epoetinei alfa la aceste grupe de pacienti sunt descrise la pct. 5.1, dar nu se pot face recomandari cu privire la doza.

Tratamentul pacientilor copii si adolescenti cu anemie indusa de chimioterapie
Siguranta si eficacitatea epoetinei alfa la copii si adolescenti carora li se administreaza chimioterapie nu au fost stabilite (vezi pct. 5.1).

Tratamentul pacientilor copii si adolescenti la care urmeaza sa se efectueze o interventii chirurgicala, incadrati in programe de pre-donare de sange autolog
Siguranta si eficacitatea epoetinei alfa la copii si adolescenti nu au fost stabilite. Nu sunt disponibile date.

Tratamentul pacientilor copii si adolescenti programati pentru interventie chirurgicala ortopedica electiva majora
Siguranta si eficacitatea epoetinei alfa la copii si adolescenti nu au fost stabilite. Nu sunt disponibile date.

Mod de administrare

Precautii care trebuie luate inainte de manipularea sau administrarea medicamentului.

Inainte de utilizare, lasa seringa cu Retacrit sa stea pana atinge temperatura camerei. Acest proces dureaza de obicei intre 15 si 30 minute.

Tratamentul anemiei simptomatice la pacientii adulti cu insuficienta renala cronica
La pacientii cu insuficienta renala cronica la care accesul intravenos este disponibil de rutina (pacientii care efectueaza hemodializa), este preferabila administrarea Retacrit pe cale intravenoasa.

Acolo unde accesul intravenos nu este disponibil rapid (pacientii care nu efectueaza inca dializa si pacientii care efectueaza dializa peritoneala) Retacrit poate fi administrat ca injectie subcutanata.

Tratamentul pacientilor adulti cu anemie indusa de chimioterapie
Retacrit trebuie administrat ca injectie subcutanata.

Tratamentul pacientilor adulti la care urmeaza sa se efectueze o interventie chirurgicala incadrati in programe de pre-donare de sange autolog
Retacrit trebuie administrat pe cale intravenoasa.

Tratamentul pacientilor adulti programati pentru interventie chirurgicala ortopedica electiva majora
Retacrit trebuie administrat ca injectie subcutanata.

Tratamentul pacientilor adulti SMD cu risc scazut sau intermediar-1
Retacrit trebuie administrat ca injectie subcutanata.

Tratamentul anemiei simptomatice la pacientii copii si adolescenti cu insuficienta renala cronica care efectueaza hemodializa
La pacientii copii si adolescenti cu insuficienta renala cronica la care accesul intravenos este disponibil de rutina (pacientii care efectueaza hemodializa), este preferabila administrarea Retacrit pe cale intravenoasa.

Administrarea intravenoasa
Administrarea se face pe o durata de cel putin unu pana la cinci minute, in functie de doza totala. La pacientii care efectueaza hemodializa doza se poate administra ca injectie in bolus in timpul sedintei de dializa, printr-o cale adecvata de acces venos din cateterul de dializa. Alternativ, injectia poate fi administrata la sfarsitul sedintei de dializa prin acul fistulei, urmata de o spalare cu 10 ml solutie de clorura de sodiu pentru a asigura o curatire a tubului si a garanta injectarea satisfacatoare a medicamentului in circulatie (vezi Doze, Pacienti adulti care efectueaza hemodializa).

In cazul pacientilor care reactioneaza la tratament prin simptome pseudo-gripale, este preferabila o injectare mai lenta (vezi pct. 4.8).

Retacrit nu trebuie administrat prin perfuzie intravenoasa sau amestecat cu alte medicamente sub forma de solutie (vezi pct. 6.6 pentru informatii suplimentare).

Administrarea subcutanata
In general, nu trebuie depasit volumul maxim de 1 ml per loc de injectare. In cazul volumelor mai mari, se aleg mai multe locuri de injectare.

Injectarea se face la nivelul membrelor sau peretelui abdominal anterior.

In acele situatii in care medicul stabileste ca pacientul sau persoana care il ingrijeste poate administra Retacrit subcutanat sigur si eficient, trebuie oferite instructiuni cu privire la dozele si administrarea corespunzatoare.

La fel ca in cazul oricaror alte medicamente injectabile, verifica sa nu existe particule in solutie sau modificari de culoare.

Instructiuni despre auto-injectarea cu Retacrit pot fi gasite la sfarsitul prospectului.

Contraindicatii
Hipersensibilitate la substanta activa sau la oricare dintre excipientii enumerati la pct. 6.1.

Nu trebuie administrat Retacrit sau orice alt tip de eritropoietina la pacientii care dezvolta aplazia eritrocitara pura (AEP) ulterior tratamentului cu orice tip de eritropoietina (vezi pct. 4.4).

Hipertensiune arteriala inadecvat controlata terapeutic.

Toate contraindicatiile asociate cu programele de pre-donare de sange autolog trebuie respectate la pacientii carora li se administreaza suplimentar Retacrit.

Utilizarea Retacrit la pacientii programati pentru interventie chirurgicala ortopedica electiva majora si care nu participa la un program de pre-donare de sange autolog este contraindicata la pacienti cu boala grava coronariana, arteriala periferica, carotidiana sau vasculara cerebrala, incluzand pacientii cu infarct miocardic recent sau accident vascular cerebral.

Pacientilor programati pentru interventii chirurgicale carora din oricare motiv nu li se poate administra profilaxie antitrombotica adecvata.

Atentionari
Trasabilitate

Pentru a avea sub control trasabilitatea medicamentelor biologice, numele si numarul lotului medicamentului administrat trebuie inregistrate cu atentie.

Informatii generale

In cazul tuturor pacientilor carora li se administreaza tratament cu epoetina zeta tensiunea arteriala trebuie monitorizata indeaproape si controlata dupa cum este necesar. Epoetina zeta trebuie utilizata cu precautie in prezenta hipertensiunii arteriale netratate, tratate inadecvat sau slab controlate. Poate fi necesara initierea sau intensificarea tratamentului antihipertensiv. Daca tensiunea arteriala nu poate fi controlata, tratamentul cu epoetina zeta trebuie intrerupt.

In timpul tratamentului cu epoetina zeta, la pacienti cu valori anterioare ale tensiunii arteriale normale sau scazute a aparut si criza hipertensiva cu encefalopatie si convulsii, care a necesitat atentia imediata a unui medic si tratament medical intensiv. Trebuie acordata o atentie speciala cefaleei bruste de tip migrena ca un posibil semnal de avertizare (vezi pct. 4.8).

Epoetina zeta trebuie sa fie utilizata cu prudenta la pacientii cu epilepsie, antecedente de convulsii sau afectiuni medicale asociate cu o predispozitie pentru activitatea convulsiva cum sunt infectii ale SNC si metastaze cerebrale.

Epoetina zeta trebuie sa fie utilizata cu prudenta la pacientii cu insuficienta hepatica cronica. Siguranta

epoetinei zeta nu a fost stabilita la pacientii cu disfunctie hepatica.

La pacientii carora li se administreaza ESA a fost observata o crestere a incidentei evenimentelor vasculare trombotice (EVT) (vezi pct. 4.8). Acestea includ tromboza arteriala si venoasa si embolie (inclusiv unele cu deznodamant letal), cum sunt tromboza venoasa profunda, embolie pulmonara, tromboza retiniana si infarct miocardic. In plus, au fost raportate accidente vasculare cerebrale (inclusiv infarct cerebral, hemoragie cerebrala si accidente ischemice tranzitorii).

Riscul raportat al acestor EVT trebuie evaluat cu atentie in comparatie cu beneficiile care ar decurge din tratamentul cu epoetina zeta, in special la pacientii cu factori de risc preexistenti pentru EVT, inclusiv obezitatea si antecedente de EVT (de exemplu tromboza venoasa profunda, embolie pulmonara si accident vascular cerebral).

La toti pacientii, valorile hemoglobinei trebuie monitorizate atent din cauza riscului potential crescut de evenimente tromboembolice si rezultate letale atunci cand pacientii sunt tratati la valori ale hemoglobinei peste intervalul de concentratie pentru indicatia de utilizare.

In timpul tratamentului cu epoetina zeta poate sa apara o crestere moderata, dependenta de doza, a numarului de trombocite, in intervalul valorilor normale. Aceasta regreseaza in timpul continuarii tratamentului. In plus, a fost raportata trombocitemie peste intervalul normal. Se recomanda ca numarul de trombocite sa fie monitorizat periodic in timpul primelor 8 saptamani de tratament.

Toate celelalte cauze ale anemiei (deficit de fier, acid folic sau vitamina B12, intoxicatie cu aluminiu, infectie sau inflamatie, pierderi de sange, hemoliza sau fibroza a maduvei osoase de orice origine) trebuie evaluate si tratate inainte de initierea tratamentului cu epoetina zeta si cand se decide cresterea dozei. In majoritatea cazurilor, concentratiile feritinei din ser scad simultan cu cresterea in volum a celulelor. Pentru a garanta o reactie optima la epoetina zeta, trebuie sa se asigure depozite corespunzatoare de fier si trebuie administrate suplimente cu fier daca este necesar (vezi pct. 4.2):

Pentru pacientii cu insuficienta renala cronica, suplimentarea orala cu fier (fier elemental 200 - 300 mg pe zi pentru adulti si 100 - 200 mg/zi pentru pacientii copii si adolescenti), se recomanda daca valorile de feritina in ser sunt sub 100 ng/ml.

Pentru pacientii cu cancer, suplimentarea orala cu fier (fier elemental 200 - 300 mg pe zi), se recomanda daca saturarea transferinei este sub 20%.

Pentru pacientii aflati intr-un program de pre-donare de sange autolog, suplimentarea orala cu fier (fier elemental 200 mg pe zi) trebuie administrata cateva saptamani inainte de a incepe initierea recoltarii de sange autolog, pentru a se realiza rezerve mari de fier inainte de inceperea tratamentului cu epoetina zeta si pe parcursul tratamentului cu epoetina zeta.

Pentru pacientii programati pentru interventie chirurgicala ortopedica electiva majora, suplimentarea orala cu fier (fier elemental 200 mg pe zi) trebuie administrata pe parcursul tratamentului cu epoetina zeta. Daca este posibil, suplimentarea fierului trebuie initiata inainte de a incepe tratamentul cu epoetina zeta, pentru a se realiza rezerve corespunzatoare de fier.

Foarte rar, a fost observata dezvoltarea sau exacerbarea porfiriei la pacientii tratati cu epoetina zeta. Epoetina zeta trebuie utilizata cu precautie la pacientii cu porfirie.

Reactii adverse cutanate severe (RACS) incluzand sindromul Stevens-Johnson (SSJ) si necroliza epidermica toxica (NET), care pot pune viata in pericol si pot fi letale, au fost raportate in asociere cu tratamentul cu epoetina. Cazurile mai grave au fost observate in cazul epoetinelor cu actiune prelungita.

In momentul prescrierii, pacientii trebuie informati in legatura cu semnele si simptomele si trebuie monitorizati cu atentie pentru a se observa reactiile adverse cutanate. Daca apar semne si simptome sugestive pentru aceste reactii, administrarea Retacrit trebuie intrerupta imediat si trebuie luat in

considerare un tratament alternativ.

Daca pacientul dezvolta o reactie cutanata severa, cum ar fi SSJ sau NET din cauza utilizarii Retacrit, tratamentul cu Retacrit nu mai trebuie reluat niciodata la acest pacient.

Pacientii trebuie trecuti de la un ESA la altul numai sub supraveghere corespunzatoare. Aplazia eritrocitara pura (AEP)

Aplazia eritrocitara pura (AEP) mediata de anticorpi a fost raportata dupa luni pana la ani de tratament cu epoetine. Au fost, de asemenea, raportate cazuri la pacienti cu hepatita C tratati cu interferon si ribavirina, atunci cand ESA sunt utilizate concomitent. Epoetina zeta nu este aprobata pentru abordarea terapeutica a anemiei asociate cu hepatita C.

La pacientii care dezvolta o lipsa subita de eficacitate definita prin scaderea hemoglobinei (1 pana la 2 g/dl pe luna) cu o nevoie crescuta de transfuzii, trebuie obtinut numarul de reticulocite si trebuie investigate cauzele tipice pentru lipsa de raspuns (de exemplu deficit de fier, acid folic sau vitamina B12, intoxicatie cu aluminiu, infectie sau inflamatie, pierderi de sange, hemoliza si fibroza a maduvei osoase de orice origine).

O scadere paradoxala a hemoglobinei si aparitia unei anemii severe asociata cu scaderea numarului de reticulocite trebuie sa determine intreruperea tratamentului cu epoetina zeta si efectuarea investigatiilor pentru detectarea anticorpilor anti-eritropoetina. Trebuie avuta in vedere si o examinare a maduvei osoase pentru diagnosticul AEP.

Nu trebuie inceput niciun alt tratament cu ESA din cauza riscului de reactii incrucisate.

Tratamentul anemiei simptomatice la pacientii adulti, adolescenti si copii cu insuficienta renala cronica

Pacientilor cu insuficienta renala cronica care sunt tratati cu epoetina zeta trebuie sa li se masoare valorile hemoglobinei in mod regulat pana cand este atinsa o valoare stabila si in mod periodic ulterior.

La pacientii cu insuficienta renala cronica, rata de crestere a hemoglobinei trebuie sa fie de aproximativ 1 g/dl (0,62 mmol/l) pe luna si nu trebuie sa depaseasca 2 g/dl (1,25 mmol/l) pe luna pentru a minimaliza riscurile unei cresteri a tensiunii arteriale.

La pacientii cu insuficienta renala cronica, concentratia de hemoglobina de intretinere nu trebuie sa depaseasca limita superioara a intervalului de concentratii al hemoglobinei asa cum este recomandat la pct. 4.2. In studiile clinice, a fost observat un risc crescut de deces si evenimente cardiovasculare grave atunci cand ESA au fost administrate pentru a obtine valori ale concentratiei hemoglobinei mai mari de 12 g/dl (7,5 mmol/l).

Studiile clinice controlate nu au demonstrat beneficii semnificative atribuibile administrarii de epoetine cand concentratia hemoglobinei este crescuta dincolo de nivelul necesar pentru a controla simptomele de anemie si pentru a evita transfuzia de sange.

La pacientii cu insuficienta renala cronica este necesara prudenta la cresterea dozelor de Retacrit, deoarece dozele mari de epoetina cumulate pot fi asociate cu un risc crescut de deces, evenimente cardiovasculare si cerebrovasculare grave. La pacientii cu un raspuns slab al hemoglobinei la epoetine, trebuie luate in considerare explicatii alternative pentru acest raspuns (vezi pct. 4.2 si 5.1).

Pacientii cu insuficienta renala cronica care sunt tratati cu epoetina zeta pe cale subcutanata trebuie monitorizati regulat pentru pierderea eficacitatii, definita ca raspuns absent sau scazut la tratamentul cu epoetina zeta, la pacienti care au raspuns anterior la un astfel de tratament. Acesta este caracterizat de o scadere sustinuta a hemoglobinei in ciuda unei cresteri a dozei de epoetina zeta (vezi pct. 4.8).

La unii dintre pacientii la care se utilizeaza schema terapeutica cu mai multe intervale lungi intre administrarile de epoetina zeta (mai mult de o data pe saptamana) este posibil sa nu se poata mentine valori adecvate ale hemoglobinei (vezi pct. 5.1) si, la acesti pacienti, poate fi necesara o crestere a dozei de epoetina zeta. Valorile hemoglobinei trebuie monitorizate regulat.

Au aparut tromboze de sunt la pacientii care efectueaza hemodializa, in special la aceia care au tendinta la hipotensiune arteriala sau care prezinta complicatii la nivelul fistulelor arteriovenoase (de exemplu: stenoze, anevrisme etc.). La acesti pacienti se recomanda un control precoce al suntului si profilaxia trombozei, de exemplu prin administrarea de acid acetilsalicilic.

In cazuri izolate a fost observata hiperkaliemie, desi cauzalitatea nu a fost stabilita. La pacientii cu insuficienta renala cronica trebuie monitorizati electrolitii din ser. Daca este detectata o valoare crescuta sau in crestere a potasiului in ser, atunci in plus fata de tratamentul corespunzator al hiperkaliemiei, trebuie avuta in vedere oprirea administrarii epoetinei zeta pana cand valoarea potasiului in ser a fost corectata.

Frecvent, pe parcursul tratamentului cu eritropoietina, este necesara o crestere a dozei de heparina in timpul hemodializei indusa de cresterea in volum a celulelor. Daca heparinizarea nu este optima, exista posibilitatea ocluziei sistemului de dializa.

Pe baza informatiilor disponibile pana in prezent, corectarea anemiei cu epoetina zeta la pacienti adulti cu insuficienta renala care nu efectueaza inca hemodializa nu accelereaza viteza de agravare a insuficientei renale.

Tratamentul pacientilor cu anemie indusa de chimioterapie

Pacientilor cu cancer care sunt tratati cu epoetina zeta trebuie sa li se masoare valorile hemoglobinei in mod regulat pana cand este atinsa o valoare stabila, si in mod periodic ulterior.

Epoetinele reprezinta factori de crestere care stimuleaza in primul rand formarea celulelor rosii ale sangelui (RBC). Receptorii de eritropoietina pot fi exprimati pe suprafata unei varietati de celule tumorale. Similar tuturor factorilor de crestere, exista ingrijorarea privind faptul ca epoetinele ar putea stimula cresterea tumorilor.

Rolul ESA in progresia tumorilor sau in supravietuirea redusa fara progresia bolii nu poate fi exclus. In studii clinice controlate, utilizarea epoetinei zeta si a altor ESA a fost asociata cu un control locoregional scazut al tumorii sau cu supravietuire globala scazuta:

control locoregional scazut la pacienti cu cancer avansat de cap si gat carora li se administreaza radioterapie, atunci cand se administreaza pentru a atinge valori ale concentratiei de hemoglobina mai mari de 14 g/dl (8,7 mmol/l),

supravietuire globala scazuta si rata de decese crescuta atribuite progresiei bolii la 4 luni la pacienti cu cancer mamar metastatic care primesc chimioterapie, atunci cand se administreaza pentru a atinge un interval al concentratiei de hemoglobina de 12 pana la 14 g/dl (7,5 pana la 8,7 mmol/l),

risc crescut de deces atunci cand se administreaza pentru a atinge valori ale concentratiei de hemoglobina de 12 g/dl (7,5 mmol/l) la pacienti cu boala maligna activa carora nu li se administreaza nici chimioterapie si nici radioterapie. ESA nu sunt indicate pentru a fi utilizate la aceasta categorie de pacienti.

o crestere observata de 9% a riscului de PB (progresie a bolii) sau deces la grupul cu epoetina zeta plus SOC (tratament standard) dintr-o analiza primara si un risc crescut cu 15% care nu poate fi respins statistic la pacientii cu cancer mamar metastatic care primesc chimioterapie, atunci cand se administreaza pentru a atinge un interval al concentratiei de hemoglobina de 10 pana la 12 g/dl (6,2 pana la 7,5 mmol/l).

Avand in vedere cele de mai sus, in unele cazuri clinice transfuzia de sange trebuie sa fie tratamentul preferat pentru abordarea terapeutica a anemiei la pacientii cu cancer. Decizia de a administra tratament cu eritropoietina recombinanta trebuie sa se bazeze pe o analiza a riscurilor si beneficiilor cu participarea fiecarui pacient, care trebuie sa tina seama de contextul clinic specific. Factorii care trebuie luati in considerare la aceasta analiza includ tipul tumorii si stadiul ei, gradul de anemie, speranta de viata, mediul in care este tratat pacientul si preferintele pacientului (vezi pct. 5.1).

La pacientii cu cancer tratati prin chimioterapie, inainte de a decide daca tratamentul cu epoetina zeta este adecvat (pacienti care prezinta risc de transfuzare), trebuie luat in considerare intervalul de 2-3 saptamani intre administrarea de ESA si aparitia celulelor rosii indusa de eritropoietina.

Pacienti programati pentru interventie chirurgicala incadrati intr-un program de pre-donare a sangelui autolog

Trebuie respectate toate atentionarile si precautiile speciale asociate cu programele de pre-donare a sangelui autolog, in special inlocuirea de rutina a volumului sanguin.

Pacienti programati pentru interventie chirurgicala ortopedica electiva majora

Bunele practici in prepararea, conservarea si utilizarea sangelui trebuie respectate intotdeauna in context perioperativ.

Pacientii programati pentru interventie chirurgicala ortopedica electiva majora trebuie sa primeasca un tratament antitrombotic profilactic adecvat, deoarece evenimente trombotice si vasculare pot aparea la pacientii care urmeaza sa efectueze o interventie chirurgicala, in special la cei cu afectiuni cardiovasculare. De asemenea, trebuie luate masuri de precautie speciale in cazul pacientilor cu predispozitie pentru a dezvolta TVP. In plus, in cazul pacientilor cu o valoare initiala a hemoglobinei

> 13 g/dl (> 8,1 mmol/l), posibilitatea ca tratamentul cu epoetina zeta sa fie asociat cu o crestere a riscului de aparitie a evenimentelor postoperatorii trombocitare/vasculare nu poate fi exclusa. Prin urmare, epoetina zeta nu trebuie administrata pacientilor cu o valoare initiala a hemoglobinei > 13 g/dl (> 8,1 mmol/l).

Excipienti

Acest medicament contine fenilalanina care poate fi daunatoare pentru persoanele cu fenilcetonurie.

Acest medicament contine mai putin de 1 mmol sodiu (23 mg) per doza, adica practic nu contine sodiu.

Interactiuni
Nu exista dovezi care sa indice ca tratamentul cu epoetina zeta influenteaza metabolizarea altor medicamente.

Medicamentele care scad eritropoieza pot scadea raspunsul la epoetina zeta.

Din moment ce ciclosporina este legata de RBC, exista o interactiune medicamentoasa potentiala. Atunci cand epoetina zeta este administrata concomitent cu ciclosporina, concentratiile plasmatice ale ciclosporinei trebuie monitorizate, iar doza de ciclosporina ajustata in functie de cresterea valorii hematocritului.

Nu exista dovezi care sa indice o interactiune intre epoetina zeta si G-CSF sau GM-CSF cu privire la diferentierea hematologica sau proliferarea probelor bioptice tumorale in vitro.

La pacientele adulte cu cancer mamar metastazat, administrarea subcutanata concomitenta de 40000 UI/ml de epoetina alfa cu trastuzumab 6 mg/kg nu a avut niciun efect asupra farmacocineticii

trastuzumab.

Sarcina
Sarcina

Nu exista date sau exista date limitate cu privire la utilizarea epoetinei zeta la femeile gravide. Studiile la animale au evidentiat efecte toxice asupra functiei de reproducere (vezi pct. 5.3.). Prin urmare, epoetina zeta trebuie administrata in timpul sarcinii numai daca beneficiul potential justifica eventualul risc pentru fat. Utilizarea epoetinei zeta nu este recomandata la pacientele gravide programate pentru interventie chirurgicala incadrate intr-un program de pre-donare a sangelui autolog.

Alaptarea

Nu se cunoaste daca epoetina zeta este excretata in laptele matern uman. Epoetina zeta trebuie utilizata cu precautie la femeile care alapteaza. Trebuie luata o decizie legata de intreruperea alaptarii sau intreruperea/abtinerea de la tratamentul cu Retacrit, luand in considerare beneficiul alaptarii pentru copil si beneficiul tratamentului pentru femeie.

Utilizarea epoetinei zeta nu este recomandata la pacientele care alapteaza programate pentru interventie chirurgicala incadrate intr-un program de pre-donare a sangelui autolog.

Fertilitatea

Nu exista studii care sa evalueze efectele potentiale ale epoetinei zeta asupra fertilitatii masculine sau feminine.

Condus auto
Nu au fost efectuate studii ale efectelor asupra capacitatii de a conduce vehicule si de a folosi utilaje.

Retacrit nu are nicio influenta sau are influenta neglijabila asupra capacitatii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.

Reactii adverse
Rezumatul profilului de siguranta

Cea mai frecventa reactie adversa in timpul tratamentului cu epoetina alfa este cresterea tensiunii arteriale, dependenta de doza sau agravarea hipertensiunii arteriale preexistente. Trebuie efectuata monitorizarea tensiunii arteriale, in special la inceputul tratamentului (vezi pct. 4.4).

Cele mai frecvente reactii adverse observate in studiile clinice cu epoetina alfa sunt diareea, greata, varsaturile, pirexia si cefaleea. Simptomele asemanatoare gripei pot aparea in special la inceputul tratamentului.

In studiile clinice realizate la pacientii adulti cu insuficienta renala, care nu efectueaza inca sedinte de dializa si la care intervalul intre administrari este prelungit, au fost raportate congestie a tractului respirator, care include evenimente precum congestia tractului respirator superior, congestie nazala si rinofaringita.

A fost observata o crestere a incidentei evenimentelor vasculare trombotice (EVT) la pacientii carora li se administreaza ESA (vezi pct. 4.4).

Lista tabelara a reactiilor adverse

Din totalul de 3417 subiecti din 25 de studii randomizate, dublu-orb, controlate cu placebo sau cu

terapie standard , profilul general de siguranta al epoetinei alfa a fost evaluat la 2094 subiecti cu anemie. Au fost inclusi 228 de subiecti cu IRC tratati cu epoetina alfa in 4 studii pentru insuficienta renala cronica (2 studii in pre-dializa [N = 131 subiecti cu IRC expusi] si 2 in dializa [N = 97 subiecti cu IRC expusi], 1404 subiecti expusi la cancer in 16 studii pentru anemie indusa de chimioterapie, 147 de subiecti expusi in 2 studii de pre-donare de sange autolog, 213 subiecti expusi intr-un studiu in perioada perichirurgicala si 102 subiecti expusi in 2 studii SMD. Reactiile adverse raportate de 1% dintre subiectii tratati cu epoetina alfa in aceste studii sunt prezentate in tabelul de mai jos.

Frecventa estimata: foarte frecvente (mai mare sau egal cu 1/10); frecvente (mai mare sau egal cu 1/100 si mai mic de 1/10); mai putin frecvente (mai mare sau egal cu 1/1000 si mai mic de 1/100); rare (mai mare sau egal cu 1/10000 si mai mic de 1/1000); foarte rare (mai mic de 1/10000), cu frecventa necunoscuta (care nu poate fi estimata din datele disponibile).

1 Frecvente la pacientii cu dializa

2 Include evenimente letale si non-letale, arteriale si venoase cum sunt tromboza venoasa profunda, embolia pulmonara, tromboza retiniana, tromboza arteriala (inclusiv infarct miocardic), accidentele vasculare cerebrale(inclusiv infarctul cerebral si hemoragia cerebrala), atacurile ischemice tranzitorii, si tromboza de sunt (inclusiv echipamentul de dializa) si tromboza in cadrul anevrismelor de sunt arteriovenos.

3 Prezentate in sectiunea de mai jos si/sau la pct. 4.4

Descrierea reactiilor adverse selectate

Au fost raportate reactii de hipersensibilitate, incluzand cazuri de eruptie cutanata (inclusiv urticarie), reactii anafilactice si edem angioneurotic (vezi pct. 4.4).

Reactii adverse cutanate severe (RACS) incluzand sindromul Stevens-Johnson (SSJ) si necroliza

epidermica toxica (NET), care pot pune viata in pericol si pot fi letale, au fost raportate in asociere cu tratamentul cu epoetina (vezi pct. 4.4).

In timpul tratamentului cu epoetina zeta, la pacienti cu valori ale tensiunii arteriale normale sau scazute au aparut si crize hipertensive cu encefalopatie si convulsii, care au necesitat atentia imediata a unui medic si tratament medical de urgenta. Trebuie acordata o atentie speciala cefaleei bruste de tip migrena ca un posibil semnal de avertizare (vezi pct. 4.4).

Aplazia eritrocitara pura mediata de anticorpi a fost foarte rar raportata la mai putin de 1/10000 de cazuri per pacient an, dupa luni pana la ani de tratament cu epoetine (vezi pct. 4.4). Au fost raportate mai multe cazuri pentru calea de administrare subcutanata (s.c.) fata de calea i.v.

Pacienti adulti cu SMD cu risc scazut sau intermediar-1

In studiul multicentric, randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo, 4 (4,7%) subiecti au prezentat ETV (moarte subita, accident vascular cerebral ischemic, embolie si flebita). Toate ETV au avut loc in grupul cu epoetina alfa si in primele 24 de saptamani ale studiului. Au fost trei ETV confirmate si in cazul restant (moarte subita), evenimentul tromboembolic nu a fost confirmat. Doi subiecti au avut factori de risc semnificativi (fibrilatie atriala, insuficienta cardiaca si tromboflebita).

Copii si adolescenti cu insuficienta renala cronica care efectueaza hemodializa

In studii clinice si dupa punerea pe piata, expunerea pacientilor copii si adolescenti cu insuficienta renala cronica care efectuaeaza hemodializa este limitata. La aceasta grupa de pacienti nu au fost raportate reactii adverse specifice, care sa nu fi fost mentionate anterior in tabelul de mai sus sau altele care sa nu fie concordante cu boala de fond.

Raportarea reactiilor adverse suspectate

Raportarea reactiilor adverse suspectate dupa autorizarea medicamentului este importanta. Acest lucru permite monitorizarea continua a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesionistii din domeniul sanatatii sunt rugati sa raporteze orice reactie adversa suspectata prin intermediul sistemului national de raportare, asa cum este mentionat in Anexa V.

Supradozaj
Indicele terapeutic al eritropoietinei este foarte larg. Supradozajul cu eritropoietina poate produce efecte care sunt rezultatul amplificarii efectelor farmacologice ale hormonului respectiv. Se poate efectua flebotomie in cazul unor valori de hemoglobina extrem de mari. Daca este necesar, trebuie asigurata terapia de sustinere a functiilor vitale.

Proprietati farmacologice
Proprietati farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutica: alte preparate antianemice, eritropoietina, codul ATC: B03XA01.

Retacrit este un medicament biosimilar. Informatii detaliate sunt disponibile pe site-ul Agentiei Europene pentru Medicamente http://www.ema.europa.eu.

Mecanism de actiune

Eritropoietina (EPO) este un hormon glicoproteic produs in principal de rinichi, ca raspuns la hipoxie si este factorul cheie in reglarea producerii de celule rosii ale sangelui (RBC). EPO este implicata in toate fazele dezvoltarii eritroide si principalul sau efect este la nivelul precursorilor eritroizi. Dupa ce EPO se leaga de receptorul sau celular de suprafata, activeaza caile de transductie a semnalului care interfereaza cu apoptoza si stimuleaza proliferarea celulelor eritroide. EPO umana recombinanta

(epoetina zeta), exprimata in celule ovariene de hamster chinezesc, are o secventa de 165 de aminoacizi identica celei EPO urinare umane; cele doua nu se pot distinge pe baza testelor functionale. Greutatea moleculara aparenta a eritropoietinei este de 32000 pana la 40000 daltoni.

Eritropoietina este un factor de crestere care stimuleaza in principal productia eritrocitelor. Receptorii eritropoietinei pot fi exprimati pe suprafata unei varietati de celule tumorale.

Efecte farmacodinamice

Voluntari sanatosi

Dupa administrarea de doze unice (20000 pana la 160000 UI subcutanat) de epoetina alfa, a fost observat un raspuns dependent de doza pentru markerii farmacodinamici investigati, incluzand: reticulocite, RBC si hemoglobina. Un profil definit al concentratiei dependenta de timp cu valoarea maxima si revenire la valoarea initiala a fost observat pentru modificari in procentajul reticulocitelor. Pentru RBC si hemoglobina a fost observat un profil mai putin definit. In general, toti markerii farmacodinamici au crescut intr-un mod liniar cu doza atingand un raspuns maxim la valorile cele mai mari ale dozei.

Studii farmacodinamice ulterioare au explorat administrarea dozei de 40000 UI o data pe saptamana fata de administrarea dozei de 150 UI/kg de 3 ori pe saptamana. In ciuda diferentelor dintre profilurile concentratiilor dependente de timp, raspunsul farmacodinamic (asa cum a fost masurat prin modificarile procentajelor de reticulocite, hemoglobina si RBC totale) a fost similar pentru aceste scheme terapeutice. Studii suplimentare au comparat schema de administrare subcutanata a epoetinei alfa in doza de 40000 UI o data pe saptamana, cu administrarea de doua ori pe saptamana a unei doze variind intre 80000 si 120000 UI. In general, pe baza rezultatelor acestor studii farmacodinamice la subiecti sanatosi, schema terapeutica cu doza de 40000 UI o data pe saptamana pare sa fie mai eficace in producerea de RBC decat schemele terapeutice cu administrare bisaptamanala, in ciuda similitudinii observate in producerea de reticulocite intre schemele terapeutice cu administrare o data pe saptamana si bisaptamanal.

Insuficienta renala cronica

S-a demonstrat ca epoetina alfa stimuleaza eritropoieza la pacientii anemici cu IRC, inclusiv pacientii care efectueaza dializa sau inaintea dializei. Prima dovada a unui raspuns la epoetina alfa este o crestere a numarului de reticulocite in interval de 10 zile, urmata de cresteri ale numarului de celule rosii, hemoglobinei si hematocritului, de obicei in interval de 2 pana la 6 saptamani. Raspunsul hemoglobinei variaza intre pacienti si poate fi influentat de rezervele de fier si de prezenta problemelor medicale concomitente.

Anemia indusa de chimioterapie

S-a demonstrat ca epoetina alfa administrata de 3 ori pe saptamana sau o data pe saptamana creste hemoglobina si scade necesarul de transfuzie dupa prima luna de tratament la pacientii anemici cu cancer carora li se administreaza chimioterapie.

Intr-un studiu comparativ al schemei terapeutice cu administrarea dozei de 150 UI/kg, de 3 ori pe saptamana si 40000 UI, o data pe saptamana, in care au fost inclusi subiecti sanatosi si subiecti anemici cu cancer, profilurile de timp ale modificarilor procentajelor de reticulocite, hemoglobina si numar total de eritrocite au fost similare intre cele doua scheme terapeutice, atat la subiectii sanatosi, cat si la cei anemici cu cancer. ASC (ariile de sub curba concentratiei plasmatice in functie de timp) ale respectivilor parametri farmacodinamici au fost similare intre schemele terapeutice cu administrarea cu dozei de 150 UI/kg, de 3 ori pe saptamana si 40000 UI, o data pe saptamana, la subiecti sanatosi si, de asemenea, la subiecti anemici cu cancer.

Pacienti adulti programati pentru interventie chirurgicala incadrati intr-un program de pre-donare a sangelui autolog

S-a demonstrat ca epoetina alfa stimuleaza productia de celule rosii ale sangelui pentru a creste recoltarea de sange autolog si pentru a limita scaderea hemoglobinei la pacientii adulti programati pentru interventie chirurgicala electiva majora la care nu este de asteptat sa se formeze pre-depozite pentru nevoile lor perioperatorii complete de sange. Cele mai mari efecte sunt observate la pacientii cu hemoglobina scazuta ( 13 g/dl; 8,1 mmol/l).

Tratamentul pacientilor adulti programati pentru interventie chirurgicala ortopedica electiva majora

La pacientii programati pentru interventie chirurgicala ortopedica electiva majora avand un nivel al hemoglobinei inaintea tratamentului de mai mare de 10 pana la 13 g/dl, s-a demonstrat ca epoetina alfa scade riscul de a primi transfuzii de sange alogen si grabeste recuperarea eritroida (valori crescute ale hemoglobinei, hematocritului si ale numarului de reticulocite).

Eficacitate si siguranta clinica

Insuficienta renala cronica

Epoetina alfa a fost studiata in studii clinice efectuate la pacienti adulti anemici cu IRC, inclusiv pacienti are efectueaza hemodializa sau pacienti inaintea dializei, pentru a trata anemia si a mentine valorile hematocritului in cadrul intervalului tinta de concentratii de 30 pana la 36%.

In studii clinice la doze initiale de 50 pana la 150 UI/kg, de trei ori pe saptamana, aproximativ 95% dintre toti pacientii au raspuns cu o crestere a valorilor hematocritului semnificativa clinic. Dupa aproximativ doua luni de tratament, practic toti pacientii erau independenti de transfuzii. Odata ce a fost atins nivelul tinta al hematocritului, doza de intretinere a fost individualizata pentru fiecare pacient.

In cele mai mari trei studii clinice efectuate la pacienti adulti care efectuau dializa, doza medie de intretinere necesara pentru a mentine valorile hematocritului intre 30 pana la 36% a fost de aproximativ 75 UI/kg, administrata de 3 ori pe saptamana.

Intr-un studiu dublu-orb, multicentric, controlat cu placebo despre calitatea vietii efectuat la pacienti cu IRC care efectuau hemodializa, a fost demonstrata ameliorarea clinica si semnificativa statistic la pacientii tratati cu epoetina alfa comparativ cu grupul placebo, atunci cand s-au evaluat oboseala, simptomele fizice, relatiile si depresia (Chestionarul bolii renale) dupa sase luni de tratament. Pacientii din grupul tratat cu epoetina alfa au fost, de asemenea, inrolati intr-un studiu de extindere cu protocol deschis, care a demonstrat ameliorari ale calitatii vietii, care au fost mentinute pentru inca 12 luni.

Pacienti adulti cu insuficienta renala care nu efectueaza inca sedinte de dializa

In studiile clinice la pacienti cu IRC care nu efectuau dializa, tratati cu epoetina alfa, durata medie a tratamentului a fost de aproape cinci luni. Acesti pacienti au raspuns la tratamentul cu epoetina alfa intr-un mod similar cu cel observat la pacientii care efectuau dializa. Pacientii cu IRC care nu efectuau dializa au demonstrat o crestere a valorilor hematocritului dependenta de doza si sustinuta atunci cand epoetina alfa a fost administrata fie pe calea intravenoasa, fie pe cea subcutanata. Rate similare de crestere a hematocritului au fost observate atunci cand epoetina alfa a fost administrata pe oricare dintre cai. In plus, s-a demonstrat ca dozele de epoetina alfa de 75 pana la 150 UI/kg si pe saptamana au mentinut valori ale hematocritului de 36 pana la 38% timp de pana la sase luni.

In 2 studii cu interval prelungit intre administrarea dozelor de epoetinei alfa (de 3 ori pe saptamana, o data pe saptamana, o data la 2 saptamani si o data la 4 saptamani) unii pacienti cu intervale intre administrarea dozelor mai lungi nu au mentinut valori corespunzatoare ale hemoglobinei si au fost intrunite criteriile de retragere din studiu, dependente de hemoglobina definite de protocol (0% in grupul cu adminstrare o data pe saptamana, 3,7% in cel cu administrare o data la 2 saptamani si 3,3%

in cel o data la 4 saptamani).

Un studiu prospectiv randomizat (CHOIR) a evaluat 1432 de pacienti cu anemie si insuficienta renala cronica care nu efectuau dializa. Pacientii au fost repartizati pentru a li se administra tratament cu epoetina alfa avan