Revestad 20mg, 12 comprimate filmate, Stada

Indicatii

Tratamentul disfunctiei erectile la barbatii adulti.

Pentru ca tadalafil sa fie eficace este necesara prezenta stimularii sexuale. Nu este indicata utilizarea Revestad de catre femei.

Dozaj

Doze

Barbatii adulti

In general, doza recomandata este de 10 mg, administrata inainte de activitatea sexuala anticipata si indiferent de ingestia de alimente.

La pacientii la care doza de tadalafil 10 mg nu produce un efect adecvat, se poate incerca administrarea dozei de tadalafil 20 mg.

Medicamentul se poate administra cu cel putin 30 minute inainte de activitatea sexuala. Frecventa maxima recomandata pentru administrare este o data pe zi.

Dozele de tadalafil 10 si 20 mg sunt destinate utilizarii inaintea activitatii sexuale anticipate si nu sunt recomandate pentru administrare zilnica continua.

La pacientii care anticipeaza o utilizare frecventa a tadalafilului (de exemplu cel putin de doua ori pe saptamana), in functie de alegerea pacientului si decizia medicului, poate fi considerata adecvata o schema terapeutica cu administrare zilnica de tadalafil in doze mici.

La acesti pacienti doza recomandata este de 5 mg o data pe zi, administrata la aproximativ acelasi moment al zilei. In functie de tolerabilitatea individuala, doza poate fi scazuta la 2,5 mg pe zi.

Oportunitatea schemei terapeutice cu administrare zilnica continua trebuie reevaluata periodic. Grupe speciale de pacienti

Utilizarea la barbatii varstnici

La pacientii varstnici nu sunt necesare ajustari ale dozei.

Barbati cu insuficienta renala

Nu sunt necesare modificari ale dozelor la pacientii cu insuficienta renala usoara pana la moderata. Pentru pacientii cu insuficienta renala severa doza maxima recomandata este de 10 mg. Administrarea zilnica a tadalafil nu este recomandata la pacientii cu insuficienta renala severa (vezi pct. 4.4 si 5.2).

Barbati cu insuficienta hepatica

Doza recomandata de tadalafil este de 10 mg, administrata cu sau fara alimente, inainte de activitatea sexuala anticipata. Exista date clinice limitate referitoare la siguranta tadalafil la pacientii cu insuficienta hepatica severa (Clasa Child-Pugh C); daca este prescris, medicul trebuie sa faca o evaluare individuala atenta a raportului risc/beneficiu. Nu exista informatii referitoare la administrarea unor doze mai mari de 10 mg tadalafil la pacientii cu insuficienta hepatica.

Administrarea zilnica a tadalafil nu a fost evaluata la pacientii cu insuficienta hepatica; prin urmare, daca este necesar, medicul va face o evaluare individuala atenta a raportului risc potential/beneficiu terapeutic (vezi pct. 4.4 si 5.2).

Barbati cu diabet zaharat

La pacientii cu diabet zaharat nu sunt necesare ajustari ale dozelor.

Copii si adolescenti

Nu exista date relevante pentru administrarea tadalafil in tratamentul disfunctiei erectile la copii si adolescenti.

Mod de administrare Destinat administrarii orale.

Nu este posibila administrarea tuturor dozelor recomandate utilizand comprimatele de 20 mg; tadalafil poate fi disponibil si sub forma de comprimate a cate 2,5 mg, 5 mg si 10 mg.

Nu toate concentratiile de doze pot fi comercializate.

Contraindicatii

Hipersensibilitate la substanta activa sau la oricare dintre excipientii enumerati la pct. 6.1.

In studiile clinice, s-a demonstrat ca tadalafil creste efectul hipotensiv al nitratilor. Se considera ca acesta este rezultatul asocierii efectelor nitratilor si tadalafilului asupra caii oxid nitric/GMPc. De aceea, administrarea tadalafil este contraindicata la pacientii care utilizeaza orice forma de nitrat organic (vezi pct. 4.5).

Tadalafil nu trebuie utilizat la barbatii cu boli cardiace, la care nu se recomanda activitatea sexuala. Medicii trebuie sa ia in considerare riscul cardiac potential al activitatii sexuale la pacientii cu boli cardiovasculare preexistente.

Urmatoarele grupe de pacienti cu boala cardiovasculara nu au fost incluse in studiile clinice si, in con- secinta, la acesti pacienti utilizarea tadalafilului este contraindicata:

pacienti cu infarct miocardic aparut in ultimele 90 zile,

pacienti cu angina pectorala instabila sau cu angina pectorala care apare in timpul actului sexual,

pacienti cu insuficienta cardiaca Clasa 2 New York Heart Association (NYHA) sau mai mare, aparuta in ultimele 6 luni,

pacienti cu aritmii necontrolate, hipotensiune arteriala (mai putin de 90/50 mmHg) sau cu hipertensiune arteriala necontrolata,

pacienti cu accident vascular cerebral aparut in ultimele 6 luni.

Tadalafil este contraindicat la pacientii care prezinta pierderea vederii la un ochi din cauza neuropatiei optice anterioare ischemice non-arteritice (NOAIN), chiar daca acest episod are sau nu legatura cu expunerea anterioara la un inhibitor PDE5 (vezi pct. 4.4).

Administrarea concomitenta de inhibitori ai PDE5, inclusiv tadalafil, cu stimulatori ai guanilat ciclazei, cum este riociguat, este contraindicata, deoarece poate determina hipotensiune arteriala simptomatica (vezi pct. 4.5).

Atentionari

Inainte de administrarea tratamentului cu tadalafil

Pentru diagnosticul disfunctiei erectile si pentru determinarea cauzelor potentiale subiacente trebuie sa se efectueze anamneza si un examen fizic, inainte de a se decide tratamentul farmacologic.

Inainte de initierea oricarui tratament al disfunctiei erectile, medicii trebuie sa ia in considerare statusul cardiovascular al pacientilor, deoarece activitatea sexuala se asociaza cu un anumit grad de risc cardiac. Tadalafil are proprietati vasodilatatoare, determinand scaderi usoare si tranzitorii ale tensiunii arteriale (vezi pct. 5.1) si, astfel, potenteaza efectele hipotensive ale nitratilor (vezi pct. 4.3).

Diagnosticul disfunctiei erectile trebuie sa includa si determinarea potentialelor cauze subiacente, precum si identificarea tratamentului corespunzator, dupa examenul clinic adecvat. Nu se cunoaste daca tadalafil este eficient la pacientii care au avut interventii chirurgicale in zona pelvina sau la cei cu prostatectomie radicala fara prezervarea nervilor erectori.

Sistemul cardiovascular

In studiile clinice si/sau studiile dupa punerea pe piata a medicamentului au fost raportate evenimente adverse cardiovasculare grave, inclusiv infarct miocardic, moarte subita de cauza cardiaca, angina pectorala instabila, aritmie ventriculara, accident vascular cerebral, accidente vasculare cerebrale ischemice tranzitorii, dureri precordiale, palpitatii si tahicardie. Majoritatea pacientilor la care s-au observat aceste evenimente aveau factori de risc cardiovascular preexistenti. Cu toate acestea, nu este posibil sa se determine cu siguranta daca aceste evenimente sunt legate direct de acesti factori de risc, de administrarea tadalafil, de activitatea sexuala sau de o asociere a acestora sau altor factori.

La unii dintre pacientii care utilizeaza blocante alfa1 adrenergice administrarea concomitenta de tadalafil poate determina hipotensiune arteriala simptomatica (vezi pct. 4.5). Administrarea concomitenta de tadalafil cu doxazosin nu este recomandata.

Tulburari de vedere

Au fost raportate tulburari de vedere si cazuri de NOAIN in legatura cu administrarea tadalafil si a altor inhibitori PDE5. Analizarea datelor observationale sugereaza un risc cresut al instalarii neuropatiei optice anterioare ischemice non-arteritice (NOAIN) la barbati cu disfunctie erectila dupa expunerea episodica la tadalafil sau la alt inhibitor de PDE5. Acest aspect poate fi important pentru toti pacientii expusi la tadalafil, ca urmare, in cazul aparitiei neasteptate a unei tulburari de vedere, pacientului trebuie sa i se recomande sa opreasca administrarea tadalafil si sa contacteze imediat medicul (vezi pct. 4.3).

Reducere sau pierdere subita a auzului

Au fost raportate cazuri de pierdere subita a auzului dupa administrarea de tadalafil. Desi au existat si alti factori de risc in unele cazuri (precum varsta, diabet zaharat, hipertensiune arteriala si istoric medical anterior de pierderi ale auzului) pacientii trebuie sfatuiti sa intrerupa tratamentul cu tadalafil si sa solicite imediat ajutorul medical in cazul reducerii sau a pierderii bruste a auzului.

Insuficienta hepatica

Exista date clinice limitate privind siguranta administrarii tadalafil la pacientii cu insuficienta hepatica severa (clasa Child-Pugh C). Daca tadalafil este indicat, medicul va face o evaluare individuala atenta a raportului risc potential/beneficiu terapeutic.

Priapism si deformari anatomice ale penisului

Pacientii care au erectii cu durata de 4 ore sau mai mult trebuie instruiti sa solicite imediat asistenta medicala. Daca priapismul nu este tratat imediat, se pot produce leziuni ale tesutului penian si pierderea definitiva a potentei.

Tadalafil trebuie utilizat cu prudenta la pacientii cu deformari anatomice ale penisului (cum sunt angulatia, fibroza cavernoasa sau boala Peyronie) sau la pacientii cu afectiuni care predispun la priapism (cum sunt siclemia, mielomul multiplu sau leucemia).

Utilizarea concomitenta cu inhibitori de CYP3A4

Tadalafil trebuie prescris cu prudenta la pacientii care utilizeaza inhibitori potenti ai CYP3A4 (ritonavir, saquinavir, ketoconazol, itraconazol si eritromicina), deoarece exista riscul cresterii expunerii la tadalafil (ASC) in cazul acestor administrari concomitente (vezi pct. 4.5).

Tadalafil si alte tratamente pentru disfunctie erectila

Siguranta si eficacitatea asocierii tadalafil cu alti inhibitori ai PDE5 sau cu alte tratamente pentru disfunctia erectila nu au fost studiate. Pacientii trebuie informati sa nu utilizeze tadalafil in astfel de asocieri.

Excipienti

Revestad contine lactoza. Pacientii cu afectiuni ereditare rare de intoleranta la galactoza, deficit total de lactaza sau sindrom de malabsorbtie la glucoza-galactoza nu trebuie sa utilizeze acest medicament.

Acest medicament contine sodiu mai putin de 1 mmol (23 mg) per doza, adica practic nu contine sodiu.

Interactiuni

S-au efectuat studii clinice privind interactiunile cu doze de 10 mg si/sau 20 mg tadalafil, asa cum este prezentat mai jos. Tinand cont de rezultatele studiilor clinice privind interactiunile in care a fost utilizata numai doza de 10 mg tadalafil, nu pot fi complet excluse interactiunile relevante clinic in ca- zul administrarii de doze mai mari.

Efectele altor substante asupra tadalafilului

Inhibitori ai citocromului P450

Tadalafilul este metabolizat in principal de catre CYP3A4. Ketoconazolul (200 mg zilnic), un inhibitor selectiv al CYP3A4, a crescut ASC a tadalafilului (10 mg) de 2 ori si Cmax cu 15% fata de valorile ASC si Cmax obtinute in cazul in care tadalafilul a fost administrat in monoterapie. Ketoconazolul (400 mg zilnic) a crescut ASC a tadalafilului (20 mg) de 4 ori si Cmax cu 22%. Ritonavirul, un inhibitor de proteaza (200 mg de doua ori pe zi), care inhiba CYP3A4, CYP2C9, CYP2C19 si CYP2D6, a crescut ASC a tadalafilului (20 mg) de 2 ori, fara modificarea Cmax. Desi nu au fost studiate interactiuni specifice, administrarea concomitenta cu alti inhibitori de proteaza, cum este saquinavir, precum si cu alti inhibitori ai CYP3A4, cum sunt eritromicina, claritromicina, itraconazolul si sucul de grepfrut trebuie facuta cu prudenta, fiind de asteptat sa creasca valorile concentratiilor plasmatice ale

tadalafilului (vezi pct. 4.4).

In consecinta, este posibil ca incidenta reactiilor adverse prezentate la pct. 4.8 sa creasca.

Transportori

Nu se cunoaste rolul transportorilor (de exemplu glicoproteina-P) in distributia tadalafilului. Astfel, exista posibilitatea interactiunilor medicamentoase mediate prin inhibarea transportorilor.

Inductori ai citocromului P450

Un inductor al CYP3A4, rifampicina, a scazut ASC a tadalafilului cu 88% comparativ cu valorile ASC in cazul administrarii tadalafilului in monoterapie (10 mg). Se poate anticipa ca aceasta expunere scazuta va reduce eficacitatea tadalafilului; magnitudinea scaderii eficacitatii nu este cunoscuta. De asemenea, este de asteptat ca administrarea concomitenta a altor inductori ai CYP3A4 cum sunt feno- barbitalul, fenitoina si carbamazepina, sa scada concentratiile plasmatice ale tadalafilului.

Efectele tadalafilului asupra altor medicamente

Nitrati

In studiile clinice, tadalafil (5 mg, 10 mg si 20 mg) a intensificat efectele hipotensive ale nitratilor. De aceea, administrarea tadalafil la pacientii care utilizeaza orice forma de nitrat organic este contraindi- cata (vezi pct. 4.3). Rezultatele unui studiu clinic efectuat la 150 pacienti la care s-au administrat zilnic doze de 20 mg tadalafil, timp de 7 zile concomitent cu doza de 0,4 mg nitroglicerina administrata sublingual la momente diferite, au evidentiat ca interactiunea celor doua medicamente a persistat peste 24 ore, dar nu a mai fost detectabila la 48 ore dupa utilizarea ultimei doze de tadalafil. Cu toate acestea, la un pacient la care se prescrie orice doza de tadalafil (2,5 mg-20 mg) si la care administrarea nitratilor este absolut necesara din cauza unei afectiuni potential letale, sunt necesare cel putin 48 ore de la administrarea ultimei doze de tadalafil inainte de a lua in considerare administrarea nitratilor. In aceste cazuri, nitratii trebuie administrati numai sub stricta supraveghere medicala si cu monitorizare hemodinamica adecvata.

Medicamente antihipertensive (inclusiv blocante ale canalelor de calciu)

Administrarea concomitenta de doxazosin (4 si 8 mg zilnic) si tadalafil (5 mg in doza zilnica si 20 mg ca doza unica) creste semnificativ efectul hipotensor al acestui alfa-blocant. Acest efect dureaza cel putin douasprezece ore si poate fi simptomatic, incluzand sincopa. Prin urmare, aceasta administrare concomitenta nu este recomandata (vezi pct. 4.4).

In studiile de interactiune efectuate la un numar limitat de voluntari sanatosi, aceste efecte nu au fost raportate la administrarea concomitenta cu alfuzosin sau tamsulosin. Cu toate acestea, este necesara prudenta atunci cand se utilizeaza tadalafil la pacientii care urmeaza tratament cu oricare alfa-blocant, si in mod special la varstnici. Tratamentele trebuie initiate cu doza minima si dozele trebuie ajustate progresiv.

In studiile de farmacologie clinica s-a examinat potentialul tadalafilului de a creste efectele hipotensive ale medicamentelor antihipertensive. S-au studiat clasele majore de medicamente antihipertensive, incluzand blocantele canalelor de calciu (amlodipina), inhibitorii enzimei de conver- sie a angiotensinei (ECA) (enalapril), blocantele receptorilor beta-adrenergici (metoprolol), diureticele tiazidice (bendrofluazida) si blocantele receptorilor angiotensinei II (diferite tipuri si doze, singuri sau in asociere cu tiazide, blocante ale canalelor de calciu, blocante beta-adrenergice si/sau alfa-adrenergice). Tadalafilul (in doza de 10 mg, cu exceptia studiilor cu blocante ale receptorilor angiotensinei II si cu amlodipina, in care s-a administrat o doza de 20 mg) nu a interactionat semnificativ clinic cu nici una dintre aceste clase. Intr-un alt studiu de farmacologie clinica, tadalafilul (20 mg) a fost evaluat in cazul administrarii concomitente cu pana la patru clase de antihipertensive. La pacientii care utilizau mai multe antihipertensive, modificarile valorilor tensiunii arteriale determinate in ambulator pareau a fi corelate cu gradul de control al tensiunii arteriale. In acest sens, la pacientii cu un control adecvat al tensiunii arteriale, scaderea tensiunii arteriale a fost minima, fiind similara cu cea observata la pacientii sanatosi. La pacientii cu control inadecvat al tensiunii arteriale, scaderea tensiunii arteriale a fost mai mare, aceasta nefiind insa asociata cu simptome de hipotensiune arteriala la majoritatea pacientilor. La pacientii carora li s-au administrat concomitent medicamente antihipertensive, tadalafil 20 mg poate sa induca o scadere a tensiunii arteriale, care in general (cu exceptia blocantelor alfa-adrenergice vezi mai sus), este minora si putin probabil relevanta clinic. Analiza datelor unui studiu clinic de faza 3 nu a evidentiat nicio diferenta a evenimentelor adverse la pacientii care au utilizat tadalafil concomitent sau nu cu medicatie antihipertensiva. Cu toate acestea, pacientii trebuie sa primeasca recomandarile clinice corespunzatoare cu privire la o posibila scadere a tensiunii arteriale, atunci cand sunt tratati concomitent cu medicamente antihipertensive.

Riociguat

Studiile preclinice au aratat un efect suplimentar de reducere a tensiunii arteriale in cazul administrarii concomitente de inhibitori ai PDE5 cu riociguat. In cadrul studiilor clinice, riociguat a determinat o crestere a efectelor hipotensoare ale inhibitorilor de PDE5. In cadrul populatiei studiate nu s-a evidentiat niciun efect favorabil clinic al acestei administrari concomitente. Administrarea concomitenta de riociguat cu inhibitori ai PDE5, inclusiv tadalafil, este contraindicata (vezi pct. 4.3).

Inhibitori 5 alfa-reductaza

Intr-un studiu clinic care a comparat tadalafil 5 mg administrat concomitent cu finasterida 5 mg cu placebo plus finasterida 5 mg in ameliorarea simptomelor HBP nu au fost identificate reactii adverse noi. Cu toate acestea, deoarece nu a fost efectuat un studiu formal de interactiune medicament- medicament care sa evalueze efectele utilizarii concomitente a tadalafilului cu inhibitorii de 5 alfa-reductaza (5-IAR) este necesara prudenta la administrarea concomitenta de tadalafil cu 5-IAR.

Substraturi ale CYP1A2 (de exemplu, teofilina)

Cand tadalafil 10 mg a fost administrat concomitent cu teofilina (inhibitor neselectiv al fosfodiesterazei) intrun studiu de farmacologie clinica, nu s-a evidentiat nicio interactiune farmacocinetica. Singurul efect farmacodinamic a fost o mica crestere a frecventei cardiace (3,5 bpm). Cu toate ca acest efect este minor si nu a avut o semnificatie clinica in acest studiu, el trebuie luat in considerare in cazul administrarii concomitente a acestor medicamente.

Etinilestradiol si terbutalina

S-a demonstrat ca tadalafil determina o crestere a biodisponibilitatii orale a etinilestradiolului; o crestere similara poate fi asteptata si la administrarea orala a terbutalinei, cu toate ca urmarile clinice ale acestui fapt sunt incerte.

Alcool etilic

Concentratiile alcoolului etilic (media alcoolemiilor maxime 0,08%) nu au fost afectate in cazul administrarii concomitente de tadalafil (10 mg sau 20 mg). In plus, nu s-au constatat modificari ale concentratiei plasmatice a tadalafilului la 3 ore dupa administrarea concomitenta de alcool etilic. Alcoolul etilic a fost administrat intr-un mod care sa creasca la maximum viteza absorbtiei digestive (repaus alimentar nocturn si inca 2 ore dupa administrarea alcoolului etilic).

Tadalafil (20 mg) nu a crescut valoarea medie a scaderilor tensiunii arteriale determinate de alcoolul etilic (0,7 g/kg sau aproximativ 180 ml alcool 40% [vodca] pentru un barbat de 80 kg) dar, la unii pacienti, s-au observat ameteala in ortostatism si hipotensiune arteriala ortostatica. Cand tadalafil a fost administrat concomitent cu doze mai mici de alcool etilic (0,6 g/kg) nu s-a observat hipotensiune arteriala, iar ameteala a aparut cu o frecventa similara cazurilor in care s-a administrat doar alcool etilic. Efectul alcoolului etilic asupra functiei cognitive nu a fost crescut de tadalafil (10 mg).

Medicamente metabolizate de izoenzimele citocromului P450

Nu este de asteptat ca tadalafil sa determine inhibitia sau inductia semnificativa clinic a clearance-ului medicamentelor metabolizate de izoenzimele CYP450. Studiile au confirmat ca tadalafil nu inhiba sau induce izoenzimele CYP450, incluzand CYP3A4, CYP1A2, CYP2D6, CYP2E1, CYP2C9 si CYP2C19.

Substraturi ale CYP2C9 (de exemplu, R-warfarina)

Tadalafil (10 mg si 20 mg) nu a avut efect semnificativ clinic asupra expunerii (ASC) la S-warfarina sau R-warfarina (substrat CYP2C9) si nici nu a afectat modificarile timpului de protrombina induse de catre warfarina.

Acid acetilsalicilic

Tadalafil (10 mg si 20 mg) nu a potentat cresterea timpului de sangerare determinata de acidul acetilsalicilic.

Medicamente antidiabetice

Nu s-au efectuat studii specifice de interactiune cu medicamente antidiabetice.

Sarcina

Tadalafil nu este indicat pentru utilizare la femei. Sarcina

Exista informatii limitate referitoare la utilizarea tadalafil la gravide. Studiile la animale nu indica efecte daunatoare directe sau indirecte asupra sarcinii, dezvoltarii embrio-fetale, parturitiei sau dez- voltarii post-natale (vezi pct. 5.3). Ca o masura de precautie, este de preferat sa se evite utilizarea de tadalafil in cursul sarcinii.

Alaptarea

Datele farmacodinamice/toxicologice disponibile la animale au demonstrat excretia tadalafilului in lapte. Riscul asupra sugarului nu poate fi exclus. Tadalafil nu trebuie utilizat in timpul alaptarii.

Fertilitatea

La caini au fost observate efecte care puteau sa indice afectarea fertilitatii. Doua studii clinice realizate ulterior sugereaza ca acest efect este putin probabil la om, desi la unii barbati a fost observata scaderea concentratiei spermei (vezi pct. 5.1 si 5.3).

Condus auto

Efectul tadalafil asupra capacitatii de a conduce vehicule si de a folosi utilaje este considerat neglijabil. Cu toate ca frecventa raportarilor privind ameteala manifestata in grupurile de tratament cu tadalafil si administrare de placebo din studiile clinice a fost similara, inainte de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje pacientii trebuie sa stie cum reactioneaza la tadalafil.

Reactii adverse

Rezumatul profilului de siguranta

Reactiile adverse cel mai frecvent raportate la pacientii care utilizeaza tadalafil pentru tratamentul disfunctiei erectile sau hiperplaziei benigne de prostata au fost cefaleea, dispepsia, dorsalgia si mialgia, incidenta acestora crescand o data cu cresterea dozei de tadalafil. Reactiile adverse raportate au fost tranzitorii si au fost in general usoare sau moderate ca severitate. Majoritatea cazurilor de cefalee raportate la administrarea de tadalafil o data pe zi au fost experimentate in primele 10 pana la 30 zile de la inceputul tratamentului.

Rezumat tabelar al reactiilor adverse

Tabelul de mai jos prezinta reactiile adverse observate din raportari spontane si in studii clinice placebo controlate (cuprinzand un total de 8022 pacienti tratati cu tadalafil si 4422 pacienti la care s-a administrat placebo) cu privire la tratamentul administrat la nevoie sau zilnic al disfunctiei erectile si la tratamentul zilnic al hiperplaziei benigne de prostata.

Conventia folosita pentru estimarea frecventei: foarte frecvente (mai mult sau egal cu 1/10), frecvente (mai mult sau egal cu 1/100 si mai putin de1/10), mai putin frecvente (mai mult sau egal cu1/1000 si mai putin de 1/100), rare (mai mult sau egal cu 1/10000 si mai putin de 1/1000), foarte rare (mai putin de 1/10000) si cu frecventa necunoscuta (frecventa nu poate fi estimata pe baza datelor disponibile).

Majoritatea pacientilor au avut factori de risc cardiovascular preexistenti (vezi pct. 4.4).

Reactii adverse din perioada de supraveghere de dupa punerea pe piata, care nu au fost observate in studiile clinice placebo controlate

Mai frecvent raportate in cazul administrarii tadalafil la pacienti care utilizau deja medicamente antihipertensive.

Descrierea unor reactii adverse selectate

La pacientii tratati zilnic cu tadalafil, fata de cei tratati cu placebo, s-a observat o incidenta usor crescuta a modificarilor ECG, in principal bradicardie sinusala. Cele mai multe dintre aceste modificari ECG nu au fost asociate cu reactii adverse

Alte grupe speciale de pacienti

Datele la pacienti cu varsta peste 65 de ani, carora li s-a adminsitrat tadalafil in studiile clinice, fie pentru tratamentul disfunctiei erectile fie pentru tratamentul hiperplaziei benigne de prostata, sunt limitate. In studiile clinice cu tadalafil adminstrat la cerere pentru tratamentul disfunctiei erectile, diareea a fost raportata mai frecvent la pacientii cu varsta peste 65 de ani. In studiile clinice cu tadalafil 5 mg administrat o data pe zi pentru tratamentul hiperplaziei benigne de prostata, ametelile si diareea au fost raportate mai frecvent la pacientii cu varsta peste 75 de ani.

Raportarea reactiilor adverse suspectate

Raportarea reactiilor adverse suspectate dupa autorizarea medicamentului este importanta. Acest lucru permite monitorizarea continua a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesionistii din dome- niul sanatatii sunt rugati sa raporteze orice reactie adversa suspectata prin intermediul sistemului natio- nal de raportare, ale carui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agentiei Nationale a Medicamentului si a Dispozitivelor Medicale din Romania: http://www.anm.ro.

Agentia Nationala a Medicamentului si a Dispozitivelor Medicale din Romania Str. Str. Aviator Sanatescu nr. 48, sector 1

Bucuresti 011478- RO

Tel: + 4 0757 117 259

Fax: +4 0213 163 497

e-mail: adr@anm.ro

Supradozaj

La subiecti sanatosi au fost administrate doze unice de pana la 500 mg, iar la pacienti s-au administrat doze zilnice repetate de pana la 100 mg. Reactiile adverse au fost similare cu cele observate la doze mai mici.

In caz de supradozaj, trebuie instituite, in functie de necesitati, masurile de sustinere standard. Hemodializa are efect neglijabil asupra eliminarii tadalafilului.

Proprietati farmacologice

Proprietati farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutica: medicamente urologice, medicamente pentru tratamentul disfunctiei erectile; codul ATC: G04BE08

Mecanism de actiune

Tadalafil este un inhibitor selectiv, reversibil, al fosfodiesterazei tip 5 (PDE5), cu specificitate pentru guanozin monofosfatul ciclic (GMPc). Atunci cand stimularea sexuala determina eliberarea locala de oxid nitric, inhibarea PDE5 de catre tadalafil produce cresterea valorilor GMPc in corpii cavernosi. Ca urmare, apare relaxarea muschilor netezi si afluxul de sange in tesuturile peniene, producand astfel erectia. Tadalafilul nu are efect in tratamentul disfunctiei erectile in absenta stimularii sexuale.

Efecte farmacodinamice

Studiile in vitro au aratat ca tadalafil este un inhibitor selectiv al PDE5. PDE5 este o enzima care se gaseste in muschii netezi ai corpilor cavernosi, in muschii netezi vasculari si viscerali, in muschii scheletici, trombocite, rinichi, plaman si cerebel. Efectul tadalafilului asupra PDE5 este mai puternic decat efectul asupra altor fosfodiesteraze. Tadalafil este de mai mult de 10000 ori mai selectiv pentru PDE5 decat pentru PDE1, PDE2 si PDE4, enzime care se gasesc in cord, creier, vasele de sange, ficat si alte or- gane. Tadalafil este de mai mult de 10000 ori mai selectiv pentru PDE5 decat pentru PDE3, enzima care se gaseste in cord si in vasele de sange. Selectivitatea pentru PDE5, in comparatie cu PDE3 este importanta pentru ca PDE3 este o enzima implicata in contractilitatea cardiaca. In plus, tadalafil este de aproximativ 700 ori mai selectiv pentru PDE5, decat pentru PDE6, enzima care se gaseste in retina si este responsabila de fototransductie. Tadalafil este, de asemenea, de mai mult de 10000 ori mai selectiv pentru PDE5, decat pentru PDE7 pana la PDE10.

Eficacitate clinica si siguranta

Pentru tadalafil administrat la nevoie, pentru a defini perioada de raspuns, s-au efectuat trei studii clinice la 1054 pacienti, in ambulator. Pentru tadalafil s-a demonstrat ameliorarea semnificativa statis- tic a functiei erectile si a capacitatii de a avea un act sexual reusit, timp de pana la 36 ore dupa admin- istrare, precum si a capacitatii pacientilor de a obtine si de a mentine erectii pentru un act sexual reusit, comparativ cu administrare placebo, incepand cel mai devreme de la 16 minute dupa administrare.

Comparativ cu placebo, tadalafil administrat la subiecti sanatosi nu a produs diferente semnificative ale tensiunii arteriale sistolice si diastolice (media scaderii maxime de 1,6 mmHg, respectiv de 0,8 mmHg), ale tensiunii arteriale sistolice si diastolice in ortostatism (media scaderii maxime de 0,2 mmHg, respectiv de 4,6 mmHg) si nicio modificare semnificativa a frecventei cardiace.

Intr-un studiu de evaluare a efectelor tadalafilului asupra vederii, folosirea testului cu 100 nuante Farnsworth-Munsell nu a evidentiat nicio diminuare a perceperii culorilor (albastru/verde). Aceasta constatare este concordanta cu afinitatea scazuta a tadalafilului pentru PDE6, in comparatie cu afinitatea pentru PDE5.

In cadrul tuturor studiilor clinice, raportarile de modificari ale vederii colorate au fost rare (mai putin de 0,1%).

S-au efectuat trei studii la barbati pentru a evalua efectul potential al tadalafil 10 mg (un studiu de 6 luni) si tadalafil 20 mg (un studiu de 6 luni si un studiu de 9 luni) asupra spermatogenezei, in cazul administrarii zilnice. In doua din aceste studii s-au observat scaderi ale numarului de spermatozoizi si a concentratiei spermei induse de tadalafil, care nu au probabil relevanta clinica. Aceste efecte nu au fost asociate cu modificari ale altor parametri, de exemplu motilitate, morfologie si FSH.

Tadalafil in doze de 2 mg pana la 100 mg a fost evaluat in 16 studii clinice care au inrolat 3250 de pacienti, inclusiv pacienti cu disfunctie erectila cu diferite grade de severitate (usoara, moderata, severa), cu etiologie diferita si varste diferite (cuprinse intre 21 si 82 de ani). Cei mai multi pacienti aveau disfunctie erectila de cel putin 1 an. In studiile de eficacitate primara in populatia generala, 81% dintre pacienti au raportat ca administrarea tadalafil a fost urmata de imbunatatirea calitatii erectiilor, comparativ cu 35% dintre cei care la care s-a administrat placebo. De asemenea, pacientii cu disfunctie erectila, indiferent de gradul de severitate a acesteia, au raportat imbunatatirea calitatii erectiilor in timpul tratamentului cu tadalafil (86%, 83% si 72% pentru cazurile cu disfunctie erectile usoara, moderata si, respectiv, severa, comparativ cu 45%, 42% si 19% pentru grupurile la care s-a ad- ministrat placebo). In studiile primare de eficacitate, 75% din incercarile sexuale au avut succes la pacientii tratati cu tadalafil, comparativ cu 32% la cei la care s-a administrat placebo.

Intr-un studiu clinic cu durata de 12 saptamani, care a inrolat 186 de pacienti (142 au utilizat tadalafil, 44 au utilizat placebo) cu disfunctie erectila secundara unui traumatism spinal, tadalafil a determinat imbunatatirea semnficativa a functiei erectile, cu un procent mediu per subiect de incercari reusite de act sexual de 48% pentru pacientii care au utilizat tadalafil 10 mg sau 20 mg (doza flexibila, administrare la nevoie), comparativ cu 17% la cei la care s-a administrat placebo.

Copii si adolescenti

A fost desfasurat un singur studiu clinic care a inclus copii si adolescenti cu sindrom de Distrofie Mus- culara Duchene (DMD) in care nu a fost demonstrata eficacitatea. Studiul cu tadalafil randomizat, dublu-orb, placebo controlat, cu 3 brate paralele de tratament, a inclus 331 de baieti cu varste cuprinse intre 7-14 ani cu sindrom DMD care au utilizat concomitent terapie cu corticosteroizi. Studiul a inclus o perioada dublu-orb de 48 de saptamani in care pacientii au fost randomizati pentru a li se administra tadalafil 0,3mg/kg, tadalafil 0,6mg/kg si placebo, zilnic. Tadalafil nu a demonstrat eficacitate pentru ameliorarea afectarii abilitatii locomotorii masurate prin distanta parcursa in mers timp de 6 minute (6MWD): diferenta medie a valorilor patratelor minime ale 6MWD dupa 48 de saptamani de tratament a fost de -51,0 m in grupul cu administrare de placebo, comparativ cu -64.7 m in grupul tratat cu tadalafil 0,3 mg/kgc (p = 0,307) si -59,1 m in grupul tratat cu tadalafil 0,6 mg/kgc (p = 0,538). In plus, nu au existat dovezi ale eficacitatii nici in pentru oricare dintre analizele secundare realizate in acest studiu. Rezultatele globale privind siguranta obtinute in urma acestui studiu sunt in general in acord cu profilul de siguranta cunoscut al tadalafil si cu evenimentele adverse (EA) preconizate pentru o populatie pediatrica cu sindrom DMD si in tratament cu corticosteroizi.

Agentia Europeana a Medicamentului a amanat obligatia de depunere a datelor din studiile la care au participat sub-grupuri de copii si adolescenti, pentru tratamentul disfunctiei erectile. Pentru informatii despre utilizarea la copii si adolescenti, vezi pct. 4.2.

Proprietati farmacocinetice

Absorbtie

Tadalafil se absoarbe usor dupa administrare orala, iar media concentratiilor plasmatice maxime ob- servate (Cmax) se realizeaza la un timp mediu de 2 ore dupa administrare. Biodisponibilitatea absoluta a tadalafil dupa administrarea orala nu a fost determinata.

Viteza si gradul de absorbtie ale tadalafilului nu sunt influentate de alimente, astfel ca tadalafil poate fi administrat cu sau fara alimente. Momentul administrarii (dimineata sau seara) nu are efecte relevante clinic asupra proportiei si gradului absorbtiei.

Distributie

Volumul mediu de distributie este de aproximativ 63 l, indicand faptul ca tadalafilul se distribuie in tesuturi. La concentratiile terapeutice, 94% din tadalafilul din plasma este legat de proteine. Legarea de proteine nu este afectata de disfunctia renala.

In sperma subiectilor sanatosi apare mai putin de 0,0005% din doza administrata.

Metabolizare

Tadalafil este metabolizat predominant de catre izoenzima 3A4 a citocromului P450 (CYP). Metabolitul circulant major este metilcatecol glucuronoconjugat. Acest metabolit este de cel putin 13000 de ori mai putin selectiv decat tadalafilul pentru PDE5. In consecinta, nu este de asteptat sa fie activ din punct de vedere clinic, la concentratiile de metabolit constatate.

Eliminare

Clearance-ul oral mediu al tadalafilului este 2,5 l/ora si timpul mediu de injumatatire plasmatica prin eliminare este de 17,5 ore la subiectii sanatosi. Tadalafilul se excreta predominant sub forma de metaboliti inactivi, in principal in materiile fecale (aproximativ 61% din doza) si intr-o proportie mai mica in urina (aproximativ 36% din doza).

Liniaritate/non-liniaritate

Farmacocinetica tadalafilului la subiectii sanatosi este liniara sub aspectul timpului si dozei. In intervalul de doze de la 2,5 mg pana la 20 mg, expunerea (ASC) creste proportional cu doza. Concentratiile plasmatice la starea de echilibru se ating in decurs de 5 zile de administrare in doza unica zilnica.

Farmacocinetica determinata la o populatie adecvata de pacienti cu disfunctie erectila este similara cu farmacocinetica subiectilor fara disfunctie erectila.

Grupe speciale de pacienti

Varstnici

Subiectii varstnici sanatosi (in varsta de 65 ani si peste) au un clearance mai redus al tadalafilului administrat oral, rezultand o expunere (ASC) cu 25% mai mare, comparativ cu subiectii sanatosi cu varsta de 19 pana la 45 ani. Acest efect al varstei nu este semnificativ clinic si nu justifica modificarea dozei.

Insuficienta renala

In studiile de farmacologie clinica cu administrarea unei doze unice de tadalafil (5 pana la 20 mg), expunerea la tadalafil (ASC) aproximativ s-a dublat la subiectii cu insuficienta renala usoara (clearance-ul creatininei cuprins intre 51 si 80 ml/min) sau moderata (clearance-ul creatininei cuprins intre 31 si 50 ml/min) si la subiectii cu insuficienta renala in stadiul final, dializati. La pacientii hemodializati, Cmax a fost cu 41% mai mare decat cea observata la subiectii sanatosi. Hemodializa are efect neglijabil asupra eliminarii tadalafilului.

Insuficienta hepatica

Expunerea la tadalafil (ASC) la subiectii cu insuficienta hepatica usoara si moderata (Clasa Child- Pugh A si B) este comparabila cu expunerea (ASC) la subiectii sanatosi, atunci cand se administreaza o doza de 10 mg. Exista date clinice limitate privind siguranta administrarii tadalafil la pacientii cu insuficienta hepatica severa (clasa Child-Pugh C). Daca este prescris, medicul va trebui sa faca o evaluare individuala atenta a raportului risc/beneficiu. Nu sunt disponibile date cu privire la administrarea unor doze mai mari de 10 mg tadalafil la pacientii cu insuficienta hepatica.

Pacientii cu diabet zaharat

Expunerea la tadalafil (ASC) la pacientii cu diabet zaharat a fost cu aproximativ 19% mai mica decat valoarea ASC la pacientii sanatosi. Aceasta diferenta a expunerii (ASC) nu justifica o ajustare a dozei.

Date preclinice de siguranta

Datele non-clinice nu au evidentiat nici un risc special pentru om, pe baza studiilor conventionale farmacologice privind evaluarea sigurantei, toxicitatea dupa doze repetate, genotoxicitatea, carcinogenitatea si toxicitatea asupra functiei de reproducere.

Nu au existat dovezi de teratogenitate, embriotoxicitate sau fetototoxicitate la sobolanii sau soarecii la care s-a administrat tadalafil in doze de pana la 1000 mg/kg si zi. Intr-un studiu efectuat la sobolani, de evaluare a dezvoltarii prenatale si postnatale, doza la care nu au fost observate efecte a fost de 30 mg/kg si zi. La femelele de sobolan gestante, ASC pentru medicamentul liber, calculata pentru doza respectiva, a fost de aproximativ 18 ori mai mare decat ASC la om pentru doza de 20 mg.

Nu au existat afectari ale fertilitatii la sobolanii masculi sau femele. La cainii carora li s-a administrat tadalafil timp de 6 pana la 12 luni, in doze de 25 mg/kg si zi (rezultand o expunere de cel putin 3 ori mai mare [interval 3,7 - 18,6] decat cea obtinuta la oamenii carora li s-a administrat o doza unica de 20 mg) si mai mari, a existat o regresie a epiteliului tubilor seminiferi, care a determinat scaderea spermatogenezei la unii caini. Vezi, de asemenea, pct. 5.1.