Indicatii
Tratament simptomatic al formelor usoare pana la moderat severe ale dementei Alzheimer.
Tratament simptomatic al formelor usoare pana la moderat severe de dementa la pacientii cu boala Parkinson idiopatica.
Dozaj
Tratamentul trebuie initiat si urmarit de un medic cu experienta in diagnosticul si tratamentul dementei Alzheimer sau dementei asociate bolii Parkinson. Diagnosticul trebuie stabilit pe baza criteriilor actuale. Tratamentul cu rivastigmina trebuie inceput numai daca exista un insotitor care va monitoriza cu regularitate administrarea medicamentului de catre pacient.
Rivastigmina trebuie administrata de doua ori pe zi, la masa de dimineata si masa de seara. Capsulele trebuie inghitite intregi.
Doza initiala
1,5 mg de doua ori pe zi
Stabilirea dozei
Doza initiala este 1,5 mg de doua ori pe zi. Daca aceasta doza este bine tolerata dupa minim doua saptamani de tratament, doza poate fi crescuta la 3 mg de doua ori pe zi. De asemenea, cresteri ulterioare ale dozei la 4,5 mg si apoi 6 mg de doua ori pe zi trebuie sa se bazeze pe toleranta buna a dozei curente si pot fi luate in considerare dupa minimum doua saptamani de tratament cu doza respectiva.
Daca pe parcursul tratamentului se observa reactii adverse (de exemplu: greata, varsaturi, dureri abdominale sau pierderea apetitului alimentar), scadere in greutate sau agravarea simptomelor extrapiramidale (de exemplu tremor) la pacientii cu dementa asociata bolii Parkinson, acestea pot fi rezolvate prin neadministrarea uneia sau mai multor doze. Daca reactiile adverse persista, doza zilnica trebuie redusa temporar la nivelul dozei anterioare bine tolerate sau tratamentul poate fi intrerupt.
Doza de intretinere
Doza eficace este de 3 pana la 6 mg de doua ori pe zi; pentru a obtine beneficiul terapeutic maxim, pacientii trebuie sa utilizeze cea mai mare doza bine tolerata. Doza maxima zilnica recomandata este de 6 mg de doua ori pe zi.
Tratamentul de intretinere poate fi continuat atat timp cat exista un beneficiu terapeutic pentru pacient. Prin urmare, beneficiul clinic al rivastigminei trebuie reevaluat in mod regulat, mai ales la pacientii tratati cu doze mai mici de 3 mg de doua ori pe zi. Daca dupa 3 luni de tratament cu doza de intretinere, ritmul de atenuare a simptomelor de dementa ale pacientului nu s-a modificat in mod favorabil tratamentul trebuie intrerupt. De asemenea, trebuie luata in considerare intreruperea tratamentului si atunci cand evidenta beneficiului terapeutic nu mai exista.
Raspunsul individual la rivastigmina nu poate fi anticipat. Cu toate acestea, un efect mai puternic al tratamentului a fost observat la pacientii cu boala Parkinson si dementa moderata. In mod similar, un efect mai puternica fost observat la pacientii cu boala Parkinson si halucinatii vizuale (vezi pct. 5.1).
Efectul terapeutic nu a fost studiat in studii placebo-controlate cu o durata mai mare de 6 luni.
Reinitierea tratamentului
Daca tratamentul este intrerupt pentru mai mult de cateva zile, el trebuie reinceput cu o doza de 1,5 mg de doua ori pe zi. Apoi, stabilirea dozei trebuie realizata asa cum este descris mai sus.
Insuficienta renala si hepatica
Datorita expunerii crescute in caz de insuficienta renala moderata si insuficienta hepatica usoara pana la moderata, trebuie urmate cu strictete recomandarile pentru stabilirea dozelor in functie de tolerabilitatea individuala (vezi pct. 5.2).
Pacientii cu insuficienta hepatica severa nu au fost studiati (vezi punctul 4.3).
Copii
Rivastigmina nu este recomandata pentru utilizare la copii.
Contraindicatii
Utilizarea acestui medicament este contraindicata la pacientii cu:
hipersensibilitate la substanta activa, alti derivati carbamati sau la oricare dintre excipientii utilizati in formulare,
insuficienta hepatica severa, intrucat nu s-a studiat in cadrul acestei populatii.
Atentionari
In general, incidenta si severitatea reactiilor adverse creste la doze mai mari. Daca tratamentul este intrerupt pentru mai mult de cateva zile, trebuie reinitiat cu 1,5 mg de doua ori pe zi, pentru a reduce posibilitatea aparitiei reactiilor adverse (de exemplu varsaturi).
Stabilirea dozei: reactiile adverse (de exemplu hipertensiune arteriala si halucinatii la pacientii cu dementa Alzheimer si agravarea simptomelor extrapiramidale, in special tremor, la pacientii cu dementa asociata bolii Parkinson) au fost observate la scurt timp dupa cresterea dozei. Acestea pot sa raspunda la o reducere a dozei. In alte cazuri, rivastigmina a fost intrerupta (vezi pct 4.8).
Tulburarile gastro-intestinale cum sunt greata si varsaturile pot sa apara in special la inceputul tratamentului si/sau la cresterea dozei. Aceste reactii adverse apar mai frecvent la femei. Pacientii cu boala Alzheimer pot sa scada in greutate. Inhibitorii de colinesteraza, inclusiv rivastigmina, au fost asociati cu scaderea in greutate la acesti pacienti. In timpul tratamentului trebuie monitorizata greutatea pacientului.
In cazul varsaturilor severe asociate tratamentului cu rivastigmina, trebuie facute ajustari adecvate ale dozei conform recomandarilor de la pct. 4.2. Anumite cazuri de varsaturi severe au fost asociate cu ruptura esofagiana (vezi pct. 4.8). Aceste evenimente au aparut mai ales dupa cresteri ale dozei sau la doze mari de rivastigmina.
Trebuie actionat cu prudenta cand se administreaza rivastigmina pacientilor cu sindrom de nod sinusal sau tulburari de conducere (bloc sino-atrial, bloc atrio-ventricular) (vezi pct. 4.8).
Rivastigmina poate determina cresterea secretiei gastrice acide. Trebuie actionat cu prudenta la tratarea pacientilor cu ulcer gastric sau duodenal sau pacientilor predispusi la aceste afectiuni.
Inhibitorii de colinesteraza trebuie prescrisi cu precautie la pacientii cu istoric de astm bronsic sau boli pulmonare obstructive.
Colinomimeticele pot induce sau agrava obstructia urinara si crizele convulsive. Se recomanda precautie in tratarea pacientilor predispusi la astfel de boli.
Nu a fost investigata utilizarea rivastigminei la pacientii cu dementa Alzheimer severa sau asociata bolii Parkinson, alte tipuri de dementa sau altor tipuri de tulburari de memorie (de exemplu declinul cognitiv asociat cu varsta) si de aceea nu se recomanda utilizarea la aceste grupe de pacienti.
Asemenea altor colinomimetice, rivastigmina poate exacerba sau induce simptome extrapiramidale. Agravarea (incluzand bradichinezie, dischinezie, tulburari de mers) si o incidenta sau severitate crescuta a tremorului au fost observate la pacientii cu dementa asociata bolii Parkinson (vezi pct. 4.8). Aceste evenimente au dus la intreruperea administrarii rivastigminei in unele cazuri (de exemplu intreruperi datorate tremorului, 1,7% cu rivastigmina comparativ cu 0% cu placebo). In cazul acestor reactii adverse este recomandata monitorizarea clinica.
Interactiuni
Ca inhibitor de colinesteraza, rivastigmina poate potenta, in timpul anesteziei, efectele miorelaxantelor de tip succinilcolina. Se recomanda prudenta in alegerea anestezicelor. Daca este cazul, se poate avea in vedere posibilitatea ajustarii dozei sau intreruperea temporara a tratamentului.
Avand in vedere efectele farmacodinamice, rivastigmina nu trebuie administrata concomitent cu alte substante colinomimetice si poate interfera cu actiunea medicamentelor anticolinergice.
Nu s-au observat interactiuni farmacocinetice intre rivastigmina si digoxina, warfarina, diazepam sau fluoxetina in studiile la voluntari sanatosi. Cresterea timpului de protrombina, indusa de warfarina, nu este afectata de administrarea de rivastigmina. Nu au fost observate efecte imprevizibile asupra conducerii intracardiace dupa administrarea concomitenta de digoxina si rivastigmina.
Avand in vedere calea de metabolizare, interactiunile cu alte medicamente sunt putin probabile, desi rivastigmina poate inhiba metabolizarea mediata de butirilcolinesteraza a altor substante.
Sarcina
Pentru rivastigmina nu sunt disponibile date clinice privind utilizarea sa la femeile gravide . Nu au fost observate efecte asupra fertilitatii sau dezvoltarii embriofetale la sobolan si iepure, cu exceptia dozelor care au produs toxicitate materna. In studii peri/postnatale la sobolan, s-a observat o crestere a timpului de gestatie. Rivastigmina nu trebuie utilizata in timpul sarcinii, cu exceptia cazurilor in care este absolut necesar.
La animale, rivastigmina se excreta in lapte. La om, nu se cunoaste daca rivastigmina se excreta in lapte. De aceea, femeile aflate in tratament cu rivastigmina nu trebuie sa alapteze.
Condus auto
Boala Alzheimer poate determina o reducere progresiva a capacitatii de a conduce vehicule sau poate compromite capacitatea de a folosi utilaje. In plus, rivastigmina poate determina ameteli si somnolenta, in special la inceputul tratamentului sau la cresterea dozei. Prin urmare, rivastigmina are o influenta minora sau moderata asupra capacitatii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. Astfel, capacitatea de a conduce sau de a folosi utilaje complexe a pacientilor cu dementa, tratati cu rivastigmina, trebuie evaluata periodic de catre medicul curant.
Reactii adverse
Cele mai frecvente reactii adverse raportate sunt cele gastro-intestinale, incluzand greata (38%) si varsaturi (23%), in special in timpul stabilirii dozei. In studiile clinice, s-a observat ca femeile sunt mai predispuse decat barbatii la reactii adverse gastro-intestinale si la scaderea in greutate.
Urmatoarele reactii adverse, prezentate in Tabelul 1, au fost cumulate la pacientii cu dementa Alzheimer tratati cu rivastigmina.
Reactiile adverse sunt ordonate in functie de frecventa, cele mai frecvente primele, folosind urmatoarea conventie:
| foarte frecvente | ≥1/10 |
| frecvente | ≥1/100,mai mic de 1/10 |
| mai puţin frecvente | ≥1/1000,mai mic de 1/100 |
| rare | ≥1/10000, mai mic de 1/1000 |
| foarte rare | mai mic de 1/10000 |
| cu frecvenţănecunoscută | care nu poate fi estimată din datele disponibile |
Tabel 1
| Infecţii şi infestări | |
| Foarte rare | Infecţie urinară |
| Tulburări psihice | |
| Frecvente | Agitaţie Confuzie |
| Mai puţin frecvente | Insomnie Depresie |
| Foarte rare | Halucinaţii |
| Tulburări ale sistemului nervos | |
| Foarte frecvente | Ameţeli |
| Frecvente | CefaleeSomnolenţă Tremor |
| Mai puţin frecvente | Sincopă |
| Rare | Convulsii |
| Foarte rare | Simptome extrapiramidale (incluzând agravarea bolii Parkinson) |
| Tulburări cardiace | |
| Rare | Angină pectorală |
| Foarte rare | Aritmie cardiacă (de exemplu bradicardie, bloc atrio- ventricular, fibrilaţie atrială şi tahicardie) |
| Tulburări vasculare | |
| Foarte rare | Hipertensiune arterială |
| Tulburări gastro-intestinale | |
| Foarte frecvente | Greaţă VărsăturiDiaree |
| Frecvente | Durere abdominală şi dispepsie |
| Rare | Ulcer gastric şi duodenal |
| Foarte rare | Hemoragie gastro-intestinală Pancreatită |
| Cu frecvenţă necunoscută | Anumite cazuri de vărsături severe au fost asociate curuptură esofagiană (vezi pct. 4.4) |
| Tulburări metabolice şi de nutriţie | |
| Foarte frecvente | Anorexie |
| Tulburări hepatobiliare | |
| Mai puţin frecvente | Valori crescute ale testelor funcţiei hepatice |
| Afectiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat | |
| Frecvente | Hipersudoraţie |
| Rare | Erupţii cutanate |
| Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare | |
| Frecvente | Oboseală şi astenie Stare generală de rău |
| Mai puţin frecvente | Cădere accidentală |
| Investigaţii diagnostice | |
| Frecvente | Scădere în greutate |
Următoarele reacţii adverse suplimentare au fost observate după utilizarea plasturilor transdermici ce conţin rivastigmină: anxietate, delir, febră (frecvente).
Tabelul 2 indică reacţiile adverse raportate la pacienţi cu demenţă asociată bolii Parkinson, trataţi cu rivastigmină. Tabelul 2
| Tulburări psihice | |
| Frecvente | Insomnie AnxietateAgitaţie |
| Tulburări ale sistemului nervos | |
| Foarte frecvente | Tremor |
| Frecvente | Ameţeli Somnolenţă CefaleeAgravarea bolii ParkinsonBradichinezie Dischinezie |
| Mai puţin frecvente | Distonie |
| Tulburări cardiace | |
| Frecvente | Bradicardie |
| Mai puţin frecvente | Fibrilaţie atrialăBloc atrio-ventricular |
| Tulburări gastro-intestinale | |
| Foarte frecvente | Greaţă Vărsături |
| Frecvente | DiareeDureri abdominale şi dispepsie Hipersecreţie salivară |
| Afectiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat | |
| Frecvente | Hipersudoraţie |
| Tulburări musculo-scheletice şi ale tesutului conjunctiv | |
| Frecvente | Rigiditate musculară |
| Tulburări metabolice şi de nutriţie | |
| Frecvente | Anorexie Deshidratare |
| Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare | |
| Frecvente | Oboseală şi astenie Tulburări de mers |
Tabelul 3 prezinta numarul si procentajul de pacienti din studiul clinic de 24 de saptamani, efectuat cu rivastigmina, la pacienti cu dementa asociata bolii Parkinson, cu reactii adverse pre-definite, care pot reflecta agravarea simptomelor parkinsoniene. Tabelul 3
| Evenimente adverse pre-definite care pot reflecta agravarea simptomelor parkinsonienela pacienţii cu demenţă asociată bolii Parkinson | rivastigmină n(%) | Placebo n(%) |
| Total pacienţi studiaţiTotal pacienţi cu evenimente adverse pre-definite | 362 (100)99 (27,3) | 179 (100)28 (15,6) |
| Tremor CădereBoala Parkinson (agravare) Hipersecreţie salivară DischinezieParkinsonism | 37 (10,2)21 (5,8)12 (3,3)5 (1,4)5 (1,4)8 (2,2) | 7 (3,9)11 (6,1)2 (1,1)01 (0,6)1 (0,6) |
| Hipochinezie Tulburări de mişcare Bradichinezie DistonieTulburări de mers Rigiditate musculară Tulburări de echilibruRigiditate musculo-scheletică FrisoaneDisfuncţie motorie | 1 (0,3)1 (0,3)9 (2,5)3 (0,8)5 (1,4)1 (0,3)3 (0,8)3 (0,8)1 (0,3)1 (0,3) | 003 (1,7)1 (0,6)002 (1,1)000 |
Raportarea reactiilor adverse
Raportarea reactiilor adverse suspectate dupa autorizarea medicamentului este importanta. Acest lucru permite monitorizarea continua a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesionistii din domeniul sanatatii sunt rugati sa raporteze orice reactie adversa suspectata prin intermediul sistemului national de raportare, ale carui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agentiei Nationale a Medicamentului si a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro/.
Supradozaj
Simptome
Cele mai multe cazuri de supradozaj accidental nu au fost asociate cu niciun semn sau simptom clinic si aproape toti pacientii implicati au continuat tratamentul cu rivastigmina. Cand simptomele au aparut, ele au inclus greata, varsaturi si diaree, hipertensiune sau halucinatii. De asemenea, datorita efectului vagotonic cunoscut al inhibitorilor de colinesteraza asupra ritmului cardiac, pot sa apara bradicardie si/sau sincopa. Intr-un singur caz s-a semnalat ingerarea a 46 mg; dupa tratamentul de intretinere, pacientul si-a revenit complet in 24 de ore.
Tratament
Deoarece rivastigmina are un timp de injumatatire plasmatica de aproximativ 1 ora si o durata de inhibare a acetilcolinesterazei de aproximativ 9 ore, se recomanda ca, in cazurile de supradozaj asimptomatic sa nu se mai administreze doze ulterioare de rivastigmina in urmatoarele 24 de ore. In supradozajul insotit de greata si varsaturi severe, trebuie avuta in vedere utilizarea de antiemetice. Daca este necesar, trebuie administrat tratament simptomatic pentru alte reactii adverse .
In supradozajul masiv, poate fi utilizata atropina. Se recomanda administrarea intravenoasa a unei doze initiale de 0,03 mg sulfat de atropina/kg, continuandu-se cu doze in functie de raspunsul clinic. Nu este recomandata utilizarea scopolaminei ca antidot.
Proprietati farmacologice
Proprietati farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutica: anticolinesterazice, codul ATC: N06DA03.
Rivastigmina este un inhibitor al acetil- si butirilcolinesterazei de tip carbamat, presupunandu-se a facilita neurotransmisia colinergica prin incetinirea metabolizarii acetilcolinei eliberate de neuronii colinergici integri functional. Astfel rivastigmina poate avea un efect de ameliorare in deficitele cognitive mediate colinergic ale dementei asociate bolii Alzheimer si bolii Parkinson.
Rivastigmina interactioneaza cu enzimele sale tinta prin formarea unui complex covalent care inactiveaza temporar enzimele. La voluntarii tineri sanatosi, o doza orala de 3 mg scade activitatea acetilcolinesterazei (AChE) in LCR cu aproximativ 40% in primele 1,5 ore dupa administrare. Activitatea enzimei revine la valorile initiale dupa aproximativ 9 ore de la atingerea efectului inhibitor maxim. La pacientii cu boala Alzheimer, inhibarea AChE in LCR de catre rivastigmina a fost dependenta de doza pana la 6 mg administrate de doua ori pe zi, cea mai mare doza testata. Inhibarea
activitatii butirilcolinesterazei in LCR la 14 pacienti cu Alzheimer tratati cu rivastigmina, a fost similara cu cea a acetilcolinesterazei.
Studii clinice privind dementa Alzheimer
Eficacitatea rivastigminei a fost stabilita prin utilizarea a trei metode de determinare independente, specifice care au fost evaluate la intervale regulate in timpul perioadelor de tratament de 6 luni . Acestea includ ADAS-Cog (evaluarea functiei cognitive pe baza performantelor), CIBIC-Plus (o apreciere cuprinzatoare, generala a medicului asupra pacientului, care include informatii de la insotitor) si PDS (o evaluare standardizata pe baza informatiilor obtinute de la insotitor asupra abilitatii pacientului de a desfasura activitati ale vietii zilnice precum igiena personala, hranire, activitatea de a se imbraca, activitati casnice cum sunt cumparaturi, pastrarea capacitatii de a se orienta singur in imprejurimi, precum si implicarea in activitati legate de finante etc).
Pacientii studiati au obtinut un scor MMSE (Mini-Mental State Examination – examinare a starii psihice minimale) cuprins intre 10 si 24.
In tabelul 4 de mai jos sunt prezentate rezultatele cumulate pentru pacientii cu raspuns relevant clinic, obtinute din doua studii cu doze variabile, extrase din trei studii pivot multicentrice, pe parcursul a 26 de saptamani, la pacientii cu dementa Alzheimer usoara spre moderat-severa. In aceste studii, ameliorarea relevanta clinic a fost definita a priori prin cel putin 4 puncte ameliorare la testul ADAS- Cog, ameliorare la testul CIBI-Plus sau cel putin 10% ameliorare la testul PDS.
In plus, in acelasi tabel este prezentata o definitie ulterioara a raspunsurilor. Definitia secundara a raspunsului a necesitat o ameliorare de 4 puncte sau mai mare la testul ADAS-Cog, nici o agravare la testul CIBIC-Plus si fara inrautatire la PDS. Doza zilnica medie reala pentru cei care au raspuns la tratament, in grupul de administrare de 6-12 mg, corespunzatoare acestei definitii, a fost de 9,3 mg. Este important de notat ca scalele folosite pentru aceasta indicatie variaza si compararea directa a rezultatelor pentru diferite medicamente nu este valida.
Tabel 4
| Pacienţi cu răspuns clinc semnificativ (%) | ||||
| Intenţie de tratament | Ultima observaţie efectuată | |||
| Măsurarea răspunsului | Rivastigmină 6-12mgn=473 | Placebon=472 | Rivastigmină 6-12mgn=379 | Placebon=444 |
| ADAS-Cog: ameliorare de cel puţin 4 puncte | 21*** | 12 | 25*** | 12 |
| CIBIC-Plus: ameliorare | 29*** | 18 | 32*** | 19 |
| PDS: ameliorare de cel puţin 10% | 26*** | 17 | 30*** | 18 |
| Ameliorare de 4 puncte pentru ADAS-Cog fără înrăutăţirea CIBIC-Plus şiPDS | 10* | 6 | 12** | 6 |
*p<0,05, **p<0,01, ***p<0,001
Studii clinice in dementa asociata cu boala Parkinson
Eficacitatea rivastigminei in dementa asociata bolii Parkinson a fost demonstrata intr-un studiu principal, multicentric, dublu-orb, placebo-controlat, de 24 de saptamani, si faza sa de extensie deschisa, cu durata de 24 de saptamani. Pacientii implicati in acest studiu au avut un scor MMSE (Mini-Mental State Examination) cuprins intre 10 si 24. Eficacitatea a fost stabilita prin utilizarea a doua scale independente care au fost evaluate la intervale regulate in timpul unei perioade de tratament de 6 luni, dupa cum se poate observa in Tabelul 5 de mai jos: ADAS-Cog, sistem de testare ce masoara ariile functiei cognitive si determinarea globala ADCS-CGIC (Alzheimer’s Disease Cooperative Study-Clinician’s Global Impression of Change – Studiu Cooperativ a Bolii Alzheimer – Impresia globala de schimbare a clinicianului).
Tabel 5
| Demenţă asociată bolii Parkinson | ADAS-CogRivastigmina | ADAS-CogPlacebo | ADCS-CGICRivastigmina | ADCS-CGICPlacebo |
| Populaţia ITT+ RDO | (n=329) | (n=161) | (n=329) | (n=165) |
| Valoarea iniţială medie ± DS | 23,8±10,2 | 24,3±10,5 | Nu e cazul | Nu e cazul |
| Modificare medie la 24 de săptămâni ± DS | 2,1±8,2 | -0,7±7,5 | 3,8±1,4 | 4,3±1,5 |
| Diferenţa tratamentului ajustat | 2,88¹ | Nu e cazul | ||
| Valoarea pcomparativ cu placebo | <0,001¹ | 0,007² | ||
| Populaţia ITT+LOCF | (n=287) | (n=154) | (n=289) | (n=158) |
| Valoarea iniţială medie ± DS | 24,0±10,3 | 24,5±10,6 | Nu e cazul | Nu e cazul |
| Modificare medie la 24 de săptămâni ± DS | 2,5±8,4 | -0,8±7,5 | 3,7±1,4 | 4,3±1,5 |
| Diferenţa tratamentului ajustat | 3,54¹ | Nu e cazul | ||
| Valoare p comparativ cu placebo | mai mic de 0,001¹ | mai mic de 0,001² | ||
¹Pe baza ANCOVA, cu tratamentul si tara ca factori si ADAS-Cog initial drept covariat. O modificare pozitiva indica imbunatatire.
²Date medii prezentate pentru analiza absoluta de convenienta, efectuata utilizand testul van Elteren ITT:Intent-To-Treat – Intentie de a trata; RDO: Retrieved Drop Outs – pacienti care au abandonat studiul si apoi au revenit; LOCF: Last Observation Carried Forward – Ultima observatie efectuata.
Desi un efect al tratamentului a fost demonstrat in populatia de studiu in ansamblu, datele au sugerat faptul ca un efect mai puternic al tratamentului, comparativ cu placebo, a fost observat in subgrupul de pacienti cu dementa moderata asociata bolii Parkinson. In mod similar, un efect mai puternic al tratamentului a fost observat la acei pacienti cu halucinatii vizuale (vezi Tabelul 6).
Tabel 6
| Demenţă asociată bolii Parkinson | ADAS-CogRivastigmina | ADAS-CogPlacebo | ADAS-CogRivastigmina | ADAS-CogPlacebo |
| Pacienţi cu halucinaţii vizuale | Pacienţi fără halucinaţii vizuale | |||
| Populaţia ITT+ RDO | (n=107) | (n=60) | (n=220) | (n=101) |
| Valoareainiţială medie ± DS | 25,4 ± 9,9 | 27,4 ± 10,4 | 23,1 ± 10,4 | 22,5 ± 10,1 |
| Modificare medie la 24 săptămâni± DS | 1,0 ± 9,2 | -2,1 ± 8,3 | 2,6 ± 7,6 | 0,1 ± 6,9 |
| Diferenţa tratamentuluiajustat | 4,27¹ | 2,09¹ | ||
| Valoare pcomparativ cu placebo | 0,002¹ | 0,015¹ | ||
| Pacienţi cu demenţă moderată | Pacienţi cu demenţă medie | |||
| (MMSE 10-17) | (MMSE 18-24) | |||
| ITT+populaţieRDO | (n=87) | (n=44) | (n=237) | (n=115) |
| Valoarea iniţială medie ±DS | 32,6±10,4 | 33,7±10,3 | 20,6±7,9 | 20,7±7,9 |
| Modificarea medie la 24 de săptămâni ±DS | 2,6±9,4 | -1,8±7,2 | 1,9±7,7 | -0,2±7,5 |
| Diferenţa tratamentuluiajustat | 4,73¹ | 2,14¹ | ||
| Valoarea pcomparativ cu placebo | 0,002¹ | 0,010¹ | ||
¹ Pe baza ANCOVA, cu tratamentul si tara ca factori si ADAS-Cog initial drept covarit. O modificare pozitiva indica ameliorare.
ITT: Intent-To-Treat – Intentie de a trata; RDO: Retrieved Drop Outs – Pacienti care au abandonat studiul si apoi au revenit
Proprietati farmacocinetice
Absorbtie
Rivastigmina se absoarbe rapid si complet. Concentratia plasmatica maxima este atinsa in aproximativ
1 ora. Ca urmare a interactiunii dintre rivastigmina si enzima sa „tinta”, cresterea biodisponibilitatii este de aproximativ 1,5 ori mai mare decat era de asteptat prin cresterea dozei. Biodisponibilitatea absoluta dupa o doza de 3 mg este de aproximativ 36% ± 13%. Administrarea rivastigminei impreuna cu alimente intarzie absorbtia (tmax) cu 90 minute, scade Cmax si creste ASC cu aproximativ 30%.
Distributie
Legarea de proteine a rivastigminei este de aproximativ 40%. Traverseaza rapid bariera hematoencefalica si are un volum aparent de distributie de 1,8-2,7 l/kg.
Metabolizare
Rivastigmina este metabolizata rapid si extensiv (timpul de injumatatire plasmatica aproximativ 1 ora), in principal prin hidroliza mediata de colinesteraza, pana la un metabolit decarbamilat. In vitro, acest metabolit inhiba intr-o mica masura acetilcolinesteraza (mai mic de 10%). Pe baza datelor obtinute din studiile in vitro si la animale, izoenzimele principale ale citocromului P450 sunt minimal implicate in metabolizarea rivastigminei. Clearance-ul plasmatic total al rivastigminei a fost aproximativ 130 l/ora dupa o doza de 0,2 mg administrata intravenos si scade la 70 l/ora dupa o doza de 2,7 mg administrata intravenos.
Excretia
Nu s-a detectat in urina rivastigmina nemetabolizata; excretia renala a metabolitilor este principala cale de eliminare. Dupa administrarea de 14C- rivastigmina, eliminarea renala a fost rapida si aproape completa (mai mare de 90%) in 24 ore. Mai putin de 1% din doza administrata se elimina prin fecale. Rivastigmina sau metabolitul decarbamilat nu se acumuleaza la pacientii cu boala Alzheimer.
Varstnici
Desi biodisponibilitatea rivastigminei este mai mare la varstnici decat la voluntarii tineri sanatosi, studiile efectuate la pacientii cu Alzheimer cu varste cuprinse intre 50 si 92 de ani au demonstrat ca biodisponibilitatea nu se modifica in functie de varsta.
Pacienti cu insuficienta hepatica
Cmax a rivastigminei a fost cu aproximativ 60% mai mare si ASC a rivastigminei a fost de doua ori mai mare la pacientii cu insuficienta hepatica usoara spre moderata decat la subiectii sanatosi.
Pacienti cu insuficienta renala
Cmax si ASC ale rivastigminei au fost de doua ori mai mari la pacientii cu insuficienta renala moderata decat la subiectii sanatosi; cu toate acestea, nu s-au inregistrat modificari ale Cmax si ASC la pacientii cu insuficienta renala severa.
Date preclinice de siguranta
Studiile de toxicitate dupa doze repetate efectuate la sobolan, soarece si caine au indicat numai efecte asociate unei actiune farmacologice exagerate. Nu a fost observata toxicitate specifica de organ. In studiile la animale nu au putut fi stabilite limite de siguranta privind expunerea la om, deoarece studiile la animale au o anumita sensibilitate.
Rivastigmina nu a avut efecte mutagene in testele standard in vitro si in vivo, cu exceptia testului de aberatii cromozomiale ale limfocitelor periferice umane la doze de 104 ori mai mari decat expunerea clinica maxima. Testul micronucleelor in vivo a fost negativ.
Studiile efectuate la soareci si sobolani nu au pus in evidenta efectul carcinogen al rivastigminei la doza maxima tolerata, desi expunerea la rivastigmina si metabolitii sai a fost mai scazuta decat la om. Cand s-a evaluat in functie de suprafata corporala, expunerea la rivastigmina si metabolitii sai a fost aproximativ echivalenta cu doza umana maxima recomandata de 12 mg pe zi; cu toate acestea, comparativ cu doza umana maxima, la animale s-a obtinut o doza de 6 ori mai mare.
La animale, rivastigmina traverseaza placenta si se excreta in lapte. Studiile cu doze orale efectuate la femele gestante de sobolan si iepure nu au indicat potential teratogen al rivastigminei.