Rilutek 50mg, 56 comprimate, Sanofi

Indicatii
RILUTEK este indicat pentru prelungirea vietii sau a perioadei pana la instituirea ventilatiei mecanice la pacientii cu scleroza laterala amiotrofica (SLA).

Studiile clinice au demonstrat ca RILUTEK prelungeste supravietuirea la pacientii cu SLA (vezi pct. 5.1). Supravietuirea a fost definita in functie de pacientii care au supravietuit neintubati in vederea ventilatiei mecanice si fara traheotomie.

Nu exista dovezi ca RILUTEK are efecte terapeutice asupra functiei motorii, functiei pulmonare, fasciculatiilor, fortei musculare si simptomelor motorii. RILUTEK nu s-a dovedit a fi eficace in stadiile avansate ale SLA.

Siguranta si eficacitatea RILUTEK au fost studiate numai in SLA. De aceea, RILUTEK nu trebuie utilizat la pacientii cu orice alte forme de boala a neuronului motor.
Dozaj
Tratamentul cu RILUTEK trebuie initiat numai de catre medici specialisti, cu experienta in tratamentul bolilor neuronului motor.

Doze

Doza recomandata la adulti si persoane varstnice este de 100 mg pe zi (50 mg la interval de 12 ore). Nu este de asteptat o crestere semnificativa a beneficiului la administrarea de doze zilnice mai mari.

Grupuri speciale de pacienti

Insuficienta renala

RILUTEK nu este recomandat pentru utilizare la pacientii cu insuficienta renala, deoarece nu s-au efectuat studii cu doze repetate la aceasta grupa de pacienti (vezi pct. 4.4).

Persoane varstnice

Pe baza datelor de farmacocinetica, nu exista instructiuni speciale pentru utilizarea RILUTEK la aceasta grupa de pacienti.

Insuficienta hepatica

Vezi pct. 4.3, 4.4 si 5.2

Copii si adolescenti

RILUTEK nu este recomandat pentru utilizare la copii si adolescenti, din cauza lipsei datelor privind siguranta si eficacitatea riluzolului in oricare dintre bolile neurodegenerative care apar la copii sau adolescenti.

Mod de administrare Administrare orala
Contraindicatii
Hipersensibilitate la substanta activa sau la oricare dintre excipientii enumerati la pct. 6.1.

Boala hepatica sau valori initiale ale transaminazelor de 3 ori mai mari decat limita superioara a valorilor normale.

Paciente gravide sau care alapteaza.
Atentionari
Insuficienta hepatica

Riluzolul trebuie prescris cu prudenta la pacientii cu antecedente de disfunctie hepatica sau la cei cu valori usor crescute ale transaminazelor plasmatice (ALT/SGPT; AST/SGOT pana la o valoare de 3 ori mai mare decat limita superioara a valorilor normale (LSVN)), ale bilirubinei si/sau gama-glutamil transferazei (GGT). Cresterea valorilor fata de cele initiale pentru mai multe teste functionale hepatice (mai ales bilirubina crescuta) trebuie sa excluda utilizarea riluzolului (vezi pct. 4.8).

Ca urmare a riscului de aparitie a hepatitei, transaminazele plasmatice, inclusiv ALT, trebuie sa fie masurate inaintea si in timpul tratamentului cu riluzol. ALT trebuie masurata in fiecare luna in timpul primelor 3 luni de tratament, la fiecare 3 luni in restul primului an si apoi periodic. Monitorizarea trebuie facuta mai des la pacientii care prezinta valori mari ale ALT.

Tratamentul cu riluzol trebuie intrerupt daca valorile ALT ating de 5 ori LSVN. Nu exista experienta privind reducerea dozei sau readministrarea ulterioara la pacientii care au dezvoltat o crestere a ALT de pana la 5 ori LSVN. in aceasta situatie, nu poate fi recomandata readministrarea riluzolului la pacienti.

Neutropenie

Pacientii trebuie atentionati sa-si informeze medicii despre aparitia oricarei afectiuni febrile. Anuntarea/aparitia unei afectiuni febrile trebuie sa determine medicii sa verifice imediat numarul leucocitelor si sa intrerupa tratamentul cu riluzol in caz de neutropenie (vezi pct. 4.8).

Boala pulmonara interstitiala

Au fost raportate cazuri de boala pulmonara interstitiala la pacienti tratati cu riluzol; unele dintre acestea au fost severe (vezi pct. 4.8). Daca apar simptome respiratorii, cum ar fi tuse uscata si/sau dispnee, trebuie efectuata radiografie toraco-pulmonara; in cazul identificarii unor imagini sugestive pentru boala pulmonara interstitiala (de exemplu opacitati pulmonare difuze bilateral), tratamentul cu riluzol trebuie intrerupt imediat. in majoritatea cazurilor raportate, simptomele s-au remis dupa intreruperea administrarii medicamentului si tratament simptomatic.

Insuficienta renala

Nu s-au efectuat studii cu doze repetate la pacienti cu insuficienta renala (vezi pct. 4.2). Sodiu

Acest medicament contine sodiu mai putin de 1 mmol (23 mg) per comprimat, adica practic „nu contine sodiu”.
Interactiuni
Nu au fost efectuate studii care sa evalueze interactiunile riluzolului cu alte medicamente.

Studiile in vitro care au utilizat preparate hepatice microzomale umane sugereaza ca CYP 1A2 este principala izoenzima implicata in metabolizarea oxidativa initiala a riluzolului. Este posibil ca inhibitorii CYP 1A2 (de exemplu cafeina, diclofenac, diazepam, nicergolina, clomipramina, imipramina, fluvoxamina, fenacetina, teofilina, amitriptilina si chinolone) sa scada eliminarea riluzolului, in timp ce inductorii CYP 1A2 (de exemplu fumul de tigara, mancarea preparata la gratar, rifampicina si omeprazolul) ar putea creste eliminarea riluzolului.
Sarcina
Sarcina

RILUTEK este contraindicat in timpul sarcinii (vezi pct. 4.3 si 5.3). Nu exista experienta clinica cu riluzol la femeile gravide.

Alaptarea

RILUTEK este contraindicat la femei care alapteaza (vezi pct. 4.3 si 5.3). Nu se cunoaste daca riluzolul se excreta in laptele uman.

Fertilitatea

Studiile de fertilitate efectuate la sobolan au evidentiat afectarea usoara a functiei de reproducere si a fertilitatii la doze de 15 mg/kg si zi (care sunt mai mari decat doza terapeutica), probabil din cauza sedarii si letargiei.
Condus auto
Pacientii trebuie avertizati despre posibilitatea aparitiei de ameteli sau vertij si sfatuiti sa nu conduca vehicule si sa nu foloseasca utilaje daca apar astfel de simptome.

Nu s-au efectuat studii privind efectele asupra capacitatii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.
Reactii adverse
Rezumatul profilului de siguranta

in studiile de faza III efectuate la pacienti cu SLA tratati cu riluzol, cele mai frecvent raportate reactii adverse au fost astenie, greata si modificari ale testelor functionale hepatice.

Rezumatul reactiilor adverse sub forma de tabel

Reactiile adverse sunt enumerate mai jos, clasificate in functie de frecventa acestora, definita prin urmatoarea conventie: foarte frecvente (≥1/10), frecvente (≥1/100 si mai putin de 1/10), mai putin frecvente (≥1/1000 si mai putin de 1/100), rare (≥1/10000 si mai putin de 1/1000), foarte rare (mai putin de 1/10000), cu frecventa necunoscuta (care nu poate fi estimata din datele disponibile).

Descrierea reactiilor adverse selectate

Tulburari hepatobiliare

De obicei, cresteri ale valorilor concentratiei plasmatice ale alanin-aminotransferazei apar in decurs de 3 luni dupa inceperea tratamentului cu riluzol; acestea sunt in general tranzitorii, iar valorile revin sub dublul LSVN dupa 2 pana la 6 luni, in cazul continuarii tratamentului. Aceste cresteri se pot asocia cu icter. La pacientii (n=20) din studii clinice cu cresteri ale ALT de peste 5 ori mai mari decat LSVN, tratamentul a fost intrerupt si valorile au revenit, in majoritatea cazurilor, sub dublul LSVN in 2 pana la 4 luni (vezi pct. 4.4).

Datele din studiile clinice indica faptul ca pacientii asiatici pot fi mai susceptibili la aparitia de rezultate anormale la testele functiei hepatice – 3,2% (194 din 5995) din pacientii asiatici si 1,8% (100 din 5641) din pacientii caucazieni.

Raportarea reactiilor adverse suspectate

Raportarea reactiilor adverse suspectate dupa autorizarea medicamentului este importanta. Acest lucru permite monitorizarea continua a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesionistii din domeniul sanatatii sunt rugati sa raporteze orice reactie adversa suspectata prin intermediul sistemului national de raportare, asa cum este mentionat in Anexa V.
Supradozaj
in cazuri izolate, au fost observate simptome neurologice si psihice, encefalopatie toxica acuta cu stupor, coma si methemoglobinemie.

in caz de supradozaj, tratamentul este simptomatic si de sustinere.
Proprietati farmacologice
Proprietati farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutica: alte medicamente pentru sistemul nervos, codul ATC: N07XX02 Mecanism de actiune

Desi patogenia SLA nu este complet elucidata, se pare ca glutamatul (neurotransmitatorul excitator principal din sistemul nervos central) joaca un rol in moartea celulelor din cadrul acestei boli.

Se presupune ca riluzolul actioneaza prin inhibarea proceselor care implica glutamatul. Mecanismul de actiune este neclar.

Eficacitate si siguranta clinica

intr-un studiu, 155 pacienti au fost randomizati pentru administrare de riluzol 100 mg pe zi (50 mg de doua ori pe zi) sau placebo si au fost urmariti timp de 12 pana la 21 de luni. Supravietuirea, definita in paragraful al doilea al pct. 4.1, a fost semnificativ mai mare la pacientii carora li s-a administrat riluzol, comparativ cu cei tratati cu placebo. Valoarea mediana a timpului de supravietuire a fost de 17,7 luni pentru riluzol, comparativ cu 14,9 luni pentru placebo.

intr-un studiu doza-raspuns, 959 pacienti cu SLA au fost randomizati intr-unul din patru grupuri terapeutice: riluzol 50, 100, 200 mg pe zi sau placebo si au fost urmariti timp de 18 luni. La pacientii tratati cu riluzol 100 mg pe zi, supravietuirea a fost semnificativ mai mare comparativ cu cei tratati cu placebo. Efectul riluzolului la 50 mg pe zi nu a fost semnificativ statistic comparativ cu placebo, iar efectul riluzolului la 200 mg pe zi a fost comparabil cu cel la 100 mg pe zi. Valoarea mediana a timpului de supravietuire a fost de aproximativ 16,5 luni pentru riluzol 100 mg pe zi, comparativ cu 13,5 luni cu placebo.

intr-un studiu pe grupuri paralele realizat pentru evaluarea eficacitatii si sigurantei riluzolului la pacienti intr-un stadiu avansat al bolii, timpul de supravietuire si functia motorie sub riluzol nu au fost diferite semnificativ statistic fata de placebo. in acest studiu, majoritatea pacientilor au avut o capacitate vitala sub 60%.

intr-un studiu dublu-orb, controlat cu placebo, realizat pentru a evalua eficacitatea si siguranta riluzolului la pacienti japonezi, 204 pacienti au fost randomizati pentru administrare de riluzol 100 mg pe zi (50 mg de doua ori pe zi) sau placebo si au fost urmariti timp de 18 luni. in acest studiu, criteriile de evaluare a eficacitatii au fost incapacitatea de a merge singur, pierderea functiei membrelor superioare, traheostomie, necesitatea ventilatiei mecanice, alimentare pe sonda gastrica sau deces. La pacientii tratati cu riluzol, supravietuirea fara traheostomie nu a fost diferita semnificativ fata de cei tratati cu placebo. Cu toate acestea, puterea acestui studiu de a detecta diferente intre grupurile terapeutice a fost mica. Meta-analiza care a inclus acest studiu si pe cele descrise mai sus a relevat un efect mai putin marcat al riluzolului asupra ratei de supravietuire, comparativ cu placebo, cu toate ca diferentele au ramas semnificative statistic.
Proprietati farmacocinetice
Farmacocinetica riluzolului a fost evaluata la voluntari sanatosi de sex masculin dupa o administrare unica pe cale orala de 25 pana la 300 mg si dupa administrare pe cale orala de doze repetate de 25 pana la 100 mg, de doua ori pe zi. Concentratiile plasmatice au crescut liniar cu doza, iar profilul farmacocinetic este independent de doza. Dupa administrari repetate (10 zile de tratament cu 50 mg riluzol de doua ori pe zi), concentratia plasmatica a riluzolului nemodificat a crescut de doua ori, iar starea de echilibru a fost atinsa in mai putin de 5 zile.

Absorbtie

Dupa administrare pe cale orala, riluzolul se absoarbe rapid, atingand concentratia plasmatica maxima in 60 pana la 90 minute (Cmax=173 ± 72 (DS) ng/ml). Aproximativ 90% din doza se absoarbe, iar biodisponibilitatea absoluta este de 60 ± 18%.

Viteza si gradul absorbtiei sunt reduse atunci cand riluzolul este administrat cu alimente cu continut lipidic mare (scadere a Cmax de 44%, scadere a ASC de 17%).

Distributie

Riluzolul se distribuie in proportie mare in tot organismul si s-a dovedit ca traverseaza bariera hemato-encefalica. Volumul aparent de distributie al riluzolului este de aproximativ 245 ± 69 l

(3,4 l/kg). Riluzolul se leaga de proteinele plasmatice in proportie de aproximativ 97%, in special de albumina plasmatica si de lipoproteine.

Metabolizare

in plasma, riluzolul se regaseste predominant nemodificat si este metabolizat intensiv in principal la nivelul citocromului P450 si, ulterior, prin glucuronoconjugare. Studii in vitro, pe preparate hepatice umane, au demonstrat ca 1A2 este principala izoenzima a citocromului P450 implicata in metabolizarea riluzolului. in urina, sunt identificati ca metaboliti trei derivati fenolici, un ureo-derivat, precum si riluzol nemodificat.

Mecanismul principal de metabolizare a riluzolului este oxidarea initiala de catre izoenzima 1A2 a citocromului P450 cu producere de N-hidroxi-riluzol (RPR112512), metabolitul activ principal al riluzolului. Acest metabolit este rapid glucuronoconjugat in O- si N-glucuronoconjugati.

Eliminare

Timpul de injumatatire plasmatica prin eliminare este de 9 pana la 15 ore. Riluzolul se elimina in principal prin urina.

Excretia urinara totala realizeaza eliminarea a aproximativ 90% din doza. Glucuronoconjugatii reprezinta mai mult de 85% din metabolitii din urina. Numai 2% din doza a fost regasita in urina sub forma de riluzol nemodificat.

Grupe speciale de pacienti

Insuficienta renala

Dupa administrarea pe cale orala a unei doze unice de 50 mg riluzol, nu s-au observat diferente semnificative intre parametrii farmacocinetici ai riluzolului la pacientii cu insuficienta renala cronica moderata sau severa (clearance al creatininei intre 10 si 50 ml/min) fata de voluntarii sanatosi.

Persoane varstnice

Parametrii farmacocinetici ai riluzolului dupa administrare repetata (4,5 zile de tratament cu 50 mg riluzol, de doua ori pe zi) nu sunt afectati la varstnici (mai marei de 70 de ani).

Insuficienta hepatica

ASC a riluzolului dupa o doza unica administrata oral de 50 mg creste de aproximativ 1,7 ori la pacientii cu insuficienta hepatica cronica usoara si de aproximativ 3 ori la pacientii cu insuficienta hepatica cronica moderata.

Rasa

Un studiu clinic efectuat pentru evaluarea farmacocineticii riluzolului si metabolitului sau N-hidroxi- riluzol dupa administrarea repetata, pe cale orala, de 2 ori pe zi, timp de 8 zile, la 16 barbati sanatosi japonezi si 16 barbati sanatosi caucazieni a aratat in grupul subiectilor japonezi o expunere mai redusa la riluzol (Cmax 0,85 [Ii 90% 0,68-1,08] si ASCinf. 0,88 [Ii 90% 0,69-1,13] si o expunere similara la metabolit. Semnificatia clinica a acestor rezultate nu este cunoscuta.

Date preclinice de sigurantaLa sobolan si soarece, riluzolul nu a dovedit potential carcinogen.

Studiile standard de genotoxicitate realizate cu riluzol au fost negative. Studiile cu metabolitul activ principal al riluzolului au avut rezultate pozitive in doua teste in vitro. Studiile intensive cuprinzand alte sapte teste standard in vivo sau in vitro nu au relevat un potential genotoxic al metabolitului. Pe baza acestor date si tinand cont de rezultatele negative ale studiilor de carcinogeneza efectuate cu riluzol la soarece si sobolan, efectul genotoxic al acestui metabolit nu este considerat relevant la om.

in studii de toxicitate subacuta si cronica la sobolani si maimute, s-au observat in mod inconstant reducerea parametrilor celulelor rosii si/sau alterarea parametrilor hepatici. La caine, s-a observat anemie hemolitica.

intr-un singur studiu de toxicitate, absenta corpului luteal a fost semnalata cu o incidenta mai mare la ovarele femelelor de sobolan tratate cu riluzol, comparativ cu grupul martor. Acest caz izolat nu a fost semnalat in niciun alt studiu sau la nicio alta specie.

Toate aceste constatari s-au facut la doze mai mari de 2-10 ori decat doza de 100 mg pe zi recomandata la om.

La femelele sobolan gestante s-a observat traversarea placentei de catre riluzolul marcat cu 14C. La sobolan, riluzolul a redus rata sarcinii si numarul de implantari la niveluri de expunere de cel putin doua ori expunerea sistemica la om in cadrul tratamentului clinic. in studiile privind functia de reproducere la animale, nu s-au observat malformatii.

Riluzolul marcat cu 14C a fost detectat in laptele femelelor sobolan.