Indicatii
Tratamentul osteoporozei post-menopauza: pentru reducerea riscului de fracturi vertebrale. Tratamentul osteoporozei post-menopauza diagnosticate: pentru reducerea riscului de fractura de sold (vezi pct. 5.1).
Tratamentul osteoporozei la barbati cu risc crescut de fracturi (vezi pct. 5.1).
Dozaj
Doze
Doza recomandata pentru adulti este de un comprimat de 35 mg, administrat pe cale orala, o data pe saptamana. Comprimatul se administreaza in aceeasi zi a saptamanii.
Mod de administrare
Absorbtia risedronatului sodic este influentata de aportul de alimente; de aceea, pentru a asigura absorbtia adecvata, pacientii trebuie sa utilizeze Risedronat sodic Zentiva 35 mg:
Inainte de micul dejun: Cu cel putin 30 de minute inainte de prima ingestie de alimente, bauturi (altele decat apa plata) sau alt medicament din ziua respectiva.
Pacientii trebuie instruiti ca, in cazul in care omit o doza, sa ia un comprimat de Risedronat sodic Zentiva 35 mg in ziua in care isi amintesc de comprimatul omis. Ulterior, pacientii trebuie sa revina la programul normal de administrare saptamanala a comprimatului, in ziua in care luau de obicei comprimatul. Nu trebuie administrate doua comprimate in aceeasi zi.
Comprimatul trebuie inghitit intreg si nu trebuie supt sau mestecat. Ca sa ajunga mai usor in stomac,
Risedronat sodic Zentiva 35 mg trebuie luat stand in pozitie verticala, cu un pahar cu apa plata (mai mare de120 ml). Pacientii trebuie sa nu se aseze in decubit timp de 30 de minute dupa ce iau comprimatul (vezi pct. 4.4).
Trebuie luata in considerare administrarea de suplimente de calciu si vitamina D, daca aportul alimentar este inadecvat.
Nu a fost stabilita durata optima a tratamentului cu bifosfonati pentru osteoporoza. Necesitatea continuarii tratamentului trebuie reevaluata periodic, in functie de beneficiile si riscurile potentiale ale administrarii risendronatului, pentru fiecare caz in parte, in special dupa 5 sau mai multi ani de utilizare.
Grupe speciale de pacienti
Varstnici
Nu este necesara ajustarea dozelor, deoarece biodisponibilitatea, distributia si eliminarea au fost similare la varstnici (cu varsta mai mare de 60 ani), comparativ cu subiectii mai tineri.
Acest lucru a fost demonstrat si in cazul pacientelor aflate in perioada post-menopauza, cu varsta foarte inaintata, de 75 de ani si peste.
Insuficienta renala
Nu este necesara ajustarea dozei la pacientii cu insuficienta renala usoara pana la moderata. Utilizarea risedronatului sodic este contraindicata la pacientii cu insuficienta renala severa (clearance al creatininei mai mic de 30 ml/min) (vezi pct. 4.3 si 5.2).
Copii si adolescenti
Risedronatul sodic nu este recomandat pentru utilizare la copii si adolescenti cu varsta sub 18 ani, din cauza datelor insuficiente privind siguranta si eficacitatea (vezi si pct. 5.1).
Contraindicatii
Hipersensibilitate la substanta activa sau la oricare dintre excipientii enumerati la pct. 6.1. Hipocalcemie (vezi pct. 4.4).
Sarcina si alaptare.
Insuficienta renala severa (clearance al creatininei mai mic de 30 ml/min).
Atentionari
Alimentele, bauturile (altele decat apa plata) si medicamentele care contin cationi polivalenti (cum sunt calciul, magneziul, fierul si aluminiul) interfera cu absorbtia bifosfonatilor si nu trebuie luate simultan cu Risedronat sodic Zentiva 35 mg (vezi pct. 4.5). Pentru a obtine eficacitatea dorita, este necesara respectarea stricta a recomandarilor de administrare (vezi pct. 4.2).
Eficacitatea bifosfonatilor in tratamentul osteoporozei este legata de prezenta densitatii minerale osoase mici si/sau a fracturilor frecvente.
Numai varsta inaintata sau factorii clinici de risc pentru fractura nu constituie argumente suficiente pentru a initia tratamentul osteoporozei cu un bifosfonat.
Dovezile care sustin eficacitatea bifosfonatilor, inclusiv a risedronatului, la persoanele foarte varstnice (mai mare de 80 de ani) sunt limitate (vezi pct. 5.1).
Bifosfonatii au fost asociati cu esofagita, gastrita, ulceratii esofagiene si ulceratie gastro-duodenala. Astfel, este necesara prudenta:
- la pacientii cu antecedente de tulburari care intarzie tranzitul si golirea esofagiana, de exemplu stricturi sau acalazie.
- la pacientii care nu pot sta in pozitie verticala timp de cel putin 30 de minute dupa ce iau comprimatul.
- daca risedronatul este administrat pacientilor cu tulburari esofagiene sau ale tractului gastro-intestinal superior (inclusiv cu diagnostic de esofag Barrett) active sau recente.
Medicii care prescriu medicamentul trebuie sa sublinieze pacientilor importanta de a acorda atentie respectarii instructiunilor de utilizare si sa fie atenti la orice semn si simptom al unei posibile reactii esofagiene. Pacientii trebuie instruiti sa solicite imediat asistenta medicala daca dezvolta simptome de iritatie esofagiana precum disfagie, durere la deglutitie, durere retrosternala sau aparitia de novo/agravarea pirozisului.
Inainte de initierea tratamentului cu Risendronat sodic Zentiva 35 mg trebuie tratata hipocalcemia. Alte tulburari ale metabolismului mineral si osos (de exemplu disfunctii paratiroidiene, hipovitaminoza D) trebuie tratate la momentul inceperii terapiei cu Risendronat sodic Zentiva 35 mg.
Osteonecroza de maxilar
La pacienti cu cancer carora li s-au administrat scheme terapeutice cu bifosfonati administrati, in special, intravenos, s-a raportat aparitia osteonecrozei maxilarului, in general, asociata cu extractiile dentare si/sau infectiile locale (inclusiv osteomielita). Multi dintre acesti pacienti erau, de asemenea, tratati cu chimioterapie si corticosteroizi. Aparitia osteonecrozei maxilarului a fost raportata si in cazul pacientilor cu osteoporoza carora li s-au administrat bifosfonati pe cale orala.
Inaintea tratamentului cu bifosfonati la pacienti cu factori de risc concomitenti (de exemplu cancer, chimioterapie, radioterapie, corticosteroizi, igiena orala deficitara), trebuie avuta in vedere efectuarea unei examinari stomatologice, cu masuri preventive stomatologice adecvate.
In timpul tratamentului, acesti pacienti trebuie sa evite, daca este posibil, interventiile stomatologice. Pentru pacientii care dezvolta osteonecroza de maxilar in timpul terapiei cu bifosfonati, chirurgia dentara poate exacerba afectiunea. In cazul pacientilor care necesita interventii stomatologice, nu exista date disponibile care sa sugereze ca intreruperea tratamentului cu bifosfonati reduce riscul de osteonecroza a maxilarului.
Abordarea terapeutica pentru fiecare pacient trebuie ghidata de judecata clinica a medicului curant, in functie de evaluarea individuala a raportului beneficiu/risc.
Osteonecroza canalului auditiv extern
In cursul tratamentului cu bifosfonati au fost raportate cazuri de osteonecroza a canalului auditiv extern, in special in asociere cu terapia de lunga durata. Factorii de risc posibili pentru osteonecroza canalului auditiv extern includ utilizarea corticosteroizilor si chimioterapia si/sau factorii de risc locali, cum sunt infectiile sau traumatismele. Trebuie luata in considerare posibilitatea de aparitie a osteonecrozei canalului auditiv extern la pacientii carora li se administreaza bifosfonati, care prezinta simptome auriculare, inclusiv infectii cronice ale urechii.
Fracturi femurale atipice
In timpul tratamentului cu bifosfonati au fost raportate fracturi atipice subtrohanteriene si de diafiza femurala, in special la pacientii care urmeaza un tratament pe termen lung pentru osteoporoza. Aceste fracturi transversale sau oblice scurte pot aparea oriunde de-a lungul femurului, imediat de sub trohanterul mic pana imediat deasupra platoului supracondilar. Aceste fracturi apar in urma unui traumatism minor sau in absenta unui traumatism, iar unii pacienti prezinta durere la nivelul coapsei sau la nivel inghinal, asociata adesea cu aspecte imagistice de fracturi de stres, prezente cu saptamani pana la luni de zile inainte de aparitia unei fracturi femurale complete. Fracturile sunt adesea bilaterale; de aceea, la pacientii tratati cu bifosfonati la care s-a confirmat aparitia unei fracturi de diafiza femurala, trebuie examinat femurul contralateral. A fost raportata, de asemenea, vindecarea insuficienta a acestor fracturi. La pacientii la care se suspicioneaza o fractura femurala atipica pana la finalizarea evaluarii trebuie luata in considerare intreruperea tratamentului cu bifosfonati pe baza aprecierii raportului risc-beneficiu individual. In timpul tratamentului cu bifosfonati, pacientii trebuie sfatuiti sa raporteze orice durere la nivelul coapsei, soldului sau la nivel inghinal, iar orice pacient care prezinta astfel de simptome trebuie evaluat pentru o fractura femurala incompleta.
Sodiu
Acest medicament contine sodiu mai putin de 1 mmol (23 mg) per comprimat deci, practic „nu contine sodiu”.
Interactiuni
Nu au fost efectuate studii specifice privind interactiunile; cu toate acestea, in cadrul studiilor clinice nu au fost observate interactiuni semnificative din punct de vedere clinic cu alte medicamente.
Administrarea concomitenta de medicamente care contin cationi polivalenti (de exemplu calciul, magneziul, fierul si aluminiul) va influenta absorbtia risedronatului sodic (vezi pct. 4.4).
Risedronatul sodic nu este metabolizat sistemic, nu are efect inductor asupra izoenzimelor citocromului P450 si se leaga in proportie mica de proteinele plasmatice.
In studiile de faza III efectuate cu risedronat sodic in tratamentul osteoporozei, cu administrare zilnica, utilizarea de acid acetilsalicilic sau de alte AINS a fost raportata la 33% si, respectiv, la 45% din pacienti. In studiul de faza III, cu administrare o data pe saptamana, efectuat la femei aflate in post-menopauza, utilizarea de acid acetilsalicilic sau de alte AINS a fost raportata la 57% si, respectiv, la 40% din paciente. La pacientele care utilizau in mod regulat acid acetilsalicilic sau alte AINS (3 sau mai multe zile pe saptamana), incidenta evenimentelor adverse la nivelul tractului digestiv superior la pacientele tratate cu risedronat sodic a fost similara cu cea inregistrata in grupul de control.
Daca este considerat adecvat, risendronatul sodic poate fi administrat concomitent cu supliment de estrogeni (numai in cazul femeilor).
Sarcina
Nu exista date adecvate provenite din utilizarea risedronatului sodic la gravide. Studiile la animale au evidentiat efecte toxice asupra functiei de reproducere (vezi pct. 5.3). Riscul potential pentru om nu este cunoscut. Studiile la animale au aratat ca o cantitate mica de risedronat sodic se excreta in lapte.
Risedronatul sodic nu trebuie administrat in timpul sarcinii sau la femeile care alapteaza.
Condus auto
Risendronat sodic Zentiva 35 mg nu are nicio influenta sau are influenta neglijabila asupra capacitatii de a conduce vehicule si de a folosi utilaje.
Reactii adverse
Risedronatul a fost studiat in studii clinice de faza III care au inclus mai mult de 15000 de pacienti. Majoritatea reactiilor adverse observate in studiile clinice au fost usoare pana la moderate din punct de vedere al severitatii si, de regula, nu au necesitat intreruperea tratamentului.
Reactiile adverse raportate in studiile clinice de faza III efectuate la femei cu osteoporoza aflate in post-menopauza, la care s-a administrat timp de pana la 36 luni risedronat sodic in doza de 5 mg/zi (n=5020) sau placebo (n=5048), si care au fost considerate posibil sau probabil asociate risedronatului sodic sunt prezentate mai jos utilizand urmatoarea conventie (incidentele fata de placebo sunt prezentate in paranteze): foarte frecvente (≥1/10); frecvente (≥1/100 si mai putin de 1/10); mai putin frecvente (≥1/1000 si mai putin de 1/100); rare (≥1/10000 si mai putin de 1/1000); foarte rare (mai putin de 1/10000).
Tulburari ale sistemului nervos Frecvente: cefalee (1,8% fata de 1,4%).
Tulburari oculare
Mai putin frecvente: irita*.
Tulburari gastro-intestinale
Frecvente: constipatie (5,0% fata de 4,8%), dispepsie (4,5% fata de 4,1%), greata (4,3% fata de 4,0%),
durere abdominala (3,5% fata de 3,3%), diaree (3,0% fata de 2,7%)
Mai putin frecvente: gastrita (0,9% fata de 0,7%), esofagita (0,9% fata de 0,9%), disfagie (0,4% fata de 0,2%), duodenita (0,2% fata de 0,1%), ulcer esofagian (0,2% fata de 0,2%)
Rare: glosita (mai putin de 0,1% fata de 0,1%), strictura esofagiana (mai putin de 0,1% fata de 0,0%).
Tulburari musculo-scheletice si ale tesutului conjunctiv
Tulburari Frecvente: durere musculo-scheletica (2,1% fata de 1,9%).
Investigatii diagnostice
Rare: modificari ale testelor functionale hepatice*.
* Fara incidente relevante in studiile de faza III efectuate la pacienti cu osteoporoza; frecventa se bazeaza pe evenimentele adverse/rezultatele analizelor de labotator/simptomele aparute la reluarea administrarii in studiile clinice anterioare.
Intr-un studiu multicentric, dublu-orb, cu durata de un an, efectuat la femei aflate in post-menopauza cu osteoporoza, in care s-a comparat risendronatul sodic administrat zilnic in doza de 5 mg (n=480) si risendronatul sodic administrat saptamanal in doza de 35 mg (n=485), profilurile de siguranta si de eficacitate globale au fost similare. Au fost raportate suplimentar urmatoarele reactii adverse considerate de catre investigatori posibil sau probabil legate de administrarea medicamentului (incidenta mai mare in grupul tratat cu risendronat 35 mg, decat in grupul tratat cu risendronat sodic 5 mg): tulburari (1,6% vs 1,0%)si dureri (1,2% vs 0,8%) gastro-intestinale.
Intr-un studiu cu durata de 2 ani, efectuat la barbati cu osteoporoza, siguranta si tolerabilitatea globale au fost similare intre grupul la care s-a administrat tratament si grupul cu placebo. Reactiile adverse au fost concordante cu cele observate anterior la femei.
Analize de laborator: La unii pacienti, s-au observat precoce scaderi usoare, asimptomatice si tranzitorii ale concentratiilor serice de calciu si fosfat.
Urmatoarele reactii adverse suplimentare au fost raportate in timpul utilizarii dupa punerea pe piata (cu frecventa necunoscuta):
Tulburari oculare:
irita, uveita.
musculo-scheletice si ale tesutului conjunctiv:
osteonecroza de maxilar.
Afectiuni cutanate si ale tesutului subcutanat:
reactii cutanate si de hipersensibilitate incluzand angioedem, eruptie cutanata generalizata, urticarie si reactii cutanate buloase, unele severe incluzand raportari izolate de sindrom Stevens-Johnson, necroliza epidermica toxica si vasculita leucocitoclazica.
cadere a parului.
Tulburari ale sistemului imunitar:
reactie anafilactica.
Tulburari hepatobiliare:
tulburari hepatice grave. In cele mai multe dintre cazurile raportate, pacientilor li s-au administrat si alte medicamente cunoscute ca produc tulburari hepatice.
Dupa punerea pe piata au fost raportate urmatoarele reactii adverse::
Rare: fracturi subtrohanterice si fracturi de diafiza femurala atipice (reactii adverse specifice clasei bifosfonatilor).
Foarte rare: Osteonecroza canalului auditiv extern (reactii adverse specifice clasei bifosfonatilor).
Raportarea reactiilor adverse suspectate
Raportarea reactiilor adverse suspectate dupa punerea pe piata a medicamentului este importanta. Aceasta permite monitorizarea continua a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesionistii din domeniul sanatatii sunt rugati sa raporteze orice reactie adversa suspectata prin intermediul sistemului national de raportare, ale carui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agentiei Nationale a Medicamentului si a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.
Supradozaj
Nu sunt disponibile informatii specifice privind tratamentul supradozajului cu risedronat sodic.
In urma unui supradozaj semnificativ, este de asteptat o scadere a concentratiilor plasmatice ale calciului. De asemenea, la unii dintre acesti pacienti pot sa apara semne si simptome de hipocalcemie.
Trebuie administrat lapte sau medicamente antiacide care contin magneziu, calciu sau aluminiu, pentru a lega risedronatul sodic si a reduce absorbtia de risedronat sodic. In cazurile de supradozaj semnificativ, se poate lua in considerare lavajul gastric pentru indepartarea risedronatului sodic care nu a fost absorbit.
Proprietati farmacologice
Proprietati farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutica: bifosfonati, codul ATC: M05BA07 Mecanism de actiune
Risedronatul sodic este un bifosfonat piridinilic care se leaga de hidroxiapatita osoasa si inhiba resorbtia
osoasa mediata de osteoclaste. Turnover-ul osos este redus, in timp ce activitatea osteoblastelor si mineralizarea osoasa sunt pastrate.
Efecte farmacodinamice
In studiile preclinice, risedronatul sodic a demonstrat o activitate puternica antiosteoclastica si antiresorbtiva, precum si o crestere dependenta de doza a masei osoase si a rezistentei biomecanice a scheletului. Activitatea risedronatului sodic a fost confirmata prin masurarea markerilor biochimici pentru turnover-ul osos in cursul studiilor farmacodinamice si clinice. In studiile clinice efectuate la femei aflate in post-menopauza, reducerea markerilor biochimici ai turnover-ului osos a fost observata in decurs de o luna si a atins valoarea maxima in 3 – 6 luni. Reducerea markerilor biochimici ai turnover-ului osos a fost similara la 12 luni, atat in cazul risedronatului in doza de 35 mg, cat si in cazul risedronatului in doza de 5 mg pe zi.
Intr-un studu clinic efectuat la barbati cu osteoporoza, reducerea markerilor biochimici ai metabolismului osos a fost observata incepand cu 3 luni si a continuat pana la 24 de luni.
Eficacitate si siguranta clinica
Tratamentul osteoporozei post-menopauza
Exista o serie de factori de risc asociati osteoporozei post-menopauza, incluzand scaderea masei osoase, reducerea densitatii minerale osoase, menopauza precoce, fumatul in antecedente si antecedentele heredo-colaterale de osteoporoza. Consecintele clinice ale osteoporozei sunt reprezentate de fracturi.
Riscul de fracturi creste odata cu numarul factorilor de risc.
Pe baza efectelor asupra modificarilor medii ale DMO la nivelul coloanei vertebrale lombare, a fost evidentiat faptul ca risedronatul 35 mg administrat o data pe saptamana (n=485) este echivalent cu risedronatul 5 mg zilnic (n=480) intr-un studiu multicentric cu durata de un an, dublu-orb, la femeile in post-menopauza, cu osteoporoza.
Programul clinic pentru risedronat sodic administrat o data pe zi a investigat efectele risedronatului sodic asupra riscului de fracturi vertebrale si de sold si au fost incluse femei cu menopauza precoce si tardiva, cu si fara fracturi. Au fost studiate atat dozele zilnice de 2,5 mg, cat si cele de 5 mg, iar toate grupurile, inclusiv cele de control, au fost tratate cu calciu si vitamina D (daca valorile initiale erau mici). Riscul absolut si relativ de noi fracturi vertebrale si de sold a fost estimat prin folosirea unui sistem de analiza de tip „timpul scurs pana la primul eveniment”.
Doua studii placebo-controlate (n=3661) au inclus femei in post-menopauza cu varsta sub 85 de ani, cu fracturi vertebrale la momentul initial. Risedronatul sodic 5 mg zilnic administrat timp de 3 ani a redus riscul relativ de noi fracturi vertebrale comparativ cu grupul de control. In cazul femeilor cu cel putin 2, respectiv cel putin o fractura vertebrala, reducerea riscului relativ a fost de 49%, respectiv de 41% (incidenta fracturilor vertebrale noi cu risedronat sodic 18,1%, respectiv 11,3%, cu placebo 29,0%, respectiv 16,3%). Efectul tratamentului a fost observat incepand cu sfarsitul primului an de tratament.
S-au inregistrat beneficii si la femeile cu fracturi multiple la momentul initial. Risedronatul sodic 5 mg administrat zilnic a redus, de asemenea, gradul de scadere in inaltime pe an, comparativ cu grupurile de control.
Alte doua studii placebo-controlate au inclus femei in post-menopauza cu varste peste 70 de ani, cu sau fara fracturi vertebrale la momentul initial. Femeile cu varste cuprinse intre 70 si 79 de ani au fost incluse avand un scor-T al DMO mai putin de -3 DS la nivelul colului femural (intervalul stabilit de producator, adica -2,5 DS folosind NHANES III (National Health and Nutrition Examination Survey)) si cel putin un factor de risc suplimentar. Femeile cu varste peste 80 de ani au putut fi incluse pe baza existentei a cel putin unui factor de risc non-scheletic pentru fractura de sold sau a reducerii densitatii minerale osoase la nivelul colului femural. Semnificatia statistica a eficacitatii risedronatului comparativ cu placebo este atinsa numai prin sumarea rezultatelor de la cele doua grupuri tratate cu 2,5 mg, respectiv 5 mg. Rezultatele urmatoare se bazeaza exclusiv pe o analiza a-posteriori a subgrupurilor definite pe baza practicii clinice si a definitiilor actuale ale osteoporozei:
In subgrupul pacientelor cu scorul-T al DMO la nivelul colului femural ≤ -2,5 DS (NHANES III) si cel putin o fractura vertebrala la momentul initial, risedronatul sodic administrat timp de 3 ani a redus riscul de fractura de sold cu 46%, comparativ cu grupul de control (incidenta fracturilor de sold la grupurile cu risedronat sodic 2,5 mg si 5 mg combinate 3,8%, iar la placebo 7,4%);
Datele sugereaza ca la pacientele foarte varstnice (de 80 de ani si peste) se poate evidentia un grad de protectie mai mic. Acest lucru este datorat probabil importantei crescute a factorilor non-scheletici asupra riscului de fractura de sold, odata cu inaintarea in varsta.
In cadrul acestor studii, datele analizate ca fiind criterii secundare finale de evaluare au indicat o reducere a riscului de fracturi vertebrale noi la pacientele cu DMO scazut la nivelul colului femural fara fractura vertebrala si la pacientele cu DMO scazut la nivelul colului femural cu sau fara fracturi vertebrale.
Risedronatul sodic administrat in doza de 5 mg pe zi timp de 3 ani a determinat, comparativ cu grupul de control, cresterea densitatii minerale osoase (DMO) la nivelul coloanei vertebrale lombare, colului femural, a trohanterului si a incheieturii mainii si a contribuit la mentinerea densitatii osoase la nivelul diafizei radiale.
In cursul unei perioade de urmarire de un an, fara tratament, dupa trei ani de tratament cu risedronat sodic administrat zilnic in doza de 5 mg, s-a inregistrat o reversibilitate rapida a efectului de supresie al risedronatului asupra vitezei turnover-ului osos.
Probele de biopsie osoasa, prelevate de la femeile aflate in post-menopauza, tratate cu risedronat sodic 5 mg zilnic pe o perioada de 2 – 3 ani au evidentiat o previzibila descrestere moderata a turnover-ului osos. Substanta osoasa sintetizata pe parcursul tratamentului cu risedronat sodic a respectat structura lamelara normala, cat si mineralizarea normala a osului. Aceste date, precum si scaderea incidentei fracturilor vertebrale asociate osteoporozei la femeile cu osteoporoza, par sa sugereze absenta efectelor negative asupra calitatii osului.
Observatiile endoscopice de la un numar de paciente cu o serie de acuze gastro-intestinale moderate pana la severe, atat in cadrul grupului tratat cu risedronat sodic, cat si in grupul de control, nu au indicat nicio dovada privind aparitia ulcerelor gastrice, duodenale sau esofagiene asociate tratamentului in cadrul niciunuia dintre grupuri, cu toate ca in cadrul grupului cu risedronat sodic s-a constatat aparitia mai putin frecventa a duodenitei.
Tratamentul osteoporozei la barbati
Eficacitatea tratamentului cu risedronat sodic 35 mg administrat o data pe saptamana la barbati cu osteoporoza (cu varsta cuprinsa intre 36-84 ani) a fost demonstrata in cadrul unui studiu clinic placebo-controlat, dublu-orb, cu durata de 2 ani, efectuat la 284 de pacienti (risedronat sodic 35 mg n = 191). Tuturor pacientilor li s-au administrat suplimentar calciu si vitamina D.
Cresterea DMO a fost observata incepand cu 6 luni de la initierea tratamentului cu risedronat sodic. Dupa 2 ani de tratament, risedronatul sodic 35 mg administrat o data pe saptamana a determinat cresteri medii ale DMO comparativ cu placebo la nivelul coloanei vertebrale lombare, colului femural, trohanterului, soldului . Eficacitatea prevenirii fracturilor nu s-a demonstrat in acest studiu.
Efectul risedronatului sodic asupra oaselor (cresterea DMO si scaderea MTO) este similar la barbati si femei.
Copii si adolescenti
Siguranta si eficacitatea risedronatului sodic a fost investigata intr-un studiu cu durata de 3 ani (un studiu randomizat, dublu-orb, placebo-controlat, multicentric, cu grup paralel timp de un an, urmat de 2 ani de tratament in regim deschis) la pacientii copii si adolescenti cu varsta de 4 ani pana la mai putin de 16 ani, cu osteogenesis imperfecta usoara pana la moderata. In acest studiu, pacientii cu greutatea de 10-30 kg au fost tratati cu risedronat 2,5 mg pe zi, zilnic, iar pacientii cu greutatea peste 30 kg au fost tratati cu risedronat 5 mg pe zi, zilnic.
Dupa finalizarea fazei randomizate, dublu-orb, controlate cu placebo, de un an, a fost demonstrata o crestere semnificativa statistic a DMO a coloanei vertebrale lombare, in grupul tratat cu risedronat comparativ cu grupul placebo, insa un numar crescut de pacienti cu cel putin 1 fractura vertebrala noua morfometrica (identificata prin explorare cu radiatii X) a fost gasit in grupul tratat cu risedronat comparativ cu placebo. In timpul perioadei de un an de studiu dublu-orb, procentul de pacienti care au raportat fracturi clinice a fost de 30,9% in grupul tratat cu risedronat si 49,0% in grupul la care s-a administrat placebo. In perioada de studiu deschis atunci cand toti pacientii au primit risedronat (de la luna 12 la luna 36), au fost raportate fracturi clinice de catre 65,3% dintre pacientii randomizati initial la grupul la care s-a administrat placebo si de catre 52,9% dintre pacientii initial randomizati la grupul tratat cu risedronat. In general, rezultatele sunt insuficiente pentru a sprijini utilizarea risedronatului de sodiu la pacientii copii si adolescenti cu osteogenesis imperfecta usoara pana la moderata.
Proprietati farmacocinetice
Absorbtie
Absorbtia dupa administrarea pe cale orala a unei doze este relativ rapida (tmax – aproximativ 1 ora) si este independenta de doza pentru intervalele studiate (studii cu doza unica: 2,5 – 30 mg; studii cu doze multiple: 2,5 – 5 mg zilnic si pana la 50 mg saptamanal). Biodisponibilitatea medie la administrare pe cale orala a unui comprimat este de 0,63% si scade atunci cand risedronatul sodic este administrat cu alimente. Biodisponibilitatea este similara la barbati si la femei.
Distributie
Volumul mediu de distributie la starea de echilibru este de 6,3 l/kg la om. Legarea de proteinele plasmatice se realizeaza in proportie de aproximativ 24%.
Metabolizare
Nu exista dovezi ale metabolizarii sistemice a risedronatului sodic.
Eliminare
Aproximativ jumatate din doza absorbita este excretata prin urina in decurs de 24 de ore, iar 85% din doza administrata pe cale intravenoasa se regaseste in urina dupa 28 de zile.
Clearance-ul renal mediu este de 105 ml/min, iar clearance-ul total mediu este de 122 ml/min, diferenta putand fi probabil atribuita clearance-ului datorat adsorbtiei osoase. Clearance-ul renal nu depinde de concentratie si exista o relatie de liniaritate intre clearance-ul renal si clearance-ul creatininei.
Risedronatul sodic neabsorbit se elimina nemodificat prin materiile fecale. Profilul concentratie-timp dupa administrarea orala indica trei faze de eliminare, cu un timp de injumatatire terminal de 480 de ore.
Grupe speciale de pacienti
Varstnici
Nu este necesara ajustarea dozelor.
Utilizatorii de acid acetilsalicilic/AINS
La cei care utilizeaza regulat acid acetilsalicilic sau AINS (3 sau mai multe zile pe saptamana) incidenta reactiilor adverse la pacienti tratati cu risedronat sodic a fost similara cu cea inregistrata la pacientii din lotul de control (vezi pct. 4.5).
Date preclinice de siguranta
In studii de toxicitate la sobolan si caine, s-au observat efecte toxice ale risendronatului sodic la nivelul ficatului, dependente de doza, in principal sub forma unor cresteri ale valorilor enzimelor, cu modificari histologice la sobolan. Relevanta clinica a acestor observatii nu este cunoscuta. La sobolan si la caine, s-a inregistrat toxicitate testiculara la expuneri considerate in exces fata de expunerea in doze terapeutice la om. La rozatoare, s-a observat frecvent aparitia dependenta de doza a iritatiei cailor respiratorii superioare. Efecte similare au fost observate si in cazul altor bifosfonati. De asemenea, efecte asupra tractului respirator inferior au fost observate in cursul studiilor pe termen lung la rozatoare, insa semnificatia clinica a acestor descoperiri este neclara. In studiile de toxicitate asupra functiei de reproducere, in urma expunerilor apropiate de expunerea clinica, s-au observat modificari ale osificarii la nivelul sternului si/sau craniului fetilor proveniti din sobolani tratati, precum si hipocalcemie si mortalitate la femelele gestante care au fatat. Nu s-au descoperit dovezi de teratogeneza la doze de 3,2 mg/kg si zi la sobolan si de 10 mg/kg si zi la iepure, insa exista date disponibile numai pentru un numar mic de iepuri. Toxicitatea materna a impiedicat testarea unor doze mai mari. Studiile asupra genotoxicitatii si carcinogenicitatii nu au evidentiat niciun risc special pentru om.