Indicatii
Tratamentul simptomatic al formelor usoare pana la moderat severe ale dementei Alzheimer. Tratamentul simptomatic al formelor usoare pana la moderat severe ale dementei la pacientii cu boala Parkinson idiopatica.
Dozaj
Tratamentul trebuie initiat si urmarit de un medic cu experienta in diagnosticul si tratamentul dementei Alzheimer sau dementei asociate bolii Parkinson. Diagnosticul trebuie stabilit pe baza criteriilor actuale. Tratamentul cu rivastigmina trebuie inceput numai daca exista un insotitor care va monitoriza cu regularitate administrarea medicamentului de catre pacient.
Doze
Rivastigmina solutie orala trebuie administrata de doua ori pe zi, la masa de dimineata si la masa de seara. Cantitatea de solutie prescrisa va fi extrasa din recipient utilizand seringa pentru dozare orala, furnizata. Rivastigmina solutie orala poate fi inghitita direct din seringa. Rivastigmina solutie orala si rivastigmina capsule se pot substitui reciproc, in doze egale.
Doza initiala
1,5 mg de doua ori pe zi.
Stabilirea dozei
Doza initiala este de 1,5 mg de doua ori pe zi. Daca aceasta doza este bine tolerata dupa minim doua saptamani de tratament, doza poate fi crescuta la 3 mg de doua ori pe zi. De asemenea, cresteri ulterioare ale dozei la 4,5 mg si apoi 6 mg de doua ori pe zi trebuie sa se bazeze pe toleranta buna a dozei curente si pot fi luate in considerare dupa minimum doua saptamani de tratament cu doza respectiva.
Daca pe parcursul tratamentului se observa reactii adverse (de exemplu greata, varsaturi, dureri abdominale sau pierderea apetitului alimentar), scadere in greutate sau agravarea simptomelor extrapiramidale (de exemplu tremor) la pacientii cu dementa asociata bolii Parkinson, acestea pot fi
rezolvate prin neadministrarea uneia sau mai multor doze. Daca reactiile adverse persista, doza zilnica trebuie redusa temporar la nivelul dozei anterioare bine tolerate sau tratamentul poate fi intrerupt.
Doza de intretinere
Doza eficace este de 3 pana la 6 mg de doua ori pe zi; pentru a obtine beneficiul terapeutic maxim, pacientii trebuie sa utilizeze cea mai mare doza bine tolerata. Doza maxima zilnica recomandata este de 6 mg de doua ori pe zi.
Tratamentul de intretinere poate fi continuat atat timp cat exista un beneficiu terapeutic pentru pacient. Prin urmare, beneficiul clinic al rivastigminei trebuie reevaluat in mod regulat, mai ales la pacientii tratati cu doze mai mici de 3 mg de doua ori pe zi. Daca dupa 3 luni de tratament cu doza de intretinere, ritmul de atenuare a simptomelor de dementa ale pacientului nu s-a modificat in mod favorabil, tratamentul trebuie intrerupt. De asemenea, trebuie luata in considerare intreruperea tratamentului si atunci cand evidenta beneficiului terapeutic nu mai exista.
Raspunsul individual la rivastigmina nu poate fi anticipat. Cu toate acestea, un efect mai puternic al tratamentului a fost observat la pacientii cu boala Parkinson si dementa moderata. In mod similar, un efect mai puternic a fost observat la pacientii cu boala Parkinson si halucinatii vizuale (vezi pct. 5.1).
Efectul terapeutic nu a fost studiat in studii placebo-controlate cu o durata mai mare de 6 luni. Re-initierea tratamentului
Daca tratamentul este intrerupt pentru mai mult de trei zile, el trebuie reinceput cu o doza de 1,5 mg de doua ori pe zi. Apoi, stabilirea dozei trebuie realizata asa cum este descris mai sus.
Insuficienta renala si hepatica
Nu este necesara ajustarea dozei la pacientii cu insuficienta renala sau hepatica, usoara pana la moderata. Totusi, datorita expunerii crescute in cadrul acestor populatii trebuie urmate cu strictete recomandarile pentru stabilirea dozelor in functie de tolerabilitatea individuala deoarece pacientii cu insuficienta renala sau hepatica semnificativa din punct de vedere clinic pot prezenta mai multe reactii adverse in functie de doza.
Pacientii cu insuficienta hepatica severa nu au fost studiati, insa solutia orala de rivastigmina se poate utiliza la aceasta populatie de pacienti cu conditia sa se asigure o monitorizare atenta (vezi pct. 4.4 si 5.2).
Copii si adolescenti
Rivastigmina Sandoz nu prezinta utilizare relevanta la copii si adolescenti, in tratamentul bolii Alzheimer.
Contraindicatii
Utilizarea acestui medicament este contraindicata la pacientii cu hipersensibilitate cunoscuta la substanta activa, rivastigmina, alti derivati carbamati sau la oricare dintre excipientii enumerati la pct. 6.1.
Antecedente de reactii adverse la locul de aplicare care sugereaza dermatita de contact alergica la aplicarea plasturelui cu rivastigmina (vezi pct. 4.4).
Atentionari
In general, incidenta si severitatea reactiilor adverse creste la doze mai mari. Daca tratamentul este intrerupt pentru mai mult de trei zile, el trebuie reinitiat cu 1,5 mg de doua ori pe zi, pentru a reduce posibilitatea aparitiei reactiilor adverse (de exemplu varsaturi).
Pot sa apara reactii adverse la locul de aplicare cutanata a plasturelui cu rivastigmina, acestea fiind de regula usoare sau moderate ca intensitate. Aceste reactii nu sunt indicative ca atare pentru sensibilizare. Cu toate acestea, utilizarea plasturelui cu rivastigmina poate determina aparitia dermatitei de contact alergica.
Dermatita de contact alergica trebuie suspectata daca reactiile adverse la locul de aplicare se raspandesc in afara ariei de cuprindere a plasturelui, daca exista dovada unei reactii locale mai intense (de exemplu, eritem, edem, papule si vezicule accentuate) si daca simptomele nu se amelioreaza semnificativ in decurs de 48 de ore de la indepartarea plasturelui. In aceste cazuri, tratamentul trebuie intrerupt (vezi pct. 4.3).
Pacientilor care dezvolta reactii adverse la locul de aplicare, care sugereaza dermatita de contact alergica la plasturele cu rivastigmina si care inca necesita tratament cu rivastigmina, trebuie sa le fie administrata rivastigmina pe cale orala numai dupa obtinerea unor rezultate negative la testele pentru alergii si sub atenta supraveghere medicala. Este posibil ca unor pacienti sensibilizati la rivastigmina prin expunere la rivastigmina plasture sa nu li se poata administra rivastigmina in nicio forma de prezentare.
Au existat raportari rare de dupa punerea pe piata ale pacientilor care au prezentat dermatita alergica (diseminata) la administrarea de rivastigmina, indiferent de calea de administrare (orala, transdermica). In aceste cazuri, tratamentul trebuie intrerupt (vezi pct. 4.3).
Pacientii si persoanele insotitoare trebuie sa fie instruiti ca atare.
Stabilirea dozei: Reactii adverse (de exemplu hipertensiune arteriala si halucinatii la pacientii cu dementa Alzheimer si agravarea simptomelor extrapiramidale, in special tremor, la pacientii cu dementa asociata bolii Parkinson) au fost observate la scurt timp dupa cresterea dozei. Acestea pot sa raspunda la o reducere a dozei. In alte cazuri, rivastigmina a fost intrerupta (vezi pct. 4.8).
Tulburarile gastro-intestinale cum sunt greata, varsaturile si diareea apar in functie de doza si pot sa apara in special la inceputul tratamentului si/sau la cresterea dozei (vezi pct. 4.8). Aceste reactii adverse apar mai frecvent la femei. Pacientii care prezinta semne sau simptome de deshidratare, ca urmare a varsaturilor sau diareei prelungite, pot fi tratati cu fluide administrate intravenos si reducerea dozei sau intreruperea tratamentului daca acestea sunt recunoscute si tratate prompt. Deshidratarea poate fi asociata cu efecte grave.
Pacientii cu boala Alzheimer pot sa scada in greutate. Inhibitorii de colinesteraza, inclusiv rivastigmina, au fost asociati cu scaderea in greutate la acesti pacienti. In timpul tratamentului trebuie monitorizata greutatea pacientului.
In cazul varsaturilor severe asociate tratamentului cu rivastigmina, trebuie facute ajustari adecvate ale dozei, conform recomandarilor de la pct. 4.2. Anumite cazuri de varsaturi severe au fost asociate cu ruptura esofagiana (vezi pct. 4.8). Aceste evenimente au aparut mai ales dupa cresteri ale dozei sau la doze mari de rivastigmina.
Trebuie actionat cu prudenta cand se administreaza rivastigmina pacientilor cu boala nodului sinusal sau tulburari de conducere (bloc sino-atrial, bloc atrio-ventricular) (vezi pct. 4.8).
Rivastigmina poate determina aparitia bradicardiei, care constituie un factor de risc in aparitia torsadei varfurilor, mai ales la pacientii cu factori de risc. Se recomanda precautie la pacientii cu risc crescut de aparitie a torsadei varfurilor; de exemplu, cei cu insuficienta cardiaca decompensata, infarct miocardic recent, bradiaritmii, predispozitie la hipokaliemie sau hipomagneziemie sau utilizarea concomitenta impreuna cu medicamente cunoscute a induce prelungirea intervalului QT si/sau torsada varfurilor (vezi pct. 4.5 si 4.8).
Rivastigmina poate determina cresterea secretiei gastrice acide. Trebuie actionat cu prudenta la tratarea pacientilor cu ulcer gastric sau duodenal sau pacientilor predispusi la aceste afectiuni.
Inhibitorii de colinesteraza trebuie prescrisi cu precautie la pacientii cu istoric de astm bronsic sau boli pulmonare obstructive.
Colinomimeticele pot induce sau agrava obstructia urinara si crizele convulsive. Se recomanda
prudenta in tratarea pacientilor predispusi la astfel de boli.
Unul dintre excipientii din Rivastigmina Sandoz solutie orala este benzoatul de sodiu. Acidul benzoic este un iritant usor al tegumentului, ochilor si mucoaselor.
Nu a fost investigata utilizarea rivastigminei la pacientii cu dementa Alzheimer severa sau asociata bolii Parkinson, altor tipuri de dementa sau altor tipuri de tulburari de memorie (de exemplu declinul cognitiv asociat cu varsta) si de aceea nu se recomanda utilizarea la aceste grupe de pacienti.
Asemenea altor colinomimetice, rivastigmina poate exacerba sau induce simptome extrapiramidale. Agravarea (inclusiv bradichinezie, dischinezie, tulburari de mers) si o incidenta crescuta sau severitate crescuta a tremorului au fost observate la pacientii cu dementa asociata bolii Parkinson (vezi pct. 4.8). Aceste evenimente au dus la intreruperea administrarii rivastigminei in unele cazuri (de exemplu intreruperi datorate tremorului 1,7% cu rivastigmina comparativ cu 0% cu placebo). In cazul acestor reactii adverse este recomandata monitorizarea clinica.
Grupe speciale de pacienti
Pacientii cu insuficienta renala sau hepatica semnificativa din punct de vedere clinic pot prezenta mai multe reactii adverse (vezi pct. 4.2 si 5.2). Recomandarile privind dozele, din punct de vedere al titrarii. Pacientii cu insuficienta hepatica severa nu au fost studiati. Cu toate acestea, rivastigmina poate fi utilizat la acest grup de pacienti, dar este necesara monitorizarea atenta a acestora.
Pacientii cu greutate corporala sub 50 kg pot prezenta mai multe reactii adverse si e mai probabil ca acestia sa intrerupa tratamentul din cauza reactiilor adverse.
Rivastigmina Sandoz contine benzoati si sodiu
Acest medicament contine 1 mg benzoat de sodiu per fiecare ml de solutie orala.
Acest medicament contine sodiu mai putin de 1 mmol (23 mg) per fiecare ml de solutie orala, adica practic „nu contine sodiu”.
Interactiuni
Ca inhibitor de colinesteraza, rivastigmina poate potenta in timpul anesteziei efectele miorelaxantelor de tip succinilcolina. Se recomanda prudenta in alegerea anestezicelor. Daca este cazul, se poate avea in vedere posibilitatea ajustarii dozei sau intreruperea temporara a tratamentului.
Avand in vedere efectele farmacodinamice si efectele cumulative posibile, rivastigmina nu trebuie administrata concomitent cu alte substante colinomimetice. Rivastigmina poate interfera cu actiunea medicamentelor anticolinergice (de exemplu oxibutinin, tolterodina).
In cazul utilizarii a diferite beta-blocante (inclusiv atenolol) in asociere cu rivastigmina s-au raportat efecte cumulative, care au condus la bradicardie (care poate duce la sincopa). Se preconizeaza ca beta- blocantele cardiovasculare se asociaza cu cel mai crescut risc, insa s-au primit raportari si de la pacienti care utilizau alte beta-blocante. Prin urmare, asocierea rivastigminei cu beta-blocante, precum si cu alte medicamente care determina bradicardie (de exemplu, medicamente antiaritmice de clasa III, antagonisti ai canalelor de calciu, glicozida digitalica, pilocarpin) trebuie efectuata cu precautie.
Deoarece bradicardia constituie un factor de risc pentru aparitia torsadei varfurilor, asocierea de rivastigmina cu medicamente care induc torsada varfurilor, cum sunt antipsihoticele, si anume unele fenotiazine (clorpromazina, levomepromazina), benzamide (sulpirida, sultoprida, amisulprida, tiaprida, veraliprida), pimozida, haloperidol, droperidol, cisaprida, citalopram, difemanil, eritromicina i.v., halofantrin, mizalostin, metadona, pentamidina si moxifloxacina trebuie tinuta sub observatie cu atentie si poate fi necesara, de asemenea, monitorizarea clinica (ECG).
Nu s-au observat interactiuni farmacocinetice intre rivastigmina si digoxina, warfarina, diazepam sau fluoxetina in studiile la voluntari sanatosi. Cresterea timpului de protrombina, indusa de warfarina, nu este afectata de administrarea de rivastigmina. Nu au fost observate efecte imprevizibile asupra conducerii intracardiace dupa administrarea concomitenta de digoxina si rivastigmina.
Avand in vedere calea de metabolizare, interactiunile cu alte medicamente sunt putin probabile, desi rivastigmina poate inhiba metabolizarea mediata de butirilcolinesteraza a altor substante.
Sarcina
Sarcina
La animalele gestante, rivastigmina si/sau metabolitii au patruns prin placenta. Nu se stie daca acest lucru se intampla si la oameni.
Nu sunt disponibile date clinice privind utilizarea sa la femeile gravide. In studii peri/postnatale la sobolan, s-a observat o crestere a timpului de gestatie. Rivastigmina nu trebuie utilizata in timpul sarcinii, cu exceptia cazurilor in care este absolut necesar.
Alaptarea
La animale, rivastigmina se excreta in lapte. Nu se cunoaste daca rivastigmina se excreta si in laptele
matern la om. Prin urmare, femeile aflate in tratament cu rivastigmina nu trebuie sa alapteze.
Fertilitatea
Nu au fost observate efecte adverse ale rivastigminei asupra fertilitatii sau performantei de reproducere la sobolani (vezi pct. 5.3). Nu se cunosc efectele rivastigminei asupra fertilitatii la om.
Condus auto
Boala Alzheimer poate determina o reducere progresiva a capacitatii de a conduce vehicule sau poate compromite capacitatea de a folosi utilaje. In plus, rivastigmina poate determina ameteli si somnolenta, in special la inceputul tratamentului sau la cresterea dozei. Prin urmare, rivastigmina are influenta mica sau moderata asupra capacitatii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. Astfel, capacitatea de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje complexe a pacientilor cu dementa, tratati cu rivastigmina, trebuie sa fie evaluata periodic de catre medicul curant.
Reactii adverse
Rezumatul profilului de siguranta
Cele mai frecvente reactii adverse (RAD) raportate sunt cele gastro-intestinale, inclusiv greata (38%) si varsaturi (23%), in special in timpul stabilirii dozei. In studiile clinice, s-a observat ca femeile sunt mai predispuse decat barbatii la reactii adverse gastro-intestinale si la scadere in greutate.
Lista tabelara a reactiilor adverse
Reactiile adverse din tabelul 1 si tabelul 2 sunt enumerate conform bazei de date MedDRA pe aparate, sisteme si organe. Categoriile de frecventa sunt definite utilizand urmatoarea conventie: foarte frecvente (≥1/10); frecvente (≥1/100 si mai putin de 1/10); mai putin frecvente (≥1/1000 si mai putin de 1/100); rare (≥1/10000 si mai putin de 1/1000); foarte rare (mai putin de 1/10000) si cu frecventa necunoscuta (care nu poate fi estimata din datele disponibile).
Urmatoarele reactii adverse, prezentate in tabelul 1, au fost cumulate de la pacientii cu dementa Alzheimer tratata cu Rivastigmina Sandoz
Tabelul 1
| Infectii si infestari Foarte rare | Infectie urinara |
| Tulburari metabolice si de nutritie Foarte frecvente Frecvente Cu frecventa necunoscuta | Anorexie Apetit scazut Deshidratare |
| Tulburari psihice Frecvente Frecvente Frecvente Frecvente Mai putin frecvente Mai putin frecvente Foarte rare Cu frecventa necunoscuta | Agitatie Confuzie Anxietate Cosmaruri Insomnie Depresie Halucinatii Agresivitate, neliniste |
| Tulburari ale sistemului nervos Foarte frecvente Frecvente Frecvente Frecvente Mai putin frecvente Rare Foarte rare | Ameteala Cefalee Somnolenta Tremor Sincopa Convulsii Simptome extrapiramidale (inclusiv agravarea bolii Parkinson) |
| Tulburari cardiace Rare Foarte rare Cu frecventa necunoscuta | Angina pectorala Aritmii (de exemplu bradicardie, bloc atrio-ventricular, fibrilatie atriala si tahicardie) Boala nodului sinusal |
| Tulburari vasculare Foarte rare | Hipertensiune arteriala |
| Tulburari gastro-intestinale Foarte frecvente Foarte frecvente Foarte frecvente Frecvente Rare Foarte rare Foarte rare Cu frecventa necunoscuta | Greata Varsaturi Diaree Dureri abdominale si dispepsie Ulcer gastric si duodenal Hemoragie gastro-intestinala Pancreatita Anumite cazuri de varsaturi severe au fost asociate cu ruptura esofagiana (vezi pct. 4.4). |
| Tulburari hepatobiliare Mai putin frecvente Cu frecventa necunoscuta | Valori crescute ale testelor functiei hepaticeHepatita |
| Afectiuni cutanate si ale tesutului subcutanat Frecvente Rare Cu frecventa necunoscuta | Hiperhidroza Eruptie cutanata Prurit, dermatita alergica (diseminata) |
| Tulburari generale si la nivelul locului de administrare Frecvente Frecvente Mai putin frecvente | Oboseala si astenie Stare generala de rau Cadere |
| Investigatii diagnostice Frecvente | Scadere in greutate |
Urmatoarele reactii adverse suplimentare au fost observate cu rivastigmina plasturi transdermici: delir, pirexie, apetit scazut, incontinenta urinara (frecvent), hiperactivitate psihomotorie (mai putin frecvent), eritem, urticarie, vezicule, dermatita alergica (cu frecventa necunoscuta)
Tabelul 2 indica reactiile adverse raportate in studii clinice efectuate la pacienti cu dementa asociata bolii Parkinson, tratati cu rivastigmina capsule.
Tabelul 2
| Tulburari metabolice si de nutritie Frecvente Frecvente | Apetit alimentar scazut Deshidratare |
| Tulburari psihice Frecvente Frecvente Frecvente Frecvente Frecvente Cu frecventa necunoscuta | Insomnie Anxietate Agitatie Halucinatii vizuale Depresie Agresivitate |
| Tulburari ale sistemului nervos Foarte frecvente Frecvente Frecvente Frecvente Frecvente Frecvente Frecvente Frecvente Frecvente Mai putin frecvente | Tremor Ameteala Somnolenta Cefalee Boala Parkinson (agravare) Bradichinezie Dischinezie Hipochinezie Rigiditate Cogwheel Distonie |
| Tulburari cardiace Frecvente Mai putin frecvente Mai putin frecvente Cu frecventa necunoscuta | Bradicardie, Fibrilatie atriala Bloc atrio-ventricular Boala nodului sinusal |
| Tulburari vasculare FrecventeMai putin frecvente | Hipertensiune arteriala Hipotensiune arteriala |
| Tulburari gastro-intestinale Foarte frecvente Foarte frecvente Frecvente Frecvente Frecvente | Greata Varsaturi Diaree Dureri abdominale si dispepsie Hipersecretie salivara |
| Tulburari hepatobiliare Cu frecventa necunoscuta | Hepatita |
| Afectiuni cutanate si ale tesutului subcutanat Frecvente Cu frecventa necunoscuta | Hiperhidroza Dermatita alergica (diseminata) |
| Tulburari generale si la nivelul locului de administrare Foarte frecvente Frecvente Frecvente Frecvente | Caderi Oboseala si astenie Tulburari de mers Mers caracteristic bolii Parkinson |
A fost observata urmatoarea reactie adversa suplimentara in cadrul unui studiu la pacienti cu dementa asociata cu boala Parkinson tratata cu rivastigmina plasturi transdermici: agitatie (frecvente).
Tabelul 3 prezinta numarul si procentajul de pacienti din studiul clinic specific cu durata de 24 de saptamâni realizat cu rivastigmina la pacienti cu dementa asociata bolii Parkinson cu evenimente adverse pre-definite care pot reflecta agravarea simptomelor parkinsoniene.
Tabelul 3
| Evenimente adverse pre-definite care pot reflecta agravarea simptomelor parkinsoniene la pacientii cu dementa asociata bolii Parkinson | Rivastigminan (%) | Placebo n (%) |
| Total pacienti studiati | 362 (100) | 179 (100) |
| Total pacienti cu evenimente adverse pre-definite | 99 (27,3) | 28 (15,6) |
| Tremor | 37 (10,2) | 7 (3,9) |
| Cadere | 21 (5,8) | 11 (6,1) |
| Boala Parkinson (agravare) | 12 (3,3) | 2 (1,1) |
| Hipersecretie salivara | 5 (1,4) | |
| Dischinezie | 5 (1,4) | 1 (0,6) |
| Parkinsonism | 8 (2,2) | 1 (0,6) |
| Hipochinezie | 1 (0,3) | |
| Tulburari de miscare | 1 (0,3) | |
| Bradichinezie | 9 (2,5) | 3 (1,7) |
| Distonie | 3 (0,8) | 1 (0,6) |
| Tulburari de mers | 5 (1,4) | |
| Rigiditate musculara | 1 (0,3) | |
| Tulburari de echilibru | 3 (0,8) | 2 (1,1) |
| Rigiditate musculo-scheletica | 3 (0,8) | |
| Frisoane | 1 (0,3) | |
| Disfunctie motorie | 1 (0,3) |
Raportarea reactiilor adverse suspectate
Raportarea reactiilor adverse suspectate dupa autorizarea medicamentului este importanta. Acest lucru permite monitorizarea continua a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesionistii din domeniul sanatatii sunt rugati sa raporteze orice reactie adversa suspectata prin intermediul sistemului national de raportare, astfel cum este mentionat in Anexa V.
Supradozaj
Simptome
Cele mai multe cazuri de supradozaj accidental nu au fost asociate cu nici un semn clinic sau simptom si aproape toti pacientii implicati au continuat tratamentul cu rivastigmina timp de 24 de ore dupa supradoza.
S-a raportat toxicitatea colinergica cu simptome muscarinice care se observa in cazul otravirilor moderate precum mioza, roseata, tulburarile digestive, inclusiv dureri abdominale, greata, voma si diaree, bradicardie, bronhospasm si secretii bronhice crescute, hiperhidroza, incontinenta urinara si/sau defecatie, lacrimare, hipotensiune arteriala si hipersecretii salivare.
In cazuri mai grave, pot aparea efecte nicotinice, precum slabiciune musculara, fasciculatii, crize si stop respirator cu posibile rezultate fatale.
In plus, dupa punerea pe piata au existat cazuri de ameteli, tremur, dureri de cap, somnolenta, stare de confuzie, hipertensiune arteriala, halucinatii si stare de rau.
Management
Deoarece rivastigmina are un timp de injumatatire plasmatica de aproximativ 1 ora si o durata de inhibare a acetilcolinesterazei de aproximativ 9 ore, se recomanda ca, in cazurile de supradozaj asimptomatic, sa nu se mai administreze doze ulterioare de rivastigmina in urmatoarele 24 ore. In supradozajul insotit de greata si varsaturi severe, trebuie avuta in vedere utilizarea de antiemetice. Daca este necesar, trebuie administrat tratament simptomatic pentru alte reactii adverse.
In supradozajul masiv, poate fi utilizata atropina. Se recomanda administrarea intravenoasa a unei doze initiale de 0,03 mg sulfat de atropina/kg, continuandu-se cu doze in functie de raspunsul clinic. Nu este recomandata utilizarea scopolaminei ca antidot.
Proprietati farmacologice
Proprietati farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutica: psihoanaleptice, anticolinesterazice, codul ATC: N06DA03 Rivastigmina este un inhibitor de acetil- si butirilcolinesteraza, de tip carbamat, presupunandu-se a
facilita neurotransmisia colinergica prin incetinirea metabolizarii acetilcolinei eliberate de neuronii colinergici integri functional. Astfel, rivastigmina poate avea un efect de ameliorare in deficitele cognitive mediate colinergic ale dementei asociate bolii Alzheimer si bolii Parkinson.
Rivastigmina interactioneaza cu enzimele sale tinta prin formarea unui complex covalent care inactiveaza temporar enzimele. La voluntarii tineri, sanatosi, o doza orala de 3 mg scade activitatea acetilcolinesterazei (AChE) in LCR cu aproximativ 40% in primele 1,5 ore dupa administrare.
Activitatea enzimei revine la nivelul initial dupa aproximativ 9 ore de la atingerea efectului inhibitor maxim. La pacientii cu boala Alzheimer, inhibarea AChE in LCR de catre rivastigmina a fost dependenta de doza pana la 6 mg administrate de doua ori pe zi, cea mai mare doza testata. Inhibarea activitatii butirilcolinesterazei in LCR, la 14 pacienti cu Alzhemier tratati cu rivastigmina, a fost similara cu cea a acetilcolinesterazei.
Studii clinice privind dementa Alzheimer
Eficacitatea rivastigminei a fost stabilita prin utilizarea a trei metode de determinare independente, specifice, care au fost evaluate la intervale regulate in timpul perioadelor de tratament de 6 luni.
Acestea includ ADAS-Cog. (Alzheimer’s Disease Assessment Scale – Cognitive subscale (Scala de evaluare a bolii Alzheimer – Subscala cognitiva), evaluarea functiei cognitive pe baza performantelor), CIBIC-Plus (Clinician’s Interview Based Impression of Change-Plus (Analiza modificarilor percepute de clinician pe baza de interviu-Plus), o apreciere globala, generala a medicului asupra pacientului, care include informatii de la insotitor) si PDS (Progressive Deterioration Scale (Scala deteriorarii progresive), o evaluare standardizata pe baza informatiilor obtinute de la insotitor asupra abilitatii pacientului de a desfasura activitati ale vietii zilnice, cum sunt igiena personala, hranirea, activitatea de a se imbraca, activitati casnice cum sunt cumparaturi, pastrarea capacitatii de a se orienta singur in imprejurimi, precum si implicarea in activitati legate de finante, etc.).
Pacientii studiati au obtinut un scor MMSE (Mini-Mintal State Examination - examinare a starii
psihice minimale) cuprins intre 10 si 24.
In tabelul 4 de mai jos sunt prezentate rezultatele cumulate, pentru pacientii cu raspuns relevant clinic, obtinute din doua studii cu doze variabile, extrase din trei studii pivot, multicentrice, pe parcursul a 26 de saptamani, la pacientii cu dementa Alzheimer usoara spre moderat-severa. In aceste studii, ameliorarea relevanta clinic a fost definita a priori prin cel putin 4 puncte ameliorare la testul ADAS- Cog., ameliorare la testul CIBIC-Plus sau cel putin 10% ameliorare la testul PDS.
In plus, in acelasi tabel este prezentata o definitie ulterioara a raspunsurilor. Definitia secundara a raspunsului a necesitat o ameliorare de 4 puncte sau mai mare la testul ADAS-Cog., fara inrautatire la testul CIBIC-Plus si fara inrautatire la PDS. Doza zilnica medie reala pentru cei care au raspuns la tratament, in grupul cu administrare de 6-12 mg, corespunzatoare acestei definitii, a fost 9,3 mg. Este important de notat ca scalele folosite pentru aceasta indicatie variaza si compararea directa a rezultatelor pentru diferite medicamente nu este valida.
Tabelul 4
| Pacienti cu raspuns clinic semnificativ (%) | ||||
| Intentie de tratament | Ultima observatie efectuata | |||
| Masurarea raspunsului | Rivastigmina 6-12 mg N=473 | Placebo N=472 | Rivastigmina 6-12 mg N=379 | Placebo N=444 |
| ADAS-Cog: ameliorare de cel putin 4 puncte | 21*** | 12 | 25*** | 12 |
| CIBIC-Plus: ameliorare | 29*** | 18 | 32*** | 19 |
| PDS: ameliorare de cel putin 10% | 26*** | 17 | 30*** | 18 |
| Ameliorare de 4 puncte pentru ADAS-Cog fara înrautatirea CIBIC-Plus și PDS | 10* | 6 | 12** | 6 |
*p mai mic de 0,05, **p mai mic de 0,01, ***p mai mic de 0,001
Studii clinice in dementa asociata bolii Parkinson
Eficacitatea rivastigminei in dementa asociata bolii Parkinson a fost demonstrata intr-un studiu principal, multicentric, dublu-orb, placebo-controlat, de 24 saptamani si faza sa de extensie deschisa de 24 saptamani. Pacientii implicati in acest studiu au avut un scor MMSE (Mini-Mintal State Examination) cuprins intre 10 si 24. Eficienta a fost stabilita prin utilizarea a doua scale independente care au fost evaluate la intervale regulate in timpul unei perioade de tratament de 6 luni, dupa cum se poate observa in tabelul 5 de mai jos: ADAS-Cog, sistem de testare ce masoara ariile functiei cognitive si determinarea globala ADCS-CGIC (Alzheimer’s Disease Cooperative Study-Clinician’s Global Impression of Change – Studiu Cooperativ al Bolii Alzeheimer – Impresia globala de schimbare a clinicianului).
Tabelul 5
| Dementa asociata boliiParkinson | ADAS-CogRivastigmina | ADAS-CogPlacebo | ADCS-CGICRivastigmina | ADCS- CGICPlacebo |
| Populatia ITT + RDO | (n=329) | (n=161) | (n=329) | (n=165) |
| Valoarea initiala medie ± DSModificare medie la 24 saptamani ± DS | 23,8 ± 10,22,1 ± 8,2 | 24,3 ± 10,5-0,7 ± 7,5 | Nu e cazul3,8 ± 1,4 | Nu e cazul4,3 ± 1,5 |
| Diferenta tratamentului ajustat | 2,881 | Nu e cazul | ||
| Valoarea p comparativ cu placebo | mai mic de 0,0011 | 0,0072 | ||
| Populatia ITT - LOCF | (n=287) | (n=154) | (n=289) | (n=158) |
| Valoarea initiala medie ± DS Modificare medie la 24 saptamani ± DS | 24,0 ± 10,32,5 ± 8,4 | 24,5 ± 10,6-0,8 ± 7,5 | Nu e cazul3,7 ± 1,4 | Nu e cazul4,3 ± 1,5 |
| Diferenta tratamentului ajustat | 3,541 | Nu e cazul | ||
| Valoarea p comparativ cu placebo | mai mic de 0,0011 | mai mic de 0,0012 | ||
1 Pe baza ANCOVA cu tratamentul si tara ca factori si ADAS-Cog initial drept covariat. O modificare
pozitiva indica imbunatatire.
2 Date medii prezentate pentru analiza absoluta de convenienta, efectuata utilizand testul van Elteren ITT: Intent-To-Treat – Intentie de a trata; RDO: Retrieved Drop Outs - Pacienti care au abandonat studiul si apoi au revenit; LOCF: Last Observation Carried Forward - Ultima observatie efectuata
Desi un efect al tratamentului a fost demonstrat in populatia de studiu in ansamblu, datele au sugerat faptul ca un efect mai puternic al tratamentului, comparativ cu placebo, a fost observat in subgrupul de pacienti cu dementa moderata asociata bolii Parkinson. in mod similar, un efect mai puternic al tratamentului a fost observat la acei pacientii cu halucinatii vizuale (vezi tabelul 6).
Tabelul 6
| Dementa asociata bolii Parkinson | ADAS-Cog Rivastigmina | ADAS-Cog Placebo | ADAS-Cog Rivastigmina | ADAS-Cog Placebo |
| Pacienti cu halucinatii vizuale | Pacienti fara halucinatii vizuale | |||
| Populatia ITT + RDO | (n=107) | (n=60) | (n=220) | (n=101) |
| Valoarea initiala medie ± DS Modificare medie la24 saptamani ± DS | 25,4 ± 9,91,0 ± 9,2 | 27,4 ± 10,4-2,1 ± 8,3 | 23,1 ± 10,42,6 ± 7,6 | 22,5 ± 10,10,1 ± 6,9 |
| Diferenta tratamentului ajustat | 4,271 | 2,091 | ||
| Valoarea p comparativ cu placebo | 0,0021 | 0,0151 | ||
| Pacienti cu dementa moderata(MMSE 10-17) | Pacienti cu dementa usoara(MMSE 18-24) | |||
| Populatia ITT + RDO | (n=87) | (n=44) | (n=237) | (n=115) |
| Valoarea initiala medie ± DSModificare medie la 24 saptamani ± DS | 32,6 ± 10,42,6 ± 9,4 | 33,7 ± 10,3-1,8 ± 7,2 | 20,6 ± 7,91,9 ± 7,7 | 20,7 ± 7,9-0,2 ± 7,5 |
| Diferenta tratamentuluiajustat | 4,731 | 2,141 | ||
| Valoarea p comparativ cu placebo | 0,0021 | 0,0101 | ||
1 Pe baza ANCOVA cu tratamentul si tara ca factori si ADAS-Cog initial drept covariat. O modificare
pozitiva indica imbunatatire.
ITT: Intent-To-Treat – Intentie de a trata; RDO: Retrieved Drop Outs – Pacienti care au abandonat studiul si apoi au revenit
Agentia Europeana pentru Medicamente a acordat o derogare de la obligatia de depunere a rezultatelor studiilor efectuate cu Rivastigmina Sandoz la toate subgrupele de copii si adolescenti in tratamentul dementei Alzheimer si in tratamentul dementei la pacienti cu boala Parkinson idiopatica (vezi pct. 4.2 pentru informatii privind utilizarea la copii si adolescenti).
Proprietati farmacocinetice
Absorbtie
Rivastigmina se absoarbe rapid si complet. Concentratia plasmatica maxima este atinsa in aproximativ 1 ora. Ca urmare a interactiunii dintre rivastigmina si enzima sa „tinta”, cresterea biodisponibilitatii este de aproximativ 1,5 ori mai mare decat era de asteptat prin cresterea dozei. Biodisponibilitatea absoluta dupa o doza de 3 mg este de aproximativ 36%±13%. Administrarea rivastigminei solutie orala impreuna cu alimente intarzie absorbtia (tmax) cu 74 minute si scade Cmax cu 43% si creste ASC cu aproximativ 9%.
Distributie
Legarea de proteine a rivastigminei este de aproximativ 40%. Ea traverseaza rapid bariera hemato- encefalica si are un volum aparent de distributie de 1,8-2,7 l/kg.
Metabolizare
Rivastigmina este metabolizata rapid si extensiv (timpul de injumatatire plasmatica aproximativ 1 ora), in principal prin hidroliza mediata de colinesteraza, pana la un metabolit decarbamilat. In vitro, acest metabolit inhiba in foarte mica masura acetilcolinesteraza (mai mic de 10%).
Pe baza datelor obtinute din studii in vitro, nu se preconizeaza interactiuni farmacocinetice in cazul produselor metabolizate prin intermediul izoenzimelor citocromilor: CYP1A2, CYP2D6, CYP3A4/5, CYP2E1, CYP2C9, CYP2C8, CYP2C19 sau CYP2B6. Pe baza datelor obtinute din studiile la animale, izoenzimele principale ale citocromului P450 sunt minimal implicate in metabolizarea rivastigminei. Clearance-ul plasmatic total al rivastigminei a fost de aproximativ130 l/h dupa o doza de 0,2 mg administrata intravenos si scade la 70 l/h dupa o doza de 2,7 mg administrata intravenos.
Eliminare
Nu s-a detectat in urina rivastigmina nemetabolizata; excretia renala a metabolitilor este principala cale de eliminare. Dupa administrarea de 14C-rivastigmina, eliminarea renala a fost rapida si aproape completa (mai mare de 90%) in 24 ore. Mai putin de 1% din doza administrata se elimina prin fecale.
Rivastigmina sau metabolitul decarbamilat nu se acumuleaza la pacientii cu boala Alzheimer.
O analiza de farmacocinetica populationala a demonstrat ca utilizarea nicotinei determina cresterea clearance-ului rivastigminei cu 23% la pacientii cu boala Alzheimer (n=75 fumatori si 549 nefumatori) in urma administrarii de doze de rivastigmina capsule orale de pana la 12 mg/zi.
Varstnici
Desi biodisponibilitatea rivastigminei este mai mare la varstnici decat la voluntarii tineri sanatosi, studiile la pacientii cu Alzheimer cu varste cuprinse intre 50 si 92 ani au demonstrat ca biodisponibilitatea nu se modifica in functie de varsta.
Insuficienta hepatica
Cmax a rivastigminei a fost cu aproximativ 60% mai mare si ASC a rivastigminei a fost de doua ori mai mare la pacientii cu insuficienta hepatica usoara spre moderata decat la subiectii sanatosi.
Insuficienta renala
Cmax si ASC ale rivastigminei au fost mai mult de doua ori mai mari la pacientii cu insuficienta renala moderata comparativ cu subiectii sanatosi; cu toate acestea, nu s-au inregistrat modificari ale Cmax si ASC ale rivastigminei la pacientii cu insuficienta renala severa.
Date preclinice de siguranta
Studiile de toxicitate dupa doze repetate efectuate la sobolan, soarece si caine au indicat numai efecte asociate unei actiuni farmacologice exagerate. Nu a fost observata toxicitate specifica de organ. In studiile la animale nu au putut fi stabilite limite de siguranta privind expunerea la om, deoarece studiile la animale au o anumita sensibilitate.
Rivastigmina nu a avut efecte mutagene in testele standard in vitro si in vivo, cu exceptia testului de aberatii cromozomiale ale limfocitelor periferice umane la doze de 104 ori mai mari decat expunerea clinica maxima. Testul micronucleelor in vivo a fost negativ. Metabolitul major NAP226-90 nu a indicat un potential genotoxic.
Studiile efectuate la soareci si sobolani nu au pus in evidenta efectul carcinogenetic al rivastigminei la doza maxima tolerata, desi expunerea la rivastigmina si metabolitii sai a fost mai scazuta decat la om. Cand s-a corelat cu suprafata corporala, expunerea la rivastigmina si metabolitii sai a fost aproximativ echivalenta cu doza umana maxima recomandata de 12 mg/zi; cu toate acestea, comparativ cu doza umana maxima, la animale s-a obtinut o doza de 6 ori mai mare.
La animale, rivastigmina traverseaza placenta si se excreta in lapte. Studiile cu doze orale efectuate la femele gestante de sobolan si iepure nu au indicat potential teratogen in ceea ce priveste rivastigmina. In urma studiilor orale pe sobolani femele si masculi nu s-au observat efecte adverse ale rivastigminei asupra fertilitatii sau performantei reproductive a generatiei de parinti sau a urmasilor acestora.
In urma unui studiu pe iepure, s-a identificat un potential de iritatie usoara a ochilor/mucoasei din cauza rivastigminei.