Indicatii
RoActemra administrat in asociere cu metotrexat (MTX), este indicat pentru:
tratamentul pacientilor adulti cu poliartrita reumatoida (PR) severa, activa si progresiva, care nu au fost tratati anterior cu MTX.
tratamentul pacientilor adulti cu PR activa, moderata pana la severa, care au avut fie un raspuns inadecvat, fie nu au tolerat tratamentul cu unul sau mai multe medicamente antireumatice modificatoare ale bolii (DMARD) sau cu inhibitori ai factorului de necroza tumorala (TNF).
La acesti pacienti, RoActemra poate fi administrat ca monoterapie, in cazul intolerantei la MTX sau
unde continuarea tratamentului cu MTX este inadecvata.
S-a demonstrat ca RoActemra scade rata de progresie a leziunilor articulare, evaluata radiologic si imbunatateste functia fizica atunci cand este administrat in asociere cu metotrexat.
RoActemra este indicat pentru tratamentul pacientilor cu varsta de 1 an si peste, cu artrita idiopatica juvenila sistemica (AIJs) activa, care nu au avut un raspuns adecvat la tratamentele anterioare cu AINS si corticosteroizi sistemici. RoActemra poate fi administrat ca monoterapie (in cazul intolerantei la MTX sau unde continuarea tratamentului cu MTX este inadecvata) sau in asociere cu MTX.
RoActemra administrat in asociere cu metotrexat (MTX) este indicat pentru tratamentul pacientilor cu varsta de 2 ani si peste, cu artrita idiopatica juvenila poliarticulara (AIJp; cu factor reumatoid pozitiv sau negativ si oligoartrita extinsa), care au avut un raspuns inadecvat la tratamentul anterior cu MTX.
RoActemra poate fi administrat ca monoterapie in caz de intoleranta la MTX sau unde continuarea tratamentului cu MTX este inadecvata.
RoActemra este indicat pentru tratamentul arteritei cu celule gigante (ACG) la pacientii adulti.
Dozaj
Forma farmaceutica subcutanata a tocilizumab se administreaza cu ajutorul unei seringi preumplute, prevazuta cu un dispozitiv de siguranta pentru ac. Tratamentul trebuie initiat de catre un profesionist in domeniul sanatatii cu experienta in diagnosticarea si tratamentul PR, AIJs, AIJp si / sau ACG. Prima injectie trebuie administrata sub supravegherea unui profesionist in domeniul sanatatii calificat. Un pacient sau parintele/reprezentantul legal isi poate injecta singur RoActemra numai daca medicul stabileste ca acest lucru este adecvat, iar pacientul sau parintele/reprezentantul legal accepta sa fie monitorizat medical dupa cum este necesar si a fost instruit cu privire la tehnica de injectare corecta.
Pacientii care trec de la terapia cu tocilizumab pe cale intravenoasa la administrarea pe cale subcutanata trebuie sa-si administreze prima doza subcutanata la momentul urmatoarei doze intravenoase programate, sub supravegherea unui profesionist in domeniul sanatatii calificat.
Tuturor pacientilor tratati cu RoActemra trebuie sa li se dea un Card de atentionare pentru pacienti.
Trebuie evaluat daca administrarea subcutanata acasa este adecvata pentru pacient sau parinte/reprezentantul legal al pacientului, iar pacientii sau parintii/reprezentantii legali ai pacientilor instruiti sa informeze un profesionist din domeniul sanatatii inainte de a administra urmatoarea doza daca prezinta simptome ale unei reactii alergice. Pacientii trebuie sa solicite imediat asistenta medicala daca dezvolta simptome specifice reactiilor alergice grave (vezi pct. 4.4).
Doze
PR
Doza recomandata este de 162 mg administrata subcutanat, o data la interval de o saptamana.
Sunt disponibile informatii limitate in ceea ce priveste trecerea pacientilor de la RoActemra forma farmaceutica intravenoasa la RoActemra forma farmaceutica subcutanata in doza fixa. Intervalul de administrare la o saptamana trebuie respectat.
Pacientii care au trecut de la forma farmaceutica intravenoasa la cea subcutanata trebuie sa-si administreze subcutanat prima doza care inlocuieste urmatoarea doza programata a fi administrata intravenos, sub supravegherea unui medic calificat.
ACG
Doza recomandata este de 162 mg administrata subcutanat o data pe saptamana in asociere cu glucocorticoizi in doze scazute treptat. RoActemra poate fi utilizat in monoterapie dupa intreruperea tratamentului cu glucocorticoizi.
RoActemra in monoterapie nu trebuie utilizat in tratamentul recidivelor acute (vezi pct. 4.4).
Pe baza naturii cronice a ACG, tratamentul dupa 52 de saptamani trebuie sa fie ghidat de activitatea bolii, discretia medicului si alegerea pacientului.
PR si ACG
Ajustarea dozelor in urma rezultatelor anormale ale testelor de laborator (vezi pct. 4.4).
Valori anormale ale enzimelor hepatice
Valori de laborator Actiune peste 1 pana la 3 x fata de limita superioara a valorilor normale (LSN) Se modifica doza de DMARD administrata concomitent (PR) sau de medicamente imunomodulatoare (ACG), daca este cazul.Pentru cresteri persistente in acest interval, se reduce frecventa de administrare a dozei de RoActemra la interval de 2 saptamani sau se intrerupe administrarea RoActemra pana la normalizarea valorilor alaninaminotransferazei (ALT) sau aspartataminotransferazei (AST).Se reincepe administrarea injectiei la interval de o saptamana sau la 2 saptamani, dupa cum este adecvat clinic. peste 3 pana la 5 x LSN Se intrerupe administrarea de RoActemra, pana cand valoarea scade la sub 3 xLSN si se urmeaza recomandarile de mai sus pentru valori peste 1 pana la 3 x LSN.Pentru cresteri persistente peste 3 x LSN (confirmate prin testari repetate, vezipct. 4.4), tratamentul cu RoActemra se opreste. peste 5 x fata de LSN Tratamentul cu RoActemra se opreste. Valori scazute ale numarului absolut de neutrofile (NAN)
La pacientii care nu au fost tratati anterior cu RoActemra, nu este recomandata administrarea acesteia
la pacientii cu valori ale numarului absolut de neutrofile (NAN) sub 2 x 109/l.
Valori de laborator (celule x 109/ l ) Actiune NAN peste 1 Mentinerea dozei NAN intre 0,5 si 1 Se intrerupe administrarea de RoActemra.Cand valorile NAN cresc peste 1 x 109/l, se reincepe administrarea RoActemra la interval de 2 saptamani si se creste frecventa de administrare a injectiei pana la o saptamana, daca este adecvat clinic. NAN sub 0,5 Tratamentul cu RoActemra se opreste. Valori scazute ale numarului de trombocite
Valori de laborator (celule x 103/μl) Actiune 50 pana la 100 Se intrerupe administrarea de RoActemra.Cand valorile numarului de trombocite sunt peste 100 x 103/μl, se reincepe administrarea RoActemra la interval de 2 saptamani si se creste frecventa de administrare a injectiei la o saptamana, daca este adecvat clinic. sub 50 Tratamentul cu RoActemra se opreste. PR si ACG
Doza omisa
Daca un pacient omite administrarea subcutanata a unei injectii saptamanale de RoActemra in decurs de 7 zile de la doza programata, el/ea trebuie sa fie instruit sa-si administreze doza omisa in urmatoarea zi programata. Daca un pacient omite administrarea subcutanata a unei injectii de RoActemra cu administrare la interval de 2 saptamani, in decurs de 7 zile de la doza programata, el/ea trebuie sa fie instruit sa-si administreze imediat doza omisa, iar urmatoarea doza sa fie administrata in urmatoarea zi programata.
Grupe speciale de pacienti
Varstnici:
Nu sunt necesare ajustari ale dozei la pacientii varstnici peste 65 de ani.
Insuficienta renala:
Nu sunt necesare ajustari ale dozei la pacientii cu insuficienta renala usoara sau moderata. RoActemra nu a fost studiat la pacientii cu insuficienta renala severa (vezi pct. 5.2). Functia renala trebuie atent monitorizata la acesti pacienti.
Insuficienta hepatica:
RoActemra nu a fost studiat la pacientii cu insuficienta hepatica. De aceea, nu se pot face recomandari referitoare la doza.
Copii si adolescenti
Siguranta si eficacitatea RoActemra cu administrare subcutanata la copii cu varsta cuprinsa intre 0 si
sub 1 an nu au fost stabilite. Nu sunt date disponibile.
O schimbare a dozei trebuie sa fie bazata doar pe o modificare consistenta a greutatii corporale a
pacientului pe parcursul timpului. RoActemra poate fi folosit ca monoterapie sau in asociere cu MTX.
Pacienti cu AIJs
La pacientii cu varsta peste 1 an, doza recomandata este de 162 mg, administrata subcutanat o data pe saptamana la pacientii cu greutate mai mare sau egala cu 30 kg sau de 162 mg, administrata subcutanat o data la fiecare 2 saptamani la pacientii cu greutate corporala mai mica de 30 kg.
Pacientii trebuie sa aiba o greutate corporala de cel putin 10 kg cand li se administreaza subcutanat RoActemra.
Pacienti cu AIJp:
La pacientii cu varsta peste 2 ani, doza recomandata este de 162 mg, administrata subcutanat o data la fiecare 2 saptamani la pacientii cu greutate mai mare sau egala cu 30 kg sau de 162 mg, administrata subcutanat o data la fiecare 3 saptamani la pacientii cu greutate corporala mai mica de 30 kg.
Ajustarea dozelor in urma rezultatelor anormale ale testelor de laborator (AIJs si AIJp)
Daca este adecvat, doza de MTX administrata concomitent si/sau alte medicatii trebuie modificata sau administrarea acesteia oprita si doza de tocilizumab intrerupta pana cand situatia clinica a fost evaluata. Deoarece sunt multe afectiuni comorbide care pot afecta valorile de laborator in AIJs sau AIJp, decizia de intrerupere a administrarii tocilizumabului din cauza rezultatelor anormale ale testelor de laborator trebuie sa fie bazata pe evaluarea medicala a fiecarui pacient.
Valori anormale ale enzimelor hepatice
Valori de laborator Actiune peste 1 pana la 3 x LSN Se modifica doza de MTX administrata concomitent, daca estecazul.Pentru cresteri persistente in acest interval, se intrerupeadministrarea RoActemra pana la normalizarea valorilor ALT/AST. peste 3 x LSN pana la 5 xfata de LSN Se modifica doza de MTX administrata concomitent, daca estecazul.Se intrerupe administrarea de RoActemra, pana cand valoarea scadela sub 3 x LSN si se urmeaza recomandarile de mai sus pentru valoripeste 1 pana la 3 x fata de LSN. peste 5 x fata de LSN Tratamentul cu RoActemra se opreste.Decizia de intrerupere a RoActemra in AIJs sau AIJp din cauza rezultatelor anormale ale testelor de laborator trebuie sa fie bazata pe evaluarea medicala a fiecarui pacient. Valori scazute ale numarului absolut de neutrofile (NAN)
Valori de laborator (celule x 109/l ) Actiune NAN peste 1 Se mentine doza. NAN intre 0,5 si 1 Se intrerupe administrarea de RoActemra.Cand valorile NAN cresc peste 1 x 109/ l, se reincepe tratamentul cu RoActemra. NAN sub 0,5 Tratamentul cu RoActemra se opreste.Decizia de intrerupere a RoActemra in AIJs sau AIJp din cauza rezultatelor anormale ale testelor de laborator trebuie sa fie bazata pe evaluarea medicala a fiecarui pacient. Valori scazute ale numarului de trombocite
| Valori de laborator (celule x 103/μl) | Actiune |
| 50 pana la 100 | Se modifica doza de MTX administrata concomitent, daca estecazul.Se intrerupe administrarea de RoActemra.Cand valorile numarului de trombocite sunt peste 100 x 103/ μl, se reincepe tratamentul cu RoActemra. |
| sub 50 | Tratamentul cu RoActemra se opreste.Decizia de intrerupere a RoActemra in AIJs sau AIJp din cauza rezultatelor anormale ale testelor de laborator trebuie sa fie bazata pe evaluarea medicala a fiecarui pacient. |
Reducerea frecventei administrarii tocilizumab din cauza rezultatelor anormale ale testelor de laborator nu a fost studiata la pacientii cu AIJs sau AIJp.
Siguranta si eficacitatea formei farmaceutice subcutanate a RoActemra la copii cu alte afectiuni decat
AIJs sau AIJp nu au fost stabilite.
Datele disponibile cu privire la forma farmaceutica cu administrare intravenoasa sugereaza ca imbunatatirea clinica este observata in decurs de 12 saptamani de la initierea tratamentului cu RoActemra. Continuarea tratamentului trebuie sa fie atent considerata la pacienti care nu prezinta imbunatatiri in aceast perioada.
Doza omisa
Daca un pacient cu AIJs omite administrarea unei injectii subcutanate saptamanale de RoActemra, in decurs de 7 zile de la doza programata, el/ea trebuie indrumat/a sa ia doza omisa in urmatoarea zi programata. Daca un pacient omite administrarea unei injectii subcutanate de RoActemra o data la fiecare 2 saptamani intr-un interval de 7 zile de la doza programata, el/ea ar trebui indrumat/a sa ia doza omisa imediat, iar umatoarea doza in urmatoarea zi programata.
Daca un pacient cu AIJp omite administrarea unei injectii subcutanate de RoActemra in decurs de 7 zile de la doza programata, el/ea trebuie sa ia doza omisa imediat ce isi aminteste si sa administreze doza urmatoare in ziua programata obisnuita. Daca un pacient omite administrarea unei injectii subcutanate de RoActemra pe o perioada mai lunga de 7 zile sau nu este sigur cand trebuie sa administreze RoActemra, contactati medicul sau farmacistul.
Mod de administrare
RoActemra este destinat administrarii subcutanate.
Dupa instruirea adecvata privind tehnica de administrare a injectiei, pacientii isi pot injecta singuri RoActemra, daca medicul decide ca acest lucru este potrivit pentru acestia. Continutul total (0,9 ml) al seringii preumplute trebuie administrat sub forma de injectie subcutanata. Locurile de injectare recomandate (abdomen, coapsa si parte superioara a bratului) trebuie schimbate, iar injectiile nu trebuie niciodata administrate in alunite, cicatrici sau zone in care pielea este sensibila, cu vanatai, rosie, intarita sau nu este intacta.
Seringa preumpluta nu trebuie agitata.
Instructiuni detaliate pentru administrarea RoActemra in seringa preumpluta sunt prezentate in
prospect, vezi pct. 6.6.
Contraindicatii
Hipersensibilitate la substanta activa sau la oricare dintre excipientii enumerati la pct. 6.1. Infectii active, severe (vezi pct. 4.4).
Atentionari
RoActemra pentru administrare subcutanata nu este destinat administrarii pe cale intravenoasa. RoActemra pentru administrare subcutanata nu este destinat administrarii copiilor cu AIJs cu greutate
corporala mai mica de 10 kg.
Trasabilitate
In scopul imbunatatirii trasabilitatii medicamentelor biologice, denumirea comerciala si numarul seriei
medicamentului administrat trebuie inregistrat clar.
Infectii
La pacientii carora li se administreaza medicamente imunosupresoare, inclusiv RoActemra, au fost raportate infectii grave si uneori infectii letale (vezi pct. 4.8). Tratamentul cu RoActemra nu trebuie initiat la pacientii cu infectii active (vezi pct. 4.3). Administrarea de RoActemra trebuie intrerupta la pacientii la care apar infectii grave, pana cand infectia este sub control (vezi pct. 4.8). Medicii trebuie sa fie precauti cand au in vedere administrarea RoActemra la pacientii cu antecedente de infectii recurente sau cronice sau cu afectiuni asociate (de exemplu diverticulita, diabet zaharat si boala pulmonara interstitiala), care ii pot predispune la infectii.
La pacientii care urmeaza tratament cu medicamente imunosupresoare, precum RoActemra, , se recomanda o atentie sporita in vederea detectarii la timp a infectiilor grave, deoarece semnele si simptomele inflamatiei acute pot fi diminuate, ca urmare a supresiei reactantilor de faza acuta. Cand se evalueaza un pacient pentru o posibila infectie, trebuie luate in considerare atat efectul tocilizumab asupra proteinei C-reactive (PCR) si a neutrofilelor, cat si semnele si simptomele infectiei. Pacientii (printre care se numara copii mici cu AIJs sau AIJp, care ar putea avea o capacitate mai scazuta de a comunica simptomele pe care le simt) si parintii/reprezentantii legali ai pacientilor cu AIJs sau AIJp, trebuie sa fie instruiti sa contacteze imediat personalul medical atunci cand apar orice simptome care sugereaza o infectie, pentru a se asigura o evaluare prompta si initierea unui tratament adecvat.
Tuberculoza
Asa cum este recomandat si pentru alte tratamente biologice, toti pacientii trebuie testati pentru infectia TBC latenta inainte de a incepe tratamentul cu RoActemra. Pacientii cu TBC latenta trebuie sa urmeze un tratament antimicobacterian standard inainte de a incepe tratamentul cu RoActemra. Se reaminteste medicilor care prescriu acest medicament de riscul aparitiei rezultatelor fals negative la intradermoreactia la tuberculina si la testul gama-interferon sanguin pentru diagnosticul TBC, mai ales la pacientii grav bolnavi sau imunodeprimati.
Pacientii si parintii/reprezentantii legali ai pacientilor cu AIJs sau AIJp trebuie sfatuiti sa solicite asistenta medicala daca in timpul sau dupa tratamentul cu RoActemra apar semne/simptome care sugereaza infectia tuberculoasa (de exemplu, tuse persistenta, astenie/scadere ponderala, subfebrilitate).
Reactivare virala
Reactivarea virala (de exemplu hepatita cu virus B) a fost raportata in cazul terapiilor cu medicamente biologice pentru tratamentul PR. In cadrul studiilor clinice efectuate cu RoActemra, pacientii cu rezultate pozitive la testele screening pentru hepatita au fost exclusi din studiu.
Complicatii ale diverticulitei
Cazurile de perforatie diverticulara, aparute ca o complicatie a diverticulitei, au fost raportate mai putin frecvent la pacientii tratati cu RoActemra (vezi pct. 4.8). RoActemra trebuie utilizat cu precautie la pacientii cu antecedente de ulceratie intestinala sau diverticulita. Pacientii care prezinta simptome ce indica un risc potential de diverticulita complicata, cum sunt durerea abdominala, hemoragia si/sau modificarea inexplicabila a tranzitului intestinal, asociate cu febra, trebuie sa fie evaluati prompt pentru o identificare precoce a diverticulitei care poate fi asociata cu perforatia gastro-intestinala.
Reactii de hipersensibilitate
Au fost raportate reactii de hipersensibilitate grave asociate cu administrarea RoActemra (vezi
pct. 4.8). Astfel de reactii pot fi mai severe si potential letale la pacientii care au prezentat reactii de hipersensibilitate in timpul tratamentului anterior cu RoActemra, chiar daca li s-a administrat premedicatie cu steroizi si antihistaminice. Daca apare o reactie anafilactica sau alta reactie de hipersensibilitate grava, administrarea de RoActemra trebuie oprita imediat, se initiaza tratamentul adecvat, iar tratamentul cu tocilizumab se intrerupe definitiv.
Boala hepatica activa si insuficienta hepatica
Tratamentul cu RoActemra, in special cand este administrat concomitent cu MTX, poate fi asociat cu cresteri ale valorilor transaminazelor hepatice. Prin urmare se va acorda o atentie deosebita atunci cand se ia in considerare tratamentul cu RoActemra la pacientii cu boala hepatica activa sau insuficienta hepatica (vezi pct. 4.2 si 4.8).
Hepatotoxicitate
In timpul tratamentului cu RoActemra au fost raportate frecvent cresteri tranzitorii sau intermitente, usoare si moderate ale valorilor transaminazelor hepatice (vezi pct. 4.8). O crestere a frecventei de aparitie a acestor valori crescute a fost observata atunci cand RoActemra a fost administrat in asociere cu medicamente potential hepatotoxice (de exemplu, MTX). Atunci cand este indicat clinic, trebuie luate in considerare alte teste ale functiei hepatice, inclusiv cele pentru bilirubina.
La pacientii tratati cu RoActemra, au fost observate cazuri grave de leziuni hepatice severe induse medicamentos, inclusiv insuficienta hepatica acuta, hepatita si icter (vezi pct. 4.8). Cazurile de leziuni hepatice severe au aparut intr-un interval de 2 saptamani pana la peste 5 ani de la initierea tratamentului cu RoActemra. Au fost raportate cazuri de insuficienta hepatica, care au necesitat transplant hepatic. Pacientii trebuie sfatuiti sa solicite imediat asistenta medicala daca prezinta semne sau simptome de leziuni hepatice.
Se va acorda o atentie deosebita atunci cand se ia in considerare administrarea RoActemra la pacientii cu valori ale ALT sau AST peste 1,5 x LSN. Tratamentul nu este recomandat la pacientii cu valori initiale ale ALT sau AST peste 5 x LSN.
La pacientii cu PR, ACG, AIJs si AIJp, ALT/AST trebuie monitorizate la interval de 4 pana la
8 saptamani pentru primele 6 luni de tratament, apoi la interval de 12 saptamani. Pentru modificarile de doze, incluzand intrerupererea tratamentului cu RoActemra, recomandate pe baza valorilor transaminazelor, vezi pct. 4.2. Atunci cand valorile ALT sau AST cresc peste 35 x LSN, tratamentul cu RoActemra trebuie intrerupt.
Tulburari hematologice
Dupa tratamentul cu tocilizumab 8 mg/kg administrat in asociere cu MTX, au aparut scaderi ale numarului de neutrofile si trombocite (vezi pct. 4.8). Pacientii care au fost tratati anterior cu un inhibitor TNF pot prezenta un risc crescut de neutropenie.
Initierea tratamentului nu este recomandata la pacientii care nu au fost tratati anterior cu RoActemra, daca acestia prezinta un NAN sub 2 x 109/l. Se va acorda o atentie deosebita atunci cand se ia in considerare initierea tratamentului cu RoActemra la pacientii cu un numar scazut de trombocite (si anume, numarul trombocitelor sub 100 x 103/μl). Continuarea tratamentului nu este recomandata la pacientii care ajung la un NAN sub 0,5 x 109/l sau un numar al trombocitelor sub 50 x 103/μl.
Neutropenia severa poate fi asociata cu un risc crescut de aparitie a infectiilor grave, desi, in studiile clinice cu RoActemra efectuate pana in prezent, nu a existat nicio asociere clara intre scaderea numarului neutrofilelor si aparitia infectiilor grave.
La pacientii cu PR si ACG, neutrofilele si trombocitele trebuie monitorizate timp de 4 pana la
8 saptamani dupa inceperea tratamentului si ulterior, conform cu practica clinica standard. Pentru
modificarile de doze recomandate pe baza NAN si a numarului de trombocite, vezi pct. 4.2.
La pacientii cu AIJs si AIJp, neutrofilele si trombocitele trebuie monitorizate in momentul celei de-a doua administrari si ulterior, conform regulilor de buna practica clinica (vezi pct. 4.2).
Parametri lipidici
La pacientii tratati cu RoActemra au fost observate cresteri ale parametrilor lipidici, inclusiv colesterolul total, lipoproteine cu densitate mica (LDL), lipoproteine cu densitate mare (HDL) si trigliceride (vezi pct. 4.8). Majoritatea pacientilor nu au prezentat cresteri ale indicilor aterogeni, iar cresterile colesterolului total au raspuns la tratamentul cu medicamente hipolipemiante.
La toti pacientii, evaluarea parametrilor lipidici trebuie efectuata timp de 4 sau 8 saptamani dupa initierea tratamentului cu RoActemra. Pacientii trebuie tratati in conformitate cu ghidurile clinice locale pentru abordarea terapeutica a hiperlipidemiei.
Tulburari neurologice
Medicii trebuie sa fie atenti la simptomele care indica un risc potential pentru declansarea unor noi tulburari demielinizante centrale. Nu este cunoscut, in prezent, potentialul de aparitie a demielinizarii centrale in cazul tratamentului cu RoActemra.
Malignitate
Riscul de malignitate este crescut la pacientii cu PR. Medicamentele imunomodulatoare pot creste
riscul de malignitate.
Vaccinari
Vaccinurile vii si vii atenuate nu trebuie administrate concomitent cu RoActemra deoarece nu a fost stabilita siguranta clinica. Intr-un studiu clinic deschis, randomizat, pacientii adulti cu PR tratati cu RoActemra si MTX au avut capacitatea de a dezvolta un raspuns eficace atat la vaccinurile pneumococice polizaharidice 23-valente, cat si la vaccinurile cu toxoid tetanic, care a fost comparabil cu raspunsul observat la pacientii tratati doar cu MTX. Inainte de initierea tratamentului cu RoActemra, se recomanda ca toti pacientii, in special pacientii copii si adolescenti sau cei varstnici, sa fie adusi la zi cu toate imunizarile in conformitate cu ghidurile de imunizare actuale. Intervalul dintre vaccinarile cu vaccinuri vii si initierea tratamentului cu RoActemra trebuie sa fie in conformitate cu ghidurile de vaccinare actuale referitoare la medicamentele imunosupresoare.
Risc cardiovascular
Pacientii cu PR prezinta un risc crescut pentru tulburarile cardiovasculare, iar abordarea terapeutica a factorilor de risc (cum sunt hipertensiunea arteriala, hiperlipidemia) trebuie sa fie o parte componenta a tratamentului standard uzual.
Asocierea cu inhibitori TNF
Nu exista experienta in utilizarea RoActemra cu inhibitori TNF sau cu alte tratamente biologice pentru pacientii cu PR. Nu se recomanda administrarea RoActemra in asociere cu alte medicamente biologice.
ACG
RoActemra in monoterapie nu trebuie utilizat in tratamentul recidivelor acute, deoarece eficacitatea in acest tratament nu a fost stabilita. Glucocorticoizii trebuie sa fie administrati in conformitate cu decizia medicului si ghidurile terapeutice.
AIJs
Sindromul de activare macrofagica (SAM) este o tulburare grava care pune viata in pericol si care se poate dezvolta la pacientii cu AIJs. In studiile clinice, tocilizumab nu a fost studiat la pacienti in timpul unui episod activ de SAM.
Interactiuni
Au fost efectuate studii privind interactiunile numai la adulti.
Administrarea concomitenta a unei doze unice de RoActemra 10 mg/kg cu metotrexat 10-25 mg, o
data pe saptamana, nu are un efect semnificativ asupra expunerii la MTX.
Analizele farmacocinetice populationale nu au identificat vreun efect al MTX, al medicamentelor antiinflamatoare nesteroidiene (AINS) sau al corticosteroizilor asupra eliminarii RoActemra la pacientii cu PR. La pacientii cu ACG, nu a fost observat niciun efect al dozei cumulative de corticosteroizi asupra expunerii la RoActemra.
Exprimarea enzimelor hepatice CYP 450 este inhibata de citokine, cum este IL-6, care stimuleaza inflamatia cronica. Astfel, exprimarea CYP450 poate fi restabilita atunci cand se administreaza un tratament cu inhibitori potenti de citokine, cum este RoActemra .
Studiile in vitro pe culturi de hepatocite umane au demonstrat ca IL-6 determina o diminuare a exprimarii enzimelor CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19 si CYP3A4. RoActemra normalizeaza exprimarea acestor enzime.
Intr-un studiu clinic efectuat la pacientii cu PR, concentratiile plasmatice de simvastatina (CYP3A4) au scazut cu 57% la o saptamana dupa administrarea unei doze unice de tocilizumab, pana la o concentratie similara sau usor mai mare decat cea observata la subiectii sanatosi.
Atunci cand se initiaza sau se opreste tratamentul cu tocilizumab, pacientii tratati cu medicamente care sunt ajustate individual si sunt metabolizate prin intermediul izoenzimelor 3A4, 1A2, sau 2C9 ale CYP450 (cum sunt metilprednisolon, dexametazona (cu posibilitatea aparitiei sindromului de intrerupere in cazul glucocorticoizilor cu administrare orala), atorvastatina, blocante ale canalelor de calciu, teofilina, warfarina, fenprocumona. fenitoina, ciclosporina, sau benzodiazepine) trebuie monitorizati, deoarece poate fi necesara cresterea dozelor pentru mentinerea efectului terapeutic.
Efectul tocilizumab asupra activitatii CYP450 poate persista timp de cateva saptamani dupa oprirea tratamentului, din cauza timpului de injumatatire (t1/2) prin eliminare lung.
Sarcina
Femei aflate in perioada fertila
Femeile aflate in perioada fertila trebuie sa utilizeze metode de contraceptie eficace in timpul
tratamentului si timp de 3 luni dupa tratament.
Sarcina
Nu exista date adecvate privind utilizarea RoActemra la femeile gravide. Un studiu la animale a evidentiat un risc crescut de avort spontan/moarte embrio-fetala la o doza mare (vezi pct. 5.3). Riscul potential la oameni este necunoscut.
RoActemra nu trebuie utilizat in timpul sarcinii, cu exceptia cazurilor in care este absolut necesar. Alaptarea
Nu se cunoaste daca tocilizumab se excreteaza in laptele uman. Excretia RoActemra in lapte nu a fost
studiata la animale. Decizia de a continua/intrerupe alaptarea sau de a continua/intrerupe tratamentul
cu RoActemra, trebuie luata tinand cont de beneficiul alaptarii pentru copil si beneficiul tratamentului pentru mama.
Fertilitatea
Datele non-clinice disponibile nu sugereaza vreun efect asupra fertilitatii in timpul tratamentului cu
RoActemra.
Condus auto
RoActemra are influenta mica asupra capacitatii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje (vezi
pct. 4.8, ameteli)
Reactii adverse
Sumarul profilului de siguranta
Profilul de siguranta se bazeaza pe datele provenite de la 4510 de pacienti expusi la RoActemra in cadrul studiilor clinice; majoritatea acestor pacienti adulti au participat la studii clinice pentru PR (n=4009), restul experientei clinice provenind din studiile pentru ACG (n=149), AIJp (n=240) si AIJs (n=112). Profilul de siguranta al RoActemra pentru aceste indicatii ramane similar si nediferentiat.
Reactiile adverse (RA) raportate cel mai frecvent au fost infectii ale tractului respirator superior, rinofaringita, cefalee, hipertensiune arteriala si valori crescute ale ALT.
Cele mai grave RA au fost infectii grave, complicatii ale diverticulitei si reactii de hipersensibilitate.
Lista reactiilor adverse prezentata sub forma de tabel
RA aparute in timpul studiilor clinice si/sau in perioada ulterioara punerii pe piata a RoActemra pe baza cazurilor raportate spontan, a cazurilor din literatura si a cazurilor din programele de studiu non- interventionale sunt enumerate in Tabelul 1 si sunt prezentate conform clasificarii MedDRA pe aparate, sisteme, organe. Categoria de frecventa corespunzatoare pentru fiecare RA, are la baza urmatoarea conventie: foarte frecvente ( 1/10); frecvente ( 1/100 si sub 1/10), mai putin frecvente
( 1/1000 si sub 1/100), rare ( 1/10000 si sub 1/1000) sau foarte rare (sub 1/10000). In cadrul fiecarei grupe de frecventa, reactiile adverse sunt prezentate in ordinea descrescatoare a gravitatii.
Tabelul 1. Lista RA raportate la pacientii tratati cu RoActemra
| Clasificare MedDRA Aparate, sisteme si organe | Categoriile de frecventa, cu termenii preferati | |||
| Foarte frecvente | Frecvente | Mai putin frecvente | Rare | |
| Infectii si infestari | Infectii ale tractuluirespirator superior | Celulita, pneumonie,herpes simplex labial, herpes zoster | Diverticulita | |
| Tulburari hematologice silimfatice | Leucopenie,neutropenie, hipofibrinogenemie | |||
| Tulburari ale sistemului imunitar | Anafilaxie (letala)1, 2 ,3 | |||
| Tulburari endocrine | Hipotiroidism | |||
| Tulburari metabolice si denutritie | Hipercolesterolemie* | Hipertrigliceridemie | ||
| Tulburari ale sistemuluinervos | Cefalee, ameteli | |||
| Tulburari oculare | Conjunctivita | |||
| Tulburari vasculare | Hipertensiune arteriala | |||
| Tulburari respiratorii,toracice si mediastinale | Tuse, dispnee | |||
| Tulburari gastro-intestinale | Durere abdominala,ulceratii bucale, gastrita | Stomatita, ulcergastric | ||
| Tulburari hepatobiliare | Afectuni hepatice induse medicamentos, hepatita, icterFoarte rare: insuficienta hepatica | |||
| Afectiuni cutanate si aletesutului subcutanat | Eruptie cutanatatranzitorie, prurit, urticarie | Sindrom Stevens-Johnson3 | ||
| Tulburari renale si alecailor urinare | Nefrolitiaza | |||
| Tulburari generale si lanivelul locului de administrare | Reactie la locul deadministrare | Edem periferic, reactie dehipersensibilitate | ||
| Investigatii diagnostice | Crestere a valorilor serice ale transaminazelor hepatice, crestere în greutate, crestere abilirubinemiei totale* | |||
*Includ cresteri colectate in cadrul monitorizarii obisnuite de laborator (vezi textul de mai jos)
1 Vezi pct. 4.3
2 Vezi pct. 4.4
3 Aceasta reactie adversa a fost identificata in perioada de observatie de dupa punerea pe piata, dar nu a fost observata in studiile clinice controlate. Categoria de frecventa a fost estimata ca limita superioara a intervalului de incredere de 95%, calculata pe baza numarului de pacienti expusi la TCZ in studiile clinice.
Administrarea subcutanata
PR
Siguranta administrarii subcutanate a RoActemra in PR a fost evaluata intr-un studiu clinic dublu-orb, controlat, multicentric, numit SC-I. SC-I a fost un studiu clinic de non-inferioritate, care a comparat eficacitatea si siguranta RoActemra administrat in doza de 162 mg, o data pe saptamana, cu administrarea intravenoasa a unei doze de 8 mg/kg, la 1262 de pacienti cu PR. La toti pacientii s-a administrat, ca tratament de fond, DMARD non-biologice. Siguranta si imunogenitatea RoActemra administrat subcutanat a fost in concordanta cu profilul de siguranta cunoscut al RoActemra administrat intravenos si nu au fost observate reactii adverse noi sau neasteptate (vezi Tabelul 1). O frecventa mai mare a reactiilor la nivelul locului de injectare a fost observata in bratele in care s-a administrat forma farmaceutica cu utilizare subcutanata, comparativ cu bratele in care s-a administrat placebo subcutanat si forma farmaceutica cu utilizare intravenoasa.
Reactii la nivelul locului de injectare
In timpul perioadei controlate de 6 luni, in studiul clinic SC-I, frecventa reactiilor la locul de injectare a fost de 10,1% (64/631) in cazul administrarii subcutanate de RoActemra si de 2,4% (15/631) in cazul administrarii subcutanate de placebo (grupul in care a fost administrata forma farmaceutica cu utilizare intravenoasa), intervalul de administrare in ambele cazuri fiind o data la o saptamana. Severitatea reactiilor la locul de injectare (inclusiv eritem, prurit, durere si hematom) a fost usoara pana la moderata. Majoritatea reactiilor s-au remis fara administrarea unui tratament si niciuna dintre reactii nu a necesitat intreruperea administrarii medicamentului.
Imunogenitate
In studiul clinic SC-I, in perioada controlata de 6 luni, un total de 625 de pacienti tratati cu RoActemra
162 mg la interval de o saptamana, au fost testati pentru a verifica prezenta anticorpilor
anti-RoActemra. Cinci pacienti (0,8%) au dezvoltat anticorpi anti-RoActemra pozitivi; in afara de acestia, toti pacientii au dezvoltat anticorpi anti-RoActemra neutralizanti. Un pacient a fost depistat pozitiv in urma testului pentru izotipul IgE (0,2%).
In studiul SC-II, in faza controlata cu durata de 6 luni, un total de 434 de pacienti care au fost tratati cu RoActemra 162 mg, la interval de 2 saptamani, au fost testati pentru a verifica prezenta anticorpilor anti-RoActemra. Sapte pacienti (1,6%) au dezvoltat anticorpi anti-RoActemra pozitivi; dintre acestia, sase (1,4%) au dezvoltat anticorpi anti-RoActemra neutralizanti. Patru pacienti au fost depistati pozitiv in urma testului pentru izotipul IgE (0,9%).
Nu a fost observata nicio corelatie intre dezvoltarea de anticorpi si raspunsul clinic sau evenimentele
adverse.
Tulburari hematologice:
Neutrofile
In timpul monitorizarii obisnuite de laborator in faza controlata cu durata de 6 luni a studiului clinic SC-I, a aparut o scadere a numarului de neutrofile sub 1 x 109/l la 2,9% dintre pacientii carora li s-a administrat RoActemra subcutanat, conform schemei terapeutice cu utilizare saptamanala.
Nu a existat o relatie clara intre scaderea valorilor neutrofilelor sub 1 x 109/l si aparitia infectiilor
grave.
Trombocite
In timpul monitorizarii obisnuite de laborator din cadrul studiului clinic cu durata de 6 luni, SC-I, niciunul dintre pacientii carora li s-a administrat subcutanat RoActemra, conform schemei terapeutice cu utilizare saptamanala, nu a prezentat o scadere a numarului de trombocite 50 × 103/μl.
Cresterea valorilor enzimelor hepatice
In timpul monitorizarii obisnuite de laborator din cadrul studiului controlat cu durata de 6 luni, au fost observate cresteri ale ALT sau AST la valori 3 x LSN la 6,5% si, respectiv 1,4% dintre pacientii la care s-a administrat RoActemra subcutanat, conform schemei terapeutice cu utilizare saptamanala.
Parametri lipidici
In timpul monitorizarii obisnuite de laborator din cadrul studiului SC-I cu RoActemra cu durata de 6 luni, 19% dintre pacienti au prezentat cresteri sustinute ale colesterolului total peste 6,2 mmol/l (240
mg/dl), 9% dintre acestia prezentand o crestere sustinuta a valorilor LDL la 4,1 mmol/l (160 mg/dl) in cazul administrarii subcutanate, conform schemei terapeutice cu utilizare saptamanala.
AIJs (Administrarea subcutanata)
Profilul de siguranta al RoActemra administrat subcutanat a fost evaluat la 51 de pacienti copii si adolescenti (cu varsta cuprinsa intre 1-17 ani) cu AIJs. In general, reactiile adverse la medicament la pacientii cu AIJs au fost de acelasi tip cu cele observate la pacientii cu PR (vezi sectiunea Reactii adverse de mai sus).
Infectii
Frecventa infectiilor la pacientii cu AIJs tratati cu RoActemra SC a fost comparabila cu cea observata la pacientii cu AIJs tratati cu RoActemra IV.
Reactii la locul de injectare (RLI)
In studiul cu RoActemra administrat SC (WA28118), un total de 41,2% (21/51) pacienti cu AIJs au raportat RLI la RoActemra SC. Cele mai frecvente RLI au fost eritemul, pruritul, durerea si tumefactia la locul de injectare. Majoritatea RLI raportate au fost evenimente de Gradul 1 si toate RLI raportate au fost evenimente lipsite de gravitate, niciuna dintre RLI nu a necesitat retragerea pacientului din tratament sau intreruperea administrarii dozei.
Imunogenitate
In studiul cu RoActemra administrat SC (WA28118), 46 dintre cei 51 (90,2%) de pacienti testati pentru anticorpi anti-tocilizumab la momentul initial au avut cel putin un rezultat la testul de screening ulterior momentului initial. Niciun pacient nu a dezvoltat anticorpi pozitivi anti-tocilizumab ulterior momentului initial.
Rezultate anormale ale testelor de laborator
In studiul clinic deschis desfasurat pe parcursul a 52 de saptamani cu administrare SC (WA28118), numarul de neutrofile a scazut sub 1 × 109/L la 23,5% dintre pacientii tratati cu RoActemra SC. Scaderea numarului de trombocite sub 100 × 103/μL a avut loc la 2% dintre pacientii tratati cu RoActemra SC. O crestere a ALT sau a AST la 3 x LSN a avut loc la 9,8% si, respectiv, 4,0% dintre pacientii tratati cu RoActemra SC.
Parametri lipidici
In studiul clinic deschis desfasurat pe parcursul a 52 de saptamani cu administrare SC (WA28118), 23,4% si, respectiv, 35,4% dintre pacienti au inregistrat o crestere ulterior momentului initial a valorii colesterolului LDL pana la 130 mg/dL si a valorii colesterolului total pana la 200 mg/dL in orice moment pe durata tratamentului in cadrul studiului.
AIJp (Administrarea subcutanata)
Profilul de siguranta al RoActemra administrat subcutanat a fost evaluat si la 52 de pacienti copii si adolescenti cu AIJp. Durata totala a expunerii pacientilor la RoActemra la nivelul populatiei totale cu AIJp expuse a fost de 184,4 pacienti-ani pentru administrarea IV si de 50,4 pacienti-ani pentru forma farmaceutica cu administrare SC. In general, profilul de siguranta observat la pacientii cu AIJp a fost in concordanta cu profilul de siguranta cunoscut al RoActemra, cu exceptia RLI (vezi Tabelul 1).
Pacientii cu AIJp au manifestat mai frecvent RLI dupa administrarea injectiilor cu RoActemra SC,
comparativ cu pacientii adulti cu PR.
Infectii
In cadrul studiului cu RoActemra SC, frecventa infectiilor in randul pacientilor cu AIJp tratati cu
RoActemra SC a fost comparabila cu cea observata la pacientii cu AIJp tratati cu RoActemra IV.
Reactii la locul de injectare
In total, 28,8% (15/52) dintre pacientii cu AIJp au manifestat RLI la administrarea RoActemra SC. Aceste RLI au survenit la 44% dintre pacientii cu greutatea de 30 kg sau mai mare, comparativ cu 14,8% dintre pacientii cu greutatea corporala mai mica de 30 kg. Cele mai frecvente RLI au fost eritem, tumefactie, hematom, durere si prurit la locul de injectare. Toate RLI raportate au fost evenimente non-grave, de gradul 1, si niciuna dintre RLI nu a necesitat oprirea tratamentului pacientului sau intreruperea administrarii dozelor.
Imunogenitate
In studiul privind administrarea SC, 5,8% [3/52] dintre pacienti au dezvoltat anticorpi anti-tocilizumab neutralizanti, fara a manifesta vreo reactie de hipersensibilitate grava sau semnificativa clinic. Dintre acesti 3 pacienti, unul s-a retras ulterior din studiu. Nu a fost observata nicio corelatie intre formarea anticorpilor si raspunsul clinic sau evenimentele adverse.
Rezultate anormale ale analizelor de laborator
In cadrul monitorizarii obisnuite de laborator a intregii populatii expuse la RoActemra a aparut o scadere a numarului de neutrofile sub 1 x 109/l la 15,4% dintre pacientii tratati cu RoActemra SC. La 9,6% si, respectiv, la 3,8% dintre pacientii tratati cu RoActemra SC s-a inregistrat o crestere a valorilor ALT sau AST 3 x LSN. Niciunul dintre pacientii tratati cu RoActemra SC nu a manifestat o scadere la 50 x 103/μl a numarului de trombocite.
Parametri lipidici
In studiul privind administrarea SC, 14,3% si 12,8% dintre pacienti au prezentat cresteri fata de
valorile initiale ale colesterolului LDL de 130 mg/dl si, respectiv, a valorii colesterolului total
200 mg/dl in orice moment pe parcursul tratamentului de studiu.
ACG (Administrarea subcutanata)
Siguranta administrarii subcutanate a RoActemra a fost evaluata intr-un studiu clinic de faza III (WA28119) cu 251 pacienti cu ACG. Durata totala a expunerii in pacienti-ani la nivelul intregii populatii tratate cu RoActemra a fost de 138,5 pacienti-ani pe parcursul fazei placebo-controlate, cu protocol dublu-orb, cu durata de 12 luni, a studiului. Profilul general de siguranta observat in grupurile de tratament cu RoActemra a fost in concordanta cu profilul de siguranta cunoscut al RoActemra (vezi Tabelul 1).
Infectii
Incidenta infectiilor/infectiilor grave a fost echilibrata intre grupul cu RoActemra administrat saptamanal (200,2/9,7 evenimente per 100 de pacienti-ani) si cel la care s-a administrat placebo plus prednison in doze scazute progresiv in decurs de 26 saptamani (156,0/4,2 evenimente per 100 pacienti- ani), respectiv cel la care s-a administrat placebo plus prednison in doze scazute treptat pe parcursul a 52 saptamani (210,2/12,5 evenimente per 100 de pacienti-ani).
Reactii la locul de injectare
In grupul cu RoActemra administrat subcutanat in fiecare saptamana, un total de 6% (6/100) pacienti au raportat o reactie adversa la locul unei injectii subcutanate. Nu a fost raportata nicio reactie la locul injectarii ca eveniment advers grav sau care sa necesite intreruperea tratamentului.
Imunogenitate
In grupul cu RoActemra administrat subcutanat in fiecare saptamana, un pacient (1,1%, 1/95) a dezvoltat anticorpi anti-RoActemra neutralizanti, care nu corespundeau insa izotipului IgE. Acest pacient nu a prezentat nicio reactie de hipersensibilitate sau reactie la locul injectarii.
Tulburari hematologice:
Neutrofile
In timpul monitorizarii obisnuite de laborator din cadrul studiului clinic controlat cu durata de 12 luni cu RoActemra a aparut o scadere a numarului de neutrofile la valori sub 1 × 109/l la 4% dintre pacientii carora li s-a administrat subcutanat RoActemra, conform schemei terapeutice cu utilizare saptamanala. Aceste modificari nu au fost observate in niciunul dintre grupurile cu administrare de placebo plus prednison in doze scazute progresiv.
Trombocite
In timpul monitorizarii obisnuite de laborator din cadrul studiului clinic controlat cu durata de 12 luni,cu RoActemra, un pacient (1%, 1/100) din grupul cu RoActemra administrat subcutanat in fiecare saptamana a prezentat un singur episod tranzitoriu de scadere a numarului de trombocite la valori sub 100 × 103/μl, fara a fi asociat cu evenimente hemoragice. Scaderea numarului de trombocite sub
100 × 103/μl nu a fost observata in niciunul dintre grupurile cu administrare de placebo plus prednison
in doze scazute progresiv.
Cresterea valorilor enzimelor hepatice
In timpul monitorizarii obisnuite de laborator din cadrul studiului clinic controlat cu durata de 12 luni cu RoActemra, au fost observate cresteri ale ALT la valori 3 x LSN la 3% dintre pacientii grupului la care s-a administrat subcutanat RoActemra, conform schemei terapeutice cu utilizare saptamanala, comparativ cu 2% in grupul cu administrare de placebo plus prednison in doze scazute treptat pe parcursul a 52 saptamani si la niciun pacient din grupul cu administrare de placebo plus prednison in doze scazute treptat pe parcursul a 26 saptamani. O crestere a AST la valori peste 3 LSN a fost observata la 1% dintre pacientii grupului cu RoActemra administrat subcutanat in fiecare saptamana, comparativ cu niciun pacient in grupurile cu administrare de placebo plus prednison in doze scazute progresiv.
Parametri lipidici
In timpul monitorizarii obisnuite de laborator din cadrul studiului clinic controlat cu durata de 12 luni cu RoActemra, 34% dintre pacienti au prezentat cresteri sustinute ale colesterolului total la valori
peste 6,2 mmol/l (240 mg/dl), 15% dintre acestia prezentand o crestere sustinuta a valorilor LDL la 4,1 mmol/l (160 mg/dl) in cazul administrarii subcutanate a dozei saptamanale de RoActemra.
Administrare intravenoasa
PR
Siguranta administrarii RoActemra a fost studiata in 5 studii clinice controlate, dublu orb, de faza III si
perioadele de extensie ale acestora.
Populatia de control include toti pacientii din perioada controlata dublu-orb a fiecarui studiu, de la randomizare si pana la prima modificare a schemei de tratament sau pana cand perioada de 2 ani a fost atinsa. Perioada controlata in 4 dintre studii a fost de 6 luni si intr-un studiu a fost de pana la 2 ani. In studiile controlate dublu-orb, la 774 pacienti s-a administrat RoActemra 4 mg/kg in asociere cu MTX, la 1870 de pacienti s-a administrat tocilizumab 8 mg/kg in asociere cu MTX sau alte DMARD si 288 pacienti au fost tratati cu RoActemra 8 mg/kg in monoterapie.
Populatia cu expunere pe termen lung include toti pacientii carora li s-a administrat cel putin o doza de RoActemra, fie in perioada controlata dublu-orb, fie in faza de extensie deschisa a studiilor clinice.
Dintre cei 4009 pacienti ai acestei populatii, 3577 au fost tratati timp cel putin 6 luni, 3296 timp de cel
putin un an, 2806 au fost tratati cel putin 2 ani si 1222 timp de 3 ani. Descrierea anumitor reactii adverse
Infectii
In studiile clinice controlate cu durata de 6 luni, incidenta tuturor infectiilor raportate in grupul tratat cu RoActemra 8 mg/kg si DMARD a fost de 127 evenimente per 100 pacienti-ani, comparativ cu 112 evenimente per 100 pacienti-ani in grupul tratat cu placebo si DMARD. In cadrul expunerii pe termen lung a populatiei, incidenta generala a infectiilor in grupul tratat cu RoActemra a fost de
108 evenimente per 100 pacienti-ani expunere.
In studiile clinice controlate cu durata de 6 luni, incidenta infectiilor grave raportate in grupul tratat cu RoActemra 8 mg/kg si DMARD a fost de 5,3 evenimente per 100 pacienti-ani expunere, comparativ cu 3,9 evenimente per 100 pacienti-ani expunere in grupul tratat cu placebo si DMARD. In studiul cu administrare in monoterapie, incidenta infectiilor grave a fost de 3,6 evenimente per 100 pacienti-ani expunere in grupul tratat cu RoActemra si 1,5 evenimente per 100 pacienti-ani expunere in grupul tratat cu MTX.
In toata populatia expusa, incidenta generala a infectiilor grave a fost de 4,7 evenimente per 100 pacienti-ani. Infectiile grave raportate, unele cu efect letal, au inclus pneumonie, celulita, herpes zoster, gastroenterita, diverticulita, sepsis, artrita bacteriana. Cazurile de infectii oportuniste au fost, de asemenea, raportate.
Boala pulmonara interstitiala
Afectarea functiei pulmonare poate creste riscul dezvoltarii de infectii. Au fost raportate cazuri de boala pulmonara interstitiala in perioada ulterioara punerii pe piata (inclusiv pneumonita si fibroza pulmonara), unele dintre acestea avand o evolutie letala.
Perforatii gastro-intestinale
In timpul studiilor clinice controlate cu durata de 6 luni, incidenta generala a perforatiilor
gastro-intestinale a fost de 0,26 evenimente la 100 pacienti-ani, asociate tratamentului cu RoActemra. In cadrul expunerii pe termen lung a populatiei, incidenta generala a perforatiilor gastro-intestinale a fost de 0,28 evenimente la 100 pacienti-ani. Rapoartele de perforatii gastro-intestinale asociate cu RoActemra au fost descrise initial ca si complicatii ale diverticulitei, incluzand peritonita purulenta generalizata, perforatii gastro-intestinale inferioare, fistule si abcese.
Reactii asociate perfuziei
In cadrul studiilor clinice controlate cu durata de 6 luni, au fost raportate evenimente adverse asociate perfuziei (evenimente aparute in timpul perfuziei sau pana in 24 de ore de la perfuzie) la 6,9% din pacientii din grupul tratat cu tocilizumab 8 mg/kg si DMARD si la 5,1% din pacientii din grupul tratat cu placebo si DMARD. Evenimentele raportate in timpul perfuziei au fost in principal episoade de hipertensiune arteriala; evenimentele raportate in decurs de 24 de ore de la terminarea perfuziei au fost cefaleea si reactiile cutanate (eruptie cutanata tranzitorie, urticarie). Aceste evenimente nu au condus la limitarea tratamentului.
Frecventa reactiilor anafilactice (au aparut la un total de 6 din 3778 pacienti, 0,2%) a fost de cateva ori mai mare dupa doza de 4 mg/kg, comparativ cu doza de 8 mg/kg. In timpul studiilor clinice deschise si controlate au fost raportate reactii de hipersensibilitate semnificative clinic asociate cu administrarea RoActemra si care au necesitat intreruperea tratamentului la un total de 13 din cei 3778 pacienti (0,3%) tratati cu RoActemra. Aceste reactii au fost observate, in general, in timpul celei de-a doua pana la a cincea perfuzie cu tocilizumab (vezi pct. 4.4). In perioada ulterioara punerii pe piata, a fost raportata anafilaxia letala survenita in timpul tratamentului cu RoActemra (vezi pct. 4.4).
Imunogenitate
In studiile clinice controlate cu durata de 6 luni au fost testati un numar de 2876 de pacienti pentru a verifica prezenta anticorpilor anti-RoActemra. Din 46 de pacienti (1,6%) care au dezvoltat anticorpi anti-RoActemra, 6 au prezentat reactii de hipersensibilitate asociate, semnificative din punct de vedere medical, din care 5 au intrerupt tratamentul permanent. Treizeci de pacienti (1,1%) au dezvoltat anticorpi neutralizanti.
Valori hematologice anormale:
Neutrofile
In cadrul studiilor clinice controlate cu durata de 6 luni, scaderea numarului de neutrofile sub 1 x 109/l a aparut la 3,4% dintre pacientii tratati cu RoActemra 8 mg/kg si DMARD, comparativ cu sub 0,1% dintre pacientii tratati cu placebo si DMARD. La aproximativ jumatate dintre pacienti, scaderea valorilor NAN sub 1 x 109/l a avut loc intr-o perioada de pana la 8 saptamani de la inceperea tratamentului. Scaderi sub 0,5 x 109/l au fost raportate la 0,3% dintre pacientii tratati cu RoActemra
8 mg/kg si DMARD. Au fost raportate infectii asociate cu neutropenie.
In timpul perioadei controlate dublu-orb si cu expunere pe termen lung, caracterul si incidenta scaderii numarului de neutrofile au ramas in concordanta cu cele observate in cadrul studiilor clinice controlate cu durata de 6 luni.
Trombocite
In cadrul studiilor clinice controlate cu durata de 6 luni, reducerea numarului de trombocite la valori sub 100 x 103 /μl a aparut la 1,7% dintre pacientii tratati cu RoActemra 8 mg/kg si DMARD, comparativ cu sub 1% dintre pacientii tratati cu placebo si DMARD. Aceste scaderi au aparut fara a fi asociate cu evenimente hemoragice.
In timpul perioadei controlate dublu-orb si cu expunere pe termen lung, caracterul si incidenta scaderii numarului de trombocite au ramas in concordanta cu cele observate in cadrul studiilor clinice controlate cu durata de 6 luni.
In perioada ulterioara punerii pe piata, au aparut foarte rar rapoarte de pancitopenie.
Cresterea valorilor enzimelor hepatice
In cadrul studiilor clinice controlate cu durata de 6 luni, cresteri tranzitorii ale ALT/AST la valori
peste 3 x LSN au fost observate la 2,1% dintre pacientii tratati cu RoActemra 8 mg/kg, comparativ cu 4,9% dintre pacientii tratati cu MTX si la 6,5% dintre pacientii tratati cu RoActemra 8 mg/kg si DMARD, comparativ cu 1,5% dintre pacientii carora li s-a administrat placebo si DMARD.
Asocierea de medicamente cu potential hepatotoxic (cum este MTX) la monoterapia cu RoActemra a determinat cresterea frecventei acestor mariri. Cresteri ale ALT/AST la valori peste 5 x LSN au fost observate la 0,7% dintre pacientii tratati cu RoActemra in monoterapie si la 1,4% dintre pacientii tratati cu RoActemra si DMARD, majoritatea dintre acestia intrerupand permanent tratamentul cu tocilizumab. In timpul perioadei controlate dublu-orb, la pacientii tratati cu doze de RoActemra de
8 mg/kg + DMARD, incidenta unor concentratii de bilirubina indirecta mai mari decat limita superioara a valorilor normale, inregistrata ca un parametru