Indicatii
Roclarin este indicat in tratamentul urmatoarelor infectii determinate de microorganisme sensibile:
- infectii ale aparatului respirator inferior, cum sunt bronsita acuta si cronica, pneumonia;
- infectii ale aparatului respirator superior, cum sunt sinuzita si faringita;
- infectii respiratorii dobandite in comunitate, ca tratament initial; claritromicina s-a dovedit activa in vitro fata de germenii patogeni respiratori obisnuiti si atipici (vezi pct. 5.1);
- infectii cutanate usoare pana la moderate si ale tesuturilor moi;
- infectii cu Helicobacter pylori la pacientii cu ulcer duodenal, in asociere cu omeprazol sau lansoprazol (vezi pct. 4.2).
Dozaj
Pacienti cu infectii respiratorii, cutanate si ale tesuturilor moi
Adulti si adolescenti
Doza uzuala recomandata este de 250 mg claritromicina de 2 ori pe zi timp de 7 zile; in cazul infectiilor severe, doza poate fi crescuta pana la 500 mg claritromicina de 2 ori pe zi timp de pana la 14 zile.
In sinuzite acute, exacerbari ale bronsitelor cronice, pneumonii comunitare, doza uzuala este de 500 mg de doua ori pe zi.
Durata tratamentului depinde de starea clinica a pacientilor si va fi stabilita individual. Durata uzuala a tratamentului este de 7 - 14 zile.
Tratamentul trebuie continuat cel putin 2 zile dupa disparitia oricarui simptom.
In infectiile cu Streptococcus pyogenes (streptococ beta-haemolitic de grup A) durata tratamentului trebuie sa fie de cel putin 10 zile.
Copii cu varsta sub 12 ani
Se recomanda utilizarea altor forme farmaceutice.
Eradicarea infectiei cu Helicobacter pylori la pacientii cu ulcer duodenal (adulti)
Tripla terapie (7-14 zile): 500 mg claritromicina de 2 ori pe zi in asociere cu lansoprazol 30 mg de 2 ori pe zi si amoxicilina 1000 mg de 2 ori pe zi, timp de 7-14 zile.
Tripla terapie (7 zile): 500 mg claritromicina de 2 ori pe zi in asociere cu lansoprazol 30 mg de 2 ori pe zi si metronidazol 400 mg de 2 ori pe zi, timp de 7 zile.
Tripla terapie (7 zile): 500 mg claritromicina de 2 ori pe zi in asociere cu omeprazol 40 mg o data pe zi si amoxicilina 1000 mg de 2 ori pe zi sau metronidazol 400 mg de 2 ori pe zi, timp de 7 zile.
Tripla terapie (10 zile): 500 mg claritromicina de 2 ori pe zi in asociere cu amoxicilina 1000 mg de 2 ori pe zi si omeprazol 20 mg o data pe zi, timp de 10 zile.
Dubla terapie (14 zile): doza uzuala este de 500 mg claritromicina de 3 ori pe zi timp de 14 zile. Claritromicina trebuie administrata in asociere cu omeprazol 40 mg pe cale orala o data pe zi. In studiul pivot s-a utilizat omeprazol 40 mg o data pe zi, timp de 28 zile. In studiile de sustinere s-a utilizat omeprazol 40 mg o data pe zi, timp de 14 zile.
Varstnici
Se recomanda utilizarea acelorasi doze si scheme terapeutice ca la adulti.
Pacienti cu insuficienta renala
Ajustarea dozei nu este necesara in mod obisnuit, cu exceptia pacientilor cu afectare renala severa (clearance-ul creatininei mai mic de 30 ml/minut), situatie in care doza zilnica totala trebuie redusa la jumatate, respectiv 250 mg claritromicina o data pe zi in infectiile usoare pana la moderate sau 250 mg claritromicina de 2 ori pe zi in infectiile severe.
Administrarea claritromicinei se poate face indiferent de orarul meselor, deoarece alimentele nu afecteaza biodisponibilitatea.Comprimatele de Roclarin trebuie inghitite intregi, fara a fi mestecate, cu o cantitate suficienta de apa.
Contraindicatii
Hipersensibilitate la claritromicina, la alte macrolide sau la oricare dintre excipienti. Administrarea concomitenta a claritromicinei cu derivati de secara cornuta (ergotamina si dihidroergotamina).
Administrarea concomitenta a claritromicinei cu urmatoarele medicamente: cisaprida, pimozida si terfenadina. S-au raportat cresteri ale concentratiilor plasmatice de cisaprida, pimozida si terfenadina la pacientii tratati cu claritromicina concomitent cu unul dintre aceste medicamente. Aceasta poate determina prelungirea intervalului QT si aritmii cardiace, inclusiv fibrilatie ventriculara si torsada varfurilor. Reactii similare s-au observat in cazul administrarii concomitente a astemizolului cu alte macrolide.
Atentionari
Claritromicina este excretata in special la nivel hepatic si renal. Prin urmare, acest antibiotic trebuie administrat cu precautie pacientilor cu functie hepatica si renala alterata.
Utilizarea claritromicinei o perioada mai lunga de timp sau utilizarea repetata poate duce la favorizarea dezvoltarii bacteriilor rezistente sau la aparitia micozelor. Daca apar suprainfectii, administrarea claritromicinei trebuie intrerupta si se va institui terapia adecvata.
In cazul utilizarii antibioticelor cu spectru larg a fost raportata aparitia colitei pseudomembranoase, care poate varia in severitate de la forme usoare la forme care pot pune in pericol viata pacientilor.
Este important ca acest diagnostic sa fie luat in considerare la pacientii care dezvolta diaree severa in timpul sau la scurt timp dupa tratamentul cu claritromicina.
In cazul unui numar mic de pacienti, Helicobacter pylori a dezvoltat rezistenta la claritromicina.
Datorita riscului de prelungire a intervalului QT, claritromicina trebuie utilizata cu prudenta in cazul pacientilor cu boala coronariana, antecedente de aritmii ventriculare, cu interval QT prelungit congenital sau dobandit, insuficienta cardiaca severa, hipokaliemie necompensata si/sau hipomagnezemie, bradicardie ( mai putin de 50 batai pe minut) sau cand sunt administrate concomitent medicamente cu efect de prelungire a intervalului QT.
Se recomanda realizarea unei audiograme si se va avea in vedere reducerea dozelor in cazul aparitiei acufenelor sau a scaderii acuitatii auditive.
Interactiuni
Similar altor macrolide, utilizarea claritromicinei la pacientii tratati concomitent cu medicamente metabolizate prin intermediul izoenzimelor citocromului P450 (de exemplu cilostazol, metilprednisolon, warfarina, chinidina, sildenafil, alcaloizi de secara cornuta, alprazolam, triazolam, midazolam, disopiramida, lovastatina, rifabutina, fenitoina, ciclosporina, vinblastina, valproat si tacrolimus) se poate asocia cu cresterea concentratiilor plasmatice ale acestor medicamente.
Utilizarea concomitenta a claritromicinei cu ergotamina si dihidroergotamina a fost asociata cu intoxicatia acuta de tip ergot, caracterizata prin vasoconstrictie, ischemia extremitatilor si a altor organe, inclusiv la nivelul sistemului nervos central si de aceea este contraindicata (vezi pct.4.3).
S-au raportat cresteri ale concentratiilor plasmatice de cisaprida, pimozida si terfenadina la pacientii tratati cu claritromicina concomitent cu unul dintre aceste medicamente. Aceasta poate determina prelungirea intervalului QT si aritmii cardiace, inclusiv fibrilatie ventriculara si torsada varfurilor. Reactii similare s-au observat in cazul administrarii concomitente a astemizolului cu alte macrolide. Prin urmare administrarea claritromicinei concomitent cu medicamentele mai sus mentionate este contraindicata. (vezi pct.4.3)
S-a raportat intoxicatie cu colchicina in cazul utilizarii concomitente a acesteia cu claritromicina, in special la pacientii varstnici, unii dintre acestia avand insuficienta renala.
S-a raportat aparitia rabdomiolizei in cazul administrarii concomitente a claritromicinei cu inhibitori ai HMG-CoA reductazei, cum sunt lovastatina si simvastatina.
Claritromicina administrata pacientilor tratati cu teofilina a fost asociata cu cresterea concentratiilor plasmatice ale teofilinei si cu aparitia intoxicatiei cu teofilina.
Administrarea claritromicinei pacientilor tratati cu warfarina poate duce la potentarea efectului warfarinei. La acesti pacienti trebuie monitorizat timpul de protrombina.
Administrarea claritromicinei concomitent cu digoxina poate duce la potentarea efectului digoxinei. Trebuie luata in considerare monitorizarea concentratiilor plasmatice ale digoxinei.
Prin reducerea vitezei de excretie, claritromicina potenteaza efectul carbamazepinei.
La pacientii adulti infectati cu HIV, administrarea concomitenta de claritromicina si zidovudina poate determina concentratii constante scazute de zidovudina la starea de echilibru. Aceasta poate fi evitata prin asigurarea unui interval de 1-2 ore intre administrarea de claritromicina si zidovudina.
Atunci cand se administreaza concomitent, ritonavirul creste aria de sub curba concentratiei plasmatice in functie de timp (ASC), Cmax si Cmin ale claritromicinei. Datorita indicelui terapeutic mare al claritromicinei, nu este necesara reducerea dozei la pacientii cu functie renala normala. Cu toate acestea, la pacientii cu afectarea functiei renale trebuie facuta urmatoarea ajustare a dozelor: pentru pacientii cu clearance-ul creatininei cuprins intre 30 si 60 ml/min, doza de claritromicina trebuie redusa cu 50%. Pentru pacientii cu clearance-ul creatininei mai mic de 30 ml/min, doza de claritromicina trebuie redusa cu 75%. In cazul administrarii concomitente cu ritonavir nu trebuie utilizate doze de claritromicina mai mari de 1 g pe zi.
Chiar daca concentratiile plasmatice de claritromicina si omeprazol pot creste in cazul administrarii concomitente, nu este necesara ajustarea dozelor celor doua medicamente. La dozele recomandate, nu s-au raportat interactiuni semnificative clinic intre claritromicina si lansoprazol. Concentratiile plasmatice ale claritromicinei pot creste si in cazul administrarii concomitente cu antiacide, compusi de aluminiu si magneziu sau ranitidina; in acest caz nu este necesara ajustarea dozelor.
Cazuri de torsada varfurilor au fost raportate la pacientii tratati concomitent cu claritromicina si chinidina sau disopiramida. Prin urmare, aceste asocieri trebuie evitate sau concentratiile plasmatice ale chinidinei sau disopiramidei trebuie monitorizate, pentru a permite ajustarei dozei.
Sarcina
Sarcina
Nu a fost stabilita siguranta administrarii claritromicinei in timpul sarcinii si alaptarii. Unele studii la animale au evidentiat un efect embriotoxic, dar numai la doze toxice materne.
Alaptarea
Claritromicina a fost evidentiata in laptele animalelor si laptele matern.
Prin urmare, nu se recomanda utilizarea claritromicinei in timpul sarcinii sau alaptarii, cu exceptia cazului in care beneficiul terapeutic matern este mai mare decat riscul potential pentru fat, respectiv pentru sugar.
Condus auto
Nu exista date disponibile privind efectul claritromicinei asupra capacitatii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. Cu toate acestea, trebuie tinut cont de posibila aparitie a unor reactii adverse ca ameteala, vertij, confuzie si dezorientare.
Reactii adverse
Pentru clasificarea reactiilor adverse in functie de frecventa s-a utilizat urmatoarea conventie: foarte frecvente (mai mult sau egal fata de 1/10), frecvente (mai mult sau egal fata de 1/100 si mai putin de 1/10), mai putin frecvente (mai mult sau egal fata de 1/1000 si mai putin de 1/100), rare (mai mult sau egal fata de 1/10000 si mai putin de 1/1000), foarte rare (mai putin de 1/10000), cu frecventa necunoscuta (care nu poate fi estimata din datele disponibile).
Investigatii diagnostice
Frecvente: cresterea uremiei.
Mai putin frecvente: prelungirea timpului de protrombina, cresterea creatininemiei, alterarea testelor functionale hepatice (cresterea valorilor serice ale transaminazelor).
Foarte rare: hipoglicemia a fost observata, in special dupa administrarea concomitenta de antidiabetice orale si insulina.
Tulburari cardiace
Foarte rare: prelungirea intervalului QT, tahicardie ventriculara si torsada varfurilor.
Tulburari hematologice si limfatice
Mai putin frecvente: leucopenie. Foarte rare: trombocitopenie.
Tulburari ale sistemului nervos
Frecvente: cefalee, alterarea simtului olfactiv. Foarte rare: vertij, parestezie, convulsii.
Tulburari acustice si vestibulare
Rare: tinitus.
Foarte rare: pierderi reversibile ale auzului.
Tulburari gastro-intestinale
Frecvente: greata, diaree, varsaturi, durere abdominala, dispepsie, stomatita, glosita, modificari reversibile de culoare ale dintilor si limbii, tulburari ale simtului gustativ, cum este gust metalic sau amar.
Foarte rare: pancreatita. Colita pseudomembranoasa a fost raportata, foarte rar, in cazul claritromicinei si poate fi de intensitate moderata pana la severa.
Tulburari renale si ale cailor urinare
Foarte rare: nefrita interstitiala, insuficienta renala.
Tulburari cutanate si ale tesutului subcutanat
Foarte rare: sindrom Stevens-Johnson si necroliza epidermica toxica.
Tulburari musculo-scheletice si ale tesutului conjunctiv
Mai putin frecvente: artralgii, mialgii.
Infectii si infestari
Frecvente: candidoza orala.
Similar altor antibiotice, utilizarea prelungita poate determina selectia tulpinilor rezistente.
Tulburari ale sistemului imunitar
Mai putin frecvente: reactii alergice cum sunt urticaria si eruptia cutanata tranzitorie. Au fost raportate si cazuri de anafilaxie.
Tulburari hepatobiliare
Mai putin frecvente: disfunctii hepatice, care sunt, de obicei, tranzitorii si reversibile, hepatita si colestaza cu sau fara icter.
Foarte rare: insuficienta hepatica letala a fost raportata, in special, la pacientii cu tulburari hepatice preexistente sau care utilizeaza alte medicamente hepatotoxice.
Tulburari psihice
Foarte rare: anxietate, insomnie, halucinatii, psihoze, dezorientare, depersonalizare, cosmaruri si confuzie.
Raportarea reactiilor adverse suspectate
Raportarea reactiilor adverse suspectate dupa autorizarea medicamentului este importanta. Acest lucru permite monitorizarea continua a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesionistii din domeniul sanatatii sunt rugati sa raporteze orice reactie adversa suspectata prin intermediul sistemului national de raportare, ale carui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agentiei Nationale a Medicamentului si a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.
Supradozaj
Rapoartele arata ca ingerarea unor cantitati mari de claritromicina poate produce manifestari gastro- intestinale. In caz de supradozaj se recomanda lavaj gastric si instituirea tratamentului de sustinere a functiilor vitale. Similar altor macrolide, nu este de asteptat ca hemodializa sau dializa peritoneala sa scada semnificativ concentratia plasmatica de claritromicina.
Proprietati farmacologice
Proprietati farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutica: macrolide, codul ATC: J01FA09.
Claritromicina este un derivat de semisinteza al eritromicinei A. Isi exercita actiunea antibacteriana prin legarea de subunitatea ribozomala 50S a bacteriei sensibile, inhiband astfel sinteza proteica.
Claritromicina este un antibiotic cu potenta mare fata de un spectru larg de germeni aerobi si anaerobi Gram-pozitiv si Gram-negativ. In general, claritromicina are concentratiile minime inhibitorii (CMI) de doua ori mai mici fata de concentratiile minime inhibitorii ale eritromicinei.
Metabolitul claritromicinei, 14-hidroxi, este, de asemenea, activ microbiologic. Acest metabolit are CMI egala sau de doua ori mai mare decat CMI a moleculei de baza, exceptand CMI pentru
H. influenzae, in acest caz, metabolitul 14-hidroxi-claritromicina fiind de doua ori mai activ decat molecula de baza.
De regula, in vitro, claritromicina este activa fata de urmatoarele microorganisme:
Microorganisme Gram-pozitiv: Staphylococcus aureus (meticilin-sensibil); Streptococcus pyogenes (streptococ beta-hemolitic de grup A), streptococi alfa-hemolitici (grupul viridans); Streptococcus (Diplococcus) pneumoniae; Streptococcus agalactiae; Listeria monocytogenes.
Microorganisme Gram-negativ: Haemophilus influenzae, Haemophilus parainfluenzae, Moraxella (Branhamella) catarrhalis, Neisseria gonorrhoeae; Legionella pneumophila, Bordetella pertussis, Helicobacter pylori; Campylobacter jejuni.
Micoplasme: Mycoplasma pneumoniae; Ureaplasma urealyticum.
Alte microorganisme: Chlamydia trachomatis; Mycobacterium avium; Mycobacterium leprae; Mycobacterium kansasii; Mycobacterium chelonae; Mycobacterium fortuitum; Mycobacterium intracellulare.
Microorganisme anaerobe: Bacteroides fragilis sensibil la macrolide; Clostridium perfringens; speciile de Peptococcus; speciile de Peptostreptococcus; Propionibacterium acnes.
Claritromicina are actiune bactericida asupra catorva tulpini bacteriene. Acestea sunt Haemophilus influenzae, Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes, Streptococcus agalactiae, Moraxella (Branhamella) catarrhalis, Neisseria gonorrhoeae si speciile de Campylobacter.
Activitatea claritromicinei asupra Helicobacter pylori este mai mare la pH neutru decat la pH acid.
Proprietati farmacocinetice
Absorbtie
Claritromicina se regaseste in plasma la 60 minute dupa administrare. Dupa administrarea unei prize unice de 250 mg, concentratia plasmatica maxima este la 1,7 ore pentru claritromicina si 2,2 ore pentru metabolitul activ 14-hidroxi-claritromicina. Biodisponibilitatea absoluta este de de 55 %.
Absorbtia comprimatului nu este influentata de alimente.
Distributie
Volumul de distributie este de 2-4 l/kg. Distributia claritromicinei in tesuturi este ridicata, cu exceptia sistemului nervos central (LCR). In toate celelalte tesuturi se ajunge la o concentratie superioara concentratiei plasmatice. Macrolidele patrund si se acumuleaza in fagocite, ceea ce explica efectul claritromicinei asupra bacteriilor intracelulare. Claritromicina si 14-hidroxi-claritromicina trec in laptele matern. Raportul concentrtiiilor fata de concentratiile plasmatice este de 24, respectiv 63 %.
Conform datelor din literatura, concentratiile serice ale claritromicinei si ale metabolitului activ la un subiect normal la starea de echilibru (aproximativ ziua a 4-a) dupa administrare repetata sunt prezentate in tabelul urmator:
| *Cmax a claritromicinei | *Cmax a 14- hidroxi-claritromicina | **Cmax a activitatii biologice | |
| 250 mg de 2 ori pe zi | 0,9 µg/ml | 0,6 µg/ml | 1,5 µg/ml |
| 500 mg de 2 ori pe zi | 2,4 µg/ml | 0,66 µg/ml | 2,8 µg/ml |
* dozaj prin metoda HPLC.
** dozaj prin metoda microbiologica.
Pentru concentratia de 250 mg, timpul de injumatatire plasmatica prin eliminare a claritromicinei este de 3,8 ore si cel al 14-hidroxi-clarithromicinei este de 5,8 ore. Dupa administrari repetate starea de echilibru este atinsa in a 4 a zi.
Legarea de proteinele plasmatice a claritromicinei este intre 72 si 67 %, si cea a metabolitului activ al claritromicinei este intre 57 si 48 %, in functie de concentratiile plasmatice.
Metabolizare:
Claritromicina este metabolizata intens, suferind o demetilare si o oxidare in pozitia 14 a inelului lactat. Rata de metabolizare, ca si modul de eliminare, depind de doza.
Eliminare:
Dupa o doza unica de 250 mg claritromicina, 37,9% din doza administrata se elimina prin urina, iar 40,2% prin materiile fecale, astfel ca in decurs de 5 zile toata cantitatea este eliminata; de asemenea, prin administrarea a 1200 mg claritromicina in doza unica, 46% se elimina prin urina si 29,1% prin materiile fecale.
Influenta varstei si patologiei asupra farmacocineticii
Pacienti varstnici: rezultatele arata ca nu este necesara ajustarea dozei la varstnici, cu exceptia cazurilor de insuficienta renala severa.
Influenta afectiunilor asupra farmacocineticii: dupa administrarea a 200 mg de claritromicina la pacientii cu insuficienta renala severa, creste concentratia plasmatica maxima si ASC si scade eliminarea claritromicinei, comparativ cu voluntarii sanatosi. La pacientii cu insuficienta renala severa, comparativ cu voluntarii sanatosi, eliminarea totala a claritromicinei a scazut de la 26,5% la 3,3%. La pacientii cu insuficienta renala severa aceste rezultate indica necesitatea de a scadea doza sau de a mari intervalul dintre administrari.
Concentratiile claritromicinei la starea de echilibru nu difera la pacientii cu insuficienta hepatica comparativ cu voluntarii sanatosi, in timp ce concentratiile metabolitului 14-hidroxiclaritromicina sunt mai mici.
Date preclinice de siguranta
Studiile privind fertilitatea si toxicitatea asupra functiei de reproducere la sobolani, carora li s-au administrat 150-160 mg/kg si zi de claritromicina nu au demonstrat niciun efect nociv in ceea ce priveste ciclul estrogenic, fertilitatea, numarul si viabilitatea urmasilor. S-au realizat studii de teratogenicitate la doua specii de sobolani (Wistar si Sprague-Dawley), iepuri albi de Noua Zeelanda si maimute. Acestea au esuat demonstrand efectele teratogenice ale claritromicinei. Doar in urma unui studiu aditional pe sobolani Sprague-Dawley s-a observat, cu o incidenta nesemnificativa (aproximativ 6%) aparitia anomaliilor cardiovasculare. Aceste anomalii se pare ca au aparut datorita expresiei spontane a modificarilor genetice survenite in colonie. Doua studii pe soareci au demonstrat aparitia cu o incidenta variabila a dehiscentei palatine (3-30%) in urma unor doze de 70 de ori mai mari decat doza zilnica uzuala la om, dar nu si la o doza de 35 de ori mai mare decat aceasta. Acest lucru a sugerat toxicitate materna si fetala, dar nu si teratogenitate.
Claritromicina duce la pierderea embrionilor la maimute, daca se administreaza in doze de 10 ori mai mari decat doza zilnica uzuala la om, incepand cu a 20-a zi gestationala. Efectul a fost atribuit toxicitatii materne a claritromicinei la doze foarte mari. Un studiu aditional realizat pe maimute gestante carora li s-a administrat claritromicina in doze de 2,5-5 ori mai mare decat doza maxima admisa, a demonstrat ca nu au existat riscuri in ceea ce priveste produsul de conceptie.
Un test la soareci carora li s-au administrat 1000 mg/kg si zi claritromicina (aproximativ de 70 de ori doza maxima zilnica admisa la om) a fost clar negativ in ceea ce priveste mutagenicitatea, iar la sobolani tratati cu pana la 500 mg/kg si zi claritromicina (de aproximativ 35 de ori doza maxima zilnica admisa la om) timp de 80 de zile, nu a afectat fertilitatea masculina.
Rezultatele testelor Ames nu au oferit rezultate pozitive in ceea ce priveste potentialul mutagenic al claritromicinei, in conditiile administrarii a 25 mcg/cutie Petri sau mai putin. La concentratii de 50 mcg, medicamnetul a fost toxic pentru toate liniile celulare.