Rolpryna EP 4 mg, 28 comprimate cu eliberare prelungita, KRKA

Indicatii

Tratamentul bolii Parkinson in urmatoarele conditii:

• tratament initial ca monoterapie pentru intarzierea necesitatii initierii terapiei cu levodopa
• in asociere cu levodopa, pe parcursul bolii, atunci cand efectul levodopa dispare sau devine inconstant si atunci cand apar fluctuatii ale efectului terapeutic (fluctuatii de tip "sfarsit de doza" sau efecte de tip "on-off").

Dozaj

Doze

Adulti

Este recomandata ajustarea individuala a dozei, in functie de eficacitate si tolerabilitate.

Cresterea treptata a dozei

Doza initiala este de 2 mg ropinirol, sub forma de comprimate cu eliberare prelungita, o data pe zi, in prima saptamana de tratament; doza trebuie crescuta la 4 mg, o data pe zi, in a doua saptamana de tratament. Raspunsul terapeutic poate fi observat in cazul administrarii unei doze zilnice de 4 mg ropinirol, comprimate cu eliberare prelungita.

Pacientii care incep tratamentul cu o doza de 2 mg ropinirol pe zi, sub forma de comprimate cu eliberare prelungita si care prezinta reactii adverse, pe care nu le pot suporta, pot beneficia de trecerea la tratamentul cu ropinirol comprimate cu eliberare imediata, administrat intr-o doza zilnica mai mica, divizata in trei prize egale.

Schema terapeutica

Pacientii trebuie mentinuti la cea mai mica doza de ropinirol, sub forma de comprimate cu eliberare prelungita, la care se obtine controlul simptomelor.

Daca nu se poate obtine sau mentine controlul simptomelor la administrarea unei doze zilnice de 4 mg ropinirol, sub forma de comprimate cu eliberare prelungita, doza zilnica poate fi crescuta cu cate 2 mg o data, la interval de o saptamana sau la intervale mai lungi, pana la o doza zilnica de maxim 8 mg ropinirol, sub forma de comprimate cu eliberare prelungita.

Daca tot nu se obtine sau mentine controlul simptomelor la doza zilnica de 8 mg ropinirol, sub forma de comprimate cu eliberare prelungita, doza zilnica poate fi crescuta cu 2 mg pana la 4 mg, la interval de doua saptamani sau la intervale mai lungi. Doza maxima zilnica de ropinirol sub forma de comprimate cu eliberare prelungita este de 24 mg.

Se recomanda ca pacientilor sa li se prescrie numarul minim de comprimate cu eliberare prelungita, care asigura doza necesara recomandata, folosind comprimatele cu eliberare prelungita cu cea mai mare concentratie de ropinirol disponibile.

Daca tratamentul este intrerupt pentru o zi sau mai multe, trebuie luata in considerare reinitializarea tratamentului, prin cresterea treptata a dozei (vezi mai sus).

Cand Rolpryna EP comprimate cu eliberare prelungita este administrat ca terapie adaugata la tratamentul cu levodopa, este posibil ca doza de levodopa sa poata fi scazuta treptat, in functie de raspunsul clinic. In studiile clinice, la pacientii la care s-a administrat concomitent Rolpryna EP comprimate cu eliberare prelungita, doza de levodopa a fost scazuta gradat, cu aproximativ 30%. La pacientii cu boala Parkinson avansata, care urmeaza tratament asociat cu ropinirol comprimate cu eliberare prelungita si levodopa, in timpul cresterii treptate a dozei de ropinirol comprimate cu eliberare prelungita pot sa apara dischinezii. In studiile clinice s-a observat ca reducerea dozei de levodopa poate ameliora dischinezia (vezi pct. 4.8).

Cand se schimba tratamentul de la un alt agonist dopaminergic la ropinirol trebuie urmate recomandarile detinatorului autorizatiei de punere pe piata, cu privire la intreruperea terapiei, inainte de initierea tratamentului cu ropinirol.

Similar altor agonisti dopaminergici, este necesara intreruperea gradata a tratamentului cu ropinirol, prin scaderea dozei zilnice, pe o perioada de o saptamana (vezi pct. 4.4).

Trecerea de la tratamentul cu ropinirol comprimate cu eliberare imediata, la Rolpryna EP comprimate cu eliberare prelungita

Pacientii pot fi trecuti pe parcursul noptii de la tratamentul cu ropinirol comprimate cu eliberare imediata la Rolpryna EP comprimate cu eliberare prelungita. Doza de Rolpryna EP comprimate cu eliberare prelungita trebuie stabilita pe baza dozei zilnice totale de ropinirol administrate pacientului sub forma de comprimate cu eliberare imediata. In tabelul de mai jos sunt prezentate dozele de Rolpryna EP comprimate cu eliberare prelungita recomandate pacientilor la care s-a inlocuit tratamentul anterior cu ropinirol sub forma de comprimate cu eliberare imediata:

Trecerea de la tratamentul cu ropinirol, comprimate cu eliberare imediata, la Rolpryna EP comprimate cu eliberare prelungita

Dupa trecerea la Rolpryna EP comprimate cu eliberare prelungita, doza poate fi ajustata in functie de raspunsul terapeutic (vezi Cresterea treptata a dozei si Schema terapeutica).

Varstnici

Clearance-ul ropinirolului este scazut cu aproximativ 15% la pacientii cu varsta de 65 ani sau peste. Cresterea dozei trebuie sa fie graduala iar dozele se stabilesc treptat, in functie de raspunsul simptomatic. Cu toate ca nu este necesara ajustarea dozei de ropinirol, aceasta trebuie crescuta in functie de necesitatile fiecarui pacient, cu monitorizarea atenta a tolerabilitatii, pana la un raspuns clinic optim. La pacientii cu virsta de 75 de ani sau peste, poate fi luata in considerare cresterea mai lenta a dozei in timpul initierii tratamentului.

Insuficienta renala

La pacientii cu insuficienta renala usoara pana la moderata (clearance-ul creatininei intre 30 si 50 ml/min) nu s-a observat nicio modificare a clearance-ului ropinirolului, aceasta indicand faptul ca, la aceste persoane, nu este necesara ajustarea dozelor.

Rezultatele unui studiu clinic de utilizare a ropinirolului la pacientii cu boala renala in stadiul terminal (pacienti la care se efectueaza hemodializa) au aratat ca este necesara ajustarea dozei, dupa cum urmeaza: doza initiala recomandata de ropinirol comprimate cu eliberare prelungita este de 2 mg, o data pe zi.

Cresterea dozei trebuie efectuata in functie de tolerabilitate si eficacitate. La pacientii care efectueaza regulat hemodializa, doza maxima recomandata este de 18 mg pe zi. Nu este necesara suplimentarea dozei dupa dializa.

Nu a fost investigata utilizarea ropinirolului la pacientii cu insuficienta renala severa (clearance-ul creatininei sub 30 ml/min), care nu efectueaza hemodializa.

Copii si adolescenti

Rolpryna EP comprimate cu eliberare prelungita nu este recomandat pentru utilizare la copii si adolescenti cu varsta sub 18 ani, deoarece nu exista date cu privire la siguranta si eficacitate.

Mod de administrare Administrare orala.

Rolpryna EP comprimate cu eliberare prelungita trebuie administrat o data pe zi, in aceeasi perioada a zilei. Comprimatele cu eliberare prelungita se pot administra cu sau fara alimente (vezi pct. 5.2).

Comprimatele cu eliberare prelungita Rolpryna EP trebuie inghitite intregi si nu trebuie mestecate, zdrobite sau divizate.

Contraindicatii

Hipersensibilitate la substanta activa sau la oricare dintre excipientii enumerati la pct. 6.1.

Insuficienta renala severa (clearance-ul creatininei mai putin de 30 ml/min), fara efectuare regulata a hemodializei.

Insuficienta hepatica.

Atentionari

Administrarea ropinirolului a fost asociata cu somnolenta si episoade de somn cu instalare brusca, in special la pacientii cu boala Parkinson. Mai putin frecvent, au fost raportate cazuri de episoade de somn cu instalare brusca, in timpul activitatilor zilnice, in unele cazuri neasteptat, fara semne de avertizare.

Pacientii trebuie informati despre aceasta posibilitate si sfatuiti sa manifeste prudenta atunci cand conduc vehicule sau folosesc utilaje, pe durata tratamentului cu ropinirol. Pacientii care au prezentat somnolenta si/sau un episod de somn cu instalare brusca, trebuie sa evite conducerea vehiculelor sau folosirea utilajelor. Poate fi luata in considerare o reducere a dozei sau intreruperea tratamentului.

Pacientii care prezinta tulburari psihice sau psihotice majore, sau au antecedente de asemenea tulburari, trebuie tratati cu agonisti dopaminergici doar daca beneficiul terapeutic depaseste riscurile.

Tulburari compulsive

Pacientii trebuie monitorizati regulat pentru aparitia tulburarilor legate de controlul impulsurilor. Pacientii si persoanele care au grija de pacienti trebuie sa fie constienti de faptul ca simptomele comportamentale ale tulburarilor legate de controlul impulsurilor, incluzand dependenta patologica de jocurile de noroc, cresterea libidoului, hipersexualitatea, cheltuielile sau cumparaturile compulsive, apetitul alimentar excesiv si mancatul compulsiv pot aparea la pacientii tratati cu agonisti ai dopaminei, inclusiv

Rolpryna EP. In cazul aparitiei unor astfel de simptome, trebuie luata in considerare reducerea dozei/intreruperea progresiva a tratamentului.

Sindromul neuroleptic malign

La intreruperea brusca a tratamentului dopaminergic au fost raportate simptome sugestive pentru un sindrom neuroleptic malign. De aceea, se recomanda intreruperea treptata a tratamentului (vezi pct. 4.2).

Sindromul de intrerupere la agonisti ai dopaminei

Pentru intreruperea tratamentului la pacientii cu boala Parkinson, ropinirolul trebuie intrerupt treptat (vezi pct. 4.2). Atunci cand dozele de agonisti ai dopaminei (inclusiv de ropinirol) sunt reduse treptat sau sunt intrerupte, pot aparea reactii adverse non- motorii, cu simptome ce includ apatie, anxietate, depresie, oboseala, transpiratii si durere, care pot fi severe. Pacientii trebuie informati despre acest lucru inainte de a reduce dozele de agonist al dopaminei si apoi sa fie monitorizati in mod regulat. In cazul simptomelor persistente, poate fi necesara cresterea temporara a dozei de ropinirol (vezi pct. 4.8).

Halucinatii

Halucinatiile reprezinta o reactie adversa cunoscuta secundara tratamentului cu agonisti ai dopaminei si levodopa. Pacientii trebuie informati ca pot aparea halucinatii.

Ropinirol comprimate cu eliberare prelungita sunt concepute pentru a elibera medicamentul pe o perioada de 24 de ore. Daca apare un tranzit gastrointestinal rapid, poate exista riscul eliberarii incomplete a medicamentului, iar reziduurile comprimatelor se elimina in fecale.

Din cauza riscului de aparitie a hipotensiunii arteriale, se recomanda monitorizarea tensiunii arteriale, in special la initierea tratamentului, la pacientii cu boala cardiovasculara severa (in particular, insuficienta coronariana).

Rolpryna EP comprimate contine lactoza. Pacientii cu afectiuni ereditare rare de intoleranta la galactoza, deficit de lactaza (Lapp) sau sindrom de malabsorbtie la glucoza-galactoza nu trebuie sa utilizeze acest medicament.

Interactiuni
Nu exista interactiuni farmacocinetice intre ropinirol si levodopa sau domperidona, care sa necesite ajustarea dozelor acestor medicamente.

Neurolepticele si alti antagonisti dopaminergici cu actiune centrala, cum sunt sulpirida sau metoclopramida, pot diminua eficacitatea ropinirolului si, prin urmare trebuie evitata utilizarea concomitenta a acestor medicamente cu ropinirol.

La pacientii tratati cu doze mari de estrogeni s-au observat concentratii plasmatice crescute de ropinirol. La pacientii care urmeaza deja terapie de substitutie hormonala (TSH), tratamentul cu ropinirol poate fi initiat conform schemei terapeutice standard. Totusi, daca se intrerupe sau se incepe TSH in decursul tratamentului cu ropinirol, poate fi necesara ajustrarea dozei de ropinirol.

Ropinirolul este metabolizat, in principal, prin intermediul izoenzimei CYP1A2 a citocromului P450. Un studiu farmacocinetic (in cadrul caruia s-au administrat doze de 2 mg ropinirol sub forma de comprimate cu eliberare imediata, de trei ori pe zi), la pacienti cu boala Parkinson, a aratat ca ciprofloxacina creste Cmax si ASC ale ropinirolului cu aproximativ 60%, respectiv 84%. Prin urmare, la pacientii care sunt deja tratati cu ropinirol poate fi necesara ajustarea dozei de ropinirol, atunci cand medicamentele cunoscute ca au efect inhibitor asupra izoenzimei CYP1A2, de exemplu ciprofloxacina, enoxacina sau fluvoxamina, sunt introduse in schema terapeutica sau tratamentul cu acestea este intrerupt.

La pacientii cu boala Parkinson, un studiu asupra interactiunii farmacocinetice intre ropinirol (in cadrul caruia s-au administrat doze de 2 mg, sub forma de comprimate cu eliberare imediata, de trei ori pe zi) si teofilina, un substrat CYP1A2, nu a demonstrat nicio modificare in farmacocinetica ropinirolului sau a teofilinei.

Este cunoscut faptul ca fumatul induce metabolizarea prin intermediul CYP1A2 si, de aceea, poate fi necesara o ajustare a dozei de ropinirol, daca pacientii incep sau renunta la fumat in timpul tratamentului cu ropinirol.

La pacientii tratati concomitent cu antagonisti ai vitaminei K si ropinirol a fost raportata modificarea valorii INR. Se recomanda monitorizarea clinica si biologica (INR).

Sarcina

Nu exista date adecvate cu privire la utilizarea ropinirolului la gravide.

Studiile la animale au demonstrat toxicitate asupra functiei de reproducere (vezi pct. 5.3). Deoarece nu se cunoaste riscul potential la om, nu se recomanda utilizarea ropinirolului in timpul sarcinii, decat daca beneficiul matern potential depaseste riscul potential la fat.

Alaptarea

Ropinirol nu trebuie administrat la femeile care alapteaza, deoarece poate inhiba lactatia.

Fertilitatea

Nu exista date referitoare la efectele asupra fertilitatii la om.

Condus auto

Rolpryna EP are influenta majora asupra capacitatii de a conduce vehicule si de a folosi utilaje. Pacientii tratati cu ropinirol care prezinta somnolenta si/sau episoade de somn cu instalare brusca, trebuie informati sa evite conducerea vehiculelor sau activitatile in care afectarea vigilentei ii poate pune pe ei sau pe altii in pericol de ranire grava sau deces (de exemplu folosirea utilajelor), pana cand dispar episoadele recurente si somnolenta (vezi pct. 4.4).

Reactii adverse

Reactiile adverse raportate sunt prezentate mai jos, in functie de frecventa si de clasificarea pe aparate, sisteme si organe. Aceste reactii adverse au fost raportate in cadrul studiilor clinice cu ropinirol administrat in monoterapie sau ca tratament adaugat la terapia cu levodopa.

Frecventele sunt definite astfel: foarte frecvente (mai mult sau egal cu 1/10), frecvente (mai mult sau egal cu 1/100 si mai putin de 1/10), mai putin frecvente (mai mult sau egal cu 1/1000 si mai putin de 1/100), rare (mai mult sau egal cu 1/10000 si mai putin de 1/1000), foarte rare (mai putin de 1/10000), cu frecventa necunoscuta (care nu poate fi estimata pe baza datelor disponibile).

In cadrul fiecarei grupe de frecventa, reactiile adverse sunt prezentate in ordinea descrescatoare a gravitatii.

Urmatoarele reactii adverse au fost raportate in studiile clinice efectuate in indicatia de boala Parkinson cu ropinirol comprimate cu eliberare prelungita sau comprimate cu eliberare imediata, in doze de pana la 24 mg pe zi, sau din rapoartele primite dupa punerea pe piata a medicamentului.

* Agresivitatea a fost asociata cu reactii psihotice si cu simptome compulsive

** Somnolenta a fost raportata foarte frecvent in cadrul tratamentului adaugat, in cadrul studiilor clinice cu comprimate cu eliberare imediata si frecvent in cadrul studiilor clinice cu comprimate cu eliberare prelungita

*** La pacientii cu boala Parkinson in forma avansata, dischineziile pot aparea in timpul cresterii initiale a dozei de ropinirol. In studiile clinice s-a demonstrat ca reducerea dozei de levodopa poate ameliora dischinezia (vezi pct. 4.2).

**** Greata a fost raportata foarte frecvent in cadrul tratamentului adaugat, in cadrul studiilor clinice cu comprimate cu eliberare imediata si frecvent in cadrul studiilor clinice cu comprimate cu eliberare prelungita.

***** Sindrom de intrerupere la agonistii de dopamina

La scaderea dozei sau intreruperea tratamentului cu agonisti ai dopaminei, inclusiv ropinirol, pot aparea reactii adverse non-motorii (vezi pct. 4.4).

Raportarea reactiilor adverse suspectate

Raportarea reactiilor adverse suspectate dupa autorizarea medicamentului este importanta. Acest lucru permite monitorizarea continua a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesionistii din domeniul sanatatii sunt rugati sa raporteze orice reactie adversa suspectata prin intermediul sistemului national de raportare, ale carui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agentiei Nationale a Medicamentului si a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.

Agentia Nationala a Medicamentului si a Dispozitivelor Medicale Str. Aviator Sanatescu nr. 48, sector 1

Bucuresti 011478- RO

Tel: + 4 0757 117 259

Fax: +4 0213 163 497

e-mail: adr@anm.ro.

Supradozaj

Simptomele de supradozaj cu ropinirol sunt legate de actiunea sa dopaminergica. Aceste simptome pot fi ameliorate prin tratament adecvat cu antagonisti dopaminergici, cum sunt neurolepticele sau metoclopramida.

Proprietati farmacologice

Proprietati farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutica: medicamente antiparkinsoniene, dopaminergice, agonisti dopaminergici, codul ATC: N04BC04.

Mecanism de actiune

Ropinirolul este un agonist non-ergolinic D2/D3 al dopaminei, care stimuleaza receptorii dopaminergici de la nivelul corpului striat.

Ropinirolul amelioreaza consecintele deficitului de dopamina, caracteristic bolii Parkinson, prin stimularea receptorilor dopaminergici de la nivelul corpului striat.

Ropinirolul actioneaza asupra hipotalamusului si glandei hipofize, inhiband secretia de prolactina. Eficacitate clinica

Un studiu dublu-orb,incrucisat, cu trei perioade, cu administrare de ropinirol in monoterapie, cu o durata de 36 saptamani, efectuat la 161 de pacienti cu boala Parkinson in faza incipienta, a demonstrat similaritatea dintre ropinirol sub forma de comprimate cu eliberare prelungita, comparativ cu ropinirol sub forma de comprimate cu eliberare imediata, din punct de vedere al criteriului final principal de evaluare, care a constat in diferenta dintre valoarea scorului motor din Scorul total al Scalei Unificate de Apreciere a Bolii Parkinson – UPRDS, la schimbarea tratamentului fata de tratamentul initial (a fost stabilita o marja de 3 puncte in cazul studiului de non-inferioritate). Media diferentei ajustate intre ropirinol sub forma de comprimate cu eliberare prelungita si ropinirol sub forma de comprimate cu eliberare imediata a fost la finalul studiului de -0,7 puncte (II 95%: [-1,51;0,10], p=0,0842).

In urma trecerii pe parcursul noptii de la tratamentul cu o doza similara dintr-o forma farmaceutica alternativa, nu a fost observata nicio diferenta a profilului reactiilor adverse, iar mai putin de 3% dintre pacienti au necesitat o ajustare a dozei (toate ajustarile dozelor au fost facute prin cresterea unei doze. Niciun pacient nu a necesitat scaderea dozei).

Un studiu dublu-orb, placebo controlat, cu o durata de 24 saptamani, cu grupuri de studiu paralele, in cadrul caruia s-a administrat ropinirol comprimate cu eliberare prelungita, la pacienti cu boala Parkinson care nu au fost optim controlati cu levodopa, a demonstrat o superioritate clinica relevanta si semnificativa statistic, comparativ cu placebo, din punct de vedere al criteriului final principal de evaluare, modificarea fata de valoarea de baza pe timpul perioadei de veghe “off” (diferenta de tratament medie ajustata -1,7 ore (II 95%: [-2.34, -1.09], p mai mic de 0,0001. Aceasta a fost sustinuta de parametrii secundari de eficacitate, care constau in modificarea fata de valoarea de baza a timpului total de veghe “on” (+1,7 ore (II 95%: [1,06;2,33], p mai mic de 0,0001) si timpului total de veghe “on” fara tulburari dischinetice (+1,5 ore (II 95%: [0,85;2,13], p mai mic de 0,0001). De mentionat ca nu au fost semne ale unei cresteri fata de valoarea de baza a timpului total de veghe “on” cu tulburari dischinetice, din datele de jurnal sau din punctele de pe scala UPDRS.

Studiu cu privire la efectul ropinirolului asupra repolarizarii cardiace

Un studiu cu privire la efectul ropinirolului asupra intervalului QT efectuat la voluntari sanatosi de sex feminin si masculin, la care a fost administrat ropinirol sub forma de comprimate cu eliberare imediata in doze de 0,5, 1, 2 si 4 mg o data pe zi a aratat o crestere maxima a duratei intervalului QT de

3,46 milisecunde (punct estimativ) la doza de 1 mg, comparativ cu placebo. Valoarea maxima pentru intervalul de incredere de 95% pentru efectul maxim a fost sub 7,5 milisecunde. Efectul ropinirolului la doze mai mari nu a fost evaluat sistematic.

Datele clinice din studiul cu privire la efectul medicamentului asupra intervalului QT nu indica existenta unui risc de prelungire a intervalului QT la administrarea ropinirolului in doze de pana la 4 mg pe zi.

Totusi, nu poate fi exclus riscul de prelungire a intervalului QT, deoarece nu a fost efectuat un studiu cu doze de pana la 24 mg pe zi.

Proprietati farmacocinetice

Absorbtie

Biodisponibilitatea ropinirolului este de aproximativ 50% (36-57%). Dupa administrarea pe cale orala de ropinirol sub forma de comprimate cu eliberare prelungita, concentratia plasmatica creste lent, Cmax fiind atinsa dupa un timp median cuprins intre 6 si 10 ore.

Intr-un studiu asupra concentratiei la starea de echilibru la 25 pacienti cu boala Parkinson la care a fost administrat ropinirol 12 mg sub forma de comprimate cu eliberare prelungita o data pe zi, administrarea unei mese bogate in lipide a determinat cresterea concentratiei plasmatice de ropinirol, cu o crestere de 20% a ASC si o crestere medie de 44% a Cmax. Tmax a fost prelungit cu 3 ore. Totusi, este putin probabil ca aceste modificari sa fie relevante din punct de vedere clinic (de exemplu, sa determine cresterea incidentei reactiilor adverse).

Expunerea sistemica la ropinirol, la aceeasi doza zilnica, este comparabila in cazul administrarii sub forma de comprimate cu eliberare prelungita si sub forma de comprimate cu eliberare imediata.

Distributie

Ropinirolul se leaga de proteinele plasmatice in proportie mica (10-40%). Datorita lipofiliei crescute, ropinirolul are un volum mare de distributie (aproximativ 7 l/kg ).

Metabolizare

Ropinirolul este metabolizat prin intermediul izoenzimei CYP1A2 iar metabolitii sai sunt excretati, in principal, in urina. Metabolitul principal este de cel putin 100 de ori mai putin potent decat ropinirolul, fapt dovedit in cadrul studiilor asupra functiei dopaminergice, la modele animale.

Eliminare

Ropinirolul este eliminat din circulatia sistemica cu un timp de injumatatire plasmatica prin eliminare de aproximativ 6 ore. Cresterea expunerii sistemice (Cmax si ASC) la ropinirol este aproximativ proportionala cu cresterea dozei, in intervalul de doze terapeutic. Nu s-a observat nicio modificare a clearance-ului ropinirolului, dupa administrarea orala de doze unice si de doze repetate. A fost observata o mare variabilitate interindividuala a parametrilor farmacocinetici. Dupa administrarea de ropinirol sub forma de comprimate cu eliberare prelungita, pana la atingerea starii de echilibru, variabilitatea inter-individuala a Cmax a fost intre 30% si 55%, iar a ASC a fost intre 40% si 70%.

Insuficienta renala

La pacientii cu boala Parkinson si insuficienta renala usoara pana la moderata nu a fost observata modificarea farmacocineticii ropinirolului.

La pacientii cu boala renala in stadiu terminal care efectueaza hemodializa in mod regulat, clearance-ul oral al ropinirolului este redus cu aproximativ 30%. Clearance-ul oral al metabolitilor SKF-104557 si SKF-89124 a fost, de asemenea, redus cu aproximativ 80% si, respectiv, 60%. Prin urmare, la acesti pacienti cu boala Parkinson si boala renala in stadiu terminal, doza maxima recomandata este limitata la 18 mg pe zi (vezi pct 4.2).

Date preclinice de siguranta

Toxicitatea asupra functiei de reproducere

Administrarea de ropinirol la femelele de sobolan gestante, in doze toxice pentru mame, a avut ca rezultat scaderea greutatii fetusilor la doza de 60 mg/kg/zi (de aproximativ doua ori ASC la doza maxima la om), cresterea mortalitatii fetusilor la doza de 90 mg/kg/zi (de aproximativ 3 ori ASC la doza maxima la om) si malformatii ale degetelor la doza de 150 mg/kg/zi (de aproximativ 5 ori ASC la doza maxima la om). La sobolani, nu au existat efecte teratogene, la doze de 120 mg/kg/zi (de aproximativ 4 ori ASC la doza maxima la om) si nu s-au evidentiat efecte asupra dezvoltarii la iepuri.

Toxicologie

Profilul toxicologic este determinat, in principal, de activitatea farmacologica a medicamentului: modificari ale comportamentului, hipoprolactinemie, scadere a presiunii sanguine si a frecventei cardiace, ptoza si salivatie. Doar in cazul sobolanului albinos, intr-un studiu pe termen lung, in cadrul caruia s-au administrat cele mai mari doze (50 mg/kg/zi), a fost observata degenerescenta retiniana, probabil asociata cu o expunere crescuta la lumina.

Genotoxicitate

Nu a fost observata genotoxicitate intr-o serie de teste uzuale, in vitro si in vivo.

Carcinogenitate

In studiile cu durata de doi ani, efectuate la soareci si sobolani, in cadrul carora s-au administrat doze de pana la 50 mg/kg, nu au fost evidentiate dovezi ale carcinogenitatii la soareci. La sobolani, singurele leziuni induse de administrarea medicamentului au fost hiperplazie a celulelor Leydig si adenom testicular, determinate de efectul ropinirolului de scadere a prolactinei. Aceste leziuni sunt considerate a fi un fenomen specific speciei si nu constituie un pericol in cazul utilizarii clinice a ropinirolului.

Siguranta farmacologica

Studiile in vitro au aratat ca ropinirolul inhiba curentii mediati prin hERG. CI50 este de 5 ori mai mare decat concentratiile maxime plasmatice la pacientii tratati cu dozele maxime recomandate (24 mg pe zi) (vezi pct. 5.1).