Indicatii
Tratamentul hipercolesterolemiei
Adulti, adolescenti si copii cu varsta de 6 ani sau peste, cu hipercolesterolemie primara (tip IIa, inclusiv hipercolesterolemie familiala heterozigota) sau dislipidemie mixta (tip IIb), in asociere cu dieta, atunci cand raspunsul la dieta si la alte metode non-farmacologice (de exemplu exercitii fizice, scadere ponderala) este inadecvat.
Adulti, adolescenti si copii cu varsta de 6 ani sau peste cu hipercolesterolemie familiala homozigota, in asociere cu dieta si alte tratamente hipolipemiante (de exemplu afereza LDL) sau daca astfel de tratamente nu sunt adecvate.
Prevenirea evenimentelor cardiovasculare
Prevenirea evenimentelor cardiovasculare majore la pacientii care sunt considerati a avea un risc crescut pentru un prim eveniment cardiovascular (vezi pct. 5.1), ca tratament adjuvant pentru corectarea altor factori de risc.
Dozaj
Doze:
Inainte de initierea tratamentului, pacientul trebuie sa inceapa o dieta hipolipemianta, care trebuie continuata in timpul tratamentului. Doza trebuie individualizata, in functie de obiectivul terapeutic si de raspunsul pacientului, utilizand ghidurile clinice actuale.
Tratamentul hipercolesterolemiei
Doza initiala recomandata este de 5 mg sau 10 mg, administrata oral, o data pe zi, atat la pacientii care nu au mai urmat un tratament cu statine, cat si la cei care schimba tratamentul de la un alt inhibitor de HMG-CoA reductaza, administrat anterior. La alegerea dozei initiale trebuie sa se ia in considerare, pentru fiecare pacient in parte, concentratia plasmatica a colesterolului si riscul cardiovascular, precum si riscul potential de reactii adverse (vezi mai jos). Daca este necesar, dupa 4 saptamani se poate realiza ajustarea dozei, la urmatorul nivel de dozaj (vezi punctul 5.1).
Din cauza numarului crescut de raportari de reactii adverse la doza de 40 mg, comparativ cu dozele mai mici (vezi pct. 4.8), stabilirea treptata a dozei pana la doza maxima de 40 mg, trebuie luata in considerare numai la pacientii cu hipercolesterolemie severa si risc cardiovascular crescut (in special cei cu hipercolesterolemie familiala), la care nu este atins obiectivul terapeutic cu doza de 20 mg si la care se vor efectua controale regulate, de rutina (vezi pct. 4.4). La initierea tratamentului cu doza de 40 mg, se recomanda supravegherea de catre un medic specialist.
Prevenirea evenimentelor cardiovasculare
In studiul clinic ce a evaluat scaderea riscului de evenimente cardiovasculare, doza utilizata a fost de 20 mg pe zi (vezi pct. 5.1).
Utilizare la copii si adolescenti
Tratamentul la copii si adolescenti se face numai sub supraveghere medicala de specialitate.
Copii si adolescenti cu varsta cuprinsa intre 6 si 17 ani (stadiile Tanner II-V) Hipercolesterolemie familiala heterozigota
La copii si adolescenti cu hipercolesterolemie familiala heterozigota, doza initiala recomandata este de 5 mg pe zi.
•La copii cu varsta cuprinsa intre 6-9 ani cu hipercolesterolemie familiala heterozigota, doza uzuala este de 5-10 mg o data pe zi, administrata oral. Siguranta si eficacitatea administrarii de doze mai mari de 10 mg nu au fost studiate la acest grup de varsta.
La copii si adolescenti cu varsta cuprinsa intre 10 si 17 ani cu hipercolesterolemie familiala heterozigota, doza uzuala este de 5-20 mg o data pe zi, administrata oral. Siguranta si eficacitatea administrarii de doze mai mari de 20 mg nu au fost studiate la acest grup de varsta.
Doza trebuie crescuta treptat in functie de raspunsul fiecarui pacient la tratament si de tolerabilitate, conform ghidurilor terapeutice in vigoare cu privire la utilizarea la copii si adolescenti (vezi pct. 4.4). Inainte de initierea tratamentului cu rosuvastatina, copiii si adolescentii trebuie sa treaca la regimul standard de reducere a colesterolului; acest regim trebuie continuat in timpul tratamentului cu rosuvastatina.
Hipercolesterolemie familiala homozigota
Experienta administrarii la copii si adolescenti cu hipercolesterolemie familiala homozigota este limitata la un numar mic de copii si adolescenti cu varsta cuprinsa intre 8 si 17 ani.
Comprimatul filmat de 40 mg nu este adecvat pentru administrare la copii si adolescenti.
Copii cu varsta sub 6 ani
Siguranta si eficacitatea administrarii la copii mai mici de 6 ani nu au fost studiate. Ca urmare, nu se recomanda administrarea de Rosuvastatina Atb la copii cu varsta sub 6 ani.
Varstnici
La pacientii cu varsta peste 70 ani, se recomanda administrarea unei doze initiale de 5 mg (vezi pct. 4.4). Nu este necesara nici un alt fel de ajustare a dozei, in functie de varsta.
Insuficienta renala
Nu este necesara ajustarea dozei la pacientii cu insuficienta renala usoara sau moderata. La pacientii cu insuficienta renala moderata (clearance creatinina mai mic de 60 ml/min), doza initiala recomandata este de 5 mg. Doza de 40 mg este contraindicata la acesti pacienti. La pacientii cu insuficienta renala severa, este contraindicata administrarea de Rosuvastatina Atb, in orice doza. (vezi pct. 4.3 si pct.5.2).
Insuficienta hepatica
La pacientii cu insuficienta hepatica cu scor Child-Pugh ≤ 7 nu s-a inregistrat o crestere a expunerii sistemice la rosuvastatina. Cu toate acestea, la pacientii cu insuficienta hepatica cu scor Child-Pugh de 8 si respectiv, 9 a fost observata cresterea expunerii sistemice la rosuvastatina (vezi pct. 5.2). La acesti pacienti, trebuie avuta in vedere o evaluare a functiei renale (vezi pct. 4.4). La pacientii cu insuficienta hepatica, cu scor Child-Pugh peste 9, nu exista experienta cu privire la administrarea de Rosuvastatina Atb.
Rosuvastatina Atb este contraindicat la pacientii cu afectiuni hepatice active (vezi pct. 4.3).
Rasa
La subiectii asiatici, au fost observate expuneri sistemice crescute (vezi pct. 4.3, 4.4 si 5.2).
La pacientii de origine asiatica, este recomandata administrarea unei doze initiale de 5 mg. La acesti pacienti este contraindicata administrarea dozei de 40 mg .
Polimorfisme genetice
Polimorfismele genetice specifice sunt cunoscute ca pot conduce la o crestere a expunerii la rosuvastatina (vezi pct. 5.2). Pentru pacientii cunoscuti ca avand astfel de tipuri specifice de polimorfisme, se recomanda o doza minima zilnica de rosuvastatina.
Doze la pacientii cu factori predispozanti pentru miopatie
La pacientii cu factori predispozanti pentru miopatie, doza initiala recomandata este de 5 mg (vezi pct. 4.4). La unii dintre acesti pacienti este contraindicata administrarea dozei de 40 mg (vezi pct. 4.3).
Tratament concomitent
Rosuvastatina este un substrat al mai multor proteine transportoare (de exemplu, OATP1B1 si BCRP). Riscul de miopatie (inclusiv rabdomioliza) este crescut in cazul in care Rosuvastatina Atb este administrat concomitent cu anumite medicamente care pot creste concentratia plasmatica a rosuvastatinei din cauza interactiunilor cu aceste proteine transportoare (de exemplu, ciclosporina si anumiti inhibitori de proteaza ce includ combinatii de ritonavir cu atazanavir, lopinavir, si/sau tipranavir; vezi punctele 4.4 si 4.5). Ori de cate ori este posibil, trebuie sa fie luata in considerare administrarea unor medicamente alternative si, daca este necesar, intreruperea temporara a tratamentului cu Rosuvastatina Atb. In situatiile in care administrarea concomitenta a acestor medicamente cu Rosuvastatina Atb este inevitabila, trebuie sa se analizeze cu atentie beneficiile si riscurile tratamentului concomitent si ajustarea dozei de Rosuvastatina Atb (vezi pct. 4.5).
Mod de administrare:
Rosuvastatina Atb poate fi administrat in orice moment al zilei, cu sau fara alimente.
Contraindicatii
Rosuvastatina Atb este contraindicat:
la pacientii cu hipersensibilitate la rosuvastatina sau la oricare dintre excipientii enumerati la pct. 6.1.;
la pacientii cu afectiuni hepatice active, incluzand pe cei cu cresteri inexplicabile, persistente ale valorilor serice ale transaminazelor si in cazul oricarei cresteri a valorilor serice ale transaminazelor de peste 3 ori limita superioara a normalului (LSN);
la pacientii cu insuficienta renala severa (clearance creatinina mai mic de 30 ml/min);
la pacientii cu miopatie;
la pacientii tratati concomitent cu ciclosporina;
in timpul sarcinii si alaptarii, precum si la femei aflate la varsta fertila, care nu utilizeaza masuri adecvate de contraceptie.
Administrarea dozei de 40 mg este contraindicata la pacientii cu factori predispozanti pentru miopatie/rabdomioliza. Acesti factori includ:
insuficienta renala moderata (clearance creatinina mai mic de 60 ml/min)
hipotiroidie
antecedente personale sau familiale de afectiuni musculare ereditare
antecedente personale de toxicitate musculara la alt inhibitor de HMG-CoA reductaza sau fibrat
consum de alcool etilic in cantitate mare
situatii in care poate sa apara cresterea volemiei
pacienti asiatici
tratament concomitent cu fibrati (vezi pct. 4.4, 4.5 si 5.2).
Atentionari
Efecte renale
La pacientii tratati cu doze mari de rosuvastatina, in special cele de 40 mg, a fost observata aparitia proteinuriei, detectata prin testarea rapida (dipstick), in principal de etiologie tubulara, cu caracter tranzitoriu sau intermitent, in majoritatea cazurilor. Nu s-a demonstrat ca proteinuria ar fi predictiva pentru afectiuni renale acute sau progresive (vezi pct. 4.8). Dupa punerea pe piata, frecventa raportarilor de evenimente renale grave a fost mai mare la administrarea dozei de 40 mg. In timpul monitorizarii de rutina a pacientilor tratati cu doze de 40 mg trebuie avuta in vedere evaluarea functiei renale.
Efecte asupra muschilor striati
La pacientii tratati cu Rosuvastatina Atb in orice doza si in special, cu doze mai mari de 20 mg, au fost raportate efecte asupra muschilor striati, de exemplu mialgii, miopatie si, rar, rabdomioliza. La utilizarea ezetimib in asociere cu inhibitori de HMG-CoA reductaza au fost raportate cazuri foarte rare de rabdomioliza. Nu poate fi exclusa o interactiune farmacodinamica intre cele doua substante (vezi pct. 4.5), iar in cazul utilizarii combinate a acestora sunt necesare precautii. Similar altor inhibitori de HMG-CoA reductaza, dupa punerea pe piata, frecventa de raportare a rabdomiolizei, asociate tratamentului cu Rosuvastatina Atb, este mai mare la doza de 40 mg.
Determinarea creatin-kinazei
Concentratia plasmatica a creatin-kinazei (CK) nu trebuie determinata dupa un efort fizic sustinut sau in prezenta unei cauze alternative plauzibile de crestere a CK, care ar putea influenta interpretarea rezultatului. Daca concentratia plasmatica a CK este semnificativ crescuta, comparativ cu valoarea normala (mai mare de 5 x LSN), trebuie efectuat un test de confirmare dupa 5-7 zile. Tratamentul nu trebuie inceput daca testul repetat confirma o valoare initiala a CK mai mare de 5 x LSN.
Inainte de inceperea tratamentului
Rosuvastatina Atb, similar altor inhibitori ai HMG-CoA reductazei, trebuie recomandat cu precautie la pacientii cu factori predispozanti pentru miopatie/rabdomioliza. Astfel de factori includ:
afectiuni renale;
hipotiroidie;
antecedente personale sau familiale de afectiuni musculare ereditare;
antecedente de toxicitate musculara dupa administrarea unui alt inhibitor de HMG-CoA reductaza sau fibrat;
consum de alcool etilic in exces;
varsta mai mare de 70 ani;
situatii in care poate surveni cresterea volemiei (vezi pct. 4.2, 4.5 si 5.2);
administrarea concomitenta cu fibrati
La astfel de pacienti, riscul tratamentului trebuie evaluat in contextul posibilului beneficiu clinic si se recomanda monitorizare clinica.
Tratamentul nu trebuie initiat daca concentratiile plasmatice ale CK sunt semnificativ crescute initial (mai mare de 5 x LSN).
In timpul tratamentului
Pacientii trebuie sfatuiti sa raporteze imediat dureri musculare inexplicabile, slabiciune sau crampe musculare, in special daca se asociaza cu stare generala de rau sau febra. La acesti pacienti trebuie determinate concentratia plasmatica a CK. Daca valorile concentratiilor plasmatice ale CK sunt mult crescute (mai mare de 5 x LSN) sau daca simptomele musculare sunt severe si determina un disconfort zilnic (chiar daca concentratiile plasmatice ale CK sunt ≤ 5 x LSN) tratamentul trebuie intrerupt. Daca simptomele se remit si valorile concentratiilor plasmatice ale CK revin la normal, poate fi avuta in vedere reinceperea tratamentului cu Rosuvastatina Atb sau cu un alt inhibitor al HMG-CoA reductazei, cu doza minima si cu o monitorizare stricta. Nu este necesara monitorizarea de rutina a valorilor concentratiilor plasmatice ale CK la pacientii asimptomatici.
Au fost raportate cazuri foarte rare de miopatie necrotica mediata imun (MNMI) in timpul si dupa tratamentul cu statine, inclusiv rosuvastatina. MNMI este caracterizata din punct de vedere clinic prin slabiciune musculara proximala si concentratii crescute ale creatin kinazei, care persista in ciuda intreruperii tratamentului cu statine.
In studiile clinice nu s-a inregistrat nicio dovada a cresterii reactiilor adverse asupra muschilor scheletici, la un numar mic de pacienti tratati cu Rosuvastatina Atb concomitent cu alte medicamente. Cu toate acestea, la pacientii tratati cu alti inhibitori ai HMG-CoA reductazei concomitent cu derivati de acid fibric, incluzand gemfibrozil, ciclosporina, acid nicotinic, antifungice azolice, inhibitori ai proteazelor si antibiotice macrolide, a fost observata o crestere a incidentei miozitei si miopatiei.
Gemfibrozil creste riscul de miopatie atunci cand este administrat concomitent cu unii inhibitori ai HMG-CoA reductazei. Din acest motiv, nu se recomanda asocierea Rosuvastatina Atb cu gemfibrozil. Beneficiul obtinut prin modificarile suplimentare ale lipidemiei prin asocierea Rosuvastatina Atb cu fibratii sau niacina trebuie evaluat cu atentie, avand in vedere potentialele riscuri ale unor astfel de asocieri. Este contraindicata administrarea concomitenta a Rosuvastatina Atb, in doza de 40 mg cu un fibrat (vezi pct. 4.5 si pct. 4.8).
Rosuvastatina Atb nu trebuie sa se administreze concomitent cu forme farmaceutice cu efect sistemic ale acidului fusidic sau in decurs de 7 zile de la interuperea tratamentului cu acid fusidic. In cazul pacientilor pentru care tratamentul cu acid fusidic pe cale sistemica este considerat esential, tratamentul cu statina trebuie intrerupt pe toata durata tratamentului cu acid fusidic. Au fost raportate cazuri de rabdomioliza (chiar unele letale) la pacienti care au primit acid fusidic si statine in combinatie (vezi pct. 4.5.). Pacientii trebuie sa fie sfatuiti sa solicite imediat sfatul medicului daca prezinta simptome precum slabiciune musculara, durere sau afectare a sensibilitatii. Tratamentul cu statine poate fi reluat la 7 zile dupa ultima doza de acid fusidic. In cazuri exceptionale, in care este nevoie de un tratament prelungit cu acid fusidic, de exemplu in infectii severe, necesitatea administrarii concomitente de Rosuvastina Atb si acid fusidic ar trebui sa fie luata in considerare, de la caz la caz si sub supraveghere medicala stricta.
Rosuvastatina Atb nu trebuie administrat nici unui pacient cu o afectiune acuta, grava, sugestiva pentru miopatie sau care predispune la dezvoltarea insuficientei renale secundare rabdomiolizei (de exemplu sepsis, hipotensiune arteriala, interventii chirurgicale majore, traumatisme, tulburari metabolice, endocrine si electrolitice severe; sau convulsii necontrolate).
Efecte hepatice
Similar altor inhibitori ai HMG-CoA reductazei, Rosuvastatina Atb trebuie utilizat cu prudenta la pacientii care consuma cantitati excesive de alcool etilic si/sau care au antecedente de afectiuni hepatice.
Se recomanda efectuarea testelor functionale hepatice inainte si la 3 luni dupa initierea tratamentului. In cazul in care valoarea transaminazelor serice este de 3 ori mai mare decat limita superioara a normalului, se recomanda intreruperea tratamentului cu Rosuvastatina Atb sau reducerea dozei. Dupa punerea pe piata, frecventa de raportare a evenimentelor hepatice grave (care constau, in principal, in cresterea valorilor serice ale transaminazelor hepatice) este mai mare la doza de 40 mg.
La pacientii cu hipercolesterolemie secundara hipotiroidiei sau sindromului nefrotic, afectiunea preexistenta trebuie tratata inainte de inceperea tratamentului cu Rosuvastatina Atb.
Rasa
Studiile farmacocinetice indica o expunere crescuta la subiectii asiatici, comparativ cu cei caucazieni (vezi pct. 4.2, 4.3 si 5.2).
Inhibitori de proteaza
La subiectii care au primit rosuvastatina concomitent cu diversi inhibitori de proteaza in asociere cu ritonavir s-a observat o crestere a expunerii sistemice la rosuvastatina. Trebuie luate in considerare atat beneficiile scaderii nivelului de lipide prin utilizarea rosuvastatinei la pacientii infectati cu HIV care primesc inhibitori de proteaza cat si posibilitatea de a avea concentratii plasmatice de rosuvastatina crescute la initierea si la cresterea treptata a dozelor de Rosuvastatina Atb la pacientii tratati cu inhibitori de proteaza. Nu se recomanda utilizarea concomitenta cu anumiti inhibitori de proteaza decat daca doza de Rosuvastatina Atb este ajustata. (Vezi pct. 4.2 si 4.5).
Boala pulmonara interstitiala
Au fost raportate cazuri exceptionale de boala pulmonara interstitiala la administrarea unora dintre statine, in special in cazul tratamentului de lunga durata (vezi pct.4.8). Simptomele descrise sunt dispnee, tuse neproductiva si deteriorare a starii generale de sanatate (oboseala, scadere in greutate si febra). In cazul in care se suspecteaza ca un pacient prezinta boala pulmonara interstitiala, tratamentul cu statine trebuie intrerupt.
Diabetul zaharat
Exista dovezi care sugereaza ca statinele cresc glicemia si, la unii pacienti, cu risc crescut de aparitie a diabetului zaharat, pot produce hiperglicemie cu valori care sa necesite masuri considerate de rutina la pacientii cu diabet zaharat diagnosticat. Cu toate acestea, riscul de aparitie a diabetului zaharat este depasit de beneficiul reducerii riscului cardiovascular cu statine si, prin urmare, nu exista un motiv pentru intreruperea tratamentului cu statine. Pacientii cu risc crescut (valori ale glicemiei à jeun cuprinse intre 5,6 – 6,9 mmol/L, IMC mai mare de 30 kg/m2, valori crescute ale trigliceridelor, hipertensiune arteriala), trebuie monitorizati clinic si biochimic in acord cu ghidurile nationale.
In studiul clinic JUPITER, frecventa globala raportata de aparitie a diabetului zaharat a fost de 2,8% la rosuvastatina si de 2,3% la placebo, mai ales la pacientii cu valori ale glicemiei à jeun intre 5,6 si 6,9 mmol/l.
Copii si adolescenti
La copii si adolescenti cu varste cuprinse intre 6 si 17 ani, carora li se administreaza rosuvastatina, evaluarea cresterii liniare (inaltime), greutatii, IMC (indicelui de masa corporala) si a caracterelor sexuale secundare prin stadiile Tanner, este limitata la o perioada de 2 ani. Dupa doi ani de tratament, nu au fost observate efecte la nivelul cresterii in inaltime, greutatii, IMC sau maturizarii sexuale (vezi pct 5.1).
Intr-un studiu clinic efectuat la copii si adolescenti carora li s-a administrat rosuvastatina timp de 52 de saptamani, au fost observate mai frecvent dupa efort fizic sau activitate fizica intensa cresteri ale concentratiilor plasmatice ale CK mai mare de 10 x LSN si simptome musculare, comparativ cu observatiile din studiile clinice de la adulti (vezi pct. 4.8).
Rosuvastatatina Atb contine lactoza.
Pacientii cu afectiuni ereditare rare de intoleranta la galactoza, deficit total de lactaza sau sindrom de malabsorbtie la glucoza-galactoza nu trebuie sa utilizeze acest medicament.
Rosuvastatatina Atb 5 mg, 10 mg, 20 mg contine Galben amurg FCF (E 110) care poate determina aparitia de reactii alergice. Se va evita consumul excesiv de alimente care contin Galben amurg FCF (E 110).
Rosuvastatatina Atb 10 mg, 20 mg contine Allura Red AC (E 129) care poate determina aparitia de reactii alergice.
Interactiuni
Efectul medicamentelor administrate concomitent asupra rosuvastatinei
Inhibitori ai proteinelor de transport: Rosuvastatina este un substrat al proteinelor transportoare inclusiv transportorul de captare hepatica OATP1B1 si transportorul de eflux BCRP. Administrarea concomitenta de Rosuvastatina Atb si alte medicamente care sunt inhibitori ai acestor proteine transportoare poate determina cresterea concentratiilor plasmatice de rosuvastatina si un risc crescut de miopatie (vezi pct. 4.2, 4.4 si 4.5 Tabelul 1).
Ciclosporina: in timpul tratamentului concomitent cu rosuvastatina si ciclosporina, valorile ASC pentru rosuvastatina au fost, in medie, de 7 ori mai mari decat cele observate la voluntari sanatosi (vezi Tabelul 1). Rosuvastatina Atb este contraindicat la pacientii care primesc concomitent tratament cu ciclosporina. (vezi pct.4.3.).
Administrarea concomitenta nu a influentat concentratiile plasmatice ale ciclosporinei.
Inhibitori de proteaza: Cu toate ca mecanismul exact de interactiune este necunoscut, utilizarea concomitenta a inhibitorilor de proteaza determina o crestere semnificativa a expunerii la rosuvastatina (vezi Tabelul 1). De exemplu, intr-un studiu de farmacocinetica, administrarea concomitenta a 10 mg de rosuvastatina si un medicament combinat cu doi inhibitori de proteaza (300 mg atazanavir / ritonavir 100 mg) la voluntari sanatosi, a fost asociata cu o crestere pentru rosuvastatina de aproximativ trei ori a ASC. Utilizarea concomitenta a Rosuvastatina Atb cu unele combinatii de inhibitori de proteaza poate fi luata in considerare dupa o analiza atenta a ajustarilor dozelor de Rosuvastatina Atb pe baza cresterii preconizate a expunerii la rosuvastatina (vezi pct. 4.2, 4.4 si 4.5. Tabelul 1).
Gemfibrozil si alte medicamente hipolipemiante: administrarea concomitenta de rosuvastatina si gemfibrozil a determinat o dublare a Cmax si ASC pentru rosuvastatina (vezi pct. 4.4).
Pe baza datelor obtinute din studii de interactiune specifice, nu sunt de asteptat interactiuni farmacocinetice relevante cu fenofibratul. Cu toate acestea este posibila o interactiune farmacodinamica.
Gemfibrozilul, fenofibratul, alti fibrati si niacina (acid nicotinic) in doze hipolipemiante (≥ 1 g pe zi) cresc riscul de miopatie, in cazul administrarii concomitente cu inhibitorii de HMG-CoA reductaza, probabil deoarece acestia pot produce miopatie si in cazul administrarii in monoterapie. Este contraindicata administrarea dozei de 40 mg concomitent cu un fibrat (vezi pct. 4.3 si 4.4). De asemenea, acesti pacienti trebuie sa inceapa tratamentul cu doza de 5 mg.
Ezetimib: Utilizarea concomitenta a rosuvastatinei 10 mg cu ezetimib 10 mg a determinat o crestere de 1,2 ori in ceea ce priveste parametrul ASC al rosuvastatinei la pacienti cu hipercolesterolemie (Tabelul 1). Nu poate fi exclusa o interactiune farmacodinamica intre Rosuvastatina Atb si ezetimib, in ceea ce priveste aparitia reactiilor adverse (vezi pct. 4.4).
Antiacide: administrarea rosuvastatinei concomitent cu o suspensie antiacida continand hidroxid de aluminiu si magneziu a determinat o reducere de aproximativ 50% a concentratiei plasmatice de rosuvastatina. Acest efect a fost ameliorat atunci cand antiacidul a fost administrat la 2 ore dupa rosuvastatina. Nu a fost studiata relevanta clinica a acestei interactiuni.
Eritromicina: administrarea concomitenta de rosuvastatina si eritromicina a determinat o reducere cu 20% a ASC si cu 30% a Cmax de rosuvastatina. Aceasta interactiune poate fi determinata de cresterea mobilitatii intestinale determinate de eritromicina.
Enzimele citocromului P450: rezultatele studiilor in vitro si in vivo indica faptul ca rosuvastatina nu este nici inhibitor, nici inductor al izoenzimelor citocromului P450. In plus, rosuvastatina este un substrat slab pentru aceste izoenzime. Prin urmare, nu sunt de asteptat interactiuni medicamentoase care sa rezultate din metabolizarea mediata de citocromul P450. Nu au fost observate interactiuni relevante clinic intre rosuvastatina si fluconazol (inhibitor al CYP2C9 si CYP3A4) sau ketoconazol (inhibitor al CYP2A6 si CYP3A4).
Interactiuni care impun ajustarea dozelor de rosuvastatina (vezi, de asemenea, Tabelul 1): In cazul in care este necesar sa se administreze concomitent Rosuvastatina Atb cu alte medicamente cu efect cunoscut de crestere a expunerii la rosuvastatina, dozele de Rosuvastatina Atb trebuie sa fie ajustate. Incepeti cu o doza de 5 mg de Rosuvastatina Atb o data pe zi, in cazul in care cresterea asteptata a expunerii (ASC) este aproximativ dubla sau mai mare. Doza zilnica maxima de Rosuvastatina Atb trebuie sa fie ajustata astfel incat expunerea asteptata la rosuvastatina sa nu depaseasca o doza zilnica de Rosuvastatina Atb de 40 mg, luata fara alte medicamente cu care sa interactioneze, de exemplu, o doza de 20 mg de rosuvastatina cu gemfibrozil (o crestere de 1,9 ori) si o doza de 10 mg de Rosuvastatina Atb cu o combinatie de ritonavir/atazanavir (o crestere de 3,1 ori).
| Tabelul 1 Efectul medicamentelor administrate concomitent asupra expunerii la rosuvastatina (ASC; in ordine descrescatoare) conform studiilor clinice publicate | ||
| Medicament administrat concomitent si schema de administrare | Doza de rosuvastatina | Modificare a ASC pentru rosuvastatina * |
| Ciclosporină, de la 75 mg BID la 200 mg BID, 6 luni | 10 mg OD, 10 zile | de 7,1 ori ↑ |
| Regorafenib 160 mg, OD, 14 zile | 5 mg, doza unica | De 3,8 ori ↑ |
| Atazanavir 300 mg /ritonavir 100 mg OD, 8 zile | 10 mg, doza unica | de 3,1 ori ↑ |
| Simeprevir 150 mg OD, 7 zile | 10 mg, doza unica | de 2,8 ori ↑ |
| Velpatasvir 100 mg, OD | 10 mg, doza unica | de 2,7 ori ↑ |
| Ombitasvir 25 mg/paritaprevir 150 mg/ Ritonavir 100 mg OD/ dasabuvir 400 mg BID, 14 zile | 5 mg, doza unica | de 2,6 ori ↑ |
| Grazoprevir 200 mg/elbasvir 50mg OD, 11 zile | 10 mg, doza unica | De 2,3 ori ↑ |
| Glecaprevir 400 mg/pibrentasvir 120 mgOD, 7 zile | 5 mg/zi, 7 zile | De 2,2 ori ↑ |
| Lopinavir 400 mg / ritonavir 100 mg BID, 17 zile | 20 mg o data pe zi, 7 zile | de 2,1 ori ↑ |
| Clopidogrel 300 mg doza de incarcare, urmata de 75 mg la 24 ore | 20 mg, doza unica | de 2 ori ↑ |
| Gemfibrozil 600 mg BID, 7 zile | 80 mg, doza unica | de 1,9 ori ↑ |
| Eltrombopag 75 mg OD, 5 zile | 10 mg, doza unica | de 1,6 ori ↑ |
| Darunavir 600 mg / ritonavir 100 mg BID, 7 zile | 10 mg o dată pe zi, 7 zile | de 1,5 ori ↑ |
| Tipranavir 500 mg / ritonavir 200 mg BID, 11 zile | 10 mg, doza unica | de 1,4 ori ↑ |
| Dronedarona 400 mg BID | Nu este disponibil | de 1,4 ori ↑ |
| Itraconazol 200 mg OD, 5 zile | 10 mg, doza unica | de 1,4 ori ↑** |
| Ezetimib 10 mg OD, 14 zile | 10 mg o data pe zi, 14 zile | de 1,2 ori ↑** |
| Fosamprenavir 700 mg / ritonavir 100 mg BID, 8 zile | 10 mg, doza unica | ↔ |
| Aleglitazar 0,3 mg, 7 zile | 40 mg, 7 zile | ↔ |
| Silimarina 140 mg TID, 5 zile | 10 mg, doza unica | ↔ |
| Fenofibrat 67 mg TID, 7 zile | 10 mg, 7 zile | ↔ |
| Rifampina 450 mg OD, 7 zile | 20 mg, doza unica | ↔ |
| Ketoconazol 200 mg BID, 7 zile | 80 mg, doza unica | ↔ |
| Fluconazol 200 mg OD, 11 zile | 80 mg, doza unica | ↔ |
| Eritromicina 500 mg QID, 7 zile | 80 mg, doza unica | 20% ↓ |
| Baicalin 50 mg TID, 14 zile | 20 mg, doza unica | 47% ↓ |
| *Datele exprimate ca modificare de x -ori reprezinta un raport simplu intre valorile obtinute in cazul administrarii concomitente si valorile obtinute in cazul adminisrarii rosuvastatinei inmonoterapie. Datele exprimate ca modificare procentuala ( %) reprezinta diferenta procentuala (%) relativa, comparativ cu administrarea de rosuvastatina in monoterapie.Cresterea este indicata prin "↑", nicio schimbare este indicata prin "↔", descresterea este indicata prin "↓".**Au fost efectuate mai multe studii de interactiune la doze diferite de rosuvastatina; tabelul prezinta raportul cel mai semnificativOD = o data pe zi; BID = de doua ori pe zi; TID = de trei ori pe zi; QID = de patru ori pe zi | ||
Efectul rosuvastatinei asupra medicamentelor administrate concomitent
Antagonisti de vitamina K: similar altor inhibitori ai HMG-CoA reductazei, initierea tratamentului sau cresterea gradata a dozei de Rosuvastatina Atb, la pacienti tratati concomitent cu antagonisti de vitamina K (de exemplu warfarina sau alte anticoagulante cumarinice) poate determina cresterea Raportului International Normalizat (International Normalised Ratio - INR). Intreruperea sau reducerea gradata a dozei de Rosuvastatina Atb poate determina scaderea INR. In aceste situatii este necesara monitorizarea corespunzatoare a INR.
Contraceptive orale/tratament de substitutie hormonala (TSH): administrarea concomitenta de rosuvastatina si un contraceptiv oral a determinat cresterea concentratiei plasmatice a etinil-estradiol si norgestrel cu 26% si respectiv cu 34%. Aceasta crestere a nivelelor plasmatice trebuie avuta in vedere atunci cand se stabilesc dozele de contraceptive orale. Nu sunt disponibile date farmacocinetice pentru pacientii tratati cu rosuvastatina concomitent cu TSH si, din acest motiv, nu poate fi exclus un efect similar. Cu toate acestea, asocierea a fost evaluata extensiv in studii clinice si a fost bine tolerata.
Alte medicamente:
Digoxina: Pe baza datelor din studii de interactiune specifice, nu este de asteptat nici o interactiune semnificativa clinic cu digoxina.
Acid fusidic: Riscul de miopatie, inclusiv rabdomioliza, poate fi crescut prin administrarea concomitenta de acid fusidic sistemic si statine. Mecanismul acestei interactiuni (fie ca este de tip farmacodinamic, farmacocinetic sau atat farmacocinetic, cat si farmacodinamic) este inca necunoscut. Au fost raportate cazuri de rabdomioliza (inclusiv unele decese) la pacientii care au primit aceasta asociere de medicamente.
Daca tratamentul sistemic cu acid fusidic este necesar, trebuie ca tratamentul cu Rosuvastatina Atb sa fie intrerupt pe toata durata terapiei cu acid fusidic. Vezi de asemenea pct. 4.4.
Copii si adolescenti:
Au fost efectuate studii privind interactiunile numai la adulti. Gradul de interactiune la copii si adolescenti nu este cunoscut.
Sarcina
Rosuvastatina Atb este contraindicata in timpul sarcinii si al alaptarii.
Femeile aflate la varsta fertila trebuie sa utilizeze masuri contraceptive eficace.
Deoarece colesterolul si alti produsi ai biosintezei colesterolului sunt esentiali pentru dezvoltarea fatului, riscul potential al inhibarii HMG-CoA reductazei depaseste avantajul tratamentului in timpul sarcinii.
Studiile la animale au furnizat dovezi limitate de toxicitate asupra functiei de reproducere (vezi punctul 5.3). In cazul in care o pacienta ramane gravida in timpul utilizarii acestui medicament, tratamentul trebuie intrerupt imediat.
Rosuvastatina se excreta in laptele femelelor de sobolan. Nu exista date referitoare la excretia in laptele uman (vezi pct. 4.3).
Condus auto
Nu s-au efectuat studii privind efectele Rosuvastatina Atb asupra capacitatii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. Cu toate acestea, pe baza proprietatilor farmacodinamice, este improbabil ca acest medicament sa influenteze aceasta capacitate. In cazul in care se ia decizia de a conduce vehicule si de a folosi utilaje, trebuie luata in considerare posibilitatea aparitiei ametelilor in timpul tratamentului.
Reactii adverse
Reactiile adverse observate in cursul tratamentului cu Rosuvastatina Atb sunt, in general, usoare si tranzitorii. In studii clinice controlate, mai putin de 4% dintre pacientii tratati cu rosuvastatina s-au retras din cauza reactiilor adverse.
Lista reactiilor adverse sub forma de tabel
Pe baza datelor din studii clinice si experienta extinsa dupa punerea pe piata tablelul urmator prezinta profilul reactiilor adverse pentru rosuvastatina. Reactiile adverse listate mai jos sunt clasificate in functie de frecventa si aparate, sisteme si organe.
Frecventele reactiilor adverse sunt clasificate astfel:
Frecvente (mai mare sau egal cu 1/100 si mai putin de 1/10)
Mai putin frecvente (mai mare sau egal cu 1/1000 si mai putin de 1/100) Rare (mai mare sau egal cu 1/10000 si mai putin de 1/1000)
Foarte rare (mai putin de 1/10000)
Cu frecventa necunoscuta (care nu poate fi estimata din datele disponibile)
Tabelul 2. Reactii adverse din studiile clinice si experienta dupa punerea pe piata
| Clasificare pe aparate, sisteme si organe | Frecvente | Mai putin frecvente | Rare | Foarte rare | Cu frecventa necunoscuta |
| Tulburari ale sangelui si sistemuluilimfatic | Trombocitopenia | ||||
| Tulburari ale sistemuluiimunitar | Reactii de hipersensibilitate incluzândangioedem | ||||
| Tulburari endocrine | Diabetzaharat1 | ||||
| Tulburari psihice | Depresie | ||||
| Tulburari ale sistemului nervos | Cefalee Ameteala | Polineuropatie, Pierderea memoriei | Neuropatie periferica, Tulburari ale somnului (incluzandinsomnia si cosmarurile) | ||
| Tulburari respiratorii, | Tuse Dispnee |
| Clasificare pe aparate, sisteme si organe | Frecvente | Mai putin frecvente | Rare | Foarte rare | Cu frecventa necunoscuta |
| toracice si mediastinale | |||||
| Tulburari gastrointestinale | Constipatie Greata Durere abdominala | Pancreatita | Diaree | ||
| Tulburari hepatobiliare | Crestereatransaminazelor hepatice | Icter Hepatita | |||
| Tulburari cutanate si ale tesutului subcutanat | Prurit Eruptie cutanata tranzitori e Urticarie | Sindromul Stevens- Johnson | |||
| Tulburari musculo- scheletice si ale tesutului conjunctiv | Mialgia | Miopatie (inclusiv miozita) Rabdomioliza Sindrom Lupus-likeRuptura musculara | Artralgia | Miopatia necrozata mediata imun, Afectiuni ale tendoanelor uneori complicate curupturi | |
| Tulburari renalesi urinare | Hematuria | ||||
| Tulburari ale aparatului genital si sanului | Ginecomastia | ||||
| Tulburari generale si reactii la loculadministrarii | Astenie | Edem |
1 Frecventa va depinde de prezenta sau absenta factorilor de risc (valori ale glicemiei a jeun ≥ 5,6 mmol/L, BMI mai mare de 30 kg/m2, trigliceride crescute, antecedente de hipertensiune arteriala)
Similar altor inhibitori ai HMG-CoA reductazei, incidenta reactiilor adverse tinde sa fie dependenta de doza.
Efecte renale
Proteinuria, in special de origine tubulara, detectata prin testarea cu stick-uri, a fost observata la pacientii tratati cu rosuvastatina. La mai putin de 1% dintre pacientii tratati cu doze de 10 mg si 20 mg si la aproximativ 3% dintre cei tratati cu 40 mg au survenit, intr-un anumit moment pe parcursul tratamentului, modificari ale proteinelor urinare, de la absenta acestora sau urme la ++ sau mai mult. O
crestere mica, de la absenta acestora sau urme pana la + a fost observata la administrarea dozelor de 20 mg. In majoritatea cazurilor, proteinuria scade sau dispare spontan la continuarea tratamentului si nu s-a demonstrat a fi predictiva pentru afectarea renala acuta sau progresiva. Revizuirea datelor obtinute din studiile clinice si experienta dupa punerea pe piata nu a identificat, pana in prezent, o asociere cauzala intre proteinurie si afectarea renala acuta sau progresiva.
La pacientii tratati cu rosuvastatina a fost observata aparitia hematuriei, iar datele furnizate de studiile clinice indica o incidenta mica a acesteia.
Efecte la nivelul musculaturii striate
La pacientii tratati cu rosuvastatina au fost raportate efecte asupra musculaturii scheletice, cum sunt mialgie, miopatie (incluzand miozita) si, rareori, rabdomioliza cu si fara insuficienta renala acuta, pentru toate dozele si in special pentru doze mai mare de 20 mg.
La pacientii tratati cu rosuvastatina a fost observata o crestere legata de doza a concentratiilor plasmatice ale CK; majoritatea cazurilor au fost usoare, asimptomatice si tranzitorii. Tratamentul trebuie intrerupt daca valorile concentratiilor plasmatice ale CK sunt mari (mai mare de 5 x LSN) (vezi pct. 4.4).
Efecte hepatice
Similar altor inhibitori ai HMG-CoA reductazei, la un numar mic de pacienti tratati cu rosuvastatina, a fost observata o crestere legata de doza a valorilor serice ale transaminazelor; majoritatea cazurilor au fost usoare, asimptomatice si tranzitorii.
In timpul tratamentului cu anumite statine, au fost raportate urmatoarele evenimente adverse:
-Disfunctii sexuale
-Cazuri exceptionale de boala pulmonara interstitiala, in special in timpul tratamentului de lunga durata (vezi pct. 4.4).
Ratele de raportare pentru rabdomioliza, evenimente renale grave si evenimente hepatice grave (constand, in principal, in valori serice crescute ale transaminazelor hepatice), sunt mai mari la o doza de 40 mg.
Copii si adolescenti:
Intr-un studiu clinic efectuat la copii si adolescenti carora li s-a administrat rosuvastatina timp de 52 de saptamani, au fost observate mai frecvent dupa efort fizic sau activitate fizica intensa cresteri ale concentratiilor plasmatice ale CK mai mare de 10 x LSN si simptome musculare, comparativ cu observatiile din studiile clinice de la adulti (vezi pct. 4.4). Pe de alta parte profilul de siguranta al rosuvastatinei a fost similar la copii si adolescenti in comparatie cu cel al adultilor.
Raportarea reactiilor adverse suspectate:
Raportarea reactiilor adverse suspectate dupa autorizarea medicamentului este importanta. Acest lucru permite monitorizarea continua a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesionistii din domeniul sanatatii sunt rugati sa raporteze orice reactie adversa suspectata la
Agentia Nationala a Medicamentului si a Dispozitivelor Medicale din Romania Str. Aviator Sanatescu nr. 48, sector 1
Bucuresti 011478- RO e-mail: adr@anm.ro Website: www.anm.ro
Supradozaj
Nu exista un tratament specific in caz de supradozaj. Pacientul trebuie tratat simptomatic si, in functie de necesitati, trebuie initiate masuri de sustinere a functiilor vitale. Trebuie monitorizate functia hepatica si valorile concentratiilor plasmatice ale CK. Este improbabil ca hemodializa sa fie benefica.
Proprietati farmacologice
Proprietati farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutica: inhibitori ai HMG-CoA reductazei, codul ATC: C10AA07
Mecanism de actiune
Rosuvastatina este un inhibitor selectiv si competitiv al HMG-CoA reductazei, enzima limitanta de viteza, care converteste 3-hidroxi-3-metilglutaril coenzima A la mevalonat, un precursor al colesterolului. Principalul loc de actiune al rosuvastatinei este ficatul, organul tinta pentru scaderea colesterolului.
Rosuvastatina creste numarul de receptori hepatici pentru LDL la nivelul suprafatei celulare, crescand preluarea si catabolismul LDL si inhiba sinteza hepatica de VLDL, reducand astfel numarul total al particulelor de VLDL si LDL.
Efecte farmacodinamice
Rosuvastatina reduce concentratiile plasmatice mari ale LDL-colesterolului, colesterolului total si trigliceridelor si creste concentratia plasmatica HDL-colesterolului. De asemenea, reduce ApoB, non HDL-C, VLDL-C, VLDL-TG si creste ApoA-I (vezi Tabelul 3). Rosuvastatina reduce, de asemenea, raporturile LDL-C/HDL-C, C total /HDL-C, non HDL-C/HDL-C si ApoB/ApoA-I.
Tabelul 3 Raspunsul in functie de doza administrata, la pacientii cu hipercolesterolemie primara (tip IIA si IIB) (variatia medie procentuala ajustata fata de valoarea initiala)
| Doza | N | LDL-C | Total-C | HDL-C | TG | nonHDL-C | ApoB | ApoA-I |
| Placebo | 13 | -7 | -5 | 3 | -3 | -7 | -3 | |
| 5 mg | 17 | -45 | -33 | 13 | -35 | -44 | -38 | 4 |
| 10 mg | 17 | -52 | -36 | 14 | -10 | -48 | -42 | 4 |
| 20 mg | 17 | -55 | -40 | 8 | -23 | -51 | -46 | 5 |
| 40 mg | 18 | -63 | -46 | 10 | -28 | -60 | -54 |
In decurs de 1 saptamana de la initierea tratamentului se obtine un efect terapeutic, iar in 2 saptamani se obtine 90% din raspunsul maxim. Raspunsul maxim este, de obicei, atins dupa 4 saptamani si se mentine ulterior.
Eficacitate clinica si siguranta
Rosuvastatina este eficace la adultii cu hipercolesterolemie, cu sau fara hipertrigliceridemie, indiferent de rasa, sex sau varsta, dar si la grupe speciale de pacienti, cum sunt pacientii cu diabet zaharat sau pacientii cu hipercolesterolemie familiala.
Datele cumulate, obtinute din studiile de faza III, au indicat eficacitatea rosuvastatinei in tratamentul majoritatii pacientilor cu hipercolesterolemie tip IIA si IIB (LDL-C mediu initial de aproximativ 4,8 mmol/l), in scaderea valorilor pana la cele tinta, recunoscute de Societatea Europeana de Ateroscleroza (EAS; 1998); aproximativ 80% dintre pacientii tratati cu o doza de 10 mg au atins valoarea tinta pentru LDL-C, recunoscuta de EAS (mai putin de 3 mmol/l).
Intr-un studiu extins, 435 de pacienti cu hipercolesterolemie familiala heterozigota au fost tratati cu rosuvastatina, in doze care au variat de la 20 mg la 80 mg, conform unui protocol de stabilire treptata a dozei. Toate dozele au demonstrat un beneficiu clinic asupra parametrilor lipidici si a atingerii valorilor tinta. Dupa stabilirea treptata la o doza zilnica de 40 mg (12 saptamani de tratament), LDL-C a fost redus cu 53%. 33% dintre pacienti au atins valorile tinta pentru LDL-C recomandate de EAS (mai putin de 3 mmol/l).
Intr-un studiu deschis de stabilire treptata a dozei, a fost evaluat raspunsul la rosuvastatina, administrata in doze de 20-40 mg, la 42 de pacienti cu hipercolesterolemie familiala homozigota. In populatia generala, scaderea medie a LDL-C a fost de 22%.
In studii clinice care au inclus un numar limitat de pacienti, rosuvastatina a demonstrat o eficacitate suplimentara in scaderea trigliceridemiei, atunci cand a fost utilizata in asociere cu fenofibrat si in cresterea HDL-C atunci cand a fost utilizata in asociere cu niacina (vezi pct. 4.4).
Intr-un studiu multicentric, dublu orb, placebo-controlat (METEOR), 984 de pacienti cu varsta cuprinsa intre 45 si 70 de ani, cu risc mic de boala coronariana (definit ca risc Framingham mai putin de 10% pe o perioada de 10 ani), cu valori medii ale LDL-colesterol de 4,0 mmol/l (154,5 mg/dl), dar cu ateroscleroza subclinica, detectata prin masurarea grosimii medii a intimei arterei carotide, au fost randomizati administrandu-se rosuvastatina 40 mg, o data pe zi si placebo timp de 2 ani. Rosuvastatina a incetinit in mod semnificativ progresia aterosclerozei carotidiene, evidentiata prin masurarea grosimii medii a intimei arterei carotide in toate cele 12 localizari de la nivelul arterelor carotide, a fost de -0,0145 mm/an (IC 95% -0,0196, -0,0093; p mai mic de 0,0001), comparativ cu placebo. Modificarea fata de valoarea initiala, in grupul tratat cu rosuvastatina a fost de -0,0014 mm/an (-0,12%/an - nesemnificativa), comparativ cu grupul la care s-a administrat placebo-0,0131 mm/an (1,12%/an; p mai mic de 0,0001). Pana in prezent, nu s-a demonstrat o corelatie directa intre reducerea grosimii medii a intimei arterei carotide si scaderea riscului de evenimente cardiovasculare. Populatia inrolata in studiul METEOR a fost diagnosticata cu risc scazut de boala coronariana si nu reprezinta populatia tinta in ceea ce priveste tratamentul cu rosuvastatina 40 mg. Doza de 40 mg va fi recomandata doar la pacientii cu hipercolesterolemie severa si risc cardiovascular crescut (vezi pct. 4.2).
In studiul Jupiter (Justification for the Use of Statins in Primary Prevention: An Intervention Trial Evaluating Rosuvastatin –justificare pentru utilizarea statinelor in preventia primara: un studiu interventional care evalueaza efectul rosuvastatinei), a fost evaluat efectul rosuvastatinei asupra aparitiei evenimentelor majore de boala cardiovasculara aterosclerotica la 17802 subiecti barbati (≥50 de ani) si femei (≥60 de ani).
Participantii la studiu au fost randomizati cu placebo (n = 8901) sau cu rosuvastatina 20 mg, o data pe zi (n = 8901) si au fost monitorizati pentru o durata medie de 2 ani.
Concentratiile de LDL-colesterol au scazut cu 45% (p mai mic de 0,001) in grupul caruia i s-a administrat rosuvastatina, comparativ grupului caruia i s-a administrat placebo.
Intr-o analiza post-hoc a unui subgrup de subiecti cu risc crescut, cu scor de risc Framingham >20% (1558 subiecti) la includere, criteriul final de evaluare compus din mortalitate de cauza cardiovasculara, accident vascular cerebral si infarct miocardic a fost redus semnificativ (p=0,028) in grupul caruia i s-a administrat rosuvastatina comparativ cu grupul caruia i s-a administrat placebo.
Reducerea riscului absolut de aparitie a evenimentelor la 1000 pacienti - ani a fost de 8,8. Mortalitatea totala nu s-a modificat in acest grup cu risc crescut (p=0,193). Intr-o analiza post-hoc a unui subgrup de pacienti cu risc crescut, cu scor de risc SCORE ≥5% (9302 subiecti in total) la includere (extrapolat pentru a include subiectii cu varsta peste 65 ani), criteriul final de evaluare compus din mortalitate de cauza cardiovasculara, accident vascular cerebral si infarct miocardic s-a redus semnificativ (p=0,0003) in grupul caruia i s-a administrat rosuvastatina comparativ cu grupul caruia i s-a administrat placebo. Reducerea riscului absolut de aparitie a evenimentelor la 1000 pacienti-ani a fost de 5,1. Mortalitatea totala nu s-a modificat in acest grup cu risc crescut (p=0,076).
In studiul JUPITER 6,6% dintre subiectii carora li s-a administrat rosuvastatina si 6,2% din grupul placebo au intrerupt tratamentul cu medicamentul in studiu din cauza unui eveniment advers. Cele mai frecvente evenimente adverse care au dus la intreruperea tratamentului au fost: mialgie (0,3% dintre subiectii carora li s-a administrat rosuvastatina, 0,2% dintre subiectii carora li s-a administrat placebo), durere abdominala (0,03% dintre subiectii carora li s-a administrat rosuvastatina, 0,02% dintre subiectii carora li s-a administrat placebo) si eruptie cutanata (0,02% subiectii carora li s-a administrat rosuvastatina, 0,03% subiectii carora li s-a administrat placebo). Cele mai frecvente evenimente adverse care au aparut cu frecventa mai mare sau egala cu placebo au fost infectii ale tractului urinar (8,7% dintre subiectii carora li s-a administrat rosuvastatina, 8,6% dintre subiectii carora li s-a administrat placebo), nazofaringita (7,6% dintre subiectii carora li s-a administrat rosuvastatina, 7,2% dintre subiectii carora li s-a administrat placebo), dureri lombare (7,6% dintre subiectii carora li s-a administrat rosuvastatina, 6,9% dintre subiectii carora li s-a administrat placebo) si mialgii (7,6% dintre subiectii carora li s-a administrat rosuvastatina, 6,6% dintre subiectii carora li s-a administrat placebo).
Copii si adolescenti
Intr-un studiu dublu-orb, randomizat, multi-centric, controlat cu placebo cu durata de 12 saptamani (n=176, dintre care 97 barbati si 79 femei), urmat de o faza deschisa de crestere treptata a dozei, cu durata de 40 saptamani (n=173, dintre care 96 barbati si 77 femei), pacientilor cu varsta cuprinsa intre 10 si 17 ani (stadiu Tanner II-IV, fete la cel putin un an de la prima menstruatie) cu hipercolesterolemie familiala heterozigota li s-au administrat 5, 10 sau 20 mg rosuvastatina sau placebo zilnic, timp de 12 saptamani si apoi rosuvastatina timp de 40 saptamani. La intrarea in studiu, aproximativ 30% dintre pacienti aveau varsta cuprinsa intre 10 si 13 ani si 17%, 18%, 40%, si 25% erau in stadiu Tanner II, III, IV si, respectiv, V.
Tratamentul cu rosuvastatina in concentratie de 5, 10 si 20 mg a redus LDL-C cu 38,3%, 44,6%, respectiv 50,0%, comparativ cu 0,7% pentru placebo.
La sfarsitul celor 40 de saptamani de studiu deschis de crestere a dozei pana la un maxim de 20 mg o data pe zi, 70 din 173 de pacienti (40,5%) au atins valoarea tinta pentru LDL-C de mai putin de 2,8 mmol/l.
Dupa 52 saptamani de tratament, nu au fost observate efecte asupra cresterii, greutatii, IMC sau maturizarii sexuale (vezi pct 4.4). Acest studiu (n=176) nu a fost adecvat pentru compararea evenimentelor adverse rare.
Rosuvastatina a fost de asemenea studiata intr-un studiu clinic deschis, cu durata de 2 ani, de crestere treptata a dozei in care au fost inclusi 198 de copii si adolescenti cu hipercolesterolemie familiala heterozigota, cu varsta cuprinsa intre 6 si 17 ani (88 de sex masculin si 110 de sex feminin, stadiile Tanner mai mic de II-V). Doza de inceput pentru toti pacientii a fost 5 mg rosuvastatina o data pe zi. La pacientii cu varsta cuprinsa intre 6 si 9 ani (n=64) doza maxima a putut fi crescuta treptat pana la 10 mg o data pe zi iar la pacientii cu varsta cuprinsa intre 10 si 17 ani (n=134) pana la o doza maxima de 20 mg o data pe zi.
Dupa 24 de luni de tratament cu rosuvastatina, reducerea procentuala medie a LDL-colesterol fata de valoarea initiala, evaluata prin metoda celor mai mici patrate (Least Square) a fost -43% (valoarea initiala: 236 mg/dL, luna 24: 133 mg/dL). Pentru fiecare grupa de varsta, reducerile procentuale medii ale LDL-colesterol fata de valorile initiale, evaluate prin metoda celor mai mici patrate (Least Squares), au fost -43% (valoarea initiala: 234 mg/dL, luna 24:124 mg/dL), -45% 32 (valoarea initiala: 234 mg/dL, luna 24: 124 mg/dL) si -35% (valoarea initiala: 241 mg/dL, luna 24:153 mg/dL) pentru grupele de varsta 6 pana la mai putin de 10, 10 pana la mai putin de 14 si respectiv 14 pana la mai putin de 18 ani.
De asemenea, rosuvastatina 5 mg, 10 mg si 20 mg a determinat modificari medii semnificative statistic fata de valoarea initiala pentru urmatoarele obiective secundare ale lipidelor si lipoproteinelor: HDL- colesterol (HDL-C), colesterol total (TC), non-HDL-colesterol (non-HDL-C), LDL-colesterol (LDL- C)/HDL-colesterol (HDL-C), colesterol total (TC)/HDL-colesterol(HDL-C), trigliceride (TG)/HDL- colesterol(HDL-C), non HDL-colesterol (non-HDL-C)/HDL-colesterol (HDL-C), ApoproteinaB (ApoB), ApoproteinaB (ApoB)/ApoproteinaA-1 (ApoA-1). Aceste modificari au fost in sensul imbunatatirii raspunsurilor lipidice, fiind sustinute pe o perioada de peste 2 ani.
Nu s-a detectat niciun efect asupra cresterii, greutatii, indicelui de masa corporala (BMI) sau maturizarii sexuale dupa 24 de luni de tratament (vezi pct 4.4).
Agentia Europeana a Medicamentului a renuntat la obligatia de a prezenta rezultatele studiilor privind utilizarea medicamentului de referinta continand rosuvastatina la toate grupele de copii si adolescenti, in tratamentul hipercolesterolemiei familiale homozigote, dislipidemiei primare combinate (mixte) si pentru preventia evenimentelor cardiovasculare (vezi pct. 4.2 pentru informatii privind utilizarea la copii si adolescenti).
Proprietati farmacocinetice
Absorbtie
Concentratiile plasmatice maxime de rosuvastatina sunt atinse dupa aproximativ 5 ore de la administrarea orala. Biodisponibilitatea absoluta este de aproximativ 20%.
Distributie
Rosuvastatina este preluata exclusiv de catre ficat, care este principalul sediu al sintezei colesterolului si al clearance-ului LDL-C. Volumul de distributie al rosuvastatinei este de aproximativ 134 l. Aproximativ 90% din rosuvastatina este legata de proteinele plasmatice, in principal de albumina.
Metabolizare
Rosuvastatina este metabolizata in proportie mica (aproximativ 10%). Studiile de metabolizare in vitro, utilizand hepatocite umane, indica faptul ca rosuvastatin