Rosuvastatina 10mg, 28 comprimate, Terapia

Indicatii
Tratamentul hipercolesterolemiei
Adulti, adolescenti si copii cu varsta de 6 ani sau peste cu hipercolesterolemie primara (tip IIa, inclusiv hipercolesterolemia familiala heterozigota) sau dislipidemie mixta (tip IIb), ca adjuvant al dietei la pacientii care nu raspund adecvat numai la dieta si la alte metode de tratament non-farmacologice (cum sunt exercitiile fizice, scaderea in greutate).

Adulti, adolescenti si copii cu varsta de 6 ani sau peste cu hipercolesterolemie familiala homozigota, ca adjuvant al dietei si al altor metode de scadere a lipidemiei (de exemplu afereza LDL) sau in cazurile in care aceste tratamente nu sunt adecvate.

Preventia evenimentelor cardiovasculare
Preventia evenimentelor cardiovasculare majore la pacientii cu risc mare pentru un prim eveniment cardiovascular (vezi pct. 5.1), ca adjuvant in controlul altor factori de risc.

Dozaj
Inainte de inceperea tratamentului, pacientul trebuie sa urmeze o dieta standard de scadere a colesterolului, care trebuie sa continue si in timpul tratamentului. Doza trebuie individualizata pentru fiecare pacient in concordanta cu scopul terapiei si raspunsul pacientului, folosind ghidurile actuale de tratament.

Rosuvastatina poate fi administrata in orice moment al zilei, cu sau fara alimente.

Tratamentul hipercolesterolemiei
Doza initiala recomandata este de 5 mg sau 10 mg, oral, administrata o data pe zi, atat la pacientii care utilizeaza pentru prima data statine cat si la pacientii care schimba tratamentul de la un alt inhibitor de HMG - CoA reductaza. Alegerea dozei initiale se face in functie de valoarea individuala a colesterolemiei pacientului si de aprecierea riscului cardiovascular, precum si de riscul potential al reactiilor adverse (vezi mai jos). Ajustarea dozei pana la nivelul dozei urmatoare se poate face dupa 4 saptamani, daca este necesar (vezi pct. 5.1).

Avand in vedere ca rata de raportare a reactiilor adverse a crescut pentru doza de 40 mg, comparativ cu doze mai mici (vezi pct. 4.8), cresterea treptata a dozei pana la doza maxima de 40 mg trebuie luata in considerare numai la pacientii cu hipercolesterolemie severa cu risc cardiovascular mare (in particular la pacientii care au hipercolesterolemie familiala), care nu ating valoarea colesterolemiei stabilita ca obiectiv al tratamentului cu doza de 20 mg acestia urmand a fi monitorizati prin teste periodice (vezi pct. 4.4).

Se recomanda supravegherea de catre un specialist cand se incepe tratamentul cu doza de 40 mg.

Preventia evenimentelor cardiovasculare
In studiul clinic al reducerii riscului de evenimente cardiovasculare, doza utilizata a fost de 20 mg pe zi (vezi pct. 5.1).

Copii si adolescenti
Tratamentul la copii si adolescenti trebuie efectuat numai sub supraveghere medicala de specialitate. Copii si adolescenti cu varsta cuprinsa intre 6 si 17 ani (stadiile Tanner mai mic II-V)

Hipercolesterolemie familiala heterozigota

La copii si adolescenti cu hipercolesterolemie familiala heterozigota, doza initiala recomandata este de 5 mg pe zi.

La copii cu varsta cuprinsa intre 6 si 9 ani cu hipercolesterolemie familiala heterozigota, doza uzuala este de 5-10 mg o data pe zi, administrata oral. Siguranta si eficacitatea administrarii de doze mai mari de 10 mg nu au fost studiate la acest grup de varsta.

La copii cu varsta cuprinsa intre 10 si 17 ani cu hipercolesterolemie familiala heterozigota, doza uzuala este de 5-20 mg o data pe zi, administrata oral. Siguranta si eficacitatea administrarii de doze mai mari de 20 mg nu au fost studiate la acest grup de varsta.

Cresterea dozelor trebuie efectuata in functie de raspunsul la tratament si tolerabilitatea individuala a copiilor si adolescentilor, conform recomandarilor ghidurilor de tratament pediatric (vezi pct. 4.4).

Inaintea initierii tratamentului cu rosuvastatina, copiii si adolescentii trebuie sa urmeze un regim hipocolesterolemiant standard, care trebuie continuat si in timpul tratamentului.

Hipercolesterolemie familiala homozigota

La copii cu varsta cuprinsa intre 6 si 17 ani cu hipercolesterolemie familiala homozigota doza maxima recomandata este 20 mg o data pe zi.

Este recomandata o doza initiala de 5 pana la 10 mg o data pe zi, in functie de varsta, greutate si utilizarea prealabila a statinei. Cresterea la doza maxima de 20 mg o data pe zi trebuie efectuata in functie de raspunsul individual si de tolerabilitatea la copii si adolescenti, asa cum indica recomandarile privind tratamentul pediatric (vezi pct. 4.4). Copiii si adolescentii trebuie sa urmeze o dieta standard de scadere a colesterolului inainte de initierea tratamentului cu rosuvastatina; aceasta dieta trebuie continuata in timpul tratamentului cu rosuvastatina.

In aceasta populatie, experienta cu doze diferite de cea de 20 mg este limitata. Comprimatele de 40 mg nu sunt adecvate pentru utilizare la copii si adolescenti. Copii cu varsta sub 6 ani

Siguranta si eficacitatea administrarii la copii mai mici de 6 ani nu au fost studiate. De aceea, Rosuvastatina Terapia nu este recomandata la copii cu varsta sub 6 ani.

Utilizare la varstnici
La pacientii cu varsta peste 70 de ani se recomanda o doza de inceput de 5 mg (vezi pct. 4.4). Nu este necesara nicio alta ajustare a dozei in functie de varsta pacientului.

Doze la pacienti cu insuficienta renala
Nu este necesara ajustarea dozelor la pacientii cu insuficienta renala usoara sau moderata. Se recomanda o doza initiala de 5 mg la pacientii cu insuficienta renala moderata (clearance-ul la creatinina mai mic 60 ml/min). Doza de 40 mg este contraindicata la pacientii cu insuficienta renala moderata. Utilizarea rosuvastatinei la pacientii cu insuficienta renala severa este contraindicata pentru orice doza (vezi pct. 4.3 si 5.2).

Doze la pacienti cu insuficienta hepatica
Nu s-a observat intensificarea expunerii sistemice la rosuvastatina la subiectii cu scoruri Child-Pugh de 7 sau mai mici. Cu toate acestea, expunerea sistemica crescuta a fost observata la subiectii cu scoruri Child-Pugh de 8 sau 9 (vezi pct. 5.2). La acesti pacienti trebuie luata in considerare evaluarea functiei renale (vezi pct. 4.4). Nu exista experienta clinica la subiectii cu scoruri Child-Pugh peste 9. Rosuvastatina este contraindicata la pacientii cu afectiuni hepatice active (vezi pct. 4.3).

Rasa
Expunerea sistemica crescuta a fost observata la subiectii asiatici (vezi pct. 4.3, 4.4 si 5.2). Doza initiala recomandata este de 5 mg la pacientii cu origine asiatica. Doza de 40 mg este contraindicata la acesti pacienti.

Polimorfisme genetice
Tipuri specifice de polimorfisme genetice sunt cunoscute ca pot duce la cresterea expunerii la rosuvastatina (vezi pct. 5.2). Pentru pacientii care sunt cunoscuti ca au astfel de tipuri specifice de polimorfisme, se recomanda o doza zilnica mai mica de rosuvastatina.

Doze la pacienti cu factori predispozanti la miopatie
Se recomanda o doza initiala de 5 mg la pacientii cu factori predispozanti la miopatie (vezi pct. 4.4). Doza de 40 mg este contraindicata la unii dintre acesti pacienti (vezi pct. 4.3).

Tratament concomitent
Rosuvastatina este un substrat al mai multor proteine transportoare (de exemplu OATP1B1 si BCRP). Riscul de miopatie (inclusiv de rabdomioliza) este crescut atunci cand rosuvastatina este administrata concomitent cu anumite medicamente care pot creste concentratia plasmatica de rosuvastatina ca urmare a interactiunilor cu aceste proteine transportoare (de exemplu ciclosporina si anumiti inhibitori de proteaza, inclusiv combinatii de ritonavir cu atazanavir, lopinavir si/sau tipranavir, vezi pct. 4.4 si 4.5). Ori de cate ori este posibil, trebuie luata in considerare administrarea unor medicamente alternative, si, daca este necesar, se ia in considerare intreruperea temporara a tratamentului cu rosuvastatina. In situatiile in care administrarea concomitenta a acestor medicamente cu rosuvastatina este inevitabila, trebuie luate in considerare cu atentie beneficiul si riscul tratamentului concomitent si ajustarea dozei de rosuvastatina (vezi pct. 4.5).

Contraindicatii
Rosuvastatina este contraindicata:

• la pacientii cu hipersensibilitate la rosuvastatina sau la oricare dintre excipientii enumerati la pct. 6.1.
• la pacientii cu afectiuni hepatice active, inclusiv cei la care apar cresteri inexplicabile, persistente ale transaminazelor serice si orice cresteri ale transaminazelor serice care depasesc de 3 ori limita superioara a valorilor normale (LSVN).
• la pacientii cu insuficienta renala severa (clearance-ul la creatinina mai mic 30 ml/min).
• la pacientii cu miopatie.
• la pacientii tratati concomitent cu ciclosporina.
• in timpul sarcinii si alaptarii si la femei cu potential fertil care nu folosesc masuri contraceptive adecvate.

Doza de 40 mg este contraindicata la pacientii cu factori predispozanti pentru miopatie/rabdomioliza. Acesti factori includ:

• − insuficienta renala moderata (clearance-ul creatinina mai mic 60 ml/min)
• − hipotiroidism
• − antecedente personale sau familiale de afectiuni musculare ereditare
• − antecedente de toxicitate musculara la un alt inhibitor de HMG-CoA reductaza sau fibrati
• − consum exagerat de alcool etilic
• − situatii in care poate sa apara cresterea volemiei
• − pacienti de origine asiatica
• − utilizarea concomitenta de fibrati. (Vezi pct. 4.4, 4.5 si 5.2)

Atentionari
Efecte renale
Proteinuria, depistata prin testarea cu bandeleta urinara, si predominant de origine tubulara, a fost observata la pacientii tratati cu doze mai mari de rosuvastatina, in particular cu 40 mg, unde a fost trecatoare sau intermitenta in majoritatea cazurilor. Proteinuria nu s-a dovedit a fi predictiva pentru boala renala acuta sau progresiva (vezi pct. 4.8). Frecventa raportarilor de evenimente renale severe dupa punerea pe piata este mai mare la doza de 40 mg. O evaluare a functiei renale trebuie sa fie luata in considerare in timpul supravegherii de rutina a pacientilor tratati cu o doza de 40 mg.

Efecte la nivelul musculaturii scheletice
Efecte la nivelul musculaturii scheletice, de exemplu mialgie, miopatie si rareori rabdomioliza au fost raportate la pacientii tratati cu toate dozele de rosuvastatina si mai ales la cei tratati cu doze mai mari de 20 mg. Cazurile foarte rare de rabdomioliza au fost raportate la folosirea ezetimibei in combinatie cu inhibitorii de HMG-CoA reductaza. Interactiunea farmacodinamica nu poate fi exclusa (vezi pct. 4.5) si sunt necesare precautii in cazul unor astfel de administrari concomitente.

Ca si in cazul altor inhibitori de HMG-CoA reductaza, frecventa raportarilor de rabdomioliza asociata cu rosuvastatina in utilizarea ulterioara punerii pe piata este mai mare la doza de 40 mg.

Masurarea creatinkinazei

Creatinkinaza (CK) nu trebuie masurata dupa exercitii fizice intense sau in prezenta unei alte cauze plauzibile de crestere a CK, care poate genera confuzie in interpretarea rezultatului. Daca nivelurile de CK sunt semnificativ crescute la momentul initial ( mai mare de 5x LSVN), trebuie facut un test de confirmare in 5-7 zile. Daca repetarea testului confirma o valoare a CK la momentul initial mai mare de 5x LSVN, tratamentul nu trebuie inceput.

Inaintea tratamentului

Rosuvastatina, ca si alti inhibitori de HMG-CoA reductaza, trebuie prescrisa cu precautie la pacientii cu factori predispozanti pentru miopatie/rabdomioliza. Acesti factori includ:

• afectare renala
• hipotiroidism
• antecedente personale sau familiale de afectiuni musculare ereditare
• antecedente de toxicitate musculara la administrarea altor inhibitori de HMG-CoA reductaza sau a fibratilor
• consum exagerat de alcool etilic
• varsta peste 70 de ani
• situatii in care poate surveni cresterea volemiei (vezi pct. 4.2, 4.5 si 5.2)
• utilizarea concomitenta de fibrati

La astfel de pacienti, riscul tratamentului trebuie evaluat in relatie cu posibilul beneficiu si se recomanda supravegherea clinica. Daca nivelurile de CK sunt semnificativ crescute la momentul initial (mai mare de 5x LSVN), tratamentul nu trebuie inceput.

In timpul tratamentului

Pacientii trebuie instruiti sa raporteze imediat durerile musculare inexplicabile, slabiciune sau crampe musculare, mai ales daca se asociaza cu stare de rau sau febra. Nivelurile de CK trebuie determinate la acesti pacienti. Terapia trebuie intrerupta daca nivelurile de CK sunt semnificativ crescute (mai mare de 5xLSVN) sau daca simptomele musculare sunt severe si produc disconfort zilnic (chiar daca nivelurile de CK sunt ≤ de 5x LSVN). Daca simptomele se rezolva si nivelurile CK revin la normal, atunci trebuie luata in considerare reintroducerea rosuvastatinei sau a unui alt inhibitor de HMG-CoA reductaza in cea mai mica doza, sub monitorizare atenta. Supravegherea de rutina a nivelurilor de CK la pacientii asimptomatici nu este justificata.

Au existat raportari foarte rare de miopatie necrotizanta imun-mediata (MNIM) in timpul tratamentului sau dupa intreruperea tratamentului cu statine, inclusiv cu rosuvastatina. MNIM este

caracterizata clinic prin slabiciune musculara proximala si niveluri serice crescute de creatin kinaza care persista cu toate ca tratamentul cu statine a fost intrerupt.

In studiile clinice nu au aparut dovezi ale cresterii reactiilor adverse asupra musculaturii scheletice la un numar mic de pacienti tratati cu rosuvastatina concomitent cu alte medicamente. Cu toate acestea, cresterea incidentei miozitei si miopatiei a fost observata la pacienti care primesc alti inhibitori de HMG-CoA reductaza impreuna cu derivati ai acidului fibric, incluzand gemfibrozil, ciclosporina, acid nicotinic, antifungice din clasa azolilor, inhibitori de proteaze si antibiotice din clasa macrolidelor.

Gemfibrozilul creste riscul de miopatie cand este administrat impreuna cu unii dintre inhibitorii de HMG-CoA reductaza. Prin urmare, combinatia dintre rosuvastatina si gemfibrozil nu este recomandata. Beneficiul modificarilor ulterioare ale concentratiilor lipidelor prin folosirea de rosuvastatina in asociere cu fibrati sau niacina trebuie evaluat cu atentie prin comparatie cu riscurile potentiale ale unei astfel de combinatii. Doza de 40 mg este contraindicata la pacientii care folosesc concomitent si fibrati (vezi pct. 4.5 si 4.8).

Rosuvastatina nu trebuie administrata concomitent cu forme farmaceutice sistemice de acid fusidic sau in timp de 7 zile de la intreruperea tratamentului cu acid fusidic. La pacientii la care utilizarea acidului fusidic sistemic este considerata esentiala, tratamentul cu statine trebuie intrerupt pe durata tratamentului cu acid fusidic. Au fost raportate cazuri de rabdomioliza (inclusiv unele decese) la pacientii carora li s-au administrat acid fusidic si statine ȋn asociere (vezi pct 4.5). Pacientul trebuie sfatuit sa solicite imediat recomandari medicale daca prezinta orice simptom de slabiciune musculara, durere sau sensibilitate.

Tratamentul cu statine poate fi reintrodus dupa sapte zile de la administrarea ultimei doze de acid fusidic.

In circumstante exceptionale, in cazul in care este necesara administrarea prelungita de acid fusidic sistemic, de exemplu, pentru tratamentul infectiilor severe, necesitatea administrarii concomitente de rosuvastatina si acid fusidic trebuie luata in considerare numai de la caz la caz si sub supraveghere medicala atenta.

Rosuvastatina nu trebuie utilizata la niciun pacient cu boala acuta, severa, sugestiva pentru miopatie sau care predispune la dezvoltarea insuficientei renale secundare rabdomiolizei (de exemplu sepsis, hipotensiune arteriala, interventie chirurgicala majora, traumatism, tulburari metabolice, endocrine si electrolitice severe sau accese convulsive necontrolate).

Efecte hepatice
Ca si in cazul altor inhibitori de HMG-CoA reductaza, rosuvastatina trebuie folosita cu prudenta la pacientii care consuma cantitati excesive de alcool si/sau au antecedente de boala hepatica.

Se recomanda ca analizele functionale hepatice sa fie efectuate inaintea si la 3 luni dupa inceperea tratamentului. Rosuvastatina trebuie intrerupta sau doza redusa daca nivelul transaminazelor serice este mai mare de 3 ori fata de limita superioara a valorilor normale. Frecventa de raportare a evenimentelor hepatice severe (care constau in principal in cresterea transaminazelor hepatice) in folosirea ulterioara punerii pe piata este mai mare la doza de 40 mg.

La pacientii cu hipercolesterolemie secundara cauzata de hipotiroidism sau sindrom nefrotic, boala preexistenta trebuie tratata inaintea inceperii terapiei cu rosuvastatina.

Rasa
Studiile de farmacocinetica arata o expunere crescuta la subiectii asiatici in comparatie cu cei caucazieni (vezi pct. 4.2, 4.3 si 5.2)

Inhibitori de proteaza
Expunerea sistemica crescuta la rosuvastatina a fost observata la subiectii care au primit rosuvastatina concomitent cu diferiti inhibitori de proteaza in asociere cu ritonavir. Trebuie luat in considerare atat beneficiul hipolipemiant prin utilizarea rosuvastatinei la pacientii infectati cu HIV care primesc inhibitori de proteaza cat si potentialul pentru cresterea concentratiilor plasmatice de rosuvastatina la initierea si la cresterea dozelor de rosuvastatina la pacientii tratati cu inhibitori de proteaza.

Utilizarea concomitenta cu inhibitorii de proteaza nu este recomandata, numai in cazul in care este ajustata doza de rosuvastatina (vezi pct. 4.2 si 4.5).

Boala pulmonara interstitiala
Pentru unele statine s-au raportat cazuri exceptionale de boala pulmonara interstitiala, in special in tratamentul de lunga durata (vezi pct. 4.8). Simptomele descrise pot include dispnee, tuse neproductiva si deteriorarea starii generale (fatigabilitate, scadere ponderala si febra). Daca se suspecteaza aparitia bolii pulmonare interstitiale, tratamentul cu statine trebuie intrerupt.

Diabet zaharat
Unele dovezi sugereaza ca statinele ca si clasa de medicamente cresc glucoza din sange si, la unii pacienti cu risc ridicat de diabet zaharat in viitor, pot determina un nivel de hiperglicemie care este similar cu cel din diabet. Acest risc, totusi, este compensat de reducerea riscului vascular de catre statine si, prin urmare, nu trebuie sa fie un motiv pentru intreruperea tratamentului cu statine. Pacientii cu risc (glicemie à jeun 5,6 – 6,9 mmol/l, IMCmai mare de 30 kg/m2, trigliceride crescute, hipertensiune arteriala), trebuie monitorizati clinic si biochimic in conformitate cu liniile directoare nationale.

In studiul JUPITER frecventa globala raportata pentru diabetul zaharat a fost de 2,8% pentru rosuvastatina si de 2,3% pentru placebo in principal la pacientii cu glicemie à jeun 5,6 – 6,9 mmol/l.

Copii si adolescenti
Evaluarea inaltimii, greutatii corporale, IMC (indicelui de masa corporala) si a caracteristicilor secundare de maturizare sexuala conform scalei Tanner la pacientii copii si adolescenti cu varsta cuprinsa ȋntre 6 si 17 ani tratati cu rosuvastatina este limitata la o perioada de 2 ani. Dupa doi ani de tratament, nu au fost observate efecte asupra inaltimii, greutatii corporale, indexului masei corporale sau maturizarii sexuale (vezi pct. 5.1).

Intr-un studiu clinic efectuat la copii si adolescenti tratati cu rosuvastatina timp de 52 saptamani, cresterile concentratiilor plasmatice ale CK mai mare de 10xLSVN si simptomele musculare aparute dupa exercitii fizice sau activitate fizica crescuta au aparut mai frecvent comparativ cu studiile clinice efectuate la adulti (vezi pct. 4.8).

Intoleranta la lactoza
Acest medicament contine lactoza monohidrat. Pacientii cu probleme ereditare rare de intoleranta la galactoza, deficit total de lactoza sau malabsorbtie de glucoza-galactoza nu trebuie sa utilizeze acest medicament.

Interactiuni
Efectul medicamentelor administrate concomitent asupra rosuvastatinei
Inhibitori de proteine transportatoare: Rosuvastatina este un substrat pentru anumite proteine transportoare, inclusiv transportator de captare hepatica OATP1B1 si transportator de eflux BCRP. Administrarea concomitenta a rosuvastatinei cu medicamente care sunt inhibitori ai acestor proteine

transportatoare poate determina concentratii plasmatice crescute de rosuvastatina si un risc crescut de miopatie (vezi pct. 4.2, 4.4 si 4.5 Tabelul 1).

Ciclosporina: In timpul tratamentului concomitent a rosuvastatinei si a ciclosporinei, valorile ASC pentru rosuvastatina au fost in medie de 7 ori mai mari decat cele observate la voluntari sanatosi (vezi Tabelul 1).
Rosuvastatina este contraindicata la pacientii care primesc ciclosporina concomitent (vezi pct.4.3). Administrarea concomitenta nu afecteaza concentratiile plasmatice de ciclosporina.

Inhibitorii de proteaze: Desi nu se cunoaste mecanismul exact de interactiune, utilizarea concomitenta de inhibitori de proteaze poate creste mult expunerea la rosuvastatina (vezi Tabelul 1). De exemplu intr-un studiu de farmacocinetica, administrarea concomitenta a 10 mg de rosuvastatina si a unui produs combinat din doi inhibitori de proteaza (300 mg atazanavir/100 mg ritonavir) la voluntarii sanatosi s-a asociat cu o crestere de aproximativ 3 ori a ASC si 7 ori a Cmax a rosuvastatinei la starea de echilibru. Utilizarea concomitenta a rosuvastatinei cu unii inhibitori de proteaza poate fi luata in considerare dupa o analiza atenta privind ajustarea dozelor de rosuvastatina in functie de cresterea preconizata a expunerii la rosuvastatina (vezi pct. 4.2, 4.4 si 4.5 Tabelul 1). Gemfibrozil si alte medicamente de scadere a lipidelor: Utilizarea concomitenta de rosuvastatina si gemfibrozil a condus la cresterea de 2 ori a Cmax si ASC a rosuvastatinei (vezi pct. 4.4).
Pe baza datelor provenind din studii de interactiune specifica, nu este asteptata nicio interactiune farmacocinetica relevanta cu fenofibratul, insa poate aparea o interactiune farmacodinamica.

Gemfibrozilul, fenofibratul, alti fibrati si niacina (acid nicotinic) in doze de scadere a lipidelor (mai mare de sau egale cu 1g/zi) cresc riscul de miopatie la administrarea concomitenta cu inhibitorii de HMG-CoA reductaza, probabil pentru ca ei pot produce miopatie cand sunt administrati in monoterapie. Doza de 40 mg este contraindicata pentru administrare concomitenta cu un fibrat (vezi pct. 4.3 si 4.4). Acesti pacienti trebuie de asemenea sa inceapa tratamentul cu doza de 5 mg.

Ezetimiba: Utilizarea concomitenta de 10 mg rosuvastatina si 10 mg ezetimiba determina cresterea de 1,2 ori a ASC rosuvastatina la subiectii cu hipercolesterolemie (Tabel 1). Cu toate acestea, interactiunea farmacodinamica, exprimata prin efecte adverse, dintre rosuvastatina si ezetimiba nu poate fi exclusa (vezi pct. 4.4). Antiacidele: Dozarea simultana a rosuvastatinei cu o suspensie antiacida care contine hidroxid de aluminiu si magneziu conduce la scaderea concentratiei plasmatice de rosuvastatina cu aproximativ 50%. Acest efect a fost atenuat cand antiacidul a fost administrat la doua ore dupa administrarea de rosuvastatin. Relevanta clinica a acestei interactiuni nu a fost studiata. Eritromicina: Utilizarea concomitenta de rosuvastatina si eritromicina a condus la scaderea cu 20% a ASC si la scaderea cu 30% a Cmax pentru rosuvastatina. Aceasta interactiune poate fi rezultatul cresterii motilitatii intestinale induse de eritromicina.
Enzimele citocromului P450: Rezultatele studiilor in vitro si in vivo arata ca rosuvastatina nu este nici inhibitor si nici inductor al izoenzimelor citocromului P450. In plus, rosuvastatina este un substrat slab pentru aceste izoenzime. Prin urmare, nu sunt asteptate interactiuni medicamentoase care sa apara ca rezultat al metabolizarii mediate de citocromul P450. Nu s-au observat interactiuni relevante clinic intre rosuvastatina si fluconazol (un inhibitor de CYP2C9 si CYP3A4) sau ketoconazol (un inhibitor de CYP2A6 si CYP3A4).

Interactiuni care necesita ajustarea dozelor de rosuvastatina (vezi si tabelul 1): Atunci cand este necesara administrarea concomitenta de rosuvastatina cu alte medicamente cunoscute pentru cresterea expunerii la rosuvastatina, dozele de rosuvastatina trebuie ajustate. Se incepe cu 5 mg rosuvastatina o data pe zi, in cazul in care cresterea preconizata a expunerii (ASC) este de aproximativ 2 ori sau mai mare. Doza zilnica maxima de rosuvastatina trebuie ajustata astfel incat expunerea asteptata la rosuvastatina sa nu depaseasca o doza de 40 mg pe zi de rosuvastatina luata fara a interactiona cu alte
medicamente, de exemplu, o doza de 20 mg rosuvastatina cu gemfibrozil (crestere de 1,9 ori) si o doza de 10 mg rosuvastatina cu combinatia atazanavir/ritonavir (crestere de 3,1 ori).

Efectul rosuvastatinei asupra medicamentelor administrate concomitent

Antagonistii de vitamina K: Ca si in cazul altor inhibitori de HMG-CoA reductaza, initierea tratamentului sau cresterea dozei de rosuvastatina la pacienti tratati concomitent cu antagonisti de vitamina K (de exemplu warfarina sau alt anticoagulant cumarinic) poate duce la cresterea INR-ului (International Normalised Ratio, raportul normalizat international). Intreruperea sau scaderea dozelor de rosuvastatina poate avea drept rezultat scaderea INR. In astfel de situatii, supravegherea adecvata a INR-ului este necesara. Contraceptivele orale/terapia de substitutie hormonala (TSH): Utilizarea concomitenta de rosuvastatina si contraceptive orale a condus la cresterea ASC pentru etinilestradiol si norgestrel cu 26% si, respectiv, 34%. Nivelurile plasmatice crescute trebuie luate in considerare cand se selecteaza dozele de contraceptive orale. Nu exista date de farmacocinetica disponibile la subiectii care folosesc concomitent rosuvastatina si TSH si de aceea nu se poate exclude un efect similar. Cu toate acestea, combinatia a fost pe larg folosita la femei in studiile clinice si a fost bine tolerata. Alte medicamente: Digoxina
Pe baza datelor provenind din studii de interactiune specifica, nu este asteptata nicio interactiune clinic relevanta cu digoxina.

Acid fusidic
Nu au fost realizate studii de interactiune cu rosuvastatina si acid fusidic.

Riscul de miopatie, inclusiv rabdomioliza, poate fi crescut prin administrarea concomitenta a acidului fusidic cu statine. Mecanismul acestei interactiuni (daca este farmacodinamica, farmacocinetica, sau ambele) nu este inca determinat. Au fost raportate cazuri (inclusiv unele fatale) de rabdomioliza la pacienti care au primit aceasta combinatie.

Daca este necesar tratamentul cu acid fusidic, tratamentul cu rosuvastatina trebuie intrerupt pe toata durata tratamentului cu acid fusidic. Vezi si pct. 4.4.

Copii si adolescenti: Studiile de interactiune au fost efectuate numai la adulti. Extinderea interactiunilor la copii si adolescenti nu este cunoscuta.
Sarcina
Rosuvastatina este contraindicata in sarcina si alaptare.

Femeile cu potential fertil trebuie sa foloseasca masuri contraceptive adecvate.

Intrucat colesterolul si alte produse de biosinteza a colesterolului sunt esentiale in dezvoltarea fatului, riscul potential cauzat de inhibarea HMG-CoA reductazei depaseste avantajul tratamentului in timpul sarcinii. Studiile pe animale ofera dovezi limitate ale toxicitatii asupra reproducerii (vezi pct. 5.3) Daca o pacienta devine gravida in timpul folosirii acestui medicament, tratamentul trebuie intrerupt imediat.

Rosuvastatina este excretata in laptele de sobolan. Nu exista date referitoare la excretia in laptele uman (vezi pct. 4.3).

Condus auto
Nu au fost desfasurate studii care sa determine efectul rosuvastatinei asupra capacitatii de a conduce vehicule si de a folosi utilaje. Cu toate acestea, pe baza proprietatilor sale de farmacodinamica, este improbabil ca rosuvastatina sa influenteze aceasta abilitate. Cand se ia decizia de a conduce vehicule si de a folosi utilaje, trebuie luata in considerare posibilitatea aparitiei ametelilor in timpul tratamentului.

Reactii adverse
Reactiile adverse observate la rosuvastatina sunt in general usoare si trecatoare. In studiile clinice controlate mai putin de 4% dintre pacientii tratati cu rosuvastatina au intrerupt tratamentul ca urmare a reactiilor adverse.

Lista tabelara a reactiilor adverse

Pe baza datelor din studiile clinice si din vasta experienta de dupa punerea pe piata, tabelul urmator prezinta profilul reactiilor adverse pentru rosuvastatina. Reactiile adverse enumerate mai jos sunt clasificate in functie de frecventa si pe aparate, organe si sisteme.

Frecventa reactiilor adverse a fost clasificata dupa cum urmeaza: frecvente (≥1/100, mai mic de 1/10); mai putin frecvente (≥1/1000, mai mic de 1/100); rare (≥1/10000, mai mic de 1/1000); foarte rare (mai mic de 1/10000); cu frecventa necunoscuta (care nu poate fi estimata din datele disponibile).

Tabelul 2. Reactiile adverse pe baza datelor din studiile clinice si din experienta de dupa punerea pe piata

Ca si in cazul altor inhibitori de HMG-CoA reductaza, incidenta reactiilor adverse la medicamente are tendinta de a fi dependenta de doza.

Efecte renale: Proteinuria, detectata prin testul de bandeleta urinara si care este in principal de origine tubulara, a fost observata la pacientii tratati cu rosuvastatina. Variatiile proteinelor urinare de la absente sau urme fine la ++ sau mai mult au fost observate la mai putin de 1% dintre pacienti la un moment dat in timpul tratamentului cu 10 si 20 mg, si la aproximativ 3% dintre pacientii tratati cu doze de 40 mg. O crestere minora de la absent sau urme fine la + a fost observata la doza de 20 mg. In cele mai multe cazuri, proteinuria scade sau dispare spontan in timpul continuarii tratamentului. Revizuirea datelor din studiile clinice si experienta ulterioara punerii pe piata nu a identificat pana in prezent o asociere cauzala intre proteinurie si boala renala acuta sau progresiva.
Hematuria a fost observata la pacientii tratati cu rosuvastatina si datele clinice arata ca incidenta ei este scazuta.

Efecte la nivelul musculaturii scheletice: Efecte la nivelul musculaturii scheletice de exemplu mialgie, miopatie (inclusiv miozita) si rareori rabdomioliza cu sau fara insuficienta renala acuta au fost raportate la pacientii tratati cu rosuvastatina in toate dozele, si in special la doze mai mari de 20 mg.
Cresteri ale nivelurilor de CK dependenta de doza au fost observate la pacienti tratati cu rosuvastatina; majoritatea cazurilor au fost usoare, asimptomatice si tranzitorii. Daca nivelurile de CK sunt semnificativ crescute peste nivelul de referinta ( mai mare de 5x LSVN), tratamentul trebuie intrerupt (vezi pct. 4.4).

Efecte hepatice: Ca si in cazul altor inhibitori de HMG-CoA reductaza, cresterea nivelurilor transaminazelor dependenta de doza a fost observata la un mic numar de pacienti tratati cu rosuvastatina; majoritatea cazurilor au fost usoare, asimptomatice si tranzitorii.
La unele statine s-au raportat urmatoarele evenimente adverse:

• Disfunctii sexuale;
• Cazuri exceptionale de boala pulmonara interstitiala, in special in tratamentul de lunga durata (vezi pct. 4.4).

Frecventa de raportare a cazurilor de rabdomioliza, reactii adverse renale grave si reactii adverse hepatice grave (reprezentate mai ales de cresterea valorilor serice ale transaminazelor hepatice) este mai mare in cazul administrarii dozei de 40 mg.

Copii si adolescenti
Cresterea concentratiei plasmatice a creatinkinazei de mai mult de 10xLSVN si simptome musculare dupa efort fizic sau cresterea activitatii fizice au fost observate mai frecvent intr-un studiu clinic cu durata de 52 saptamani, efectuat la copii si adolescenti, comparativ cu adultii (vezi pct. 4.4). Din alte puncte de vedere, profilul de siguranta al rosuvastatinei a fost similar la copii si adolescenti, comparativ cu adultii.

Raportarea reactiilor adverse suspectate

Raportarea reactiilor adverse suspectate dupa autorizarea medicamentului este importanta. Acest lucru permite monitorizarea continua a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesionistii din domeniul sanatatii sunt rugati sa raporteze orice reactie adversa suspectata la

Agentia Nationala a Medicamentului si a Dispozitivelor Medicale Str. Aviator Sanatescu nr. 48, sector 1

Bucuresti 011478- RO

Tel: + 4 0757 117 259

Fax: +4 0213 163 497

e-mail: adr@anm.ro.

Supradozaj
Nu exista tratament specific in caz de supradozaj. In eventualitatea supradozajului, pacientul trebuie sa fie tratat cu tratament simptomatic si prin masuri suportive instituite la nevoie. Functia hepatica si nivelurile de CK trebuie monitorizate. Hemodializa este putin probabil sa aduca un beneficiu.

Proprietati farmacologice
Proprietati farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutica: Inhibitori de HMG-CoA reductaza, codul ATC: C10AA07

Mecanismul de actiune
Rosuvastatina este un inhibitor selectiv si competitiv de HMG-CoA reductaza, enzima limitanta de viteza care converteste coenzima A 3-hidroxi-3-metilglutaril la mevalonat, un precursor de colesterol. Locul primar de actiune al rosuvastatinei este ficatul, organul tinta de scadere a colesterolului.

Rosuvastatina creste numarul de receptori hepatici de LDL pe suprafata celulara, crescand captarea, catabolizarea LDL si inhiband sinteza hepatica de VLDL, prin aceasta reducand numarul total de particule VLDL si LDL.

Proprietati farmacodinamice
Rosuvastatina reduce LDL-colesterolul, colesterolul total si trigliceridele si creste HDL-colesterolul. Ea scade, de asemenea, ApoB, nonHDL-C, VLDL-C, VLDL-TG si creste ApoA-I (vezi Tabelul 3). Rosuvastatina scade de asemenea valorile rapoartelor LDL-C/HDL-C, C total /HDL-C, non HDL- C/HDL-C si ApoB/ApoA-I.

Tabelul 3 Raspunsul dependent de doza la pacienti cu hipercolesterolemie primara (tip IIa si IIb) (modificarea procentuala medie ajustata fata de valoarea initiala)

Un efect terapeutic este obtinut intr-o saptamana de la inceperea tratamentului si 90% din raspunsul maxim se obtine in 2 saptamani. Raspunsul maxim este de obicei atins in 4 saptamani si este mentinut si dupa aceea.

Eficacitate clinica si siguranta
Rosuvastatina este eficienta la adulti cu hipercolesterolemie, cu si fara hipertrigliceridemie, indiferent de rasa, sex sau varsta si in special in populatia de diabetici sau la pacienti cu hipercolesterolemie familiala.

Din datele colectate din studiile de faza III, s-a demonstrat eficacitatea rosuvastatinei in tratamentul majoritatii pacientilor cu hipercolesterolemie tip IIa si IIb (valoare initiala medie a LDL-C de aproximativ 4,8 mmol/l) in vederea atingerii obiectivelor Ghidurilor Societatii Europene de Ateroscleroza (EAS; 1998); aproximativ 80% din pacientii tratati cu 10 mg au atins obiectivele EAS pentru nivelurile LDL-C (mai putin de 3 mmol/l).

Intr-un studiu amplu, 435 de pacienti cu hipecolesterolemie heterozigota familiala au primit rosuvastatina in doze cuprinse intre 20 mg si 80 mg intr-un model de titrare fortata. Toate dozele au aratat efect benefic asupra parametrilor lipidici si asupra obiectivelor de tratament. Dupa titrarea la o doza zilnica de 40 mg (12 saptamani de tratament), LDL-C s-a redus cu 53%. 33% dintre pacienti au atins obiectivele EAS pentru nivelurile LDL-C (mai putin de 3 mmol/l).

Intr-un studiu clinic deschis de titrare fortata, 42 de pacienti (inclusiv 8 copii si adolescenti) cu hipercolesterolemie familiala homozigota au fost evaluati pentru raspunsul lor la rosuvastatina in doze de 20 - 40 mg. In populatia generala, reducerea medie a LDL-C a fost de 22%.

In studii clinice cu un numar limitat de pacienti, s-a aratat ca rosuvastatina are o eficacitate suplimentara in sensul scaderii trigliceridelor cand este folosita in combinatie cu fenofibratul si in sensul cresterii HDL-C cand se foloseste in combinatie cu niacina (vezi pct. 4.4).

Intr-un studiu clinic dublu orb, multicentric, controlat cu placebo (METEOR), 984 de pacienti cu varste cuprinse intre 45 si 70 de ani si cu risc mic de boala coronariana (definita ca risc Framingham mai putin de 10% la mai mult de 10 ani), cu valori medii ale LDL-C de 4,0 mmol/l (154,5 mg/dL) dar cu ateroscleroza subclinica (detectata prin raportul grosimii medie/intima a carotidei Carotid Intima Media Thickness - CIMT) au primit randomizat 40 mg rosuvastatina in doza zilnica unica sau placebo timp de doi 2 ani. Rosuvastatina a incetinit semnificativ rata de progresie a CIMT maxim pentru 12 locusuri ale arterei carotide comparativ cu placebo, cu -0,0145 mm/an [95% interval de incredere, - 0,0196, -0,0093; p mai mic de 0,0001]. Modificarea de la valoarea initiala a fost de -0,0014 mm/an (-0,12%/an (nesemnificativ) pentru rosuvastatina in comparatie cu o progresie de +0,0131 mm/an (1,12%/an (p mai mic de 0,0001)) pentru placebo. Nu a fost inca demonstrata o corelatie directa intre scaderea CIMT si reducerea riscului de evenimente cardiovasculare. Populatia studiata in METEOR prezinta risc mic de boala coronariana si nu reprezinta populatia tinta pentru tratamentul cu rosuvastatina la doza de 40 mg. Doza de 40 mg trebuie prescrisa numai la pacientii cu hipercolesterolemie severa cu risc cardiovascular inalt (vezi pct. 4.2).

In Justificarea Utilizarii Statinelor in Preventia Primara: Un Studiu Interventional pentru Evaluarea Rosuvastatinei (JUPITER) efectul rosuvastatinei asupra aparitiei evenimentelor majore din boala cardiovasculara aterosclerotica, au fost evaluati 17802 barbati (≥ 50 ani) si femei (≥ 60 ani).

Participantii la studiu au fost randomizati pentru a li se administra placebo (n=8901) sau rosuvastatina 20 mg o data pe zi (n=8901) si au fost urmariti pe o durata medie de 2 ani.

Concentratia plasmatica de LDL-colesterol a fost redusa cu 45% (p mai mic de 0,001) in grupul tratat cu rosuvastatina, comparativ cu grupul la care s-a administrat placebo.

Intr-o analiza post studiu a subiectilor din subgrupul cu risc mare, cu scor de risc Framingham initial mai mult de 20% (1558 subiecti), s-a observat o reducere semnificativa in ceea ce priveste criteriul final de evaluare combinat constand in deces de cauza cardiovasculara, accident vascular cerebral si infarct miocardic (p=0,028) in cazul tratamentului cu rosuvastatina fata de administrarea de placebo.

Reducerea riscului absolut in frecventa evenimentului pentru 1000 pacienti-ani a fost 8,8.

In cadrul acestui grup cu risc mare, mortalitatea totala a ramas nemodificata (p=0,193). Intr-o analiza post studiu privind subiectii din grupul cu risc mare (9302 subiecti in total), cu un risc initial pe scala SCORE ≥ 5% (extrapolat pentru a include subiecti cu varsta de peste 65 ani), s-a observat o reducere semnificativa in ceea ce priveste criteriul final de evaluare combinat constand in decesul de cauza cardiovasculara, accident vascular cerebral si infarct miocardic (p=0,0003) pentru rosuvastatina, comparativ cu placebo. Reducerea absoluta a riscului pentru frecventa evenimentului a fost 5,1 pentru 1000 pacient-ani. Mortalitatea totala a ramas nemodificata in cadrul acestui grup cu risc mare (p=0,076).

In studiul JUPITER, 6,6% dintre pacientii tratati cu rosuvastatina si 6,2% dintre subiectii la care s-a administrat placebo au intrerupt utilizarea medicatiei studiului din cauza unui eveniment advers. Cele mai frecvente evenimente adverse care au determinat intreruperea tratamentului au fost: mialgie (0,3% rosuvastatina, 0,2% placebo), durere abdominala (0,03% rosuvastatina, 0,02% placebo) si eruptie cutanata tranzitorie (0,02% rosuvastatina, 0,03% placebo). Cele mai frecvente reactii adverse, aparute intr-o proportie mai mare sau egala comparativ cu grupul la care s-a administrat placebo au fost: infectie urinara (8,7% rosuvastatina, 8,6% placebo), rinofaringita (7,6% rosuvastatina, 7,2% placebo), dureri lombare (7,6% rosuvastatina, 6,9% placebo) si mialgie (7,6% rosuvastatina, 6,6% placebo).

Copii si adolescenti
Intr-un studiu clinic dublu-orb, randomizat, multicentric, controlat cu placebo, cu durata de 12 saptamani de studiu (n = 176,97 pacienti de sex masculin si 79 pacienti de sex feminin), urmat de o etapa de tip deschis de crestere a dozei de 40 de saptamani (n = 173,96 pacienti de sex masculin si 77 pacienti de sex feminin), cu pacienti cu varsta de 10-17 ani (Tanner stadiul II-V, fete la cel putin 1 an dupa menarha) cu hipercolesterolemie familiala heterozigota tratati cu rosuvastatina 5, 10 sau 20 mg sau placebo zilnic timp de 12 saptamani si apoi toti cu rosuvastatina zilnic timp de 40 de saptamani. La intrarea in studiu, aproximativ 30% dintre pacienti au avut 10-13 ani si aproximativ 17%, 18%, 40% si 25% au fost in stadiul Tanner II, III, IV si respectiv V.

LDL-C a fost redus cu 38,3%, 44,6% si 50,0% de rosuvastatina 5, 10 si respectiv 20 mg, comparativ cu 0,7% pentru placebo.

La sfarsitul saptamanii 40, a etapei deschise, de crestere a dozei pana la un maxim de 20 mg o data pe zi, 70 din 173 pacienti (40,5%) au atins obiectivul de LDL-C mai mic de 2,8 mmol/l.

Dupa un studiu cu durata de 52 saptamani, nu au fost observate efecte asupra inaltimii, greutatii corporale, indexului masei corporale sau maturizarii sexuale (vezi pct. 4.4). Acest studiu clinic (n=176) nu a fost adecvat pentru compararea efectelor adverse rare.

Rosuvastatina a fost de asemenea studiata intr-un studiu clinic deschis, cu durata de 2 ani, in care au fost inclusi 198 de copii cu hipercolesterolemie familiala heterozigota, cu varsta cuprinsa intre 6 si 17 ani (88 de sex masculin si 110 de sex feminin, stadiile Tanner mai mic de II-V). Doza de inceput pentru toti pacientii a fost 5 mg rosuvastatina pe zi. La pacientii cu varsta cuprinsa intre 6 si 9 ani (n=64) doza maxima a putut fi crescuta treptat pana la 10 mg zilnic iar la pacientii cu varsta cuprinsa intre 10 si 17 ani (n=134) pana la o doza maxima de 20 mg zilnic.

Dupa 24 de luni de tratament cu rosuvastatina, reducerea procentuala medie de LDL-colesterol fata de valoarea initiala, evaluata prin metoda celor mai mici patrate (Least Square) a fost -43% (valoarea initiala: 236 mg/dl, luna 24: 133 mg/dL). Pentru fiecare grupa de varsta, reducerile procentuale medii de LDL-colesterol fata de valorile initiale, evaluate prin metoda celor mai mici patrate (Least Squares), au fost -43% (valoarea initiala: 234 mg/dL, luna 24:124 mg/dL), -45% (valoarea initiala: 234 mg/dL, luna 24: 124 mg/dL) si -35% (valoarea initiala: 241mg/dL, luna 24:153 mg/dL) pentru grupele de varsta 6 pana la mai mic de 10, 10 pana la mai mic de 14 si respectiv14 pana la mai putin de 18 ani.

De asemenea, rosuvastatina 5 mg, 10 mg si 20 mg a determinat modificari medii semnificative statistic fata de valoarea initiala pentru urmatoarele obiective secundare ale lipidelor si lipoproteinelor: HDL- colesterol (HDL-C), colesterol total (TC), non-HDL-colesterol (non-HDL-C), LDL-colesterol (LDL- C)/HDL-colesterol (HDL-C), colesterol total (TC)/HDL-colesterol(HDL-C), trigliceride (TG)/HDL- colesterol(HDL-C), non HDL-colesterol (non-HDL-C)/HDL-colesterol (HDL-C), ApoproteinaB (ApoB), ApoproteinaB (ApoB)/ApoproteinaA-1 (ApoA-1). Aceste modificari au fost in sensul imbunatatirii raspunsurilor lipidice, fiind sustinute pe o perioada de peste 2 ani.

Nu s-a detectat niciun efect asupra cresterii, greutatii, indicelui de masa corporala (BMI) sau maturitatii sexuale dupa 24 de luni de tratament (vezi pct 4.4).

Rosuvastatina a fost studiata intr-un studiu incrucisat, dublu-orb, controlat cu placebo, multi-centric randomizat, in care au fost inclusi 14 copii si adolescenti (cu varsta cuprinsa intre 6 si 17 ani) cu hipercolesterolemie familiala homozigota carora li s-a administrat rosuvastatina cu 20 mg o data pe zi comparativ cu placebo. Studiul a inclus o faza initiala cu dieta hipocalorica cu durata de 4 saptamani in timpul careia pacientii au fost tratati cu rosuvastatina 10 mg, o faza incrucisata care a inclus un tratament cu rosuvastatina 20 mg cu durata de 6 saptamani precedata sau urmata de o perioada de tratament de 6 saptamani cu placebo, si o faza de mentinere de 12 saptamani in timpul careia toti pacientii au fost tratati cu rosuvastatina 20 mg. Pentru pacientii care au intrat in studiu cu terapia cu ezetimib sau afereza au continuat aceste tratamente pe perioada intregului studiu.

O reducere semnificativa statistic (p=0,005) si clinic a LDL-colesterol (22.3%, 85,4 mg/dL sau 2,2 mmol/L) a fost observata dupa 6 saptamani de tratament cu rosuvastatina 20 mg, comparativ cu cei carora li s-a administrat placebo. Au fost observate reduceri semnificative statistic ale nivelurilor de colesterol total (20,1%, p=0.003), non-HDL-colesterol (22.9%, p=0.003), si Apoproteina B (17.1%, p=0.024).

Reducerile au fost de asemenea observate pentru trigliceride (TG), LDL-colesterol/HDL-colesterol (LDLC/HDL-C), Colesterol total/ HDL-colesterol (Total- C/HDL-C), non-HDL-colesterol /HDL- colesterol (nonHDL-C/HDL-C), si Apoproteina B/ Apoproteina A-1 (ApoB/ApoA-1) dupa 6 saptamani de tratament cu rosuvastatina 20 mg comparativ cu placebo. Reducerea in ceea ce priveste LDL-colesterol dupa 6 saptamani de tratament cu rosuvastatina 20 mg urmat de 6 saptamani de tratament cu placebo a fost mentinuta dupa 12 saptamani de tratament continuu.

Intr-un studiu deschis de stabilire treptata a dozei la 7 copii si adolescenti (cu varsta cuprinsa intre 8 si 17 ani) cu hipercolesterolemie familiala homozigota (vezi mai sus) reducerea procentuala de LDL- colesterol (21,0%), Colesterol Total-C (19,2%), si non-HDL-colesterol (21,0%) fata de valoarea initiala dupa 6 saptamani de tratament cu rosuvastatina 20 mg a fost in concordanta cu cea observata in studiul mentionat mai sus la copii si adolescenti cu hipercolesterolemie familiala homozigota.

Agentia Europeana a Medicamentului a renuntat la obligatia de a prezenta rezultatele studiilor privind utilizarea rosuvastatinei la toate grupele de copii si adolescenti, in tratamentul hipercolesterolemiei familiale homozigote, dislipidemiei primare combinate (mixte) si pentru preventia evenimentelor cardiovasculare (vezi pct. 4.2 pentru informatii privind utilizarea la copii si adolescenti).

Proprietati farmacocinetice
Absorbtie: concentratiile plasmatice maxime de rosuvastatina sunt atinse in aproximativ 5 ore dupa administrarea orala. Biodisponibilitatea absoluta este de aproximativ 20%. Distributie: rosuvastatina este preluata majoritar de catre ficat care este locul central de sinteza a colesterolului si de clearance al LDL-C. Volumul de distributie al rosuvastatinei este de aproximativ 134 l. Aproximativ 90% din rosuvastatina este legata de proteinele plasmatice, in principal de albumine.
Metabolism: rosuvastatina este supusa unei metabolizari limitate (aproximativ 10%). Studiile de metabolism in vitro folosind hepatocite umane indica faptul ca rosuvastatina este un substrat slab pentru metabolizarea efectuata de citocromul P450. CYP2C9 a fost izoenzima principala implicata, enzimele 2C19, 3A4 si 2D6 fiind implicate intr-o proportie mai mica. Metabolitii principali identificati sunt N-desmetilul si lactona. Metabolitul N-desmetil este cu aproximativ 50% mai putin activ decat rosuvastatina, in timp ce forma lactona este considerata clinic inactiva. Rosuvastatina realizeaza mai mult de 90% din activitatea inhibitorie asupra HMG-CoA reductazei circulante.

Excretie: aproximativ 90% din doza de rosuvastatina este excretata nemodificata in scaun (fiind reprezentata de substanta activa absorbita si neabsorbita) iar restul se excreta prin urina. Aproximativ 5% se excreta nemodificata prin urina. Timpul de injumatatire plasmatica prin eliminare este de aproximativ 19 ore. Timpul de injumatatire plasmatica prin eliminare nu creste la doze mai mari.
Clearance-ul plasmatic mediu este de aproximativ 50 litri/ora (coeficient de variatie de 21,7%). Ca si in cazul altor inhibitori de HMG-CoA reductaza, preluarea hepatica de rosuvastatina implica transportorul de membrana OATP-C. Acest transportor este important in eliminarea hepatica a rosuvastatinei.

Liniaritate: expunerea sistemica la rosuvastatina creste proportional cu doza. Nu exista modificari in parametrii farmacocinetici dupa administrarea de doze zilnice multiple. Populatii speciale: Varsta si sexul: Nu exista efecte clinice relevante date de varsta sau sex in farmacocinetica rosuvastatinei la adulti. Expunerea la copii si adolescenti cu hipercolesterolemie familiala heterozigota este similara sau sau mai mica decat cea la adulti cu dislipidemie (vezi Copii si adolescenti de mai jos). Rasa: Studiile de farmacocinetica arata o crestere de aproximativ 2 ori a valorilor medii ale ASC si Cmax la subiectii asiatici (japonezi, chinezi, filipinezi, vietnamezi si coreeni) in comparatie cu populatiile caucaziene; indienii asiatici prezinta o crestere de aproximativ 1,3 ori a valorilor medii ale ASC si Cmax. O analiza de farmacocinetica populationala nu a aratat diferente farmacocinetice clinic semnificative intre grupurile de rasa caucaziana si neagra. Insuficienta renala: intr-un studiu efectuat la subiecti cu grade variate de afectare renala, insuficienta renala usoara sau moderata nu are nicio influenta asupra concentratiilor plasmatice ale rosuvastatinei sau metabolitului N-desmetil. Subiectii cu alterare severa (clearance la creatinina mai putin de 30 ml/min) au avut cresteri de 3 ori ale concentratiei plasmatice si cresteri de 9 ori ale concentratiei metabolitului N- desmetil comparativ cu voluntari sanatosi. Concentratiile plasmatice ale rosuvastatinei la starea de echilibru la subiectii care fac hemodializa au fost cu aproximativ 50% mai mari comparativ cu cele de la voluntarii sanatosi. Insuficienta hepatica: intr-un studiu efectuat la subiecti cu grade variate de afectare hepatica nu a