Rovastamed 20mg, 28 comprimate, Medochemie

Indicatii
Tratamentul hipercolesterolemiei
Adulti, adolescenti si copii cu varsta de 6 ani sau peste cu hipercolesterolemie primara (tip IIa, incluzand hipercolesterolemie familiala heterozigota) sau dislipidemie mixta (tip IIb), in asociere cu regimul alimentar, atunci cand raspunsul la regimul alimentar si la alte metode non-farmacologice (de exemplu exercitii fizice, scadere ponderala) nu este adecvat.

Hipercolesterolemie familiala homozigota, in asociere cu regimul alimentar si alte tratamente hipolipemiante (de exemplu afereza LDL) sau daca astfel de tratamente nu sunt adecvate.

Preventia evenimentelor cardiovasculare
Preventia evenimentelor cardiovasculare majore la pacientii incadrati cu risc inalt de a prezenta un prim eveniment cardiovascular (vezi pct. 5.1), in asociere cu corectia celorlalti factori de risc.

Dozaj
Inainte de initierea tratamentului, pacientul trebuie sa inceapa un regim alimentar hipolipemianta, care trebuie continuat in timpul tratamentului. Doza trebuie individualizata in functie de tinta terapeutica si de raspunsul pacientului, utilizand ghidurile actuale de tratament.

Doze

Tratamentul hipercolesterolemiei
Doza de initiere recomandata este de 5 mg sau 10 mg administrata oral, o data pe zi, atat la pacientii care nu au mai urmat un tratament cu statine, cat si la cei care schimba tratamentul cu un inhibitor de HMG-CoA reductaza administrat anterior. Alegerea dozei de initiere trebuie sa ia in considerare nivelul individual al colesterolului si riscul cardiovascular, precum si riscul de potentiale reactii adverse (vezi mai jos). Daca este necesar, dupa 4 saptamani se poate realiza ajustarea dozei la urmatorul nivel (vezi pct. 5.1).

Din cauza numarului crescut de raportari de reactii adverse la doza de 40 mg, comparativ cu dozele mai mici (vezi pct. 4.8), cresterea pana la doza maxima de 40 mg trebuie avuta in vedere numai la pacientii cu hipercolesterolemie severa si risc cardiovascular inalt (in special cei cu hipercolesterolemie familiala), care nu ating tinta terapeutica cu doza de 20 mg si care vor fi supusi unor controale regulate (vezi pct. 4.4). Se recomanda supravegherea de catre un specialist la initierea dozei de 40 mg.

Preventia evenimentelor cardiovasculare
In studiul de reducere a riscului de evenimente cardiovasculare, doza utilizata a fost de 20 mg zilnic (vezi pct 5.1).

Copii si adolescenti
Tratamentul la copii si adolescenti se face numai sub supraveghere medicala de specialitate. Copii si adolescenti cu varsta cuprinsa intre 6 si 17 ani (stadiile Tanner II-V)

La copii si adolescenti cu hipercolesterolemie familiala heterozigota, doza initiala recomandata este de 5 mg pe zi.

La copii cu varsta cuprinsa intre 6 si 9 ani cu hipercolesterolemie familiala heterozigota, doza uzuala este de 5-10 mg o data pe zi, administrata oral. Siguranta si eficacitatea administrarii de doze mai mari de 10 mg nu au fost studiate la acest grup de varsta.

La copii cu varsta cuprinsa intre 10 si 17 ani cu hipercolesterolemie familiala heterozigota, doza uzuala este de 5-20 mg o data pe zi, administrata oral. Siguranta si eficacitatea administrarii de doze mai mari de 20 mg nu au fost studiate la acest grup de varsta.

Doza trebuie crescuta treptat in functie de raspunsul fiecarui pacient la tratament si de tolerabilitate, conform ghidurile terapeutice in vigoare cu privire la utilizarea la copii si adolescenti (vezi pct. 4.4). Inainte de initierea tratamentului cu rosuvastatina, copiii si adolescentii trebuie sa treaca la regimul standard de reducere a colesterolului; acest regim trebuie continuat in timpul tratamentului cu rosuvastatina.

Experienta administrarii la copii cu hipercolesterolemie familiala homozigota este limitata la un numar mic de copii cu varsta cuprinsa intre 8 si 17 ani.

Comprimatul filmat de 40 mg nu este adecvat pentru administrare la copii si adolescenti.

Copii cu varsta sub 6 ani

Siguranta si eficacitatea administrarii la copii cu varsta sub 6 ani nu au fost studiate. Ca urmare, nu se recomanda administrarea rosuvastatinei la copii cu varsta sub 6 ani.

Utilizarea la varstnici
La pacientii cu varsta mai mare de 70 ani, se recomanda administrarea unei doze initiale de 5 mg (vezi pct. 4.4). Nu este necesara ajustarea dozei in functie de varsta.

Doze la pacientii cu insuficienta renala
Nu este necesara ajustarea dozei la pacientii cu insuficienta renala usoara sau moderata. La pacientii cu insuficienta renala moderata (clearance al creatininei mai putin de 60 ml/min), doza initiala recomandata este de 5 mg. Doza de 40 mg este contraindicata la pacientii cu insuficienta renala moderata. La pacientii cu insuficienta renala severa, este contraindicata administrarea Rovastamed in orice doza. (vezi pct. si pct 5.2).

Doze la pacientii cu insuficienta hepatica
La pacientii cu scoruri Child-Pugh ≤ 7 nu s-a inregistrat o crestere a expunerii sistemice la rosuvastatina. Cu toate acestea, la pacientii cu scoruri Child-Pugh de 8 si 9 a fost observata cresterea expunerii sistemice la rosuvastatina (vezi pct. 5.2). La acesti pacienti trebuie avuta in vedere o evaluare a functiei renale (vezi pct. 4.4). Nu exista experienta cu administrarea Rovastamed la subiecti cu scor Child-Pugh peste 9. Rovastamed este contraindicat la pacientii cu boala hepatica activa (vezi pct. 4.3).

Rasa
La subiectii asiatici au fost observate expuneri sistemice crescute (vezi pct. 4.4 si pct. 5.2). La pacientii de origine asiatica este recomandata administrarea unei doze de initiere de 5 mg. Doza de 40 mg este contraindicata la acesti pacienti.

Polimorfisme genetice

Anumite tipuri de polimorfisme genetice sunt cunoscute ca pot duce la cresterea expunerii la rosuvastatina (vezi pct. 5.2). Pentru pacientii care au astfel de tipuri specifice de polimorfisme, se recomanda o doza mai mica de Rovastamed.

Doze la pacientii cu factori predispozanti pentru miopatie
La pacientii cu factori predispozanti pentru miopatie, doza initiala recomandata este de 5 mg (vezi pct. 4.4).

Doza de 40 mg este contraindicata la unii dintre acesti pacienti (vezi pct. 4.3).

Tratament concomitent
Rosuvastatina este un substrat al diferitelor proteine de transport (de exemplu, OATP1B1 si BCRP). Riscul de miopatie (inclusiv de rabdomioliza), este crescut atunci cand medicamentul este administrat concomitent cu anumite medicamente care pot creste concentratia plasmatica de rosuvastatina ca urmare a interactiunilor cu aceste proteine de transport (inhibitori de proteaza, de exemplu ciclosporina si sigur, inclusiv combinatii de ritonavir cu atazanavir, lopinavir, si / sau tipranavir, vezi pct. 4.4 si 4.5). Atunci cand este posibil, trebuie luate in considerare medicamente alternative, si, daca este necesar, sa se ia in considerare intreruperea temporara a tratamentului cu Rovastamed. In situatiile in care administrarea concomitenta a acestor medicamente cu Rovastamed este inevitabila, beneficiul si riscul tratamentului concomitent si ajustarile de dozare trebuie luate in considerare cu atentie (vezi pct. 4.5).

Mod de administrare

Rovastamed poate fi administrat in orice moment al zilei, cu sau fara alimente.

Contraindicatii
Rovastamed este contraindicat:

• la pacientii cu hipersensibilitate la substanta activa sau la oricare dintre excipientii enumerati la pct. 6.1
• la pacientii cu boala hepatica activa, inclusiv la cei cu cresteri inexplicabile, persistente ale transaminazelor serice si in cazul oricarei cresteri a transaminazelor de peste 3 x limita superioara a normalului (LSN);
• la pacientii cu insuficienta renala severa (clearance al creatininei mai putin de 30 ml/min);
• la pacientii cu miopatie;
• la pacientii care primesc concomitent tratament cu ciclosporina;
• in timpul sarcinii si alaptarii, precum si la femei de varsta reproductiva care nu utilizeaza masuri adecvate de contraceptie.

Doza de 40 mg este contraindicata la pacientii cu factori predispozanti pentru miopatie/rabdomioliza. Acesti factori includ:

• insuficienta renala moderata (clearance al creatininei mai mic de 60 ml/min);
• hipotiroidie;
• antecedente personale sau familiale de afectiuni musculare ereditare;
• antecedente personale de toxicitate musculara la alt inhibitor de HMG-CoA reductaza sau fibrat;
• abuzul de alcool etilic;
• situatii in care este posibila cresterea nivelelor plasmatice;
• pacienti asiatici;
• tratamentul concomitent cu fibrati (vezi punctele 4.4, 4.5 si 5.2).

Atentionari
Efecte renale

La pacientii tratati cu doze mari de Rovastamed, in special cele de 40 mg, a fost observata aparitia proteinuriei, detectata prin testarea rapida (dipstick), in principal de origine tubulara, cu caracter tranzitoriu sau intermitent in majoritatea cazurilor. Nu s-a demonstrat ca proteinuria este predictiva pentru boli renale acute sau progresive (vezi pct. 4.8). Rata de raportare a reactiilor adverse grave renale din experienta de dupa punerea pe piata este mai mare pentru doza de 40 mg. In timpul urmaririi de rutina a pacientilor tratati cu doze de 40 mg trebuie avuta in vedere evaluarea functiei renale.

Efecte asupra muschilor striati

La pacientii tratati cu Rovastamed in orice doza si in special, cu doze mai mare de 20 mg, au fost raportate efecte asupra muschilor striati, de exemplu mialgii, miopatie si rar rabdomioliza. La utilizarea concomitenta de ezetimib concomitent cu inhibitori de HMG-CoA reductaza au fost raportate foarte rare cazuri de rabdomioliza. Nu poate fi exclusa o interactiune farmacodinamica (vezi pct. 4.5) si se recomanda precautie in cazul utilizarii concomitente.

Ca si in cazul altor inhibitori ai HMG-CoA reductazei, din experienta de dupa punerea pe piata rata de raportare a rabdomiolozei asociata cu Rovastamed este mai mare pentru doza de 40 mg.

Rosuvastatina nu trebuie sa fie administrata concomitent cu formulari sistemice ale acidului fusidic sau in termen de 7 zile de la intreruperea tratamentului cu acid fusidic. La pacientii la care utilizarea sistemica a acidului fusidic este considerata esentiala, tratamentul cu statine trebuie intrerupt pe durata tratamentului cu acid fusidic. Au fost raportate cazuri de rabdomioliza (inclusiv unele cazuri letale), la pacientii care au primit acid fusidic si statine in asociere (vezi pct 4.5). Pacientul trebuie sfatuiti sa solicite imediat sfatul medicului in cazul in care apare orice simptom de slabiciune musculara, durere sau sensibilitate.

Terapia cu statine poate fi reintrodusa la sapte zile dupa administrarea ultimei doze de acid fusidic.

In circumstante exceptionale, in cazul in care este nevoie de administrarea sistemica prelungita a acidul fusidic, de exemplu, pentru tratamentul infectiilor severe, necesitatea administrarii concomitente a Rovastamed si a acidului fusidic ar trebui sa fie luate in considerare numai de la caz la caz si sub supraveghere.

Determinarea creatin-kinazei

Creatin-kinaza (CK) nu trebuie determinata dupa un efort fizic sustinut sau in prezenta unei cauze alternative plauzibile de crestere a CK, care ar putea interfera interpretarea rezultatului. Daca nivelul CK este semnificativ crescut (mai mare de 5 x LSN) trebuie efectuat un test de confirmare dupa 5-7 zile.

Tratamentul nu trebuie inceput daca testul repetat confirma o valoare initiala a CK mai mare de 5 x LSN.

Inainte de inceperea tratamentului

Rovastamed, ca si alti inhibitori ai HMG-Co reductazei, trebuie recomandat cu precautie la pacientii cu factori predispozanti pentru miopatie/rabdomioliza. Astfel de factori includ:

• insuficienta renala
• hipotiroidie
• antecedente personale sau familiale de afectiuni musculare ereditare
• antecedente de toxicitate musculara dupa administrarea unui alt inhibitor de HMG-CoA reductaza sau fibrat
• abuzul de alcool etilic
• varsta mai mare de 70 ani
• situatii in care poate surveni cresterea nivelelor plasmatice (vezi pct 4.2, 4.5 si 5.2)
• tratamentul concomitent cu fibrati.

La astfel de pacienti, riscul tratamentului trebuie evaluat in contextul posibilului beneficiu clinic si se recomanda monitorizare clinica. Tratamentul nu trebuie initiat daca nivelele CK sunt semnificativ crescute initial (mai mare de 5 x LSN).

In timpul tratamentului

Pacientii trebuie sfatuiti sa raporteze imediat dureri inexplicabile, slabiciune sau crampe musculare, in special daca se asociaza cu stare de rau sau febra. La acesti pacienti trebuie determinat nivelul CK. Daca valorile CK sunt mult crescute (mai mare de 5 x LSN) sau daca simptomele musculare sunt severe si determina un discomfort zilnic (chiar daca nivelele CK sunt ≤ 5 x LSN) tratamentul trebuie intrerupt. Daca simptomele se remit si valorile CK revin la normal, poate fi avuta in vedere reinceperea tratamentului cu Rovastamed sau cu un alt inhibitor al HMG-CoA reductazei in doza minima si cu o monitorizare stricta. Nu este necesara monitorizarea de rutina a valorilor CK la pacientii asimptomatici.

In studiile clinice nu s-a inregistrat nici o dovada a unor efecte crescute asupra muschilor scheletici la numarul redus de pacienti care au primit rosuvastatina concomitent cu alte medicamente.

Cu toate acestea, la pacientii care au primit tratament cu alti inhibitori ai HMG-CoA reductazei concomitent cu derivati de acid fibric, care au inclus gemfibrozil, ciclosporina, acid nicotinic, antifungice azolice, inhibitori proteazici si antibiotice macrolide, a fost observata o crestere a incidentei miozitei si miopatiei.

Gemfibrozil creste riscul de miopatie atunci cand este administrat concomitent cu unii inhibitori ai HMG-CoA reductazei. Din acest motiv, nu se recomanda asocierea rosuvastatinei cu gemfibrozil. Beneficiul obtinut prin modificarile suplimentare ale nivelelor lipidelor prin asocierea rosuvastatina cu fibratii sau niacina trebuie evaluat cu atentie, avand in vedere potentialele riscuri ale unor astfel de asocieri. La doza de 40 mg este contraindicata administrarea concomitenta a unui fibrat.

(Vezi pct. 4.5 si pct. 4.8).

Rovastamed nu trebuie administrata niciunui pacient cu o afectiune acuta, severa, sugestiva pentru miopatie sau care predispune la dezvoltarea insuficientei renale secundare rabdomiolizei (de exemplu sepsis, hipotensiune arteriala, interventii chirurgicale majore, traumatisme, tulburari metabolice, endocrine si electrolitice severe; sau convulsii necontrolate).

Efecte hepatice

Ca si alti inhibitori ai HMG-CoA reductazei, Rovastamed trebuie utilizat cu prudenta la pacientii care consuma cantitati excesive de alcool etilic si/sau care au antecedente de afectiuni hepatice.

Se recomanda efectuarea testelor de functie hepatica inainte si la 3 luni dupa initierea tratamentului. In cazul in care valoarea transaminazelor serice este de 3 ori mai mare decat limita superioara a normalului, se recomanda intreruperea tratamentului cu Rovastamed sau reducerea dozei. Din experienta de dupa punerea pe piata, frecventa de raportare a reactiilor adverse hepatice grave (ce constau in principal in cresterea transaminazelor hepatice) este mai mare la doza de 40 mg.

La pacientii cu hipercolesterolemie secundara hipotiroidiei sau sindromului nefrotic, afectiunea de baza trebuie tratata inainte de inceperea tratamentului cu Rovastamed.

Rasa

Studiile farmacocinetice indica o expunere crescuta la pacientii asiatici, comparativ cu cei caucazieni (vezi pct. 4.2, 4.3 si pct. 5.2).

Inhibitorii de proteaze

Expunerea sistemica crescuta la rosuvastatina a fost observata la subiectii la care s-a administrat rosuvastatina concomitent cu diferiti inhibitori de proteaza concomitent cu ritonavir. Trebuie luate in considerare atat beneficiul hipolipemiant prin utilizarea medicamentului la pacientii cu HIV la care se administreaza inhibitori de proteaza cat si potentialul crescut al concentratiilor plasmatice de rosuvastatina la initierea si la titrarea dozelor de Rovastamed la pacientii tratati cu inhibitori de proteaza. Utilizarea concomitenta cu anumiti inhibitori de proteaza nu este recomandata decat daca doza de Rovastamed este ajustata. (vezi pct. 4.2 si 4.5).

Intoleranta la lactoza

Pacientii cu afectiuni ereditare rare de intoleranta la galactoza, deficit total de lactaza sau sindrom de malabsorbtie la glucoza-galactoza, nu trebuie sa utilizeze acest medicament.

Boala pulmonara interstitiala

In cazul unor statine au fost raportate cazuri exceptionale de boala pulmonara interstitiala, mai ales pentru tratamentul de lunga durata (vezi pct. 4.8). Semnele pot include dispnee, tuse neproductiva si deteriorarea starii generale de sanatate (oboseala, scadere in greutate si febra). Daca se suspecteaza ca un pacient a dezvoltat boala pulmonara interstitiala, tratamentul cu statine trebuie intrerupt.

Diabet zaharat

Exista dovezi care sugereaza ca statinele cresc glicemia si, la unii pacienti cu risc crescut de aparitie a diabetului zaharat, pot produce hiperglicemie cu valori care sa necesite masuri considerate de rutina la pacientii cu diabet zaharat diagnosticat. Cu toate acestea, riscul de aparitie a diabetului zaharat este depasit de beneficiul reducerii riscului cardiovascular si, prin urmare, nu exista un motiv pentru intreruperea tratamentului cu statine. Pacientii cu risc crescut (valori ale glicemiei in conditii de repus alimentar intre 5,6 si 6,9 mmol/l, IMCmai mare de 30 kg/m , valori crescute ale trigliceridemiei, hipertensiune arteriala) trebuie monitorizati clinic si paraclinic in acord cu ghidurile nationale.

In studiul clinic JUPITER, frecventa globala raportata de aparitie a diabetului zaharat a fost de 2,8% in cazul administrarii de rosuvastatina si de 2,3% la administrare de placebo, mai ales la pacientii cu valori ale glicemiei intre 5,6 si 6,9 mmol/l in conditii de repaus alimentar.

Copii si adolescenti

La copii si adolescenti cu varste cuprinse intre 6 si 17 ani, carora li se administreaza rosuvastatina, evaluarea cresterii liniare (inaltime), greutatii, IMC (indicelui de masa corporala) si a caracterelor sexuale secundare prin stadiile Tanner, este limitata la o perioada de doi ani. Dupa doi ani de tratament, nu au fost observate efecte la nivelul cresterii in inaltime, greutatii, IMC sau maturizarii sexuale (vezi pct 5.1).

Intr-un studiu clinic efectuat la copii si adolescenti carora li s-a administrat rosuvastatina timp de 52 de saptamani, au fost observate mai frecvent dupa efort fizic sau activitate fizica intensa cresteri ale concentratiilor plasmatice ale CK mai amre de 10 x LSN si simptome musculare, comparativ cu observatiile din studiile clinice de la adulti (vezi pct. 4.8).

Interactiuni
Efectul medicamentelor administrate concomitent asupra rosuvastatinei

Inhibitorii proteinelor de transport:
Rosuvastatina este un substrat pentru anumite proteine de transport, inclusiv de captare hepatica OATP1B1 cat si de eflux BCRP. Administrarea concomitenta a rosuvastatinei cu medicamente care sunt inhibitori ai acestor proteine de transport poate determina concentratii plasmatice crescute de rosuvastatina si un risc crescut de miopatie (vezi pct. 4.2, 4.4 si 4.5 Tabelul 1).

Ciclosporina:

In timpul tratamentului concomitent cu rosuvastatina si ciclosporina, valorile ariei de sub curba concentratiei plasmatice in functie de timp (ASC) ale rosuvastatinei au fost in medie de 7 ori mai mari decat cele constatate la voluntarii sanatosi (vezi pct. 4.3).

Administrarea concomitenta nu a influentat concentratiile plasmatice ale ciclosporinei.

Inhibitori de proteaze: Cu toate ca nu este cunoscut cu exactitate mecanismul de interactiune, utilizarea concomitenta a inhibitorilor de proteaze poate creste puternic expunerea la rosuvastatina (vezi tabelul 1). In studiile de farmacocinetica, administrarea concomitenta a 10 mg rosuvastatina si o asociere a doi inhibitori de proteaza (300 mg atazanavir/100 mg ritornavir) la voluntari sanatosi a fost asociata cu o crestere de aproximativ trei ori si cinci ori a ASC si respectiv Cmax pentru rosuvastatina. Utilizarea concomitenta a Rovastamed si a unor combinatii de inhibitori de proteaza pot fi luata in considerare dupa o analiza atenta de ajustare a dozelor de Rovastamed pe baza cresterii preconizate a expunerii la rosuvastatina (vezi pct. 4.2, 4.4 si 4.5 tabelul 1).

Gemfibrozil si alte medicamente hipolipemiante
Utilizarea concomitenta de Rovastamed si gemfibrozil a determinat cresterea de 2 ori a Cmax si ASC ale rosuvastatinei (vezi pct. 4.4).

Pe baza datelor din studii clinice specifice pentru interactiuni nu sunt de asteptat interactiuni farmacocinetice relevante cu fenofibrat, cu toate ca pot sa apara interactiuni farmacodinamice. Gemfibrozil, fenofibrat, alti fibrati si doze de hipolipemiante (mai mare sau egale cu 1 g/zi) de niacina (acid nicotinic) cresc riscul de miopatie daca sunt administrate concomitent cu inhibitori de HMG-CoA reductaza, probabil pentru ca pot determina miopatie cand sunt administrati in monoterapie. Doza de 40 mg este contraindicata pentru administrarea concomitenta cu fibrati (vezi pct 4.3 si 4.4). Acesti pacienti trebuie de asemenea sa inceapa cu doze de 5 mg.

Acid fusidic
Riscul de miopatie, inclusiv rabdomioliza poate fi crescut prin administrarea concomitenta de acid fusidic cu statine. Mecanismul acestei interactiuni (daca este farmacodinamic sau farmacocinetic, sau ambele) este inca necunoscut. Au fost raportate cazuri de rabdomioliza (inclusiv unele decese) la pacientii care au primit aceasta combinatie.

Daca este necesar tratamentul sistemic cu acid fusidic, tratamentul cu rosuvastatina trebuie intrerupt pe durata tratamentului de acid fusidic. De asemenea, vezi pct 4.4

Ezetimiba:
Utilizarea concomitenta de Rovastamed 10 mg si ezetimiba 10 mg a determinat o crestere de 1,2 ori a ASC pentru rosuvastatina la subiectii cu hipercolesterolemie (Tabelul 1). Cu toate acestea, nu poate fi eliminata posibilitatea unei interactiuni farmacodinamice, in ceea ce priveste reactiile adverse intre rosuvastatina si ezetimiba (vezi pct 4.4).

Antiacide:
Administrarea simultana de rosuvastatina si un antiacid sub forma de suspensie continand hidroxid de aluminiu si magneziu a determinat scaderea concentratiei plasmatice a rosuvastatinei cu aproximativ 50%.

Acest efect a fost mai mic atunci cand antiacidul a fost administrat la 2 ore dupa rosuvastatina. Nu a fost studiata importanta clinica a acestei interactiuni.

Eritromicina:
Administrarea simultana de rosuvastatina si eritromicina a dus la scaderea cu 20% a ASC (0-t) si scaderea cu 30% a Cmax a rosuvastatinei. Aceasta interactiune poate fi determinata de cresterea motilitatii intestinale induse de catre eritromicina.

Enzimele citocromului P450:
Rezultatele din studiile in vitro si in vivo arata ca rosuvastatina nu este nici inhibitor si nici inductor al izoenzimelor citocromului P450. In plus, rosuvastatina este un substrat slab pentru aceste enzime. Nu s-au observat interactiuni relevante clinic intre rosuvastatina si fluconazol (un inhibitor al CYP2C9 si CYP3A4) sau ketoconazol (un inhibitor al CYP2A6 si CYP3A4).

Interactiuni care necesita ajustarea dozelor de rosuvastatina (vezi si tabelul 1):
Atunci cand este necesara administrarea concomitenta a Rovastamed cu alte medicamente cunoscute a creste expunerea la rosuvastatina, dozele de Rovastamed trebuie ajustate. Incepeti cu o doza de 5 mg de Rovastamed o data pe zi, in cazul in care cresterea preconizata a expunerii (ASC) este de aproximativ de 2 ori sau mai mare. Doza maxima zilnica de Rovastamed trebuie ajustata astfel incat expunerea asteptata la rosuvastatina sa nu depaseasca o doza de 40 mg de Rovastamed pe zi, luata fara interactiunile medicamentoase, de exemplu, o doza de 20 mg de Rovastamed cu gemfibrozil (crestere de 1,9 ori mai mare), si o doza de 10 mg de Rovastamed cu combinatie ritonavir / atazanavir (crestere de 3,1-ori mai mare).

Efectul rosuvastatina asupra medicamentelor administrate concomitent

Antagonisti de vitamina K:
Ca si in cazul altor inhibitori ai HMG-CoA reductazei, initierea tratamentului sau cresterea treptata a dozei la pacienti tratati concomitent cu antagonisti de vitamina K (de exemplu warfarina sau un alt anticoagulant cumarinic) poate duce la cresterea International Normalised Ratio (INR). Intreruperea tratamentului sau scaderea dozelor de rosuvastatina poate duce la scaderea valorii INR. In astfel de situatii, se impune monitorizarea valorilor INR.

Contraceptive orale/tratament de substitutie hormonala (TSH):
Administrarea concomitenta de rosuvastatina si un contraceptiv oral a determinat cresterea ASC pentru etinilestradiol si norgestrel cu 26% si, respectiv 34%. Aceasta crestere a concentratiilor plasmatice trebuie avuta in vedere cand se aleg dozele de contraceptive orale. Nu sunt disponibile date de farmacocinetica pentru subiectii care utilizeaza concomitent rosuvastatina si TSH si, prin urmare, nu poate fi exclus un efect similar. Cu toate acestea, in studiile clinice, asocierea a fost frecvent utilizata la femei si a fost bine tolerata.

Alte medicamente:
Pe baza datelor obtinute din studiile specifice de interactiune, nu sunt de asteptat interactiuni relevante clinic in cazul administrarii concomitente de digoxina.

Copii si adolescenti:
Studiile de interactiune au fost efectuate numai la adulti. Nivelul interactiunilor la copii si adolescenti nu este cunoscut.

Sarcina
Rosuvastatina este contraindicata in cursul sarcinii si alaptarii. Sarcina

Femeile aflate la o varsta cu potential fertil trebuie sa utilizeze metode contraceptive corespunzatoare.

Deoarece colesterolul si alti produsi ai biosintezei colesterolului sunt esentiali pentru dezvoltarea fatului, riscul potential al inhibarii HMG-CoA reductazei depaseste avantajul tratamentului in timpul sarcinii. Studiile efectuate la animale ofera informatii limitate privind toxicitatea asupra functiei de reproducere (vezi pct. 5.3). Daca o pacienta ramane gravida in timpul utilizarii acest medicament, tratamentului trebuie intrerupt imediat.

Alaptarea

Rosuvastatina se excreta in laptele matern, la sobolan. Nu exista date privind excretia in laptele matern uman. (Vezi pct. 4.3).

Condus auto
Nu s-au efectuat studii care sa determine efectul administrarii de rosuvastatina asupra capacitatii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. Cu toate acestea, pe baza proprietatilor sale farmacodinamice, este putin probabil ca rosuvastatina sa afecteze aceste abilitati.

La conducerea vehiculelor sau la folosirea utilajelor, trebuie avut in vedere ca in timpul tratamentului pot sa apara ameteli.

Reactii adverse
Reactiile adverse care apar la administrarea de rosuvastatina sunt in general usoare si tranzitorii. In studiile clinice controlate, mai putin de 4% din pacientii tratati cu rosuvastatina au fost exclusi din cauza manifestarii de reactii adverse.

Lista reactiilor adverse sub forma de tabel

Tabelul urmator prezinta profilul reactiilor adverse pentru rosuvastatina, pe baza rezultatelor obtinute din studiile clinice si experienta extinsa dupa punerea pe piata. Reactiile adverse enumerate mai jos sunt clasificate in concordanta cu frecventa de manifestare si sistemul pe clase de organe (SCO).

Frecventa acestor reactii adverse a fost clasificata conform urmatoarelor conventii: frecvente (≥1/100 si mai putin de1/10). mai putin frecvente (≥1/1000 si mai putin de 1/100), rare (≥1/10000 si mai putin de 1/1000), foarte rare (mai putin de 1/10000), cu frecventa necunoscuta (care nu poate fi estimata din datele disponibile)

Table 2. Reactii adverse pe baza rezultatelor obtinute din studiile clinice si experienta de dupa punerea pe piata

Ca si alte inhibitoare ale HMG-CoA reductazei, incidenta reactiilor adverse are tendinta de a depinde de doze.

Efecte renale
Proteinuria, evidentiata prin teste de tip dipstick si de cele mai multe ori de origine tubulara, a fost observata la pacientii tratati cu rosuvastatina. Modificari ale proteinelor urinare de la “fara urme” sau “ urme” la “++” sau mai mult, au fost remarcate la mai putin de 1% din pacienti, dupa o perioada de tratament cu 10 mg si 20 mg, si la aproximativ 3% din pacientii tratati cu 40 mg. O crestere minora a modificarilor de la “fara urme” sau “ urme”la “+” s-a observat la doze de 20 mg.

In majoritatea cazurilor, proteinuria a scazut sau a disparut spontan in timpul tratamentului. Reanalizarea datelor provenite din studii clinice si experienta de dupa punerea pe piata pana in prezent, nu a identificat o asociere cauzala intre proteinurie si boala renala acuta sau progresiva. La pacientii tratati cu rosuvastatina, a fost remarcata hematurie datele din studiile clinice evidentiind ca aparitia acesteia este redusa.

Efecte musculo-scheletice
Au fost raportate efecte asupra musculaturii scheletice, cum sunt mialgia, miopatia (inclusiv miozita), si, rareori, rabdomioliza cu sau fara insuficienta renala acuta care, au fost raportate la pacientii tratati cu rosuvastatina la toate dozele si in special la doze mai amre de 20 mg.

O crestere a concentratiilor plasmatice de CK in functie de doza, a fost remarcata la pacientii tratati cu rosuvastatina; majoritatea cazurilor au fost usoare, asimptomatice si tranzitorii. In cazul in care concentratiile plasmatice de CK sunt crescute (mai mare de 5 ori limita superioara a normalului), tratamentul trebuie intrerupt (vezi pct. 4.4).

Efecte hepatice
Ca si in cazul altor inhibitori ai HMG-CoA reductazei s-a observat cresterea transaminazelor proportional cu doza, la un numar mic de pacienti tratati cu rosuvastatina; majoritatea cazurilor au fost usoare, asimptomatice si tranzitorii.

Pentru unele statine au fost raportate urmatoarele reactii adverse
disfunctii sexuale cazuri exceptionale de boala pulmonara interstitiala, in special in cazul tratamentului de lunga durata (vezi pct.4.4) tulburari la nivelul tendoanelor, uneori complicate cu rupturi

Frecventa raportata pentru rabdomioliza, reactiile renale grave si reactiile hepatice grave (care constau in principal in cresterea valorilor transaminazelor hepatice) este mai mare la doza de 40 mg.

Copii si adolescenti:
Intr-un studiu de 52 de saptamani cu copii si adolescenti, au fost observate cresteri ale creatin-kinazei mai mare de 10x LSN si simptomele musculare dupa exercitiu fizic sau activitate fizica intensa, mai frecvent comparativ cu adultii (vezi pct. 4.4). In alte privinte, profilul de siguranta al rosuvastatinei a fost similar la copii si adolescenti comparativ cu adultii.

Raportarea reactiilor adverse suspectate

Raportarea reactiilor adverse suspectate dupa autorizarea medicamentului este importanta. Acest lucru permite monitorizarea continua a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesionistii din domeniul sanatatii sunt rugati sa raporteze orice reactie adversa suspectata prin intermediul sistemului national de raportare, ale carui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agentiei Nationale a Medicamentului si a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.

Agentia Nationala a Medicamentului si a Dispozitivelor Medicale Str. Aviator Sanatescu nr. 48, sector 1

Bucuresti 011478- RO

Tel: + 4 0757 117 259

Fax: +4 0213 163 497

e-mail: adr@anm.ro.

Supradozaj
Nu exista tratament specific in caz de supradozaj. In caz de supradozaj, pacientul trebuie tratat simptomatic si trebuie instituite masuri de sustinere adecvate. Se recomanda monitorizarea functiei hepatice si a concentratiilor plasmatice de CK. Este putin probabil ca hemodializa sa aduca vreun beneficiu.

Proprietati farmacologice
Proprietati farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutica: hipolipemiante, inhibitori ai HMG-CoA reductazei Codul ATC: C10AA07

Mecanism de actiune
Rosuvastatina este un inhibitor selectiv si competitiv al HMG-CoA reductazei, enzima limitanta de viteza care converteste 3-hidroxi-3-metilglutaril coenzima A la mevalonat, un precursor al colesterolului. Principalul loc de actiune al rosuvastatinei este ficatul, organul tinta pentru scaderea colesterolului.

Rosuvastatina creste numarul de receptori hepatici pentru LDL la suprafata celulara, crescand preluarea si catabolismul LDL si inhiba sinteza hepatica de VLDL, reducand astfel numarul total al particulelor de VLDL si LDL.

Efecte farmacodinamice
Rosuvastatina reduce nivelul crescut al LDL-colesterolului, colesterolul total si trigliceridelor si creste HDL-colesterolul. De asemenea, reduce ApoB, nonHDL-C, VLDL-C, VLDL-TG si creste ApoA-I (vezi Tabelul 1). Rosuvastatina reduce, de asemenea, raporturile LDL-C/HDL-C, C total /HDL-C, nonHDL-C/HDL-C si ApoB/ApoA-I.

Tabelul 1 Raspunsul in functie de doza la pacientii cu hipercolesterolemie primara (tip IIa si IIb) (variatia medie procentuala ajustata fata de valoarea initiala)

In decurs de 1 saptamana de la initierea tratamentului se obtine un efect terapeutic, iar in 2 saptamani se obtine 90% din raspunsul maxim. Raspunsul maxim este, de obicei, atins dupa 4 saptamani si se mentine ulterior.

Eficacitate si siguranta clinica
Rosuvastatina este eficienta la adultii cu hipercolesterolemie, cu sau fara hipertrigliceridemie, indiferent de rasa, sex sau varsta, precum si la grupe speciale de pacienti cum sunt diabeticii sau pacientii cu hipercolesterolemie familiala.

Datele obtinute din studiile de faza III au indicat eficacitatea rosuvastatinei in tratamentul majoritatii pacientilor cu hipercolesterolemie tip IIa si IIb (LDL-C mediu initial de aproximativ 4,8 mmol/l) in scaderea valorilor pana la cele tinta recunoscute de Societatea Europeana de Ateroscleroza (SEA; 1998); aproximativ 80% dintre pacientii tratati cu 10 mg au atins valoarea tinta pentru LDL-C, recunoscuta de SEA ( mai putin de 3 mmol/l).

Intr-un studiu de amploare, 435 de pacienti cu hipercolesterolemie familiala heterozigota au fost tratati cu Rosuvastatina in doze care au variat de la 20 mg la 80 mg, intr-un design de titrare a dozei. Toate dozele au demonstrat un beneficiu clinic asupra parametrilor lipidici si a atingerii valorilor tinta. Dupa titrarea la o doza zilnica de 40 mg (12 saptamani de tratament), LDL-C a fost redus cu 53%. 33% dintre pacienti au atins valorile tinta pentru LDL-C recomandate de SEA (mai putin de 3 mmol/l).

Intr-un studiu deschis de stabilire treptata a dozei, a fost evaluat raspunsul la Rosuvastatina in doze de 20-40 mg, la 42 de pacienti cu hipercolesterolemie familiala homozigota. In populatia generala, reducerea medie a LDL-C a fost de 22%.

In studii clinice care au inclus un numar limitat de pacienti, Rosuvastatina a demonstrat o eficacitate suplimentara in scaderea trigliceridelor atunci cand a fost utilizata concomitent cu fenofibrat si in cresterea HDL-C atunci cand a fost utilizata concomitent cu niacina (vezi pct. 4.4).

Intr-un studiu multicentric, dublu-orb, placebo controlat (METEOR), 984 de pacienti cu varsta intre 45 si 70 de ani si cu risc scazut pentru boala coronariana (definita ca risc Framingham mai putin de 10% in 10 ani), cu LDL-C mediu de 4,0 mmol/l (154,5 mg/dl), dar cu ateroscleroza subclinica (detectata prin Grosimea Medie a Intimei Carodiene) au fost randomizati pentru administrare de rosuvastatina 40 mg sau placebo zilnic, timp de 2 ani. Rosuvastatina a scazut semnificativ rata de progresie a GMIC maxime la nivelul a 12 locuri de masurare comparativ cu placebo, cu – 0,0145 mm/an [interval de incredere 95% -0,0196, -0,0093; p mai putin de 0,0001]. Modificarea fata de nivelul de baza a fost de -0,0014 mm/an (-0,12%/an (nesemnificativ)) pentru rosuvastatina comparativ cu o progresie de +0,0131 mm/an (1.12%/an (p mai putin de 0,0001)) pentru placebo. Nu a fost demonstrata inca o corelatie directa intre scaderea GMIC si reducerea riscului de evenimente cardiovasculare. Populatia studiata in METEOR este cu risc scazut de boala coronariana si nu reprezinta populatia tinta pentru Rosuvastatina 40 mg.

Doza de 40 mg trebuie prescrisa pacientilor cu hipercolesterolemie severa cu risc cardiovascular inalt (vezi pct. 4.2).

In studiul JUPITER: Justificarea Utilizarii Statinelor in Preventia Primara – studiu interventional de evaluare a rosuvastatinei, efectul rosuvastatinei asupra aparitiei evenimentelor cardiovasculare aterosclerotice a fost evaluat la 17802 barbati (cu varsta peste 50 ani) si femei (cu varsta peste 60 ani).

Participantii la studiu au fost randomizati pe placebo (n=8901) sau rosuvastatina 20 mg o data pe zi (n=8901) si au fost urmariti pe o perioada medie de 2 ani.

Concentratia de LDL-colesterol a fost scazuta cu 45% (p mai putin de 0,001) in grupul cu rosuvastatina comparativ cu grupul placebo.

Intr-o analiza post-hoc a unui subgrup cu risc crescut cu un scor initial de risc Framingham >20% (1558 subiecti) s-a constatat o reducere semnificativa a criteriului de evaluare combinat de deces de cauza cardiovasculara, accident vascular cerebral si infarct miocardic (p=0,028) pentru tratamentul cu rosuvastatina comparativ cu placebo. Reducerea riscului absolut masurata in rata de evenimente la 1000 pacienti-ani a fost de 8,8. Mortalitatea totala nu s-a modificat in acest grup cu risc crescut (p=0,193). Intr-o analiza post-hoc a unui subgrup (in total 9302 subiecti) cu risc crescut cu un scor initial SCORE 5% (extrapolat pentru a include subiecti cu varsta peste 65 de ani) s-a constatat o reducere semnificativa a criteriului de evaluare combinat deces de cauza cardiovasculara, accident vascular cerebral si infarct miocardic (p=0,0003) pentru tratamentul cu rosuvastatina comparativ cu placebo. Reducerea riscului absolut masurata in rata de evenimente a fost de 5,1 la 1000 pacienti-ani. Mortalitatea totala nu s-a modificat in acest grup cu risc crescut (p=0,076).

In studiul JUPITER 6,6% din pacientii la care s-a administrat rosuvastatina si 6,2% din cei la care s-a administrat placebo au intrerupt utilizarea medicatiei de studiu din cauza evenimentelor adverse. Cele mai frecvente evenimente adverse care au determinat intreruperea tratamentului au fost: mialgia (0,3% rosuvastatina, 0,2% placebo), durerea abdominala (0,03% rosuvastatina, 0,02% placebo) si eruptia cutanata tranzitorie (0,02% rosuvastatina, 0,03% placebo). Cele mai frecvente reactii adverse cu o frecventa mai mare sau egala cu cea din grupul placebo au fost infectia tractului urinar (8,7% rosuvastatina, 8,6% placebo), rinofaringita (7,6% rosuvastatina, 7,2% placebo), lombalgia (7,6% rosuvastatina, 6,9% placebo) si mialgia (7,6% rosuvastatina, 6,6% placebo).

Copii si adolescenti
Intr-un studiu dublu-orb, randomizat, multi-centric, controlat cu placebo cu durata de 12 saptamani (n=176, dintre care 97 barbati si 79 femei), urmat de o faza deschisa de crestere treptata a dozei, cu durata de 40 saptamani (n=173, dintre care 96 barbati si 77 femei), pacientii cu varsta cuprinsa intre 10-17 ani (stadiu Tanner II-IV, fete la cel putin un an de la prima menstruatie) cu hipercolesterolemie familiala heterozigota carora li s-au administrat 5, 10 sau 20 mg rosuvastatina sau placebo zilnic, timp de 12 saptamani si apoi rosuvastatina timp de 40 saptamani. La intrarea in studiu, aproximativ 30% dintre pacienti aveau varsta cuprinsa intre 10-13 ani si 17%, 18%, 40%, si 25% erau in stadiu Tanner II, III, IV si, respectiv, V.

Tratamentul cu rosuvastatina in concentratie de 5, 10 si 20 mg a redus LDL-C cu 38,3%, 44,6%, respectiv 50,0%, comparativ cu 0,7% pentru placebo.

La sfarsitul celor 40 de saptamani de studiu deschis de cresterea a dozei pana la un maxim de 20 mg o data pe zi, 70 din 173 de pacienti (40,5%) au atins valoarea tinta pentru LDL-C de mai putin de 2,8 mmol/l.

Dupa 52 saptamani de tratament, nu au fost observate efecte asupra cresterii, greutatii, IMC sau maturizarii sexuale (vezi pct 4.4). Acest studiu (n=176) nu a fost adecvat pentru compararea evenimentelor adverse rare.

Rosuvastatina a fost de asemenea studiata intr-un studiu clinic deschis, cu durata de 2 ani, in care au fost inclusi 198 de copii cu hipercolesterolemie familiala heterozigota, cu varsta cuprinsa intre 6 si 17 ani (88 de sex masculin si 110 de sex feminin, stadiile Tannermai putin de II-V). Doza de inceput pentru toti pacientii a fost 5 mg rosuvastatina pe zi. La pacientii cu varsta cuprinsa intre 6 si 9 ani (n=64) doza maxima a putut fi crescuta treptat pana la 10 mg zilnic iar la pacientii cu varsta cuprinsa intre 10 si 17 ani (n=134) pana la o doza maxima de 20 mg zilnic.

Dupa 24 de luni de tratament cu rosuvastatina, reducerea procentuala medie de LDL-colesterol fata de valoarea initiala, evaluata prin metoda celor mai mici patrate (Least Square) a fost -43% (valoarea initiala: 236 mg/dl, luna 24: 133 mg/dL). Pentru fiecare grupa de varsta, reducerile procentuale medii de LDL- colesterol fata de valorile initiale, evaluate prin metoda celor mai mici patrate (Least Squares), au fost -43% (valoarea initiala: 234 mg/dL, luna 24:124 mg/dL), -45% (valoarea initiala: 234 mg/dL, luna 24: 124 mg/dL) si -35% (valoarea initiala: 241mg/dL, luna 24:153 mg/dL) pentru grupele de varsta 6 pana la mai putin de 10, 10 pana la mai putin de 14 si respectiv14 pana la mai putin de 18 ani.

De asemenea, rosuvastatina 5 mg, 10 mg si 20 mg a determinat modificari medii semnificative statistic fata de valoarea initiala pentru urmatoarele variabile secundare ale lipidelor si lipoproteinelor: HDL-colesterol (HDL-C), colesterol total (TC), non-HDL-colesterol (non-HDL-C), LDL-colesterol (LDL-C)/HDL- colesterol (HDL-C), colesterol total (TC)/HDL-colesterol(HDL-C), trigliceride (TG)/HDL-colesterol(HDL- C), non HDL-colesterol (non-HDL-C)/HDL-colesterol (HDL-C), ApoproteinaB (ApoB), ApoproteinaB (ApoB)/ApoproteinaA-1 (ApoA-1). Aceste modificari au fost in sensul imbunatatirii raspunsurilor lipidice, fiind sustinute pe o perioada de peste 2 ani.

Nu s-a detectat niciun efect asupra cresterii, greutatii, indicelui de masa corporala (BMI) sau maturitatii sexuale dupa 24 de luni de tratament (vezi pct 4.4).

Agentia Europeana a Medicamentului a acordat o derogare de la obligatia de depunere a rezultatelor studiilor efectuate cu rosuvastatina la toate grupele de copii si adolescenti, in tratamentul hipercolesterolemiei familiale homozigote, dislipidemiei primare combinate (mixte) si pentru preventia evenimentelor cardiovasculare (vezi pct. 4.2 pentru informatii privind utilizarea la copii si adolescenti).

Poprietati farmacocinetice Absorbtie:
Concentratiile plasmatice maxime de rosuvastatina sunt atinse dupa aproximativ 5 ore de la

administrarea orala. Biodisponibilitatea absoluta este de aproximativ 20%.

Distributie:
Rosuvastatina este preluata extensiv la nivel hepatic, care este principalul sediu al sintezei colesterolului si al clearance-ului LDL-C. Volumul de distributie al rosuvastatinei este de aproximativ 134 l. Aproximativ 90% din rosuvastatina este legata de proteinele plasmatice, in principal de albumina.

Metabolizare:
Rosuvastatina prezinta o metabolizare limitata (aproximativ 10%). Studiile de metabolizare in vitro utilizand hepatocite umane indica faptul ca rosuvastatina este un substrat slab pentru metabolizarea bazata pe citocromul P450. CYP2C9 este principala izoenzima implicata, 2C19, 3A4 si 2D6 fiind implicate intr-o proportie mai redusa. Principalii metaboliti identificati sunt metabolitii N-desmetil si lactona. Metabolitul N-desmetil este cu aproximativ 50% mai putin activ decat rosuvastatina, in timp ce forma lactona este considerata inactiva clinic. Rosuvastatina este responsabila de peste 90% din activitatea de inhibitie a HMG-CoA reductazei circulante.

Excretie:
Aproximativ 90% din doza de rosuvastatina este excretata nemodificata prin materiile fecale (inclusiv substanta activa absorbita si neabsorbita), restul fiind excretat pe cale urinara. Aproximativ 5% este excretata pe cale urinara, sub forma nemodificata. Timpul de injumatatire plasmatica prin eliminare este de aproximativ 19 ore. Timpul de injumatatire plasmatica prin eliminare nu creste la doze mai mari. Clearance-ul mediu plasmatic geometric este de aproximativ 50 litri/ora (coeficient de variatie 21,7%). Ca si in cazul altor inhibitori ai HMG-CoA reductazei, preluarea hepatica a rosuvastatinei implica transportorul membranar OATP-C. Acest transportor este important pentru eliminarea hepatica a rosuvastatinei.

Linearitate/Non-linearitate:
Expunerea sistemica la rosuvastatina creste proportional cu doza. Nu exista modificari ale parametrilor farmacocinetici dupa administrarea unor doze zilnice multiple.

Grupe speciale de pacienti Varsta si sexul: Nu s-a inregistrat un efect clinic semnificativ al varstei sau sexului asupra farmacocineticii rosuvastatinei la adulti. Farmacocinetica rosuvastatinei la copii si adolescenti cu hipercolesterolemie familiala heterozigota a fost similara celei de la voluntarii adulti (vezi mai jos
„Copii si adolescenti”).

Rasa: Studiile de farmacocinetica au indicat o crestere de aproximativ 2 ori a ASC si Cmax medii la subiectii asiatici (japonezi, chinezi, filipinezi, vietnamezi si coreeni), comparativ cu cei de rasa caucaziana; asiaticii si indienii au prezentat o crestere de aproximativ 1,3 ori a ASC si Cmax medii. O analiza populationala de farmacocinetica nu a relevat diferente de farmacocinetica clinic semnificative intre grupurile de rasa caucaziana si neagra. Insuficienta renala: Intr-un studiu care a inclus subiecti cu diverse grade de afectare renala, insuficienta renala usoara si moderata nu au avut nicio influenta asupra concentratiilor palsmatice ale rosuvastatinei sau metabolitului N-desmetil. Subiectii cu insuficienta renala severa (clearance al creatininei mai putin de 30 ml/min) au prezentat o crestere de 3 ori a concentratiei plasmatice si o crestere de 9 ori a concentratiei metabolitului N-desmetil comparativ cu subiectii sanatosi. Concentratiile plasmatice de echilibru la subiecti care efectuau hemodializa au fost cu aproximativ 50% mai mari comparativ cu cele inregistrate la voluntari sanatosi. Insuficienta hepatica: Intr-un studiu care a inclus subiecti cu diverse grade de insuficienta hepatica nu s-au inregistrat dovezi ale unei expuneri crescute la rosuvastatina la subiectii cu scor Child-Pugh de 7 sau mai mic. Cu toate acestea, doi subiecti cu scoruri Child-Pugh de 8 si 9 au prezentat o crestere a expunerii sistemice de cel putin 2 ori, comparativ cu subiectii cu scoruri Child-Pugh mai mici. Nu exista experienta cu subiecti cu scoruri Child-Pugh peste 9. Polimorfism genetic: Dispozitia de inhibitori ai HMG-CoA reductazei, inclusiv rosuvastatina, implica proteinele transportoare OATP1B1 si BCRP. La pacientii cu SLCO1B1 (OATP1B1) si / sau ABCG2 (BCRP), polimorfisme genetice exista un risc de expunere crescuta la rosuvastatina.
Polimorfisme individuale ale SLCO1B1 c.521CC si ABCG2 c.421AA sunt asociate cu o expunere mai mare la rosuvastatina (ASC), comparativ cu genotipurile SLCO1B1 c.521TT sau ABCG2 c.421CC. Aceasta genotipare specifica nu este stabilita in practica clinica, dar pentru pacientii cunoscuti cu aceste tipuri de polimorfisme, este recomandata o doza zilnica mai mica de Rovastamed.

Copii si adolescenti:
Doua studii farmacocinetice cu rosuvastatina (administrata sub forma de comprimate) la copii si adolescenti cu hipercolesterolemie familiala heterozigota cu varsta cuprinsa intre 10-17 ani sau 6-17 ani (un total de 214 pacienti) au demonstrat ca expunerea la copii si adolescenti este comparabila sau mai mica decat cea la adulti. Expunerea la rosuvastatina a fost previzibila in ceea ce priveste doza si timpul pe o perioada de 2 ani.

Date preclinice de siguranta
Datele non-clinice nu au evidentiat nici un risc special pentru om pe baza studiilor conventionale farmacologice privind evaluarea sigurantei, genotoxicitatea si potentialul carcinogen. Testele specifice pentru efectele asupra hERG nu au fost evaluate. Reactiile adverse neobservate in studiile clinice, dar vazute la animale la o expunere similara celor din studiile clinice au fost dupa cum urmeaza: In studiile de toxicitate dupa doze repetate au fost observate modificari histopatologice hepatice posibil din cauza actiunii farmacologice a rosuvastatinei la soareci, sobolani si cu o extensie mai mica a efectelor la nivelul vezicii biliare, la caini, dar nu si la maimute. In plus, la maimute si caini, la doze mari, a fost observata toxicitate testiculara. Toxicitatea asupra reproducerii a fost evidenta la sobolani, prin reducerea taliei, greutatii si supravietuirii puilor, observate la doze materne toxice, cu expuneri sistemice de cateva ori mai mari decat nivelul terapeutic de expunere.