Indicatii
Rydapt este indicat
la pacientii adulti nou diagnosticati cu leucemie acuta mieloida (LAM), cu mutatie FLT3 in asociere cu chimioterapia standard de inductie cu daunorubicina si citarabina si de consolidare cu doza mare de citarabina, iar la pacientii cu raspuns complet, ca tratament de intretinere cu Rydapt in monoterapie (vezi pct. 4.2);
in tratamentul pacientilor adulti cu mastocitoza sistemica agresiva (MSA), mastocitoza sistemica cu neoplazie hematologica asociata (MS-NHA) sau leucemie cu mastocite (LCM) in monoterapie.
Dozaj
Tratamentul cu Rydapt trebuie initiat de catre un medic cu experienta in utilizarea terapiilor antineoplazice.
Inainte de administrarea midostaurin, pentru pacientii cu LAM trebuie sa se obtina o confirmare a mutatiei FLT3 (duplicare tandem interna [ITD] sau in domeniul tirozin kinazei [TKD]), pe baza unui test validat.
Doze
Rydapt trebuie administrat, pe cale orala, de doua ori pe zi, la interval de aproximativ 12 ore. Capsulele trebuie administrate impreuna cu alimente (vezi pct. 4.5 si 5.2).
Trebuie administrate antiemetice in scop profilactic, in conformitate cu practica medicala locala si in functie de tolerabilitatea pacientului.
LAM
Doza recomandata de Rydapt este 50 mg de doua ori pe zi, cu administrare pe cale orala.
Rydapt se administreaza in zilele 8-21 ale ciclurilor de chimioterapie de inductie si consolidare, iar ulterior, la pacientii cu raspuns complet, in fiecare zi, ca monoterapie in tratamentul de intretinere, timp de pana la 12 cicluri a cate 28 zile (vezi pct. 4.1). La pacientii cu transplant hematopoietic cu celule stem (TCS), administrarea de Rydapt trebuie intrerupta cu 48 ore inainte de schema de conditionare pentru TCS.
Modificarile dozei in LAM
Recomandarile privind modificarea dozelor de Rydapt la pacientii cu LAM sunt prezentate in Tabelul 1.
Tabelul 1 Recomandari privind intreruperea administrarii dozei, reducerea dozei si oprirea definitiva a administrarii dozelor de Rydapt la pacienti cu LAM
| Faza | Criterii | Administrarea dozelor de Rydapt |
| Inductie, consolidare si intretinere | Infiltrate pulmonare de grad 3/4 | Se intrerupe administrarea Rydapt pentru restul ciclului de tratament. Se reia administrarea Rydapt la aceeasi doza cand infiltratul ajunge lagrad ≤1. |
| Alte toxicitați non- hematologice de grad 3/4 | Se intrerupe administrarea Rydapt pana cand toxicitațile considerate a fi cel puțin posibil asociate cu Rydapt au ajuns la grad ≤2, apoi sereia administrarea Rydapt. | |
| Interval QTc mai mare de 470 msec si mai mic sau egal cu 500 msec | Se reduce doza de Rydapt la 50 mg o data pe zi pentru restul ciclului. Se reia administrarea Rydapt la doza initiala in ciclul urmator, cu conditia ca intervalul QTc sa ajunga la≤470 msec la inceputul ciclului respectiv. Altfel, se continua administrarea Rydapt 50 mg o datape zi. | |
| Interval QTc mai mic de 500 msec | Se intrerupe definitiv sau temporar administrarea Rydapt pentru restul ciclului. Daca intervalul QTc ajunge la ≤470 msec inaintea ciclului urmator, se reia administrarea Rydapt la doza initiala. Daca modificarile intervalulului QTc nu se amelioreaza la timp pentru a incepe ciclul urmator, nu se administreaza Rydapt in timpul ciclului respectiv. Administrarea Rydapt poate fiintrerupta oricate cicluri este necesar, pana cand modificarile intervalulului QTc se amelioreaza. | |
| Numai intretinere | Neutropenie de grad 4 (NAN mai mare de 0,5 x 109/l) | Se intrerupe administrarea Rydapt pana cand NAN are valori ≥1,0 x 109/l, apoi se reincepe administrarea la o doza de 50 mg de doua ori pe zi.Daca neutropenia (NAN mai mic de 1,0 x 109/l)persista mai mare de 2 saptamani si se suspecteaza ca ar fi asociata cu Rydapt, se opreste definitiv administrarea Rydapt. |
| Toxicitate persistenta de grad 1/2 | Toxicitatea persistenta de grad 1 sau 2 pe care pacientii o considera inacceptabila poatedetermina o intrerupere de 28 zile. | |
| NAN: Numar absolut de neutrofile | ||
MSA, MS-NHA si LCM
Doza initiala recomandata de Rydapt este de 100 mg de doua ori pe zi, cu administrare pe cale orala.
Tratamentul trebuie continuat atat timp cat se observa beneficii clinice sau pana cand apare un nivel inacceptabil de toxicitate.
Modificarea dozei in MSA, MS-NHA si LCM
Recomandarile privind modificarea dozei de Rydapt la pacientii cu MSA, MS-NHA si LCM sunt prezentate in Tabelul 2.
Tabelul 2 Recomandari privind intreruperea administrarii dozei, reducerea dozei si oprirea definitiva a administrarii dozelor de Rydapt la pacienti cu MSA, MS-NHA sau LCM
| Criterii | Administarea dozelor de Rydapt |
| NAN mai mic de 1,0 x 109/l atribuit Rydapt la pacientii fara LCM sau NAN sub 0,5 x 109/l atribuit Rydapt la pacientii cu valoare NAN initiala de0,5-1,5 x 109/l | Se intrerupe administrarea Rydapt pana cand NAN ajunge la ≥1 x 109/l, apoi se reia administrarea Rydapt la o doza de 50 mg de doua ori pe zi si, daca aceasta doza este tolerata, se creste doza la 100 mg de doua ori pe zi.Se intrerupe definitiv administrarea Rydapt daca NAN redus persista timp de mai mare de 21 zile si se suspicioneaza ca acest fapt este asociat cuadministrarea Rydapt. |
| Numar de trombocite sub 50 x 109/l atribuit Rydapt la pacientii fara LCM sau numar de trombocite sub 25 x 109/l atribuit Rydapt la pacientii cu numar initial de trombocite de 25-75 x 109/l | Se intrerupe administrarea Rydapt pana cand numarul de trombocite este mai mare sau egal cu 50 x 109/l, apoi se reia administrarea Rydapt la o doza de 50 mg de doua ori pe zi si, daca aceasta doza este tolerata, se creste doza la 100 mg de doua ori pe zi.Se intrerupe definitiv administrarea Rydapt daca numarul de trombocite redus persista timpde mai mare de 21 zile si se suspicioneaza ca acest fapt esteasociat cu administrarea Rydapt. |
| Valoarea hemoglobinei sub 8 g/dl atribuita Rydapt la pacientii fara LCM sau anemie cu potential letal, atribuita Rydapt la pacientii cu valoare initiala a hemoglobinei de 8-10 g/dl | Se intrerupe administrarea Rydapt pana cand valoarea hemoglobinei este mai mare sau egala cu 8 g/dl, apoi se reia administrarea Rydapt la o doza de 50 mg de doua ori pe zi si, daca aceasta doza este tolerata, se creste doza la 100 mg de doua ori pe zi.Se intrerupe definitiv administrarea Rydapt daca valoarea redusa a hemoglobinei persista timpde mai mare de 21 zile si se suspicioneaza ca acest fapt esteasociat cu administrarea Rydapt. |
| Greata si/sau varsaturi de grad 3/4 in ciuda terapiei anti-emetice optime | Se intrerupe administrarea Rydapt timp de 3 zile (6 doze), apoi se reia administrarea Rydapt la o doza de 50 mg de doua ori pe zi si, daca aceasta doza este tolerata, se creste treptat doza la 100 mgde doua ori pe zi. |
| Criterii | Administarea dozelor de Rydapt |
| Alte toxicitati non-hematologice de grad 3/4 | Se intrerupe administrarea Rydapt pana cand evenimentul ajunge la grad ≤2, apoi se reia administrarea Rydapt la o doza de 50 mg de doua ori pe zi si, daca aceasta doza este tolerata, se creste doza la 100 mg de doua ori pe zi.Se intrerupe administrarea Rydapt daca toxicitatea nu revine la gradul ≤2 in maximum 21 zile sau cand toxicitatea severa reapare la odoza redusa de Rydapt. |
| NAN: Numar absolut de neutrofileSeveritate CTCAE: Gradul 1 = simptome usoare; 2 = simptome moderate; 3 = simptome severe; 4 = simptome cu potential fatal. | |
Doze omise
Daca se omite o doza, pacientul trebuie sa ia doza urmatoare la ora programata.
Daca apar varsaturile, pacientul nu trebuie sa ia o doza suplimentara de Rydapt, ci trebuie sa ia urmatoarea doza programata.
Grupe speciale de pacienti Varstnici (65 ani)
Nu este necesara ajustarea schemei terapeutice la pacientii cu varsta peste 65 ani (vezi pct. 5.2). Exista experienta limitata privind administrarea de midostaurin la pacientii cu LAM cu varsta de 60-70 ani si nu exista experienta la pacientii cu LAM cu varsta peste 70 ani. La pacientii cu varsta 60 ani, Rydapt trebuie utilizat numai la cei eligibili pentru a li se administra chimioterapie intensiva de inductie, cu status adecvat de performanta si fara comorbiditati semnificative.
Insuficienta renala
Nu este necesara ajustarea dozei la pacientii cu insuficienta renala usoara pana la moderata. Experienta clinica la pacientii cu insuficienta renala severa este limitata si nu sunt disponibile date la pacientii cu boala renala in stadiu terminal (vezi pct. 4.4 si 5.2).
Insuficienta hepatica
Nu este necesara ajustarea dozei la pacientii cu insuficienta hepatica usoara pana la moderata (clasa Child-Pugh A sau B) (vezi pct. 5.2). Expunerea la midostaurin si la metabolitul sau activ, CGP62221, este substantial inferioara la pacientii cu insuficienta hepatica severa comparativ cu pacientii cu functie hepatica normala (vezi pct. 5.2). Totusi, nu exista date suficiente la pacientii cu insuficienta hepatica severa pentru a sugera necesitatea ajustarii dozei.
Leucemie promielocitara acuta
Rydapt nu a fost studiat la pacientii cu leucemie promielocitara acuta si, prin urmare, nu este recomandat la aceasta populatie de pacienti.
Copii si adolescenti
Rydapt nu trebuie utilizat in asociere cu scheme terapeutice de chimioterapie combinate intensive la copii si adolescenti cu LAM, care includ antracicline, fludarabina si citarabina, din cauza riscului unei recuperari hematologice prelungite (cum sunt neutropenie severa prelungita si trombocitopenie) (vezi pct. 4.4 si 5.1).
Mod de administrare
Rydapt este numai pentru administrare orala.
Capsulele trebuie inghitite intregi, cu un pahar cu apa. Acestea nu trebuie deschise, sfaramate sau mestecate pentru a se asigura administrarea dozei adecvate si a se evita gustul neplacut al continutului capsulei.
Contraindicatii
Hipersensibilitate la substanta activa sau la oricare dintre excipientii enumerati la pct. 6.1.
Administrarea concomitenta a inductorilor potenti ai CYP3A4, de exemplu, rifampicina, sunatoare (Hypericum perforatum), carbamazepina, enzalutamid, fenitoina (vezi pct. 4.5).
Atentionari
Neutropenie si infectii
Neutropenia a aparut la pacientii carora li s-a administrat Rydapt in monoterapie si in asociere cu chimioterapia (vezi pct. 4.8). Neutropenia severa (NAN mai mic de 0,5 x 109/l) a fost, in general, reversibila, dupa intreruperea administrarii Rydapt pana la recuperare si in caz de intrerupere definitiva in studiile cu MSA, MS-NHA si LCM. Numarul de limfocite trebuie monitorizat in mod regulat, mai ales la initierea tratamentului.
La pacientii care dezvolta neutropenie severa inexplicabila, tratamentul cu Rydapt trebuie intrerupt pana cand NAN este 1,0 x 109/l, conform recomandarilor din Tabelele 1 si 2. Tratamentul cu Rydapt trebuie oprit definitiv la pacientii care dezvolta neutropenie severa recidivanta sau prelungita, care este suspectata a fi asociata cu administrarea Rydapt (vezi pct. 4.2).
Orice infectie grava activa trebuie sa fie controlata inainte de initierea tratamentului cu Rydapt in monoterapie. Pacientii trebuie monitorizati pentru a se identifica semnele si simptomele infectiilor, inclusiv orice infectii asociate dispozitivelor si, daca se stabileste un diagnostic de infectie, trebuie instituit prompt tratament adecvat, inclusiv, daca este necesar, oprirea definitiva a administrarii Rydapt.
Disfunctie cardiaca
Pacientii cu insuficienta cardiaca congestiva simptomatica au fost exclusi din studiile clinice. In studiile privind MSA, MS-NHA si LCM, au aparut disfunctii cardiace, cum sunt insuficienta cardiaca congestiva (ICC) (inclusiv decese) si scaderi tranzitorii ale fractiei de ejectie ventriculara stanga (FEVS). In studiul randomizat privind LAM, nu s-a observat nicio diferenta privind ICC intre bratele de tratament in care s-au administrat Rydapt + chimioterapie si placebo + chimioterapie. In cazul pacientilor cu risc Rydapt trebuie utilizat cu precautie, iar acestia trebuie monitorizati indeaproape prin evaluarea FEVS, cand este clinic indicat (la momentul initial si in timpul tratamentului).
S-a observat o frecventa crescuta a prelungirii intervalului QTc la pacientii tratati cu midostaurin (vezi pct. 4.8), totusi, pentru aceasta observatie, nu s-a identificat o explicatie cu privire la mecanismul de producere. La pacientii care prezinta risc de prelungire a intervalului QTc (de exemplu, din cauza administrarii concomitente a altor medicamente si/sau tulburari electrolitice) trebuie luate masuri de precautie. Trebuie avute in vedere evaluari ale intervalului QT prin intermediul EKG daca Rydapt este administrat concomitent cu medicamente care pot prelungi intervalul QT.
Toxicitate pulmonara
Boala pulmonara interstitiala (BPI) si pneumonita, in unele cazuri letale, au aparut la pacientii tratati cu Rydapt in monoterapie sau in asociere cu chimioterapie. Pacientii trebuie monitorizati pentru a se identifica simptomele pulmonare care indica BPI sau pneumonita si tratamentul cu Rydapt trebuie oprit definitiv la pacientii care prezinta simptome pulmonare care indica BPI sau pneumonita de grad
3 (NCI CTCAE), fara etiologie infectioasa.
Toxicitate embriofetala si alaptare
Femeile gravide trebuie informate cu privire la riscul posibil pentru fat; femeile aflate la varsta fertila trebuie sfatuite sa faca un test de sarcina cu 7 zile inainte de inceperea tratamentului cu Rydapt si sa utilizeze metode contraceptive eficace in timpul tratamentului cu Rydapt si timp de minimum 4 luni de la intreruperea tratamentului.
Din cauza posibilelor reactii adverse grave la sugarii alaptati, cauzate de Rydapt, femeile trebuie sa intrerupa definitiv alaptarea in timpul tratamentului cu Rydapt si timp de minimum 4 luni de la intreruperea tratamentului (vezi pct. 4.6).
Copii si adolescenti
Rydapt nu trebuie utilizat in asociere cu scheme terapeutice de chimioterapie combinate intensive la copii si adolescenti cu LAM, care includ antracicline, fludarabina si citarabina, din cauza riscului unei recuperari hematologice prelungite (cum sunt neutropenie severa prelungita si trombocitopenie) (vezi pct. 4.2 si 5.1).
Insuficienta renala severa
Trebuie luate masuri de precautie cand se are in vedere administrarea midostaurin la pacientii cu insuficienta renala severa sau boala renala in stadiu terminal. Pacientii trebuie monitorizati cu atentie pentru a se identifica aparitia toxicitatii (vezi pct. 5.2).
Interactiuni
Trebuie luate masuri de precautie cand se prescrie administrarea de midostaurin concomitent cu medicamente care sunt inhibitori potenti ai CYP3A4, cum sunt urmatoarele si nu numai: antifungice (de exemplu, ketoconazol), anumite antivirale (de exemplu, ritonavir), antibiotice macrolide (de exemplu, claritromicina) si nefazodon, dat fiind ca acestea cresc concentratiile plasmatice ale midostaurin, mai ales cand se re(ia) tratamentul cu midostaurin (vezi pct. 4.5). Trebuie avuta in vedere administrarea concomitenta de medicamente care nu inhiba puternic activitatea CYP3A4. In cazul in care nu exista alternative terapeutice satisfacatoare, pacientii trebuie monitorizati cu atentie pentru a se depista aparitia toxicitatilor legate de midostaurin.
Excipienti
Acest medicament contine hidroxistearat de macrogolglicerol, care poate determina aparitia disconfortului stomacal si diareei.
Acest medicament contine 666 mg alcool etilic (etanol) per doza de 200 mg (doza zilnica maxima), echivalent cu 14 vol. % etanol anhidru. Cantitatea dintr-o doza de 200 mg din acest medicament este echivalenta cu 17 ml bere sau 7 ml vin. Cantitatea mica de alcool din acest medicament nu va avea efecte sesizabile. Alcoolul poate fi nociv la pacientii cu probleme legate de consumul de alcool, epilepsie sau probleme hepatice sau in timpul sarcinii sau alaptarii.
Interactiuni
Midostaurin este metabolizat extensiv la nivel hepatic, in principal prin intermediul enzimelor CYP3A4, care sunt fie induse, fie inhibate de un numar de medicamente administrate concomitent.
Efectul altor medicamente asupra Rydapt
Medicamentele sau substantele despre care se cunoaste ca modifica actiunea CYP3A4 pot influenta concentratiile plasmatice ale midostaurin si, prin urmare, siguranta si/sau eficacitatea Rydapt.
Inductori potenti ai CYP3A4
Este contraindicata administrarea concomitenta a Rydapt cu inductori potenti ai CYP3A4 (de exemplu, carbamazepina, rifampicina, enzalutamid, fenitoina, sunatoare [Hypericum perforatum]) (vezi pct. 4.3). Inductorii potenti ai CYP3A4 scad expunerea la midostaurin si metabolitii sai activi (CGP52421 si CGP62221). Intr-un studiu efectuat la subiecti sanatosi, administrarea concomitenta a inductorului potent al CYP3A4, rifampicina (600 mg zilnic) cu o doza unica de midostaurin de 50 mg, dupa atingerea starii de echilibru, a scazut in medie Cmax a midostaurin cu 73% si ASCinf cu 96%.
CGP62221 a prezentat un model similar. ASClast medie a CGP52421 a scazut cu 60%.
Inhibitori puternici ai CYP3A4
Inhibitorii puternici ai CYP3A4 pot determina cresterea concentratiilor plasmatice ale midostaurin. Intr-un studiu efectuat la 36 subiecti sanatosi, administrarea concomitenta a inhibitorului puternic al CYP3A4, ketoconazol cu o doza unica de midostaurin de 50 mg, dupa atingerea starii de echilibru, a dus la o crestere semnificativa a expunerii la midostaurin (o crestere a Cmax de 1,8 ori si o crestere a ASCinf de 10 ori) si la o crestere de 3,5 ori a ASCinf a CGP62221, in timp ce Cmax ale metabolitilor activi (CGP62221 si CGP52421) au scazut la jumatate (vezi pct. 5.2). Dupa atingerea starii de echilibru, administrarea de midostaurin (50 mg de doua ori pe zi, timp de 21 zile) concomitent cu inhibitorul puternic CYP3A4, itraconazol, la un subset de pacienti (N=7) s-a constatat cresterea de 2,09 ori a expunerii la midostaurin (Cmin). Cmin a CGP52421 a crescut de 1,3 ori, in timp ce nu s-a observat niciun efect semnificativ in ceea ce priveste expunerea la CGP62221 (vezi pct. 4.4).
Efectul Rydapt asupra altor medicamente
Substraturi ale enzimelor CYP
La subiectii sanatosi, administrarea concomitenta a unei doze unice de bupropion (substrat al CYP2B6) cu doze multiple de midostaurin (50 mg de doua ori pe zi), la starea de echilibru, au scazut ASCinf si ASClast ale bupropion cu 48%, respectiv 49% si Cmax cu 55% comparativ cu administrarea bupropion in monoterapie. Aceasta indica faptul ca midostaurin este un inductor slab al CYP2B6.
Medicamentele cu interval terapeutic ingust care sunt substraturi ale CYP2B6 (de exemplu, bupropion sau efavirenz) trebuie utilizate cu precautie atunci cand sunt administrate concomitent cu midostaurin. Poate fi necesara ajustarea dozei pentru obtinerea expunerii optime.
Pe baza datelor in vitro, midostaurin si metabolitii sai activi, CGP52421 si CGP62221, sunt inhibitori ai CYP1A2 si CYP2E1 si inductori ai CYP1A2. Prin urmare, medicamentele cu interval terapeutic ingust care sunt substraturi ale CYP1A2 (de exemplu, tizanidina) si CYP2E1 (de exemplu, clorzoxazona) trebuie utilizate cu precautie atunci cand sunt administrate concomitent cu midostaurin. Poate fi necesara ajustarea dozei pentru obtinerea expunerii optime.
Substraturi ale transportorilor
La subiectii sanatosi, administrarea concomitenta a unei doze unice de rosuvastatina (substrat BCRP) in asociere cu o doza unica de midostaurin (100 mg) a crescut ASCinf si ASClast ale rosuvastatinei cu 37%, respectiv 48%; Cmax aproape ca s-a dublat (2,01 ori) comparativ cu administrarea rosuvastatinei in monoterapie. Aceasta indica faptul ca midostaurin este un inhibitor slab al substraturilor BCRP. Medicamentele cu interval terapeutic ingust care sunt substraturi ale BCRP (de exemplu, rosuvastatina sau atorvastatina) trebuie utilizate cu precautie atunci cand sunt administrate concomitent cu midostaurin. Poate fi necesara ajustarea dozei pentru obtinerea expunerii optime.
Contraceptive hormonale
Nu a existat o interactiune farmacocinetica semnificativa din punct de vedere clinic intre dozele multiple de midostaurin (50 mg de doua ori pe zi) la starea de echilibru si contraceptivele orale care contin etinilestradiol si levonorgestrel la femei sanatoase. Prin urmare, nu se anticipeaza ca eficacitatea contraceptiva a acestei combinatii sa fie afectata de administrarea concomitenta a midostaurin.
Interactiuni cu alimente
La subiectii sanatosi, absorbtia midostaurin (ASC) a crescut, in medie, cu 22% cand Rydapt a fost administrat concomitent cu o masa standard si, in medie cu 59% cand a fost administrat cu o masa cu continut crescut de grasimi. Concentratia plasmatica maxima de midostaurin (Cmax) a scazut cu 20% la administrarea cu o masa standard si cu 27% la administrarea cu o masa cu continut crescut de grasimi, comparativ cu administrarea in conditii de repaus alimentar (vezi pct. 5.2).
Se recomanda administrarea Rydapt impreuna cu alimente.
Sarcina
Femei aflate la varsta fertila
Femeile aflate la varsta fertila trebuie informate ca studiile la animale indica faptul ca midostaurin este nociv pentru fatul in curs de dezvoltare. Femeilor aflate la varsta fertila, active din punct de vedere sexual, li se recomanda sa efectueze un test de sarcina cu 7 zile inainte de inceperea tratamentului cu Rydapt si utilizarea de metode contraceptive eficace (metode care au rate de aparitie a sarcinii sub 1%) cand utilizeaza Rydapt si timp de minimum 4 luni de la intreruperea tratamentului cu Rydapt.
Sarcina
Midostaurin poate fi nociv pentru fat cand este administrat la femei gravide. Nu exista studii adecvate si bine controlate la femeile gravide. Studiile privind toxicitatea asupra functiei de reproducere efectuate la sobolan si iepure au demonstrat faptul ca midostaurin a indus fetotoxicitate (vezi pct. 5.3). Rydapt nu este recomandat in timpul sarcinii si la femei aflate la varsta fertila care nu utilizeaza masuri contraceptive. Femeile gravide trebuie informate cu privire la riscul posibil pentru fat.
Alaptarea
Nu se cunoaste daca midostaurin sau metabolitii sai activi sunt excretati in laptele uman. Datele disponibile la animale au evidentiat faptul ca midostaurin si metabolitii sai activi trec in laptele femelelor de sobolan care alapteaza. Alaptarea trebuie oprita definitiv in timpul tratamentului cu Rydapt si timp de minimum 4 luni de la intreruperea tratamentului.
Fertilitatea
Nu exista date privind efectul Rydapt asupra fertilitatii la om. Studiile la animale privind midostaurin au evidentiat afectarea fertilitatii (vezi pct. 5.3).
Condus auto
Rydapt are influenta minora asupra capacitatii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. Au fost raportate ameteli si vertij la pacientii tratati cu Rydapt si aceste reactii adverse trebuie avute in vedere cand se evalueaza capacitatea unui pacient de a conduce vehicule sau a folosi utilaje.
Reactii adverse
Rezumat al profilului de siguranta
LAM
Evaluarea sigurantei Rydapt (50 mg de doua ori pe zi) la pacientii nou diagnosticati cu LAM, cu mutatie FLT3, se bazeaza pe datele unui studiu de faza III, randomizat, dublu-orb, controlat placebo, efectuat la 717 pacienti. Durata mediana totala a expunerii a fost de 42 zile (interval de 2 pana la 576 zile) la pacientii din bratul de tratament in care s-a administrat Rydapt plus chimioterapie standard, comparativ cu 34 zile (interval de 1 pana la 465 zile) la pacientii din bratul de tratament in care s-a administrat placebo plus chimioterapie standard. La cei 205 pacienti (120 in bratul Rydapt si
85 in bratul placebo) care au intrat in etapa de intretinere, durata mediana de expunere in intretinere a fost de 11 luni pentru ambele brate de tratament (16 pana la 520 zile pentru pacientii din bratul de tratament in care s-a administrat Rydapt si 22 pana la 381 zile in bratul de tratament in care s-a administrat placebo).
Cele mai frecvente reactii adverse (RA) in bratul de tratament in care s-a administrat Rydapt au fost neutropenie febrila (83,4%), greata (83,4%), dermatita exfoliativa (61,6%), varsaturi (60,7%), cefalee (45,9%), petesii (35,8%) si febra cu valori mari (34,5%). Cele mai frecvente RA de gradul 3/4 au fost neutropenie febrila (83,5%), limfopenie (20,0%), infectie la locul de introducere a dispozitivului de administrare (15,7%), dermatita exfoliativa (13,6%), hiperglicemie (7,0%) si greata (5,8%). Cele mai frecvente modificari ale investigatiilor de laborator au fost valori crescute ale hemoglobinei (97,3%), NAN scazut (86,7%), valori serice crescute ale ALT (84,2%), valori serice crescute ale AST (73,9%) si hipokaliemie (61,7%). Cele mai frecvente modificari ale investigatiilor de laborator de grad 3/4 au fost NAN scazut (85,8%), valori scazute ale hemoglobinei (78,5%), valori serice scazute ale ALT (19,4%) si hipokaliemie (13,9%).
RA grave au aparut, cu incidente similare, la pacientii din bratul de tratament in care s-a administrat Rydapt, comparativ cu bratul de tratament in care s-a administrat placebo. Cea mai frecventa RA grava in ambele brate de tratament a fost neutropenia febrila (16%).
Oprirea definitiva a tratamentului din cauza oricarei reactii adverse a avut loc la 3,1% dintre pacientii din bratul de tratament in care s-a administrat Rydapt, comparativ cu 1,3% din bratul de tratament in care s-a administrat placebo. Cea mai frecventa RA de gradul 3/4 care a dus la oprirea definitiva a tratamentului in bratul de tratament in care s-a administrat Rydapt a fost dermatita exfoliativa (1,2%).
Profilul de siguranta in faza de intretinere
In timp ce Tabelul 3 prezinta incidenta RA pentru intreaga durata a studiului, cand faza de intretinere (Rydapt sau placebo in monoterapie) a fost evaluata separat, s-a observat o diferenta in ceea ce priveste tipul si gravitatea RA. De asemenea, incidenta totala a RA in timpul fazei de intretinere a fost, in general, mai scazuta decat in timpul fazei de inductie si consolidare. Totusi, incidentele RA au fost mai mari in bratul de tratament in care s-a administrat Rydapt, decat in bratul in care s-a administrat placebo, pe durata fazei de intretinere. RA care au aparut mai des in bratul de tratament in care s-a administrat midostaurin, comparativ cu placebo, in timpul fazei de intretinere au inclus: greata (46,4% comparativ cu 17,9%), hiperglicemie (20,2% comparativ cu 12,5%), varsaturi (19% comparativ cu 5,4%) si prelungire a intervalului QT (11,9% comparativ cu 5,4%).
Cele mai multe anomalii hematologice raportate au aparut in timpul fazei de inductie si consolidare, cand pacientilor li s-a administrat Rydapt sau placebo in asociere cu chimioterapie. Cele mai frecvente anomalii hematologice de gradul 3/4 raportate la pacienti in timpul fazei de intretinere cu Rydapt au fost scaderea NAN (20,8% comparativ cu 18,8%) si leucopenie (7,5% comparativ cu 5,9%).
RA raportate in timpul fazei de intretinere au dus la intreruperea definitiva a tratamentului la 1,2% dintre pacientii din bratul de tratament in care s-a administrat Rydapt si la niciun pacient din bratul de tratament in care s-a administrat placebo.
MSA, MS-NHA si LCM
Siguranta Rydapt (100 mg de doua ori pe zi), administrat in monoterapie, la pacientii cu MSA, MS- NHA si LCM, a fost evaluata la 142 pacienti, in cadrul a doua studii deschise, multicentrice, cu brat unic de tratament. Durata mediana de expunere la Rydapt a fost de 11,4 luni (interval: 0 pana la
81 luni).
Cele mai frecvente RA au fost greata (82%), varsaturi (68%), diaree (51%), edem periferic (35%) si fatigabilitate (31%). Cele mai frecvente RA de gradul 3/4 au fost fatigabilitate (8,5%), septicemie (7,7%), pneumonie (7%), neutropenie febrila (7%) si diaree (6,3%). Cele mai frecvente modificari ale investigatiilor de laborator non-hematologice au fost hiperglicemie (93,7%), hiperbilirubinemie totala (40,1%), hiperlipazemie (39,4%), valori serice crescute ale aspartat aminotransferazei (AST) (33,8%) si valori serice crescute ale alanin aminotransferazei (ALT) (33,1%), iar cele mai frecvente anomalii hematologice de laborator au fost un numar absolut de limfocite scazut (73,2%) si NAN scazut (58,5%). Cele mai frecvente modificari ale investigatiilor de laborator de gradul 3/4 au fost numar absolut de limfocite scazut (45,8%), NAN scazut (26,8%), hiperglicemie (19%) si hiperlipazemie (17,6%).
Modificarea dozei (intrerupere a administrarii sau ajustare a dozei) cauzata de RA a avut loc la 31% dintre pacienti. Cele mai frecvente RA care au dus la modificarea dozei (incidenta 5%) au fost greata si varsaturi.
RA care au dus la oprirea definitiva a tratamentului au aparut la 9,2% dintre pacienti. Cele mai frecvente (incidenta 1%) au fost neutropenie febrila, greata, varsaturi si efuziune pleurala.
Liste ale reactiilor adverse sub forma de tabel
RA sunt enumerate in functie de baza de date MedDRA pe aparate, sisteme si organe. In cadrul fiecarei clase de sisteme si organe, RA sunt enumerate in functie de frecventa, cele mai frecvente reactii fiind mentionate mai intai, utilizand urmatoarea conventie (CIOMS III): foarte frecvente (mai mare sau egal cu 1/10); frecvente (mai mare sau egal cu 1/100 si mai mic de 1/10); mai putin frecvente (mai mare sau egal cu 1/1000 si mai mic de 1/100); rare (mai mare sau egal cu 1/10000 si mai mic de 1/1000); foarte rare (mai mic de 1/10000); cu frecventa necunoscuta (care nu poate fi estimata din datele disponibile). In cadrul fiecarei grupe de frecventa, reactiile adverse sunt prezentate in ordinea descrescatoare a gravitatii.
LAM
Tabelul 3 prezinta categoria de frecventa a RA raportate in studiul de faza III la pacientii nou diagnosticati cu LAM, cu mutatie FLT3 si in timpul experientei de dupa punerea pe piata.
Tabelul 3 Reactii adverse observate privind LAM
| Reactie adversa | Toate gradele | Grade 3/4 | Categoria de frecventa |
| Rydapt + chemo n=2291% | Rydapt + chemo n=3451% | ||
| Infectii si infestari | |||
| Infectie asociata dispozitivului utilizat | 24 | 15,7 | Foarte frecvente |
| Infectie a cailor respiratorii superioare | 5,2 | 0,6 | Frecvente |
| Septicemie neutropenica | 0,9 | 3,5 | Mai putin frecvente |
| Tulburari hematologice si limfatice | |||
| Neutropenie febrila | 83,4 | 83,5 | Foarte frecvente |
| Petesii | 35,8 | 1,2 | Foarte frecvente |
| Limfopenie | 16,6 | 20 | Foarte frecvente |
| Tulburari ale sistemului imunitar | |||
| Hipersensibilitate | 15,7 | 0,6 | Foarte frecvente |
| Tulburari metabolice si de nutritie | |||
| Hiperuricemie | 8,3 | 0,6 | Frecvente |
| Tulburari psihice | |||
| Insomnie | 12,2 | Foarte frecvente | |
| Tulburari ale sistemului nervos | |||
| Cefalee | 45,9 | 2,6 | Foarte frecvente |
| Sincopa | 5,2 | 4,6 | Frecvente |
| Tremor | 3,9 | Frecvente | |
| Tulburari oculare | |||
| Edem palpebral | 3,1 | Frecvente | |
| Tulburari cardiace | |||
| Hipotensiune arteriala | 14,4 | 5,5 | Foarte frecvente |
| Tahicardie sinusala | 9,6 | 1,2 | Frecvente |
| Hipertensiune arteriala | 7,9 | 2,3 | Frecvente |
| Efuziune pericardica | 3,5 | 0,6 | Frecvente |
| Tulburari respiratorii, toracice si mediastinale | |||
| Epistaxis | 27,5 | 2,6 | Foarte frecvente |
| Durere laringiana | 11,8 | 0,6 | Foarte frecvente |
| Boala pulmonara interstitiala/Pneumonita2 | 11,4 | 4,9 | Foarte frecvente |
| Dispnee | 10,9 | 5,5 | Foarte frecvente |
| Efuziune pleurala | 5,7 | 0,9 | Frecvente |
| Rinofaringita | 8,7 | Frecvente | |
| Sindromul de detresa respiratorie acuta | 2,2 | 2,3 | Frecvente |
| Tulburari gastro-intestinale | |||
| Greata | 83,4 | 5,8 | Foarte frecvente |
| Varsaturi | 60,7 | 2,9 | Foarte frecvente |
| Stomatita | 21,8 | 3,5 | Foarte frecvente |
| Durere in partea superioara a abdomenului | 16,6 | Foarte frecvente | |
| Hemoroizi | 15,3 | 1,4 | Foarte frecvente |
| Disconfort anorectal | 7 | 0,9 | Frecvente |
| Disconfort abdominal | 3,5 | Frecvente | |
| Afectiuni cutanate si ale tesutului subcutanat | |||
| Dermatita exfoliativa | 61,6 | 13,6 | Foarte frecvente |
| Hiperhidroza | 14,4 | Foarte frecvente | |
| Xerodermie | 7 | Frecvente | |
| Keratita | 6,6 | 0,3 | Frecvente |
| Tulburari musculo-scheletice si ale tesutului conjunctiv | |||
| Dorsalgie | 21,8 | 1,4 | Foarte frecvente |
| Artralgie | 14 | 0,3 | Foarte frecvente |
| Durere la nivelul oaselor | 9,6 | 1,4 | Frecvente |
| Durere la nivelul extremitatilor | 9,6 | 1,4 | Frecvente |
| Durere la nivelul gâtului | 7,9 | 0,6 | Frecvente |
| Tulburari generale si la nivelul locului de administrare | |||
| Febra cu valori mari | 34,5 | 3,2 | Foarte frecvente |
| Tromboza asociata cateterului | 3,5 | 2 | Frecvente |
| Investigatii diagnostice | |||
| Valori scazute ale hemoglobinei* | 97,3 | 78,5 | Foarte frecvente |
| NAN scazut* | 86,7 | 85,8 | Foarte frecvente |
| ALT crescut* | 84,2 | 19,4 | Foarte frecvente |
| AST crescut* | 73,9 | 6,4 | Foarte frecvente |
| Hipokaliemie* | 61,7 | 13,9 | Foarte frecvente |
| Hiperglicemie | 20,1 | 7 | Foarte frecvente |
| Hipernatremie* | 20 | 1,2 | Foarte frecvente |
| Prelungire a intervalului QT pe electrocardiograma3 | 19,7 | 5,8 | Foarte frecvente |
| Prelungire a timpului de tromboplastina partial activata | 12,7 | 2,6 | Foarte frecvente |
| Hipercalcemie* | 6,7 | 0,6 | Frecvente |
| Crestere in greutate | 6,6 | 0,6 | Frecvente |
| 1Pentru centrele de studiu din America de Nord, au fost colectate toate gradele pentru cele 13 reactii adverse pre-specificate. Pentru toate celelalte reactii adverse, au fost colectate numai gradele 3 si 4. Prin urmare, au fost sintetizate RA de toate gradele numai pentru pacientii de la centrele de studiu din America de Nord, in timp ce gradele 3 si 4 sunt sintetizate la toate centrele de studiu.2Aceasta RA a fost inclusa dupa identificare dupa punerea pe piata.Boala pulmonara interstitiala a fost derivata din experienta de dupa punerea pe piata cu Rydapt prin rapoarte spontane de caz si cazuri din literatura de specialitate.Nu au fost raportate cazuri de boala pulmonara interstitiala in studiul de faza III.3Aceasta RA a fost inclusa dupa identificare dupa punerea pe piata.* Frecventa se bazeaza pe valorile analizelor de laborator. | |||
MSA, MS-NHA si LCM
Tabelul 4 prezinta categoriile de frecventa ale RA pe baza datelor centralizate din doua studii la pacienti cu MSA, MS-NHA si LCM.
Tabelul 4 Reactii adverse observate privind MSA, MS-NHA si LCM
| Reactie adversa | Rydapt (100 mg de doua ori pe zi) N=142 | Categoria de frecventa | |
| Toate gradele% | Grad 3/4% | ||
| Infectii si infestari | |||
| Infectie a cailor urinare | 13 | 2,8 | Foarte frecvente |
| Infectie a cailor respiratorii superioare | 11 | 1,4 | Foarte frecvente |
| Pneumonie | 8,5 | 7,0 | Frecvente |
| Septicemie | 7,7 | 7,7 | Frecvente |
| Bronsita | 5,6 | Frecvente | |
| Herpes oral | 4,9 | Frecvente | |
| Cistita | 4,2 | Frecvente | |
| Sinuzita | 4,2 | 0,7 | Frecvente |
| Erizipel | 3,5 | 1,4 | Frecvente |
| Herpes zoster | 3,5 | 0,7 | Frecvente |
| Tulburari hematologice si limfatice | |||
| Neutropenie febrila | 7,7 | 7,0 | Frecvente |
| Tulburari ale sistemului imunitar | |||
| Hipersensibilitate | 2,1 | Frecvente | |
| soc anafilactic | 0,7 | 0,7 | Mai putin frecvente |
| Tulburari ale sistemului nervos | |||
| Cefalee | 26 | 1,4 | Foarte frecvente |
| Ameteli | 13 | Foarte frecvente | |
| Tulburare a atentiei | 7 | Frecvente | |
| Tremor | 6,3 | Frecvente | |
| Tulburari acustice si vestibulare | |||
| Vertij | 4,9 | Frecvente | |
| Tulburari vasculare | |||
| Hipotensiune arteriala | 9,2 | 2,1 | Frecvente |
| Hematom | 6,3 | 0,7 | Frecvente |
| Tulburari respiratorii, toracice si mediastinale | |||
| Dispnee | 18 | 5,6 | Foarte frecvente |
| Tuse | 16 | 0,7 | Foarte frecvente |
| Efuziune pleurala | 13 | 4,2 | Foarte frecvente |
| Epistaxis | 12 | 2,8 | Foarte frecvente |
| Durere orofaringiana | 4,2 | Frecvente | |
| Boala pulmonarainterstitiala/Pneumonita1 | 2,1 | Frecvente | |
| Tulburari gastro-intestinale | |||
| Greata | 82 | 5,6 | Foarte frecvente |
| Varsaturi | 68 | 5,6 | Foarte frecvente |
| Diaree | 51 | 6,3 | Foarte frecvente |
| Constipatie | 29 | 0,7 | Foarte frecvente |
| Dispepsie | 5,6 | Frecvente | |
| Hemoragie gastro-intestinala | 4,2 | 3,5 | Frecvente |
| Tulburari generale si la nivelul locului de administrare | |||
| Edem periferic | 35 | 3,5 | Foarte frecvente |
| Fatigabilitate | 31 | 8,5 | Foarte frecvente |
| Febra cu valori mari | 27 | 4,2 | Foarte frecvente |
| Astenie | 4,9 | 0,7 | Frecvente |
| Frisoane | 4,9 | Frecvente | |
| Edem | 4,2 | 0,7 | Frecvente |
| Investigatii diagnostice | |||
| Hiperglicemie (nu in conditii de reapus alimentar)* | 93,7 | 19,0 | Foarte frecvente |
| Numar absolut de limfocite scazut* | 73,2 | 45,8 | Foarte frecvente |
| NAN scazut* | 58,5 | 26,8 | Foarte frecvente |
| Bilirubinemie totala scazuta* | 40,1 | 4,9 | Foarte frecvente |
| Lipazemie crescuta* | 39,4 | 17,6 | Foarte frecvente |
| Valori AST crescute* | 33,8 | 2,8 | Foarte frecvente |
| Valori ALT crescute* | 33,1 | 3,5 | Foarte frecvente |
| Amilaza serica crescuta* | 20,4 | 7,0 | Foarte frecvente |
| Prelungire a intervalului QT peelectrocardiograma1 | 10,6 | 0,7 | Foarte frecvente |
| Crestere in greutate | 5,6 | 2,8 | Frecvente |
| Leziuni, intoxicatii si complicatii legate de procedurile utilizate | |||
| Contuzie | 6,3 | Frecvente | |
| Cadere | 4,2 | 0,7 | Frecvente |
| * Frecventa se bazeaza pe valorile de laborator.1Aceste RA au fost incluse dupa identificare dupa punerea pe piata. | |||
Descriere a anumitor reactii adverse
Tulburari gastro-intestinale
Au fost observate greata, varsaturi si diaree la pacientii cu LAM, MSA, MS-NHA si LCM. La pacientii cu MSA, MS-NHA si LCM, aceste evenimente au determinat ajustarea dozei sau intreruperea administrarii la 26% dintre pacienti si oprirea definitiva a administrarii dozei la 4,2% dintre pacienti. Cele mai multe dintre evenimente au aparut in primele 6 luni de tratament si au fost tratate prin administrarea profilactica de medicamente de sustinere.
La populatia de pacienti cu MS in stadiu avansat, a fost necesara modificarea dozei sau intreruperea tratamentului la 17 (12%) pacienti din cauza gretei, la 13 (9,2%) din cauza varsaturilor si la 7 (4,9%) din cauza diareei. Rata de oprire definitiva a tratamentului a fost scazuta, 2 (1,4%) pacienti intrerupand definitiv administrarea din cauza gretei, 3 (2,1%) pacienti din cauza varsaturilor si 1 (0,7%) pacient din cauza diareei. Cele mai multe dintre evenimente au avut loc in primele 6 luni de tratament si au fost tratate corespunzator cu medicatie profilactica de sustinere.
Raportarea reactiilor adverse suspectate
Raportarea reactiilor adverse suspectate dupa autorizarea medicamentului este importanta. Acest lucru permite monitorizarea continua a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesionistii din domeniul sanatatii sunt rugati sa raporteze orice reactie adversa suspectata prin intermediul sistemului national de raportare, astfel cum este mentionat in Anexa V.
Supradozaj
Experienta raportata privind supradozajul la om este foarte limitata. Au fost administrate doze unice de pana la 600 mg, cu un nivel acceptabil de tolerabilitate acuta. Reactiile adverse observate au fost diaree, durere abdominala si varsaturi.
Nu exista un antidot specific cunoscut pentru midostaurin. In caz de supradozaj, pacientii trebuie monitorizati indeaproape pentru a se identifica semnele sau simptomele reactiilor adverse. Trebuie initiat tratament simptomatic adecvat si de sustinere.
Proprietati farmacologice
Proprietati farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutica: medicamente antineoplazice, inhibitori de protein kinaza, codul ATC: L01EX10
Mecanism de actiune
Midostaurin inhiba receptorii multipli ai tirozin kinazelor, inclusiv kinaza FLT3 si KIT. Midostaurin inhiba semnalizarea receptorului FLT3 si induce oprirea ciclului celular si apoptoza in celulele leucemice care exprima receptori mutanti FLT3 ITD sau TKD sau exprima in exces receptori FLT3 non-mutanti. In vitro, datele indica faptul ca midostaurin inhiba receptorii KIT D816V mutanti la valorile de expunere obtinute la pacienti (expunere medie obtinuta mai mare decat CI50). In vitro, datele indica faptul ca receptorii KIT non-mutanti sunt inhibati intr-o masura mult mai mica la aceste concentratii (expunere medie obtinuta mai mica decat CI50). Midostaurin interfereaza cu semnalizarea mediata de KIT D816V aberant si inhiba proliferarea si supravietuirea mastocitelor si eliberarea histaminelor.
In plus, midostaurin inhiba diversi alti receptori ai tirozin kinazelor, precum sunt PDGFR (receptor al factorului de crestere derivat din trombocite) sau VEGFR2 (receptor 2 al factorului de crestere endotelial vascular), precum si alte componente ale familiei serin/treonin kinaze PKC (protein kinaza C). Midostaurin se leaga la domeniul catalitic al acestor kinaze si inhiba semnalizarea mitogena a factorilor respectivi de crestere la nivel celular, ducand la oprirea cresterii.
Midostaurin in asociere cu substantele active administrate in chimioterapie (citarabina, doxorubicina, idarubicina si daunorubicina) a actionat sinergic prin inhibarea cresterii liniilor celulare LAM care exprima FLT3-ITD.
Efecte farmacodinamice
Au fost identificati doi metaboliti majori in modelele murine si la om, si anume CGP62221 si CGP52421. In testele privind proliferarea cu celule care exprima FLT3-ITD, CGP62221 a demonstrat o potenta similara comparativ cu compusul-mama, totusi, CGP52421 a fost de aproximativ 10 ori mai putin potent.
Electrofiziologie cardiaca
Un studiu dedicat privind intervalul QT efectuat la 192 subiecti sanatosi, carora li s-a administrat o doza de 75 mg de doua ori pe zi, nu a evidentiat o prelungire semnificativa din punct de vedere clinic a intervalului QT cauzata de midostaurin si CGP62221, dar durata studiului nu a fost suficient de mare pentru a estima efectele asupra prelungirii intervalului QTc a metabolitului cu actiune de lunga durata, CGP52421. Prin urmare, modificarea fata de valoarea de baza a intervalului QTcF, impreuna cu modificarea concentratiilor plasmatice ale midostaurin si ambilor metaboliti, au fost evaluate in continuare intr-un studiu de faza II, efectuat la 116 pacienti cu MSA, MS-NHA sau LCM. La valorile maxime mediane ale Cmin, atinse in cazul administrarii unei doze de 100 mg de doua ori pe zi, midostaurin, CGP62221 sau CGP52421 nu au prezentat potential de a determina prelungirea semnificativa din punct de vedere clinic a intervalului QTcF, dat fiind ca limitele superioare ale modificarii anticipate la aceste concentratii au fost sub 10 msec (5,8, 2,4, respectiv 4,0 msec). La populatia cu MSA, MS-NHA sau LCM la care s-a efectuat minimum o masuratoare EKG, 25,4% dintre pacienti au prezentat valori ale intervalului QTcF mai mari de 450 ms si 4,7% au prezentat valori ale intervalului QTcF mai mari de 480 ms.
Eficacitate si siguranta clinica
LAM
Eficacitatea si siguranta midostaurin in asociere cu chimioterapia standard, comparativ cu placebo plus chimioterapie standard si in monoterapie de intretinere au fost investigate in cadrul unui studiu de
faza III, randomizat, dublu-orb, efectuat la 717 pacienti (cu varsta cuprinsa intre 18 si 60 ani). Pacientii nou diagnosticati cu LAM, cu mutatie FLT3, asa cum a fost determinat in cadrul unui studiu clinic, au fost randomizati (1:1) pentru a li se administra midostaurin 50 mg de doua ori pe zi (n=360) sau placebo (n=357), secvential, in asociere cu schema standard daunorubicina (60 mg/m2 zilnic, in zilele 1-3) / citarabina (200 mg/m2 zilnic, in zilele 1-7) pentru inductie si citarabina in doza mare
(3 g/m2 la interval de 12 ore, in zilele 1, 3, 5) pentru terapie de consolidare, urmata de tratament continuu cu midostaurin sau placebo, in functie de alocarea initiala, timp de 12 cicluri suplimentare (28 zile/ciclu). In timp ce studiul a inclus pacienti cu diverse anomalii citogenetice asociate cu LAM, pacientii cu leucemie acuta promielocitara (M3) sau LAM asociata terapiei au fost exclusi. Pacientii au fost stratificati in functie de status-ul mutatiei FLT3: TKD, ITD cu raport alelic mai mic de 0,7 si ITD cu raport alelic 0,7.
Cele doua brate de tratament au fost, in general, echilibrate din punct de vedere al datelor demografice privind caracteristicile bolii. Varsta mediana a pacientilor a fost de 47 ani (interval: 18 la 60 ani), cei mai multi pacienti au avut un status al performantei ECOG de 0 sau 1 (88,3%) si au fost diagnosticati cu LAM de novo (95%). Dintre pacientii cu informatii raportate privind rasa, 88,1% au fost caucazieni. Cei mai multi dintre pacienti (77,4%) au prezentat mutatii FLT3-ITD, cei mai multi dintre acestia (47,6%) au avut un raport alelic mic (mai mic de 0,7) si 22,6% dintre pacienti au prezentat mutatii
FLT3-TKD. Patruzeci si opt de procente au fost de sex masculin in bratul de tratament in care s-a administrat midostaurin si 41% au fost de sex masculin in bratul de tratament in care s-a administrat placebo.
Pacientii la care s-a efectuat transplant hematopoietic cu celule stem (TCS) au intrerupt administrarea tratamentului inainte de inceperea schemei de conditionare TCS. Rata globala a TCS a fost de 59,4% (214/360) pentru pacientii din bratul de tratament in care s-a administrat midostaurin plus chimioterapie standard, comparativ cu 55,2% (197/357) pentru pacientii din bratul de tratament in care s-a administrat placebo plus chimioterapie standard. Toti pacientii au fost monitorizati din punct de vedere al supravietuirii.
Criteriul pricipal de evaluare al studiului a fost supravietuirea globala (SG), masurata de la data randomizarii pana la decesul din orice cauze. Analiza primara a fost efectuata dupa o urmarire minima de aproximativ 3,5 ani de la randomizarea ultimului pacient. Studiul a demonstrat o imbunatatire semnificativa din punct de vedere statistic a SG, cu o reducere de 23% a riscului de deces pentru pacientii din bratul de tratament in care s-a administrat midostaurin plus chimioterapie standard, comparativ cu pacientii din bratul de tratament in care s-a administrat placebo plus chimioterapie standard (vezi Tabelul 6 si Figura 1).
Figura 1 Curba Kaplan-Meier pentru supravietuirea globala, necenzurata pentru TCS
Midostaurin (n=360) Mediana: 74,7 luni
Placebo (n=357) Mediana: 25,6 luni
RR: 0,774 (II 95%, 0,629-0,953)
P=0,0078
Probabilitatea supravietuirii globale totale, %
100
80
60
40
20
Pacienti la risc
0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 66 72 78 84
Luni Luni Midostaurin Placebo 0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 66 72
360 314 269 234 208 189 181 174 133 120 77 50 22
357 284 221 179 163 152 148 141 110 95 71 45 20
78 84
1 0
1 0
Criteriul secundar de evaluare a fost supravietuirea fara evenimente (SFE; un eveniment SFE este definit ca neobtinerea unei remisiuni complete (RC) in 60 zile de la initierea protocolului de tratament, recidiva sau deces din orice cauza). SFE a evidentiat o imbunatatire semnificativa din punct de vedere statistic pentru midostaurin plus chimioterapie standard, comparativ cu placebo plus chimioterapie standard (RR: 0,78 [II 95%, 0,66 pana la 0,93] p = 0,0024) si SFE mediana de 8,2 luni, respectiv
3,0 luni; vezi Tabelul 5.
Tabelul 5 Eficacitatea midostaurin in LAM
| Parametrul de eficacitate | Midostaurin n=360 | Placebo n=357 | RR* (Ii 95%) | Valoarep ¥ |
| Supravietuirea globala (SG)1 luni | ||||
| SG mediana in luni (Ii 95%) | 74,7 (31,5, NE) | 25,6 (18,6, 42,9) | 0,77 (0,63, 0,95) | 0,0078 |
| Estimari Kaplan-Meier la 5 ani (Ii 95%) | 0,51 (0,45, 0,56) | 0,43 (0,38, 0,49) | ||
| Supravietuire fara evenimente (SFE)2 | ||||
| SFE mediana in luni, avand in vedere RC in 60 zile de la inceperea tratamentului (Ii 95%) | 8,2 (5,4, 10,7) | 3,0 (1,9, 5,9) | 0,78 (0,66, 0,93) | 0,0024 |
| SFE mediana in luni, avand in vedere RC in orice moment intimpul inductiei (Ii 95%) | 10,2 (8,1, 13,9) | 5,6 (2,9, 6,7) | 0,73 (0,61, 0,87) | 0,0001 |
| Supravietuirea fara progresia bolii (SFPB) | ||||
| SFPB mediana in luni (Ii 95%) | 26,7 (19,4, NE) | 15,5 (11,3, 23,5) | 0,71 (0,55, 0,92) | 0,0051 |
| Remisiune completa (RC) | ||||
| in 60 zile de la inceperea tratamentului (%) | 212 (58,9) | 191 (53,5) | NE | 0,073§ |
| in orice moment in timpul inductiei(%) | 234 (65,0) | 207 (58,0) | NE | 0,027§ |
| Incidenta cumulativa a recidivei (ICR) | ||||
| Mediana (Ii 95%) | NE (25,7, NE) | 17,6 (12,7, 46,3) | 0,68 (0,52, 0,89) | 0,0023 |
| 1criteriu principal de evaluare; 2criteriu secundar de evaluare; NE: Neestimat*Risc relativ (RR) estimat utilizand modelul de regresie Cox, stratificat in functie de factorul mutatie FLT3 la randomizare.¥Valoare p unilaterala, calculata utilizand testul log-rank stratificat in functie de factorul mutatie FLT3 la randomizare.§Nesemnificativ | ||||
A existat o tendinta care a favorizat midostaurin pentru rata RC pana in ziua 60 pentru bratul de tratament in care s-a administrat midostaurin (58,9% comparativ cu 53,5%; p=0,073) care a continuat cand s-au avut in vedere toate RC in timpul inductiei (65,0% comparativ cu 58,0%; p=0,027). In plus, la pacientii care au obtinut remisiune completa in timpul inductiei, incidenta cumulata a recidivei la 12 luni a fost de 26% in bratul de tratament in care s-a administrat midostaurin, comparativ cu 41% in bratul de tratament in care s-a administrat placebo.
Cand au fost evaluate la momentul TCS, analizele sensibilitatii atat pentru SG, cat si pentru SFE au sustinut si beneficiul clinic asociat administrarii midostaurin plus chimioterapie standard, comparativ cu placebo.
Rezultatele privind SG dupa status-ul TCS sunt prezentate in Figura 2. Pentru SFE, avand in vedere remisiunile complete in termen de 60 zile de la inceperea tratamentului studiat, RR a fost 0,602 (II 95%: 0,372, 0,974] pentru pacientii cu TCS si 0,827 (II 95%: 0,689, 0,993) pentru pacientii cu TCS, in favoarea midostaurin.
Figura 2 Curba Kaplan Meier pentru supravietuirea generala in functie de statusul TCS in LAM
Subiecti
MIDOSTAURIN TCS 214
PLACEBO TCS 197
MIDOSTAURIN fara TCS 146
PLACEBO fara TCS 160
Eveniment
100
105
71
81
Supravietuire
mediana
(luni) II 95%
74,7
35,9
31,7
14,7
37,3 N.E.
22,6 N.E.
16,9 N.E.
10,0 36.9
1: MIDOSTAURIN TCS
2: PLACEBO TCS
3: MIDOSTAURIN fara TCS
4: PLACEBO fara TCS
Cenzurat
RR (II 95%) TCS 0,780 (0,593, 1,026)
RR (II 95%) fara TCS 0,798 (0,580, 1,098)
100%
80%
Probabilitatea supravietuirii (%)
60%
40%
20%
0%
0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 66 72 78 84
Supravietuirea generala (luni)
Nr. de pacienti inca la risc
| 1 | 214 | 207 | 178 | 154 | 137 | 122 | 117 | 112 | 84 | 76 | 50 | 33 | 12 | 1 | |
| 2 | 197 | 184 | 151 | 118 | 105 | 97 | 93 | 90 | 67 | 58 | 42 | 28 | 12 | 1 | |
| 3 | 146 | 107 | 91 | 80 | 71 | 67 | 64 | 62 | 49 | 44 | 27 | 17 | 10 | ||
| 4 | 160 | 100 | 70 | 61 | 58 | 55 | 55 | 51 | 43 | 37 | 29 | 17 | 8 |
Intr-o analiza a subgrupelor, nu a fost observat niciun beneficiu aparent privind SG la femei, totusi, a fost observat un beneficiu asociat tratamentului la femei in ceea ce priveste toate criteriile secundare de evaluare a eficacitatii (vezi Tabelul 6).
Tabelul 6 Prezentare generala a SG, SFE, RC, SFPB si ICR in functie de sex la pacientii cu LAM
| Criteriu final | Total Ii 95% | Barbati Ii 95% | Femei Ii 95% |
| SG (RR) | 0,774(0,629, 0,953) | 0,533(0,392, 0,725) | 1,007(0,757, 1,338) |
| SFE (inductie RC) (RR) | 0,728(0,613, 0,866) | 0,660(0,506, 0,861) | 0,825(0,656, 1,037) |
| Inductie RC (OR) | 0,743*(0,550, 1,005) | 0,675*(0,425, 1,072) | 0,824*(0,552, 1,230) |
| SFPB (inductie RC) (RR) | 0,663(0,516, 0,853) | 0,594(0,408, 0,865) | 0,778(0,554, 1,093) |
| ICR (inductie RC)(RR) | 0,676(0,515, 0,888) | 0,662(0,436, 1,006) | 0,742(0,516, 1,069) |
| *Odds ratio/Raportul cotelor calculate ca (Fara remisie completa in bratul in care s-a administrat tratament/Remisie completa in tratament) / (Fara remisie completa in bratul in care s-a administrat placebo/remisie completa bratul in care s-a administrat placebo)RR=Risc relativ; OR=odds ratio/raportul cotelor | |||
Eficacitatea si siguranta la pacientii cu varsta 60-70 au fost evaluate ca parte a studiului de faza 2, cu brat unic de tratament, initiat de investigator, privind midostaurin in asociere cu inductie intensiva, consolidare, inclusiv TCS alogen, si tratament de intretinere cu monoterapie la pacientii cu LAM cu mutatie FLT3-ITD. Pe baza analizei finale , rata SFE la 2 ani (criteriu final principal) a fost de 34% (II 95%: 27,44) si SG mediana a fost de 22.7 luni la pacientii cu varsta de peste 60 ani (128 din
440 pacienti).
MSA, MS-NHA si LCM
Eficacitatea midostaurin la pacientii cu MSA, MS-NHA si LCM, denumite colectiv mastocitoza sistemica (MS) in stadiu avansat, a fost evaluata in doua studii deschise, multicentrice, cu brat unic de tratament (142 pacienti in total).
Studiul pivot a fost un studiu de faza II, multicentric, cu brat unic de tratament, efectuat la 116 pacienti cu MS in stadiu avansat (Studiu CPKC412D2201). Midostaurin a fost administrat pe cale orala, in doza de 100 mg de doua ori pe zi, pana la progresia bolii sau nivel intolerabil de toxicitate. Dintre cei 116 pacienti inrolati, 89 au fost considerati eligibili pentru evaluarea raspunsului si au constituit populatia pentru evaluarea eficacitatii primare. Dintre acestia, 73 pacienti au avut MSA (57 cu NHA) si 16 pacienti au avut LCM (6 cu NHA). Varsta mediana la populatia pentru evaluarea eficacitatii primare a fost de 64 ani, cu aproximativ jumatate din pacienti avand varsta de 65 ani. La aproximativ o treime (36%) s-a administrat terapie antineoplazica prealabila pentru MSA, MS-NHA sau LCM. La momentul initial, la populatia pentru evaluarea eficacitatii primare, 65% dintre pacienti au avut
mai mare de 1 rezultat masurabil C (trombocitopenie, hipoalbuminemie, anemie, hiperbilirubinemie, anemie dependenta de transfuzii, piedere in greutate, neutropenie, valori crescute ale ALT sau valori crescute ale AST). Mutatia KIT D816V a fost detectata la 82% dintre pacienti.
Criteriul principal de evaluare a fost rata globala de raspuns (RGR). Ratele de raspuns au fost evaluate pe baza criteriilor modificate Valent si Cheson, iar raspunsurile au fost centralizate de un comitet de coordonare a studiului. Criteriile secundare de evaluare au inclus durata raspunsului, timpul pana la raspuns si supravietuirea globala. Raspunsurile la midostaurin sunt prezentate in Tabelul 7. Actiunea a fost observata indiferent de numarul de terapii anterioare si prezenta sau absenta unei NHA. Au fost observate raspunsuri confirmate, atat la pacientii cu mutatie KIT D816V (RGR=63%), cat si la pacientii cu KIT D816V non-mutant sau cu status necunoscut (RGR=43,8%). Totusi, supravietuirea mediana la pacientii cu mutatie KIT D816V a fost mai lunga, si anume de 33,9 luni (II 95%: 20,7, 42), decat la pacientii cu KIT D816V non-mutant sau cu status necunoscut, si anume 10 luni (II 95%: 6,9, 17,4). Patruzeci si sase de procente dintre pacienti au prezentat scaderi ale infiltratiilor la nivelul maduvei osoase care au depasit 50% si 58% au prezentat o scadere a concentratiilor serice ale triptazei care a depasit 50%. Volumul splenic a scazut cu 10% la 68,9% dintre pacientii cu minimum 1 evaluare dupa momentul initial (26,7% dintre pacienti au prezentat o scadere de 35%, ceea ce este corelat cu o scadere 50% identificata prin palpare).
Timpul median pana la raspuns a fost de 0,3 luni (interval: 0,1 la 3,7 luni). Durata mediana a urmaririi a fost de 43 luni.
Tabelul 7 Eficacitatea midostaurin in MSA, MS-NHA si LCM: populatie pentru evaluarea eficacitatii primare
| Toti pacientii | MSA | MS-NHA | LCM | |
| N=89 | N=16 | N=57 | N=16 | |
| Criteriu principal de evaluare | ||||
| Raspuns global, n (%) | 53 (59,6) | 12 (75,0) | 33 (57,9) | 8 (50,0) |
| (II 95%) | (48,6, 69,8) | (47,6, 92,7) | (44,1, 70,9) | (24,7, 75,3) |
| Raspuns major, n (%) | 40 (44,9) | 10 (62,5) | 23 (40,4) | 7 (43,8) |
| Raspuns partial, n (%) | 13 (14,6) | 2 (12,5) | 10 (17,5) | 1 (6,3) |
| Boala stabila, n (%) | 11 (12,4) | 1 (6,3) | 7 (12,3) | 3 (18,8) |
| Boala progresiva, n (%) | 10 (11,2) | 1 (6,3) | 6 (10,5) | 3 (18,8) |
| Criterii secundare deevaluare | ||||
| Durata mediana araspunsului, luni (II 95%) | 18,6 (9,9, 34,7) | 26,8 (5,5, NE) | 10,7 (7,4, 22,8) | NR (3,6, NE) |
| Supravietuirea globala mediana, luni (II 95%) | 26,8 (17,6, 34,7) | 51,1 (28,7, NE) | 20,7 (16,3, 33,9) | 9,4 (7,5, NE) |
| Estimari Kaplan-Meier la 5 ani (II 95%) | 26,1 (14,6, 39,2) | 34,8 (1,7, 76,2) | 19,9 (8,6, 34,5) | 33,7 (12,3, 56,8) |
| NE: Neestimata, NR: NeatinsaLa pacientii la care s-a administrat terapie antineoplazica, alta decat terapia studiata, s-a considerat ca a avut loc progresia bolii la data administrarii noii terapii. | ||||
Desi studiul a fost conceput pentru a fi evaluat cu criterii modificate Valent si Cheson, ca analiza exploratorie post-hoc, eficacitatea a fost, de asemenea, evaluata conform criteriilor privind consensul stabilite de Grupul International de Lucru 2013 Cercetare si tratament in neoplaziile mieloproliferative Reteaua de competenta europeana privind mastocitoza (2013 International Working Group - Myeloproliferative Neoplasms Research and Treatment - European Competence Network on Mastocytosis (IWG-MRT-ECNM). Raspunsul la Rydapt a fost determinat, utilizand un algoritm de calcul aplicat fara adjudecare. Dintre cei 116 pacienti, 113 avea un indice C definit conform criteriilor de raspuns IWG (exclusiv ascita ca indice C). Au fost avute in vedere toate raspunsurile si a fost necesara o confirmare la 12 saptamani (vezi Tabelul 8).
Tabelul 8 Eficacitatea midostaurin in MSA, MS-NHA si LCM conform criteriilor de consens IWG-MRT-ECNM, cu utilizarea unei abordari algoritmice
| Totipacientii evaluati | MSA | MS-NHA | LCM | Subtip necunoscut | |
| N=113 | N=15 | N=72 | N=21 | N=5 | |
| Raspuns global, n (%) | 32 (28,3) | 9 (60,0) | 15 (20,8) | 7 (33,3) | 1 (20,0) |
| (II 95%) | (20,2, 37,6) | (32,3, 83,7) | (12,2, 32,0) | (14,6, 57,0) | (0,5, 71,6) |
| Cel mai bun raspuns global, n (%) | |||||
| Remisie completa | 1 (0,9) | 1 (4,8) | |||
| Remisie partiala | 17 (15,0) | 5 (33,3) | 8 (11,1) | 3 (14,3) | 1 (20,0) |
| Ameliorare clinica | 14 (12,4) | 4 (26,7) | 7 (9,7) | 3 (14,3) | |
| Durata raspunsului * | |||||
| n/N (%) | 11/32 (34,4) | 4/9 (44,4) | 4/15 (26,7) | 3/7 (42,9) | 0/1 (0,0) |
| mediana (II 95%) | NE | 36,8 | NE | NE | NE |
| (27,0, NE) | (10,3, 36,8) | (17,3, NE) | (4,1, NE) | ||
| Supravietuire generala | |||||
| n/N (%) | 65/113 | 4/15 (26,7) | 49/72 | 12/21 | 0/5 (0,0) |
| (57,5) | (68,1) | (57,1) | |||
| mediana (95% CI) | 29,9 | 51,1 | 22,1 | 22,6 | NE |
| (20,3, 42,0) | (34,7, NE) | (16,8, 32,2) | (8,3, NE) | ||
| *Perioada de confirmare pentru raspunsuri: 12 saptamâni Analiza a exclus ascita ca indice C.La pacientii care au administrat tratament anti-neoplazic, In afara studiului, s-a considerat ca a avut loc progresia bolii la administrarea noii terapii. | |||||
Studiul de sustinere a fost un studiu de faza II, deschis, multicentric, cu brat unic de tratament, efectuat la 26 pacienti cu MSA, MS-NHA si LCM (CPKC412A2213). Midostaurin a fost administrat pe cale orala, in doza de 100 mg de doua ori pe zi, in cicluri de 28 zile. Lipsa unui raspuns major (RM) sau raspuns partial (RP) pana la sfarsitul celui de-al doilea ciclu a necesitat oprirea definitiva a tratamentului studiat. Douazeci (76,9%) de pacienti au avut MSA (17 [85%] cu NHA) si 6 pacienti (23,1%) au avut LCM (2 [33,3%] cu NHA). Varsta mediana a fost 64,5 ani, jumatate dintre pacienti avand varsta de 65 ani). La momentul initial, 88,5% au avut mai mare de 1 rezultat C si la 69,2% s-a administrat minimum o schema de tratament antineoplazic prealabila.
Criteriul principal a fost RGR, evaluata conform criteriilor Valent in timpul primelor doua cicluri de tratament. Nouasprezece pacienti (73,1%; II 95%=[52,2, 88,4]) au obtinut un raspuns in timpul primelor doua cicluri de tratament (13 RM; 6 RP). Durata mediana a urmaririi a fost de 73 luni, iar durata mediana de raspuns nu a fost atinsa. Supravietuirea globala mediana a fost de 40,0 luni (pacientii au fost urmariti pentru supravietuire numai timp de un an dupa intreruperea tratamentului).
Copii si adolescenti
Intr-un studiu de faza II, midostaurin a fost investigat in asociere cu chimioterapie la pacienti copii si adolescenti, recent diagnosticati cu LAM cu mutatie FLT3. Dintre cei trei pacienti cu LAM cu mutatie FLT3, inrolati in acest studiu, doi pacienti (cu varsta de 10, respectiv 14 ani) au prezentat toxicitati care au determinat limitarea dozei dupa al doilea ciclu de inductie cu midostaurin (la o doza de
30 mg/m2 de doua ori pe zi) in asociere cu chimioterapie (continand citarabina 2 g/m2/zi, zilele 1-5; fludarabina 30 mg/m2/zi, zilele 1-5, si idarubicina 12 mg/m2/zi, zilele 2, 4 si 6). Ambii pacienti au prezentat recuperare hematologica mult intarziata (si anume, trombocitopenie prelungita de grad 4, timp de 44 zile in cazul primului pacient, si 51 zile, in cazul celui de-al doilea pacient, si neutropenie de grad 4, timp de 46 zile in cazul celui de-al doilea pacient). In primul ciclu de inductie, ambilor pacienti li s-a administrat midostaurin in asociere cu citarabina, etoposid si idarubicina.
Agentia Europeana pentru Medicamente a acordat o derogare de la obligatia de depunere a rezultatelor studiilor efectuate cu Rydapt la toate subgrupele de copii si adolescenti in tratamentul mastocitozei maligne si leucemiei cu mastocite (vezi pct. 4.2 pentru informatii privind utilizarea la copii si adolescenti).
Agentia Europeana pentru Medicamente a suspendat temporar obligatia de depunere a rezultatelor studiilor efectuate cu Rydapt la una sau mai multe subgrupe de copii si adolescenti in tratamentul leucemiei acute mieloide (vezi pct. 4.2 pentru informatii privind utilizarea la copii si adolescenti).
Proprietati farmacocinetice
Midostaurin este o substanta cu un nivel bun de absorbtie si un nivel scazut de solubilitate. Doi dintre metaboliti au demonstrat activitati farmacologice (CGP52421 si CGP62221). In urma administrarii de doze repetate, farmacocinetica midostaurin si a CGP62221 a fost dependenta de timp, cu o crestere initiala observata in prima saptamana, dupa un declin al concentratiilor plasmatice, pana la atingerea starii de echilibru in ziua 28. Concentratiile plasmatice ale CGP52421 nu par sa scada la fel de semnificativ ca pentru midostaurin si CGP62221.
Absorbtie
Nu se cunoaste biodisponibilitatea absoluta a midostaurin dupa administrarea orala.
La om, absorbtia midostaurin a fost rapida, dupa administrarea orala, cu Tmax a radioactivitatii totale observata la 1-3 ore dupa administrarea dozei. Analiza farmacocinetica populationala a indicat faptul ca absorbtia la pacienti a fost mai mica decat proportionala cu doza, la doze mai mari de 50 mg de doua ori pe zi.
La subiectii sanatosi, dupa administrarea unei singure doze de midostaurin 50 mg impreuna cu alimente, ASC a midostaurin a crescut la 20800 ng·ora/ml si Cmax a scazut la 963 ng/ml (vezi pct. 4.5). In mod similar, pentru CGP52421 si CGP62221, ASC a crescut pana la 19000 si 29200 ng·ora /ml si Cmax a scazut pana la 172, respectiv 455 ng/ml. Timpul pana la atingerea concentratiei maxime a fost, de asemenea, intarziat in prezenta unei mese cu continut ridicat de grasimi. Tmax a fost intarziat pentru toate entitatile, Tmax median pentru midostaurin a fost de 3 ore si, pentru CGP52421 si CGP62221, Tmax a fost intarziat la 6, respectiv 7 ore.
In studiile clinice, eficacitatea si siguranta Rydapt au fost investigate dupa administrare cu o masa usoara. Dupa administrarea orala a unei doze unice de 100 mg de midostaurin, fara repaus alimentar, la pacientii cu MSA, SM-AHN si LCM, ASCinf, Cmax si Tmax au fost de 49600 ng·ora /ml, 2940 ng/ml, respectiv 3 ore, pentru midostaurin. Pentru CGP52421, ASC0-12h si Cmax au fost de 2770 ng·ora /ml, respectiv 299 ng/ml. ASC0-12ore si Cmax pentru CGP62221 a fost 8700 ng·ora /ml, respectiv 931 ng/ml. Dupa administrarea de doze repetate de 100 mg de midostaurin de doua ori pe zi, Cmin,se plasmatice ale midostaurin la pacientii cu LAM si MSA, MS-NHA si LCM au fost de 919, respectiv 1060 ng/ml.
Cmin, se a CGP62221 la pacientii cu LAM si MSA, MS-NHA, LCM au fost de 1610 ng/ml, respectiv 2020 ng/ml. Valorile Cmin,se CGP52421 la pacientii cu LAM si MSA, MS-NHA, LCM au fost de 8630 ng/ml, respectiv 2860 ng/ml.
Distributie
Midostaurin are un nivel de distributie tisulara cu o medie geometrica de 95,2 l (Vz/F). Midostaurin si metabolitii sai sunt distribuiti, in principal, in plasma si nu la nivelul hematiilor. Datele in vitro au aratat ca midostaurin s-a legat in proportie de peste 98% de proteinele plasmatice, de exemplu de albumina, α1-acid glicoproteina (AGP) si lipoproteine.
Metabolizare
Midostaurin este metabolizat, in principal, prin CYP3A4 prin intermediul cailor oxidative. Componentele plasmatice majore au inclus midostaurin si doi metaboliti activi majori, CGP62221 (prin O-demetilare) si CGP52421 (prin hidroxilare), reprezentand 27,7±2,7%, respectiv 38,0±6,6% din expunerea plasmatica totala la 96 ore de la administrarea unei doze unice de midostaurin 50 mg.
Eliminare
Timpul terminal median de injumatatire plasmatica al midostaurin, CGP62221 si CGP52421 in plasma este de aproximativ 20,9, 32,3, respectiv 471 ore. Clearance-ul plasmatic aparent mediu (Cl/F) a fost de 2,4-3,1 l/ora la subiecti sanatosi. La pacientii cu LAM si MSA, MS-NHA si LCM, estimarile profilului farmacocinetic al populatiei pentru clearance-ul midostaurin la starea de echilibru au fost
5,9 l/ora, respectiv 4,4 l/ora. Rezultatele studiului Human Mass Balance au indicat faptul ca eliminarea prin materiile fecale este calea majora de eliminare (78% din doza) si, in cea mai mare parte, sub forma de metaboliti (73% din doza), in timp ce midostaurin sub forma nemodificata reprezinta 3% din doza. Numai 4% din doza este recuperata in urina.
Liniaritate/Non-liniaritate
In general, midostaurin si metabolitii sai nu au evidentiat nicio deviere majora de la proportionalitatea fata de doza dupa administrarea unei doze unice in intervalul de doze de 25 mg pana la 100 mg.
Totusi, a existat o crestere proportionala cu doza a expunerii dupa administrarea de doze repetate, in intervalul de doze de 50 mg pana la 225 mg zilnic.
Dupa administrarea orala de doze repetate, midostaurin a prezentat un profil farmcocinetic dependent de timp, cu o crestere initiala a concentratiilor plasmatice in timpul primei saptamani (Cmin maxim), urmata de un declin in timp pana la starea de echilibru dupa aproximativ 28 zile (crestere de 2,5 ori). In timp ce mecanismul exact de scadere a concentratiei plasmatice de midostaurin este neclar, exista probabilitatea sa fie cauzat de proprietatile sale si ale celor doi metaboliti ai sai activi CGP52421 si CGP62221 de auto-inductie asupra CYP3A4. Farmacocinetica metabolitului CGP62221 a evidentiat o tendinta similara. Totusi, dupa o luna de tratament, concentratiile plasmatice ale CGP52421 au crescut cu de pana la 2,5 ori la pacientii cu MSA, MS-NHA si LCM si cu de pana la 9 ori la pacientii cu LAM, comparativ cu midostaurin.
Evaluarea in vitro a potentialului de interactiune intre medicamente
Pe baza datelor in vitro, midostaurin si metabolitii activi, CGP52421 si CGP62221, sunt considerati inhibitori ai CYP1A2 si CYP2E1 si inductori ai CYP2B6 (inducere mediata de CAR) si CYP1A2 (inducere mediata de AhR).
Experimentele in vitro au demonstrat faptul ca midostaurin, CGP52421 si CPG62221 pot inhiba inhibitorul BCRP si BSEP. Simularile utilizand modele farmacocinetice fiziologice au anticipat faptul ca este putin probabil ca midostaurin administrat in doza de 50 mg sau 100 mg, de doua ori pe zi, la starea de echilibru, sa determine inhibarea relevanta din punct de vedere clinic a OATP1B.
Grupe speciale de pacienti
Pacienti varstnici
Pe baza analizelor farmacocinetice populationale, nu a fost identificat un impact semnificativ al varstei asupra farmacocineticii midostaurin si a celor doi metaboliti activi, la pacientii cu varsta cuprinsa intre 65 si 85 ani. La pacientii adulti cu MSA, MS-NHA si LCM sau LAM nu este necesara ajustarea dozei de midostaurin in functie de varsta.
Pacienti copii si adolescenti
Utilizarea Rydapt nu este recomandata la copii si adolescenti (vezi pct. 4.2). Farmacocinetica midostaurin la pacientii copii si adolescenti a fost explorata intr-un studiu de faza I, cu administrare in monoterapie, cu crestere a dozei, la 22 pacienti (12 cu varsta cuprinsa intre 0-2 ani si 10 cu varsta cuprinsa intre 10-17 ani) cu LAM sau LLA cu rearanjarea genei MLL, utilizand o abordare farmacocinetica populationala. Farmacocinetica midostaurin a fost mai putin decat proportionala cu doza, la administrarea dozelor de 30 mg/m2 si 60 mg/m2, dupa doze unice si repetate. Din cauza datelor farmacocinetice limitate la pacienti copii si adolescenti, nu poate fi facuta nicio comparatie cu farmacocinetica midostaurin la adulti.
Sex
Pe baza analizelor modelelor farmacocinetice populationale ale efectului sexului asupra clearance-ului midostaurin si metabolitilor sai activi, nu a existat un rezultat semnificativ din punct de vedere statistic, iar modificarile anticipate in ceea ce priveste expunerea (mai mic de 20%) nu au fost considerate relevante din punct de vedere clinic. Nu este necesara ajustarea dozei de midostaurin in functie de sex.
Rasa/etnie
Nu exista diferente in ceea ce priveste profilul farmacocinetic intre subiectii caucazieni si cei de rasa neagra. Pe baza unui studiu de faza I, la voluntari japonezi sanatosi, profilurile farmacocinetice ale midostaurin si metabolitilor sai (CGP62221 si CGP52421) sunt similare comparativ cu cele observate in alte studii farmacocinetice, efectuate la persoanele caucaziene si cele de rasa neagra. Nu este necesara ajustarea dozei de midostaurin in functie de etnie.
Insuficienta hepatica
Un studiu dedicat privind insuficienta hepatica a evaluat expunerea sistemica la midostaurin dupa administrarea orala a 50 mg de doua ori pe zi, timp de 6 zile, si a unei doze unice de 50 mg in ziua 7, la subiecti cu insuficienta hepatica usoara sau moderata (clasa A, respectiv B Child-Pugh) si dupa administrarea unei doze unice de 50 mg la subiecti cu insuficienta hepatica severa (Child-Pugh clasa C) comparativ cu subiectii martor cu functie hepatica normala. Concentratia plasmatica maxima a midostaurin a fost atinsa intr-un interval de 2-3 ore dupa administrarea de doze unice sau repetate pentru toate grupurile. In ziua 1, ASC0-12 si Cmax au fost 8130 ng·ora/ml, respectiv 1206 ng/ml, la subiectii sanatosi. ASC0-12 a scazut cu 39%, respectiv 36% la subiectii cu insuficienta hepatica usoara si moderata. In ziua 7, ASCCtrough (aria de sub curba concentratiei plasmatice in functie de timp Ctrough din ziua 1 in ziua 7) a fost de 5410 ng·ora /ml la subiectii sanatosi si scazut cu 35%, respectiv 20% la subiectii cu insuficienta hepatica usoara si moderata. ASCtau a scazut cu 28%, respectiv 20% in ziua 7.
Subiectii cu insuficienta hepatica severa au prezentat Cmax medie geometrica si ASCinf ale midostaurin inferioare celor grupului de control (Cmax: 1360 ng/ml, ASCinf: 30100 ng.h/ml). Cmax si ASCinf ale midostaurin au scazut, in medie, cu 78%, respectiv 59% la subiectii cu insuficienta hepatica severa.
In cele din urma, au fost analizate datele pe termen lung de la pacienti, utilizand o abordare farmacocinetica populationala. Nu a putut fi identificat niciun impact al insuficientei hepatice la pacientii cu insuficienta hepatica usoara si moderata cu MSA, MS-NHA, LCM si LAM.
Global, nu a existat nicio crestere a expunerii plasmatice (ASC) a midostaurin si metabolitilor sai (CGP62221 and CGP5242) la subiectii cu insuficienta hepatica usoara, moderata sau severa, comparativ cu subiectii cu functie hepatica normala. Nu este necesara ajustarea dozei la pacientii cu insuficienta hepatica usoara sau moderata la momentul initial. Expunerea la midostaurin si metabolitul sau activ, CGP62221, este substantial inferioara la pacientii cu insuficienta hepatica severa fata de pacientii cu functie hepatica normala (vezi pct. 5.2). Totusi, exista date insuficiente despre eficacitate la pacientii cu insuficienta hepatica severa pentru a sugera necesitatea ajustarii dozei.
Insuficienta renala
Eliminarea renala este o cale minora de eliminare pentru midostaurin. Nu a fost efectuat niciun studiu dedicat privind insuficienta renala referitor la midostaurin. Au fost efectuate analize farmacocinetice populationale, utilizand date din studiile clinice la pacienti cu LAM (n=180) si MSA, MS-NHA si LCM (n=141). Dintre cei 321 pacienti inclusi, 177 pacienti au avut insuficienta renala preexistenta usoara (n=113), moderata (n=60) sau severa (n=4) (15 ml/min clearance-ul creatininei [ClCr]
mai mic de 90 ml/min). 144 pacienti au avut functie renala normala (ClCr mai mare de 90 ml/min) la momentul initial. Pe baza analizelor farmacocinetice populationale, clearance-ul midostaurin nu a fost influentat semnificativ de insuficienta renala si, prin urmare, nu este necesara ajustarea dozei la pacientii cu insuficienta renala usoara sau moderata.
Date preclinice de siguranta
Din cauza toxicitatii care limiteaza doza, la animale nu au putut fi atinse valorile expunerii clinice terapeutice. Toate datele la animale descrise mai jos au fost observate la expunerea la midostaurin semnificativ mai mica comparativ cu valorile expunerii la dozele terapeutice.
Farmacologie pentru evaluarea sigurantei si toxicitatea dupa administrarea de doze unice/repetate
Studiile farmacologice pentru evaluarea sigurantei indica faptul ca este improbabil ca midostaurin sa interfereze cu functiile vitale ale sistemului nervos central. In vitro, midostaurin nu a inhibat activitatea canalului hERG pana la limita de solubilitate de 12 µM. Cei doi metaboliti principali depistati la om GGP52421 si CGP62221 (testati, de asemenea, la limita solubilitatii) au inhibat activitatea hERG, cu marje moderate de siguranta. In studiile cu administrarea repetata a dozei la caine, au fost observate scaderea frecventei cardiace, prelungirea intervalului P-Q si bloc atrioventricular sporadic, la anumite animale.
In studiile cu administrare de doze repetate, organele-tinta pentru toxicitate au fost tractul gastro- intestinal (emeza la caini si maimute, diaree si modificare a mucoaselor), testiculele (spermatogeneza scazuta), maduva spinarii (hipocelularitate) si organe limfoide (depletie/atrofie). Efectul asupra maduvei spinarii si organelor limfoide a fost insotit de modificari hematologice, si anume numar scazut de leucocite, limfocite si reducere a parametrilor eritrocitari. A fost observata o crestere persistenta a valorilor enzimelor hepatice (ALT si AST) la sobolan si in studiile la caine si maimuta, pe termen lung, cu durata de 3 luni, fara corelatii histopatologice.
Toxicitatea asupra functiei de reproducere
Intr-un studiu de fertilitate efectuat la sobolan, midostaurin a fost asociat cu fertilitate scazuta, degenerare si atrofie testiculara, scaderi ale mobilitatii spermei, oligospermie si aspermie, numar crescut de resorbtii, scadere a incidentei sarcinii si a numarului de implanturi si embrioni vii.
In studiile privind dezvoltarea embriofetala efectuate la sobolan si iepure, au fost observate un numar crescut de resorbtii tardive, scadere a greutatii fetale si osificare scheletale scazuta.
Intr-un studiu privind dezvoltarea prenatala si postnatala, au fost observate distocie materna si dimensiuni reduse ale cuibului, masa corporala mai scazuta a puilor, deschiderea completa accelerata a ochilor si dezvoltare intarziata a reflexului la zgomot.
Studii la animale tinere
Intr-un studiu de toxicitate efectuat la sobolani tineri, midostaurin a fost administrat din zilele 7 pana la 70 postpartum. Au fost observate o scadere a masei corporale, hemoragie si infiltrare celulara mixta la nivel pulmonar si eritrocitoza/eritrofagocitoza la nivelul ganglionilor limfatici mezenterici. Nu au existat efecte asupra dezvoltarii fizice, functiei senzoriale sau comportamentului. Indicele de reproducere, indicele de fertilitate si ratele de conceptie au fost reduse la dozele de 0, 5 si 15 mg/kg si zi, dar nu si la dozele de 2 mg/kg si zi.
Genotoxicitate
Studiile de genotoxicitate in vitro si in vivo care au acoperit criteriile finale relevante privind genotoxicitatea nu au evidentiat activitate mutagena sau clastogena. Nu au fost efectuate studii de carcinogenitate.
Evaluarea riscului de mediu (ERM)
Studiile ERM au evidentiat faptul ca midostaurin are potentialul de a fi persistent, bioacumulant si toxic pentru mediul inconjurator.