Indicatii
Tahiaritmii supraventriculare: tahicardie jonctionala, tahicardie supraventriculara din sindromul WPW, fibrilatie atriala paroxistica, in absenta alterarii functiei ventriculului stang.
Tahicardie ventriculara simptomatica severa, cu potential letal.
Dozaj
Doze
Dozele trebuie ajustate in functie de cerintele individuale ale fiecarui pacient.
In cazul pacientilor la care apare prelungirea semnificativa a complexului QRS sau bloc atrio-ventricular de gradul 2 sau 3, trebuie luata in considerare reducerea dozei.
Adulti
La pacientii cu greutatea de aproximativ 70 kg, in perioada de crestere treptata a dozei si in tratamentul de mentinere, se recomanda o doza zilnica de 450 pana la 600 mg de clorhidrat de propafenona divizata in doua sau trei doze pe zi.
Ocazional, poate fi necesara cresterea dozei zilnice la 900 mg de clorhidrat de propafenona. La pacientii cu greutatea mai mica, doza zilnica trebuie scazuta corespunzator. Cresterea dozei nu trebuie initiata decat dupa ce pacientul a utilizat tratamentul trei pana la patru zile.
O scadere a dozei trebuie sa se ia in considerare la acei pacienti care au complexul QRS prelungit sau bloc AV de gradul trei.
Doza individuala de intretinere trebuie sa fie stabilita sub supraveghere cardiologica, inclusiv monitorizare ECG si control repetat al tensiunii arteriale (in perioada de crestere treptata a dozei).
Cresterea dozei nu trebuie sa se initieze decat dupa ce pacientul a utilizat tratamentul trei pana la patru zile.
Doza individuala de intretinere trebuie sa fie stabilita sub supraveghere cardiologica inclusiv monitorizare ECG si control repetat al tensiunii arteriale (in perioada de crestere treptata a dozei).
Cresterea dozei nu trebuie sa se initieze decat dupa ce pacientul a utilizat tratamentul trei pana la patru zile.
Doza individuala de intretinere trebuie sa fie stabilita sub supraveghere cardiologica inclusiv monitorizare ECG si control repetat al tensiunii arteriale (in perioada de crestere gradata a dozei).
Varstnici
La varstnici sau la pacientii cu insuficienta ventriculara stanga importanta (fractia de ejectie a ventriculului stang mai mica de 35%) sau cu o afectiune a structurii miocardice, tratamentul trebuie initiat cu prudenta cu doze mici, crescute treptat. Acelasi lucru se recomanda si in tratamentul de intretinere. Orice crestere a dozei ce poate fi necesara nu trebuie sa se faca decat dupa cinci sau opt zile de tratament.
Insuficienta renala sau hepatica
La pacientii cu insuficienta hepatica/renala, poate aparea la doze terapeutice standard fenomenul de acumulare. Cu toate acestea, pacientii cu aceste afectiuni pot utiliza clorhidratul de propafenona sub monitorizarea ECG si a concentratiilor plasmatice ale medicamentului.
Mod de administrare
Datorita gustului amar si actiunii anestezice de suprafata a propafenonei, comprimatele filmate trebuie inghitite intregi (fara a fi mestecate), cu lichide.
Contraindicatii
Hipersensibilitate la clorhidrat de propafenona sau la oricare dintre excipientii enumerati la pct. 6.1.
-
Sindrom Brugada cunoscut (vezi pct. 4.4)
Infarct miocardic in ultimele 3 luni
Afectiuni cardiace structurale cum sunt:
insuficienta cardiaca congestiva necontrolata terapeutic cu fractia de ejectie a ventriculului stang mai mica de 35%;
soc cardiogen, cu exceptia celui indus de aritmii;
bradicardie severa simptomatica;
prezenta tulburarilor de conducere la nivel sinoatrial, defect de conducere atriala, bloc atrioventricular de gradul doi sau mai mare, bloc de ramura complet sau bloc distal in absenta unui pacemaker artificial;
hipotensiune severa.
Tulburari ale echilibrului electrolitic (de exemplu, tulburari ale metabolismului potasiului)
Boli pulmonare obstructive severe
Miastenia gravis
Utilizarea concomitenta a ritonavirului.
Atentionari
Este important ca fiecare pacient care utilizeaza propafenona sa fie evaluat electrocardiografic si clinic inaintea si in timpul tratamentului pentru a stabili daca raspunsul la propafenona necesita continuarea tratamentului.
Dupa expunerea la propafenona, poate fi depistat sindromul Brugada sau pot aparea modificari ale ECG de tip Brugada in perioada asimptomatica de purtatori ai sindromului. Dupa initierea tratamentului cu propafenona trebuie sa se efectueze ECG pentru a exclude modificarile sugestive pentru sindromul Brugada.
Tratamentul cu clorhidrat de propafenona poate influenta activitatea pacemaker-ului artificial. De aceea, in timpul tratamentului, trebuie verificata functionarea pacemaker-ului si la nevoie, acesta trebuie reprogramat.
Exista posibilitatea de transformare a fibrilatiei atriale paroxistice in flutter atrial insotit de bloc de conducere 2:1 sau 1:1 (vezi pct. 4.8).
Similar celorlalte medicamente antiaritmice din clasa IC, pacientii cu afectiuni semnificative ale structurii cardiace pot fi predispusi la evenimente adverse severe. De aceea propafenona este contraindicata acestor pacienti (vezi pct. 4.3).
Clorhidratul de propafenona trebuie utilizat cu precautie la pacientii cu obstructie a cailor respiratorii, de exemplu: astm.
Interactiuni
Medicamentele care inhiba CYP2D6, CYP1A2 si CYP 3A4 ca de exemplu ketoconazolul, cimetidina, chinidina, eritromicina, precum si sucul de grapefruit pot sa determine cresterea concentratiilor de propafenona. Atunci cand propafenona este utilizata concomitent cu inhibitori ai acestor enzime, pacientii trebuie monitorizati atent si doza trebuie ajustata corespunzator.
Nu s-au observat efecte semnificative asupra farmacocineticii propafenonei sau a lidocainei in cazul in care acestea se utilizeaza concomitent. Totusi, s-a raportat cresterea riscului de aparitie a reactiilor adverse la nivelul sistemului nervos central determinate de lidocaina atunci cand aceasta se utilizeaza concomitent cu propafenona.
Tratamentul concomitent cu amiodarona si clorhidrat de propafenona poate influenta conducerea si repolarizarea si determina tulburari care au potential proaritmogen. Poate fi necesara ajustarea dozelor ambelor componente in functie de raspunsul terapeutic.
Atunci cand propafenona se utilizeaza concomitent cu inhibitori selectivi ai recaptarii serotoninei (ISRS) cum sunt fluoxetina si paroxetina, poate sa creasca concentratia plasmatica a propafenonei.
Utilizarea concomitenta de propafenona si fluoxetina, creste Cmax si ASC ale propafenonei S cu 39 si respectiv 50% si Cmax si ASC ale propafenonei R cu 71 si respectiv 50%. De aceea, doze mai mici de propafenona pot fi suficiente pentru a se atinge raspunsul terapeutic dorit.
Poate sa creasca aparitia reactiilor adverse atunci cand propafenona se utilizeaza concomitent cu anestezice locale (de exemplu implantarea unui pacemaker, interventii chirurgicale sau lucrari dentare) si cu alte medicamente care au efect inhibitor al frecventei cardiace si/sau a contractilitatii miocardului (de exemplu beta-blocante, antidepresive triciclice).
Utilizarea concomitenta a clorhidratului de propafenona cu medicamente metabolizate de CYP2D6 (cum este venlafaxina) poate sa determine cresterea concentratiilor acestor medicamente. In timpul tratamentului cu propafenona s-a raportat cresterea concentratiilor plasmatice si/sau sanguine de propranolol, metoprolol, desipramina, ciclosporina, teofilina si digoxina. Daca se observa semne de supradozaj, trebuie sa se scada dozele acestor medicamente, dupa caz.
Utilizarea concomitenta a propafenonei si a fenobarbitalului si/sau a rifampicinei (inductori CYP3A4) poate sa scada eficacitatea propafenonei ca antiaritmic ca rezultat al scaderii concentratiei plasmatice a propafenonei. Prin urmare raspunsul la tratamentul cu propafenona trebuie monitorizat in timpul tratamentului cronic concomitent cu fenobarbital si/sau rifampicina.
Se recomanda monitorizarea atenta a factorilor coagularii la pacientii care utilizeaza concomitent anticoagulante orale (de exemplu: fenprocumona, warfarina) deoarece propafenona poate sa creasca concentratiile plasmatice ale acestor medicamente avand ca rezultat cresterea timpului de protrombina. Daca se observa semne de supradozaj, dozele acestor medicamente trebuie scazute corespunzator.
Categorii speciale de pacienti Copii si adolescenti
Studii referitoare la interactiuni au efectuate numai la adulti. Nu se stie in ce masura interactiunile acestea sunt similare si in cadrul grupului de varsta pediatric.
Sarcina
Sarcina
Nu s-au efectuat studii specifice bine-controlate la gravide. Propafenona trebuie sa fie utilizata in timpul sarcinii numai daca beneficiul potential justifica riscul potential pentru fat.
La om, se cunoaste ca propafenona traverseaza bariera placentara. S-a aratat ca in cordonul ombilical, concentratia propafenonei este de aproximativ 30% din concentratia din sangele matern.
Alaptarea
Nu a fost studiata eliminarea propafenonei in laptele matern. Date limitate sugereaza ca este posibil ca propafenona sa se elimine in laptele matern. Mamele care alapteaza trebuie sa utilizeze cu precautie propafenona.
Condus auto
In timpul tratamentului, pot sa apara vedere incetosata, ameteli, fatigabilitate si hipotensiune arteriala posturala, care pot sa influenteze viteza de reactie a pacientilor si scad capacitatea de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.
Reactii adverse
Rezumatul profilului de siguranta
Cele mai frecvente reactii adverse asociate tratamentului cu propafenona sunt ameteli, tulburari de conducere cardiaca si palpitatii.
Reactii din studiile clinice sau din observatiile post-marketing
Urmatorul tabel prezinta reactiile adverse raportate in studii clinice si dupa punerea pe piata a propafenonei.
Reactiile adverse considerate ca fiind cel putin posibil in legatura cu propafenona sunt clasificate pe aparate, sisteme si organe si in functie de frecventa utilizand urmatoarea conventie: foarte frecvente
(≥ 1/10), frecvente (≥1/100 si sub 1/10), mai putin frecvente (≥1/1000 si sub 1/100), cu frecventa necunoscuta (reactii adverse observate dupa punerea pe piata; frecventa nu poate fi estimata din datele disponibile).
In cadrul fiecarei grupe de frecventa, reactiile adverse sunt prezentate in ordinea descrescatoare a gravitatii, acolo unde s-a putut stabili gradul de severitate.
| Aparate, sisteme si organe | Foarte frecvente ≥ 1/10 | Frecvente ≥1/100 şi <1/10 | Mai putin frecvente ≥1/1000 si <1/100 | Cu frecventa necunoscuta (nu poate fi estimata din datele disponibile) |
| Tulburari hematologice si limfatice | Trombocitopenie | Agranulocitoza Leucopenie Granulocitopenie | ||
| Tulburari ale sistemului imunitar | Hipersensibilitate1 | |||
| Tulburari metabolice | Scaderea apetitului |
| si de nutriţie | alimentar | |||
| Tulburări psihice | Anxietate Tulburări alesomnului | Coşmaruri | Stare confuzionala | |
| Tulburari ale sistemului nervos | Ameteli2 | Cefalee Disgeuzie | Sincopa Ataxie Parestezie | Convulsii Simptome extrapiramidaleAgitaţie |
| Tulburări vizuale | Vedere incetosata | |||
| Tulburari acustice si vestibulare | Vertij | |||
| Tulburari cardiace | Tulburari ale conducerii cardiace3 Palpitatii | Bradicardie sinusala Bradicardie Tahicardie Flutter atrial | Tahicardie ventriculară Aritmii4 | Fibrilatie ventriculara Insuficienta cardiaca 5 Scaderea frecventei cardiace |
| Tulburari vasculare | Hipotensiune arteriala | Hipotensiune arteriala ortostatica | ||
| Tulburari respiratorii, toracice şi mediastinale | Dispnee | |||
| Tulburari gastro-intestinale | Durere abdominala Varsaturi Greata Diaree Constipatie Xerostomie | Distensie abdominală Flatulenta | Tulburarigastro-intestinale | |
| Tulburari hepatobiliare | Functie hepatica alterata6 | Leziuni hepatocelulare Colestaza Hepatita Icter | ||
| Afecţiuni cutanate si ale tesutului subcutanat | Urticarie Prurit Eruptie cutanata tranzitorie Eritem | |||
| Tulburari musculo-scheletice si ale tesutului conjunctiv | Sindromasemănător lupusului | |||
| Tulburari ale aparatului genital si sanului | Disfunctie erectila | Scadere a numarului de spermatozoizi7 | ||
| Tulburari generale si la nivelul locului de administrare | Dureri toracice Astenie Fatigabilitate Pirexie |
1Se poate manifesta prin colestaza, discrazie sanguina si eruptie cutanata tranzitorie.
2Exclusiv vertijul.
3Inclusiv bloc sinoatrial, bloc atrioventricular si bloc intraventricular.
4Propafenona se poate asocia cu efecte proaritmice care se manifesta prin cresterea frecventei cardiace (tahicardie) sau fibrilatie ventriculara. Unele dintre aceste aritmii pot fi amenintatoare de viata si pot necesita resuscitare pentru a preveni un rezultat posibil fatal.
5Poate sa apara agravarea insuficientei cardiace preexistente.
6Acest termen acopera teste ale functiei hepatice modificate, cum este cresterea aspartat-aminotransferazei, alanin-aminotransferazei, gama-glutamiltransferazei si a fosfatazei alcaline sanguine.
7Scaderea numarului de spermatozoizi este reversibila dupa intreruperea tratamentului cu propafenona.
Raportarea reactiilor adverse suspectate
Raportarea reactiilor adverse suspectate dupa autorizarea medicamentului este importanta. Acest lucru permite monitorizarea continua a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesionistii din domeniul sanatatii sunt rugati sa raporteze orice reactie adversa suspectata prin intermediul sistemului national de raportare, ale carui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agentiei Nationale a Medicamentului si a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.
Supradozaj
Simptomatologie
Simptome cardiace
Efectele toxice ale propafenonei se manifesta la nivelul miocardului prin tulburari la nivelul generarii si conducerii impulsurilor, cum sunt prelungirea intervalului PQ; largire complexului QRS; supresia automatismului nodului sinusal, bloc atrioventricular, tahicardie ventriculara, flutter ventricular, fibrilatie ventriculara. Scaderea fortei de contractie (efect inotrop negativ) poate produce hipotensiune arteriala, mergand pana la soc cardiogen, in cazuri severe.
Simptome extracardiace
Pot aparea frecvent: cefalee, ameteli, vedere incetosata, parestezii, tremor, greata, constipatie si xerostomie. In cazuri foarte rare pot sa apara convulsii. De asemenea, s-a raportat deces.
In cazuri severe de supradozaj s-au raportat convulsii tonico-clonice, parestezii, somnolenta, coma si stop respirator.
Tratament
In plus fata de masurile generale, trebuie monitorizate semnele vitale si daca e nevoie, acestea vor fi sustinute intr-un serviciu de terapie intensiva.
Defibrilarea precum si perfuzia cu dopamina si izoproterenol sunt eficiente in controlul ritmului cardiac si a tensiunii arteriale. Convulsiile au fost atenuate cu diazepam intravenos. Pot fi necesare masuri generale de sustinere cum sunt respiratie artificiala asistata si masaj cardiac extern.
Incercarea de eliminare prin hemoperfuzie are eficacitate limitata. Datorita legarii in proportie mare de proteinele plasmatice (peste 95%) si volumului mare de distributie, hemodializa este ineficace.
Proprietati farmacologice
Proprietati farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutica: antiaritmice clasa IC, codul ATC: C01BC03.
Propafenona este un agent antiaritmic, stabilizator de membrana, blocant al canalelor de sodiu apartinand clasei IC (Vaughan Williams).
Propafenona scade viteza depolarizarii sistolice (faza 0) si amplitudinea potentialului de actiune, cu diminuarea conducerii in miocard (efect dromotrop negativ), scade viteza depolarizarii diastolice cu diminuarea automatismului, creste durata perioadei refractare.
Mareste durata perioadei refractare la nivelul atriului, nodului atrioventricular si ventriculului. Propafenona mareste perioada refractara in caile accesorii, la pacientii cu sindrom WPW.
Proprietati farmacocinetice
Propafenona este un amestec racemic de S- si R-propafenona. Absorbtia
Dupa administrarea orala a propafenonei cu eliberare imediata concentratia plasmatica maxima este atinsa in
2-3 ore.
Este cunoscut faptul ca propafenona este supusa biotransformarii presistemice extensive si saturabile (efect de prim pasaj hepatic CYP2D6), ceea ce conduce la o biodisponibilitate absoluta dependenta de doza si de forma farmaceutica. Desi in studiul cu doza unica alimentele au crescut concentratia plasmatica maximala si biodisponibilitatea, in timpul administrarii de doze multiple la subiecti sanatosi, alimentele nu au modificat semnificativ biodisponibilitatea.
Distributia
Propafenona se distribuie rapid. Volumul de distributie la starea de echilibru este de 1,9 pana la 3,0 L/kg. Gradul de legare al propafenonei de proteinele plasmatice este dependent de concentratie si a scazut de la 97,3% la 0,25 ng/mL pana la 91,3% la 100 ng/mL.
Biotransformare si eliminare
Exista doua sabloane determinate genetic de metabolism al propafenonei. La peste 90% din pacienti, medicamentul este metabolizat rapid si extensiv cu un timp de injumatatire la eliminare de 2-10 ore (metabolizatori rapizi). Acesti pacienti metabolizeaza propafenona in 2 metaboliti activi: 5- hidroxipropafenona care este formata de CYP2D6 si N-depropilpropafenona (norpropafenona) care este formata de CYP3A4 si CYP1A2. La mai putin de 10% din pacienti, metabolismul propafenonei este mai lent, deoarece metabolitul 5-hidroxi nu se formeaza sau se formeaza putin (metabolizatori lenti). Timpul de injumatatire la eliminare variaza de la 2 la 10 ore pentru metabolizatorii rapizi si intre 10 si 32 ore pentru metabolizatorii lenti. Clearance-ul propafenonei este intre 0,67 si 0,81 L/h/kg.
Deoarece starea de echilibru se atinge in ziua 3 sau 4, regimul de dozare recomandat este acelasi indiferent de tipul de metabolizator (rapid sau lent) pentru toti pacientii.
Linearitate/non-linearitate
In cazul metabolizatorilor rapizi, calea saturabila a hidroxilarii (CYP2D6) determina o farmacocinetica nonliniara. La metabolizatorii lenti, propafenona are o farmacocinetica liniara.
Variabilitatea inter- si intra-individuala
In cazul clorhidratului de propafenona exista un grad considerabil de variabilitate individuala al farmacocineticii datorat in mare parte efectului de prim pasaj hepatic si farmacocineticii nonliniare a metabolizatorilor rapizi. Marea variabilitate a nivelurilor sanguine necesita ca doza sa fie crescuta cu atentie la pacienti, acordand o atentie deosebita la aparitia semnelor clinice si electrocardiografice de toxicitate.
Varstnici
Expunerea la propafenona la subiectii in varsta cu funcsie renala normala este inalt variabila si nu difera semnificativ de subiectii sanatosi tineri. Expunerea la 5-hidorxipropafenona a fost similara, dar expunerea glucuronidele propafenonei a fost dubla.
Insuficienta renala
La pacientii cu insuficienta renala, expunerea la propafenona si la 5-hidorxipropafenona a fost similara cu cea de la grupul de control sanatos, insa a fost observata acumularea de metaboliti glucuronidati. Clorhidratul de propafenona trebuie administrat cu precautie la pacientii cu boala renala.
Insuficienta hepatica
Propafenona a demonstrat o biodisponibilitate orala crescuta si un timp de injumatatire crescut la pacientii cu afectare hepatica. Doza trebuie ajustata la pacientii cu boala hepatica.
Copii si adolescenti
Clearance-ul aparent al propafenonei la sugari si copii cu varste cuprinse intre 3 zile si 7,5 ani variaza de la 0,13 pana la 2,98 L/h/kg dupa administrarea intravenoasa sau orala, fara o legatura clara cu varsta.
Concentratiile propafenonei la starea de echilibru dupa doza orala la 47 copii cu varste intre 1 zi si 10,3 ani (media 2,2 luni) au fost cu 45% mai mari la copiii cu varsta peste 1 an, in comparatie cu cei cu varsta sub 1 an. Desi a existat o variabilitate interindividuala mare, monitorizarea EKG pare sa fie mai potrivita pentru ajustarea dozelor decat concentratiile plasmatice de propafenona.
Date preclinice de siguranta
Studiile la animale nu au demonstrat vreun pericol deosebit pentru oameni, luand in considerare studiile conventionale de siguranta farmacologica, toxicitate dupa doze repetate, genotoxicitate, potential carciogenetic sau toxicitate in cadrul reproducerii.