Indicatii
Sagilia este indicat in tratamentul bolii Parkinson idiopatica (BP) ca monoterapie (fara levodopa) sau ca e adjuvant(in asociere cu levodopa) la pacientii cu fluctuatii motorii la sfarsitul intervalului de administrare.
Dozaj
Doze
Rasagilina se administreaza pe cale orala, in doza de 1 mg o data pe zi cu sau fara levodopa. Medicamentul poate fi administrat cu sau fara alimente.
Varstnici: Nu sunt necesare modificari ale dozei la pacientii varstnici.
Copii si adolescenti: Rasagilina nu este recomandata pentru utilizare la copii si adolescenti datorita lipsei datelor privind siguranta si eficacitatea.
Pacienti cu insuficienta hepatica: Utilizarea rasagilinei este contraindicata la pacientii cu insuficienta hepatica severa (vezi pct 4.3). La pacientii cu insuficienta hepatica moderata utilizarea rasagilinei trebuie evitata. La pacientii cu insuficienta hepatica usoara este necesara prudenta la initierea tratamentului cu rasagilina. In cazul progresiei insuficientei hepatice de la usoara la moderata, administrarea rasagilinei trebuie oprita (vezi pct. 4.4).
Pacienti cu insuficienta renala: Nu este necesara modificarea dozei in cazul pacientilor cu insuficienta renala.
Contraindicatii
Hipersensibilitatea la substanta activa, la alti derivati de pirolidona sau la oricare dintre excipienti enumerati la pct. 6.1.
Administrarea concomitenta de inhibitori de monoaminooxidaza (IMAO) (incluzand medicamente si medicamente pe baza de plante eliberate fara prescriptie medicala, de exemplu sunatoare) sau petidina (vezi pct. 4.5). Trebuie pastrata o pauza de cel putin 14 zile intre intreruperea administrarii rasagilinei si inceperea tratamentului cu inhibitori MAO sau petidina.
Rasagilina este contraindicata la pacientii cu insuficienta hepatica severa.
Atentionari
Trebuie evitata administrarea concomitenta de rasagilina cu fluoxetina sau fluvoxamina (vezi pct. 4.5). Este necesara o perioada de cel putin cinci saptamani intre oprirea tratamentului cu fluoxetina si initierea tratamentului cu rasagilina. Intre intreruperea administrarii rasagilinei si initierea tratamentului cu fluoxetina sau fluvoxamina este necesara o pauza de cel putin 14 zile.
Tulburarile de control al impulsurilor (TCI) pot sa apara la pacientii tratati cu agonisti dopaminergici si/sau tratamente dopaminergice. Similar, dupa punerea pe piata, au fost raportate TCI si in cazul rasagilinei. Pacientii trebuie monitorizati in mod regulat pentru depistarea tulburarilor de control al impulsurilor. Pacientii si ingrijitorii acestora trebuie instiintati asupra simptomelor comportamentale ale tulburarilor de control al impulsurilor care au fost observate la pacientii tratati cu rasagilina, incluzand cazuri de compulsii, ideatie obsesiva, dependenta patologica de jocurile de noroc, cresterea libidoului, hipersexualitate, comportament impulsiv si dependenta compulsiva de a cheltui sau de a cumpara.
Intrucat rasagilina potenteaza efectele levodopa, reactiile adverse determinate de levodopa pot fi amplificate, iar diskinezia preexistenta exacerbata. Scaderea dozei de levodopa poate ameliora aceasta reactie adversa.
Au existat raportari privind reactii adverse manifestate prin hipotensiune arteriala atunci cand rasagilina este administrata concomitent cu levodopa. Pacientii cu boala Parkinson sunt in mod particular vulnerabili la reactiile adverse cum este hipotensiunea arteriala din cauza tulburarilor de mers existente.
Administrarea concomitenta de rasagilina si dextrometorfan sau simpatomimetice, cum sunt cele din compozitia decongestionantelor nazale si orale sau medicamente pentru tratamentul racelilor, care contin efedrina sau pseudoefedrina, nu este recomandata (vezi pct. 4.5).
In cadrul studiilor clinice din perioada programului de dezvoltare a medicamentului, aparitia unor cazuri de melanom a impus luarea in considerare a unei posibile asocieri a acestuia cu rasagilina. Datele adunate sugereaza ca boala Parkinson, si nu un anumit medicament, se asociaza cu un risc crescut de cancer tegumentar (nu in mod exclusiv melanom). Orice suspiciune de leziune tegumentara trebuie evaluata de catre specialist.
Este necesara prudenta in cazul initierii tratamentului cu rasagilina la pacientii cu insuficienta hepatica usoara. Trebuie evitata utilizarea rasagilinei la pacientii cu insuficienta hepatica moderata. In cazul progresiei insuficientei hepatice de la usoara la moderata, trebuie oprita administrarea rasagilinei (vezi pct. 5.2)
Interactiuni
Exista un numar de interactiuni cunoscute intre inhibitorii neselectivi de MAO si alte medicamente.
Rasagilina nu trebuie administrata concomitent cu alti inhibitori de MAO, (incluzand medicamente si medicamente pe baza de plante eliberate fara prescriptie medicala, de exemplu sunatoare), deoarece poate exista un risc pentru inhibarea neselectiva a MAO care poate determina crize de hipertensiune arteriala (vezi pct. 4.3).
S-au raportat reactii adverse grave in cazul utilizarii concomitente de petidina si inhibitori de MAO, incluzand alti inhibitori selectivi ai MAO-B. Utilizarea concomitenta de rasagilina si petidina este contraindicata (vezi pct. 4.3).
Cu inhibitorii MAO, s-au raportat interactiuni medicamentoase in cazul utilizarii concomitente cu medicamente simpatomimetice. De aceea, avand in vedere actiunea de inhibare a MAO exercitata de rasagilina, nu se recomanda administrarea concomitenta de rasagilina si simpatomimetice cum sunt cele continute in decongestionantele nazale si orale sau in medicatia pentru tratamentul racelii, care contine efedrina sau pseudoefedrina (vezi pct. 4.4).
Exista raportari privind interactiunile medicamentoase in cazul utilizarii concomitente de dextrometorfan si inhibitori neselectivi de MAO. De aceea, avand in vedere actiunea de inhibare a MAO exercitata de rasagilina nu este recomandata administrarea concomitenta de rasagilina si dextrometorfan (vezi pct. 4.4).
Utilizarea rasagilinei concomitent cu fluoxetina sau fluvoxamina trebuie evitata (vezi pct. 4.4).
Pentru utilizarea concomitenta de rasagilina cu inhibitori selectivi ai recaptarii serotoninei (ISRS) / inhibitori selectivi ai recaptarii serotoninei si norepinefrinei (IRSN) in studii clinice a se vedea punctul 4.8
S-au raportat reactii adverse grave in cazul utilizarii concomitente de ISRS, IRSN, antidepresive triciclice si tetraciclice si inhibitori de MAO. De aceea, avand in vedere actiunea de inhibare a MAO exercitata de rasagilina, antidepresivele trebuie administrate cu prudenta.
In boala Parkinson, in cadrul terapiei adaugate la pacientii aflati sub tratament cronic cu levodopa nu exista efecte clinice semnificative privind influenta tratamentului cu levodopa asupra clearance-ului rasagilinei.
Studiile in vitro privind metabolizarea au evidentiat faptul ca izoenzima 1A2 a citocromului P450 (CYP1A2) este principala enzima responsabila pentru metabolizarea rasagilinei. Administrarea concomitenta de rasagilina si ciprofloxacin (inhibitor al CYP1A2) creste ASC de rasagilina cu 83%. Administrarea concomitenta de rasagilina si teofilina (substrat al CYP1A2) nu afecteaza farmacocinetica nici unuia dintre cele doua produse. Deci, inhibitorii puternici ai CYP1A2 pot modifica concentratia plasmatica a rasagilinei si trebuie administrati cu prudenta.
Exista un risc de scadere a concentratiei plasmatice de rasagilina la fumatori, prin inducerea enzimei de metabolizare CYP1A2.
Studiile in vitro au evidentiat faptul ca rasagilina, la o concentratie de 1 μg/ml (echivalent cu o concentratie de 160 ori mai mare decat media Cmax~5,9-8,5 ng/ml, la pacienti cu boala Parkinson dupa administrarea repetata a 1 mg rasagilina), nu inhiba izoenzimele citocromului P450, CYP1A2, CYP2A6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4 si CYP4A. Aceste rezultate indica faptul ca este putin probabil ca rasagilina, la concentratii terapeutice, sa produca orice interferenta semnificativa clinic cu substratul enzimelor.
Administrarea concomitenta de rasagilina si entacapona creste cu 28% clearance-ul rasagilinei administrata pe cale orala.
Interactiuni tiramina/rasagilina: Rezultatele a cinci studii cu tiramina (la voluntari si pacienti cu BP), impreuna cu rezultatele privind monitorizarea in ambulator a tensiunii arteriale dupa ingestia de alimente (la 464 pacienti tratati cu 0,5 sau 1 mg pe zi rasagilina sau la care s-a administrat placebo, ca terapie adaugata la cea cu levodopa, timp de 6 luni fara restrictie de tiramina) si faptul ca nu sunt raportari privind interactiunea tiramina/rasagilina in studiile clinice efectuate fara restrictii de tiramina, evidentiaza faptul ca rasagilina poate fi utilizata in siguranta fara dieta cu restrictie de tiramina.
Sarcina
Pentru rasagilina nu sunt disponibile date clinice privind utilizarea sa la femeile gravide. Studiile la animale nu au evidentiat efecte daunatoare directe sau indirecte asupra sarcinii, dezvoltarii embrionare/fetale, nasterii sau dezvoltarii postnatale (vezi pct. 5.3). Este necesara prudenta cand medicamentul va fi prescris la femeile gravide.
Date experimentale indica faptul ca rasagilina inhiba secretia de prolactina, putand astfel sa inhibe lactatia. La om, nu se cunoaste daca rasagilina se excreta in laptele matern. Este necesara prudenta in cazul administrarii medicamentului mamelor care alapteaza.
Condus auto
Nu s-au efectuat studii privind efectele asupra capacitatii de a conduce vehicule si de a folosi utilaje.
Pacientii trebuie avertizati despre riscul de a folosi utilaje si conduce vehicule, pana cand sunt absolut siguri ca rasagilina nu le afecteza aceasta capacitate.
Reactii adverse
In cadrul programului clinic pentru rasagilina au fost tratati cu rasagilina un total de 1361 pacienti pentru 3076,4 pacient-ani. In studiile dublu orb placebo controlate au fost tratati 529 pacienti cu rasagilina 1 mg pe zi, pentru 212 pacient-ani si 539 pacienti carora li s-a administrat placebo, pentru 213 pacienti-ani.
Monoterapie
Lista care urmeaza include reactiile adverse care au fost raportate cu incidenta mai mare in studiile placebo controlate, la pacienti care au fost tratati cu rasagilina 1 mg pe zi (grupul rasagilina n=149, grupul placebo n=151).
Reactiile adverse cu cel putin 2% diferenta fata de placebo sunt scrise cu caractere italice.
In paranteze este mentionata incidenta reactiilor adverse (% din pacienti) pentru rasagilina fata de placebo.
Reactiile adverse sunt clasificate in functie de frecventa utilizandu-se urmatoarea conventie: foarte frecvente (1/10), frecvente (1/100 si sub 1/10), mai putin frecvente (1/1000 si sub 1/100), rare (1/10000 si sub 1/1000), foarte rare (sub 1/10000).
| Infectii si infestariFrecvente: gripa (4,7% fata de 0,7% ) |
| Tumori benigne, maligne si nespecificate (incluzând chisturi si polipi)Frecvente: carcinom cutanat (1,3% fata de 0,7%) |
| Tulburari hematologice si limfaticeFrecvente: leucopenie (1,3% fata de 0%) |
| Tulburari ale sistemului imunitarFrecvente: alergii (1,3% fata de 0,7%) |
| Tulburari metabolice si de nutritieMai putin frecvente: scaderea apetitului alimentar (0,7 fata de 0%) |
| Tulburari psihiceFrecvente: depresie (5,4% fata de 2%), halucinatii (1,3% fata de 0,7%) |
| Tulburari ale sistemului nervosFoarte frecvente: cefalee (14,1% fata de 11,9 %)Mai putin frecvente: accidente vasculare cerebrale (0,7% fata de 0%) |
| Tulburari oculareFrecvente: conjunctivita (2,7% fata de 0,7%) |
| Tulburari acustice si vestibulareFrecvente: vertij (2,7% fata de 1,3%) |
| Tulburari cardiaceFrecvente: angina pectorala (1,3% fata de 0%)Mai putin frecvente: infarct miocardic (0,7% fata de 0%) |
| Tulburari respiratorii, toracice si mediastinaleFrecvente: rinita (3,4% fata de 0,7%) |
| Tulburari gastro-intestinaleFrecvente: flatulenta (1,3% fata de 0%) |
| Afectiuni cutanate si ale tesutului subcutanatFrecvente: dermatite (2,0% fata de 0%)Mai putin frecvente: eruptie veziculobuloasa (0,7% fata de 0%) |
| Tulburari musculo-scheletice si ale tesutului conjunctivFrecvente: durere musculoscheletica (6,7% fata de 2,6%), dureri la nivelul gâtului (2,7% fata de 0%),artrita (1,3% fata de 0,7%) |
| Tulburari renale si ale cailor urinareFrecvente: mictiune imperioasa (1,3% fata de 0,7%) |
| Tulburari generale si la nivelul locului de administrareFrecvente: febra (2,7% fata de 1,3%), stare generala de rau (2% fata de 0%) |
Terapie adaugata
Lista care urmeaza include reactii adverse care au fost raportate cu incidenta mai mare in studiile placebo controlate la pacientii care au fost tratati cu rasagilina 1 mg pe zi (grupul rasagilina n=380, grupul placebo n=388). In paranteze sunt mentionate incidentele reactiilor adverse (% de pacienti) la rasagilina fata de placebo.
Reactiile adverse cu cel putin 2% diferenta fata de placebo sunt scrise cu caractere italice.
Reactiile adverse sunt clasificate in functie de frecventa, utilizandu-se urmatoarea conventie: foarte frecvente (1/10), frecvente (1/100 si sub 1/10), mai putin frecvente (1/1000 si sub 1/100), rare (1/10000 si sub 1/1000), foarte rare (sub 1/10000).
| Tumori benigne, maligne si nespecificateMai putin frecvente: melanom cutanat (0,5% fata de 0,3%) |
| Tulburari metabolice si de nutritieFrecvente: scaderea apetitului alimentar (2,4% fata de 0,8%) |
| Tulburari psihiceFrecvente: halucinatii (2,9% fata de 2,1 %), vise anormale (2,1 fata de 0,8%) Mai putin frecvente: confuzie (0,8% fata de 0,5%) |
| Tulburari ale sistemului nervosFoarte frecvente: dischinezie (10,5 % fata de 6,2%)Frecvente: distonie (2,4% fata de 0,8%), sindrom de tunel carpian (1,3% fata de 0%), tulburari de |
| echilibru (1,6% fata de 0,3%)Mai putin frecvente: accidente vasculare cerebrale (0,5 % fata de 0,3%) |
| Tulburari cardiaceMai putin frecvente: angina pectorala (0,5% fata de 0%) |
| Tulburari vasculareFrecvente: hipotensiune arteriala ortostatica (3,9% fata de 0,8%) |
| Tulburari gastro-intestinaleFrecvente: dureri abdominale (4,2% fata de 1,3%), constipatie (4,2% fata de 2,1%), greata si varsaturi (8,4% fata de 6,2%), xerostomie (3,4% fata de 1,8%) |
| Afectiuni cutanate si ale tesutului subcutanatFrecvente: eruptie cutanata (1,1% fata de 0,3%) |
| Tulburari musculo-scheletice si ale tesutului conjunctivFrecvente: artralgii (2,4% fata de 2,1%), dureri la nivelul gâtului (1,3% fata de 0,5%) |
| Investigatii diagnosticeFrecvente: scadere ponderala (4,5% fata de 1,5%) |
| Leziuni, intoxicatii si complicatii legate de procedurile utilizateFrecvente: caderi accidentale (4,7% fata de 3,4%) |
Boala Parkinson este asociata cu simptome de tipul halucinatilor si confuziei. In perioada de dupa punerea pe piata a medicamentului aceste simptome au fost observate si la pacienti cu boala Parkinson tratati cu rasagilina.
Reactii adverse grave s-au raportat in cazul utilizarii concomitente de ISRS, IRSN, antidepresive triciclice si tetraciclice si inhibitori MAO. In perioada dupa punerea pe piata, s-au raportat cazuri de sindrom serotoninergic asociat cu agitatie, confuzie, rigiditate, febra si mioclonii la pacientii tratati cu antidepresive / IRSN concomitent cu rasagilina.
Studiile clinice cu rasagilina nu au perimis utilizarea concomitenta a fluoxetinei sau fluvoxaminei cu rasagilina, insa urmatoarele medicamente antidepresive precum si dozele corespunzatoare au fost permise in aceste studii: amitriptilina 50 mg pe zi, trazodona 100 mg pe zi, citalopram 20 mg pe zi, sertralina 100 mg pe zi si paroxetina 30 mg pe zi. Nu au existat cazuri de sindrom serotoninergic in programul clinic al rasagilinei in care 115 pacienti au fost expusi concomitent la rasagilina si antidepresive triciclice, iar 141 pacienti au fost expusi la rasagilina si ISRS/ IRSN).
In perioada dupa punerea pe piata, la pacientii tratati cu rasagilina s-au raportat cazuri de crestere a tensiunii arteriale, inclusiv cazuri rare de crize de hipertensiune arteriala asociat cu ingerarea unui numar necunoscut de alimente bogate in tiramina.
In ceea ce priveste inhibitorii MAO au existat raportari de interactiuni medicamentoase in timpul utilizarii concomitente de medicamente simpatomimetice.
In perioada dupa punerea pe piata a existat un singur caz de crestere a presiunii arteriale la pacientii care au utilizat medicamentul vasoconstrictor oftalmic, clorhidrat de tetrahidrozolina, in timp ce utilizau rasagilina.
Tulburarile de control al impulsurilor
Dependenta patologica de jocurile de noroc, crestere a libidoului, hipersexualitate, dependenta compulsiva de a cheltui sau de a cumpara, apetit alimentar crescut sau compulsiv poate aparea in cazul pacientilor tratati cu agonisti dopaminergici si/sau alte tratamente dopaminergice. Dupa punerea pe piata, au fost raportate tulburari de control al impulsurilor similare in cazul rasagilinei, care au inclus de asemenea compulsii, ideatie obsesiva si comportament impulsiv (vezi pct. 4.4).
Raportarea reactiilor adverse suspectate
Raportarea reactiilor adverse suspectate dupa autorizarea medicamentului este importanta. Acest lucru permite monitorizarea continua a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesionistii din
domeniul sanatatii sunt rugati sa raporteze orice reactie adversa suspectata prin intermediul sistemului national de raportare, ale carui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agentiei Nationale a Medicamentului si a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.
Supradozaj
Supradozaj: Simptomele raportate ca urmare a supradozajului cu rasagilina in doze ce au variat de la 3 mg la 100 mg au inclus disforie, hipomanie, criza de hipertensiune arteriala si sindrom serotoninergic.
Supradozajul poate fi asociat cu o inhibare semnificativa a MAO-A si MAO-B. Intr-un studiu cu doza unica, voluntarii sanatosi au fost tratati cu 20 mg pe zi si intr-un studiu cu durata de zece zile voluntarii sanatosi au fost tratati cu 10 mg pe zi. Evenimentele adverse au fost usoare sau moderate si nu au fost legate de administrarea de rasagilina. Intr-un studiu cu doze crescatoare, la pacienti tratati cronic cu levodopa carora li s-au administrat 10 mg pe zi rasagilina, s-au raportat reactii adverse cardiovasculare (incluzand hipertensiunea arteriala si hipotensiunea arteriala ortostatica) care s-au remis dupa intreruperea tratamentului. Aceste simptome se aseamana cu cele observate in cazul inhibitorilor neselectivi de MAO.
Nu exista un antidot specific. In caz de supradozaj, pacientii trebuie monitorizati si este necesara instituirea unui tratament corespunzator simptomatic si de sustinere
Proprietati farmacologice
Proprietati farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutica: Antiparkinsoniene, inhibitori de monoaminooxidaza-B,codul ATC: N04BD02.
Mecanism de actiune:
S-a demonstrat ca rasagilina este un inhibitor potent, ireversibil, selectiv de MAO-B, care poate produce o crestere a concentratiei extracelulare de dopamina la nivelul corpilor striati. Concentratia crescuta de dopamina si cresterea ulterioara a activitatii dopaminergice pare a media efectele benefice ale rasagilinei observate pe modele de disfunctii motorii dopaminergice.
1-Aminoindan este un metabolit activ major si nu este un inhibitor al MAO-B.
Studii clinice:
Eficacitatea rasagilinei a fost stabilita in trei studii: ca monoterapie in studiul I si ca terapie adaugata in asociere cu levodopa in studiile II si III.
Monoterapie:
In studiul I, au fost randomizati 404 pacienti pentru a li se administra placebo (138 pacienti), rasagilina 1 mg pe zi (134 pacienti) sau rasagilina 2 mg pe zi (132 pacienti) si au fost tratati timp de 26 saptamani, fara sa existe un comparator activ.
In acest studiu, parametrul principal de eficacitate a constat in modificarea fata de momentul de incepere al tratamentului a scorului total pe Scala de evaluare unificata a bolii Parkinson (Unified Parkinsons Disease rating Scale - UPDRS, partile I-III). Diferenta intre modificarile medii de la momentul initial pana la saptamana 26/incheiere (LOCF, Last observation Carried Forward Ultima observatie efectuata) a fost semnificativa statistic (UPDRS, partile I-III: pentru rasagilina 1 mg, comparativ cu placebo -4,2, II 95% [- 5,7, -2,7]; p sub 0,0001; pentru rasagilina 2 mg, comparativ cu
placebo 3,6, II 95% [-5,0, -2,1]; p sub 0,0001, UPDRS Motor, partea II: pentru rasagilina 1 mg,
comparativ cu placebo 2,7, II 95% [-3,87, -1,55], p sub 0,0001; pentru rasagilina 2 mg, comparativ cu placebo 1,68, II 95% [-2,85, -0,51], p=0,0050. Efectul a fost evident, totusi amplitudinea acestuia a fost modesta la populatia de pacienti cu boala usoara. S-a observat un efect benefic si semnificativ in ceea ce priveste calitatea vietii (asa cum s-a evaluat conform scalei PD-QUALIF).
Terapie adaugata:
In studiul II pacientii au fost randomizati pentru a li se administra placebo (229 pacienti) sau rasagilina 1 mg pe zi (231 pacienti) sau inhibitor de catecol-O-metil transferaza (COMT), entacapona 200 mg administrate concomitent cu schema pentru dozele de levodopa (LD)/inhibitor de decarboxilaza (227 pacienti) si au fost tratati timp de 18 saptamani. In studiul III pacientii au fost randomizati pentru a li se administra placebo (159 pacienti), rasagilina 0,5 mg pe zi (164 pacienti) sau rasagilina 1 mg pe zi (149 pacienti), si au fost tratati timp de 26 saptamani.
In ambele studii, parametrul principal de eficacitate a fost modificarea fata de momentul de incepere al tratamentului a numarului mediu de ore care au fost petrecute in stare OFF(cu simptomatologie prezenta) in cursul zilei (determinate pe baza unui jurnal pe 24 ore, completat in ambulator timp de 3 zile inainte de fiecare vizita de evaluare).
In studiul II, diferenta medie intre numarul orelor petrecute in stare OFF, comparativ cu placebo a fost 0,78 ore, II 95% [-1,18, -0,39], p sub 0,0001. Scaderea medie totala zilnica a timpului OFF a fost similara in grupul tratat cu entacapona (-0,80 ore, II 95% [-1,20, -0,41], p sub 0,0001) fata de cea observata in grupul tratat cu rasagilina 1 mg. In studiul III, media diferentelor comparativ cu placebo a fost 0,94 ore, II 95% [-1,36, -0,51], p sub 0,0001. A existat, de asemenea, o ameliorare semnificativa statistic fata de placebo in grupul tratat cu rasagilina 0,5 mg, dar amplitudinea ameliorarii a fost mai mica. Consistenta rezultatelor privind obiectivul final principal de eficacitate a fost confirmata printr-o baterie suplimentara de modele statistice si a fost demonstrata pe trei cohorte (ITT, per protocol si persoane care au finalizat studiul).
Parametrul secundar de eficacitate include evaluarea globala a ameliorarilor facuta de catre examinator, scorurile subscalei Activitati ale vietii zilnice (Activities of Daily Living - ADL) in timpul perioadei OFF si UPDRS motor in perioada ON (fara simptomatologie). Rasagilina a determinat un beneficiu semnificativ statistic comparativ cu placebo.
Proprietati farmacocinetice
Absorbtie: Rasagilina este absorbita rapid, concentratia plasmatica maxima (Cmax ) atingandu-se in aproximativ 0,5 ore.
Biodisponibilitatea absoluta a unei doze unice de rasagilina este de aproximativ 36%. Alimentele nu afecteaza Tmax al rasagilinei, desi Cmax si expunerea (ASC) sunt scazute cu aproximativ 60%, respectiv 20%, cand medicamentul este administrat impreuna cu alimente bogate in lipide. Deoarece ASC nu este substantial afectata, rasagilina poate fi administrata cu sau fara alimente.
Distributie: Volumul mediu de distributie dupa o doza unica de rasagilina administrata intravenos este 243 l. Dupa administrarea pe cale orala a unei doze unice de rasagilina marcata cu 14C, legarea de proteinele plasmatice este de aproximativ 60 pana la 70%.
Metabolizare: Rasagilina este metabolizata aproape complet la nivel hepatic inainte de a fi excretata. Metabolizarea rasagilinei se desfasoara pe doua cai principale: N-dezalchilare si/sau hidroxilare pana la formarea de 1-Aminoindan, 3-hidroxi-N-propargil-1 aminoindan si 3-hidroxi-1-aminoindan.
Experimentele in vitro evidentiaza faptul ca amandoua caile de metabolizare ale rasagilinei sunt dependente de sistemul citocromului P450, CYP1A2 fiind izoenzima principala implicata in metabolizarea rasagilinei. S-a constatat faptul ca atat conjugarea rasagilinei cat si a metabolitilor acesteia este o cale principala de eliminare.
Excretie: Dupa administrarea pe cale orala a rasagilinei marcate cu14C, eliminarea se face in principal pe cale urinara (62,6%) si secundar prin materiile fecale (21,8%), cu o eliminare totala de 84,4% din doza intr-o perioada de 38 zile. Mai putin de 1% din rasagilina se excreta prin urina ca medicament nemodificat.
Liniaritate/neliniaritate: Farmacocinetica rasagilinei este liniara la doze peste 0,5-2 mg. Timpul de injumatatire plasmatica prin eliminare este de 0,6-2 ore.
Grupe speciale de pacienti
Pacienti cu insuficienta hepatica: la pacientii cu insuficienta hepatica usoara, ASC si Cmax au fost crescute cu 80%, respectiv cu 38%. La pacientii cu insuficienta hepatica moderata, ASC si Cmax au fost crescute cu 568%, respectiv cu 83% (vezi pct. 4.4).
Pacienti cu insuficienta renala: caracteristicile farmacocineticii rasagilinei la pacientii cu insuficienta renala usoara (clearance-ul creatininei 50-80 ml/min) si moderata (clearance-ul creatininei 30-49 ml/min) sunt similare cu cele ale pacientii sanatosi.
Date preclinice de siguranta
Datele preclinice nu au evidentiat niciun risc special pentru om pe baza studiilor conventionale farmacologice privind evaluarea sigurantei, toxicitatea dupa doze repetate si toxicitatea asupra functiei de reproducere.
Rasagilina nu a prezentat potential genotoxic in vivo si pe o serie de sisteme in vitro in care s-au folosit bacterii sau hepatocite. In prezenta activarii metabolitilor, rasagilina a indus o crestere a aberatiilor cromozomiale la concentratii cu citotoxicitate excesiva, care nu este realizabila in conditiile utilizarii clinice.
Rasagilina nu a fost carcinogena la sobolan in cazul expunerii sistemice de 84-339 ori expunerea plasmatica asteptata la om, la 1 mg pe zi. La soarece, s-a observat cresterea incidentei adenoamelor asociate bronhiolar/alveolar si/sau a carcinoamelor, la expuneri sistemice de 144-213 ori expunerea plasmatica asteptata la om in cazul administrarii a 1 mg pe zi.