Tratamentul hipertensiunii arteriale esentiale.
Salvo este indicat la pacientii adulti a caror tensiune arteriala nu este controlata adecvat cu olmesartan medoxomil sau amlodipina, administrate In monoterapie (vezi pct. 4.2 si pct. 5.1)
Doze
Adulti
Doza recomandata de Salvo este de 1 comprimat pe zi.
Salvo 20 mg/5 mg se administreaza la pacientii a caror tensiune arteriala nu este controlata adecvat cu olmesartan medoxomil 20 mg sau amlodipina 5 mg, administrate In monoterapie.
Salvo 40 mg/5 mg se administreaza la pacientii a caror tensiune arteriala nu este controlata adecvat cu Salvo 20 mg/5 mg.
Salvo 40 mg/10 mg se administreaza la pacientii a caror tensiune arteriala nu este controlata adecvat cu Salvo 40 mg/5 mg.
Se recomanda o stabilire treptata a dozelor componentelor individuale, Inainte de trecerea la combinatia In doza fixa. In cazul In care este adecvat clinic, poate fi luata In considerare trecerea directa de la monoterapie la combinatia In doza fixa.
Pentru a facilita administrarea, pacientii tratati cu olmesartan medoxomil si amlodipina, sub forma de comprimate separate, pot fi trecuti la comprimatele de Salvo care contin aceleasi doze ale componentelor.
Salvo poate fi administrat cu sau fara alimente. Grupe speciale de pacienti
Varstnici (cu varsta de 65 de ani si peste)
In general, la persoanele varstnice nu este necesara ajustarea dozei recomandate, dar cresterea dozei trebuie realizata cu precautie (vezi pct. 4.4 si 5.2).
Daca In cursul stabilirii treptate a dozelor este necesara administrarea dozei maxime zilnice de 40 mg olmesartan medoxomil, tensiunea arteriala trebuie monitorizata strict.
Insuficienta renala
La pacientii cu insuficienta renala usoara pana la moderata (clearance-ul creatininei 20-60 ml/min), conform experientei limitate de administrare de doze mari la aceasta grupa de pacienti, doza maxima de olmesartan medoxomil este de 20 mg olmesartan medoxomil o data pe zi.
Utilizarea de Salvo la pacientii cu insuficienta renala severa (clearance-ul creatininei mai putin de 20 ml/min) nu este recomandata (vezi pct. 4.4, 5.2).
La pacientii cu insuficienta renala moderata, se recomanda monitorizarea concentratiilor plasmatice ale potasiului si creatininei.
Insuficienta hepatica
Salvo trebuie utilizat cu precautie la pacientii cu insuficienta hepatica usoara pana la moderata (vezi pct. 4.4 si 5.2).
La pacientii cu insuficienta hepatica moderata, se recomanda o doza initiala de 10 mg olmesartan medoxomil zilnic iar doza maxima nu trebuie sa depaseasca 20 mg o data pe zi. La pacientii cu insuficienta hepatica care sunt tratati cu diuretice si/sau alte medicamente antihipertensive, se recomanda monitorizarea stricta a tensiunii arteriale si a functiei renale. Nu exista experienta cu privire la utilizarea olmesartanului medoxomil la pacientii cu insuficienta hepatica severa.
Similar tuturor antagonistilor de calciu, timpul de Injumatatire plasmatica prin eliminare al amlodipinei este prelungit la pacientii cu afectiuni hepatice si nu s-a stabilit schema terapeutica. Ca urmare, Salvo trebuie administrat cu precautie la acesti pacienti. Farmacocinetica amlodipinei nu a fost studiata In insuficienta hepatica severa. La pacientii cu insuficienta hepatica, tratamentul cu amlodipina trebuie initiat cu cea mai mica doza, care ulterior poate fi crescuta lent. Utilizarea Salvo la pacientii cu insuficienta hepatica severa este contraindicata (vezi pct. 4.3)
Copii si adolescenti
Siguranta si eficacitatea olmesartan medoxomil/amlodipina pentru utilizare la copii si adolescenti cu varsta sub 18 ani nu au fost stabilite. Nu exista date disponibile.
Mod de administrare
Comprimatul trebuie Inghitit cu o cantitate suficienta de lichid (de exemplu, un pahar cu apa). Comprimatul nu trebuie mestecat si trebuie administrat la aceeasi ora, In fiecare zi.
Hipersensibilitate la substantele active, la derivatii de dihidropiridina sau la oricare dintre excipientii enumerati la pct. 6.1.
Al doilea si al treilea trimestru de sarcina (vezi pct. 4.4 si 4.6). Insuficienta hepatica severa si obstructie biliara (vezi pct. 5.2).
Administrarea concomitenta a Salvo cu medicamente care contin aliskiren este contraindicata la pacientii cu diabet zaharat sau insuficienta renala (RFG mai putin de 60 ml/min si 1,73 m2) (vezi pct. 4.5 si 5.1).
Din cauza componentei amlodipina, Salvo este, de asemenea, contraindicat la pacientii cu:
hipotensiune arteriala severa
soc (inclusiv socul cardiogen)
obstructia tractului de ejectie al ventriculului stang (de exemplu, stenoza aortica de grad mare)
insuficienta cardiaca instabila hemodinamic post infarct miocardic acut.
Pacienti cu hipovolemie sau depletie de sodiu
La pacientii cu depletie volumica si/sau de sodiu, determinata de tratament diuretic intensiv, regim alimentar cu restrictie de sare, diaree sau varsaturi, In special dupa administrarea primei doze, poate sa apara hipotensiune arteriala simptomatica. Se recomanda corectarea acestei situatii Inainte de administrarea de Salvo sau monitorizarea clinica stricta la initierea tratamentului.
Alte afectiuni care determina stimularea sistemului renina-angiotensina-aldosteron
La pacientii la care tonusul vascular si functia renala depind predominant de activitatea sistemului renina-angiotensina-aldosteron (adica pacientii cu insuficienta cardiaca congestiva severa sau afectiuni renale subiacente, incluzand stenoza de artera renala), tratamentul cu alte medicamente care actioneaza asupra acestui sistem, cum sunt antagonistii receptorilor de angiotensina II, a fost asociat cu hipotensiune arteriala acuta, azotemie, oligurie sau, rar, insuficienta renala acuta.
Hipertensiune arteriala renovasculara
Exista un risc crescut de hipotensiune arteriala severa si de insuficienta renala, In cazul In care pacientii cu stenoza bilaterala de artera renala sau stenoza de artera renala pe rinichi unic functional sunt tratati cu medicamente care actioneaza asupra sistemului renina-angiotensina-aldosteron.
Insuficienta renala si transplant renal
Cand se utilizeaza Salvo la pacienti cu insuficienta renala, se recomanda monitorizarea periodica a concentratiilor plasmatice ale potasiului si creatininei. Utilizarea Salvo nu este recomandata la pacientii cu insuficienta renala severa (clearance-ul creatininei mai putin de 20 ml/min) (vezi pct. 4.2, 5.2). Nu exista experienta cu privire la administrarea de olmesartan medoxomil/amlodipina la pacientii cu transplant renal recent sau la pacientii cu insuficienta renala In stadiu terminal (adica clearance-ul creatininei mai putin de 12 ml/min).
Blocarea dubla a sistemului renina-angiotensina-aldosteron (SRAA)
Exista dovezi ca administrarea concomitenta a inhibitorilor ECA, a blocantilor receptorilor angiotensinei II sau aliskirenului creste riscul de aparitie a hipotensiunii arteriale, hiperkaliemiei si de diminuare a functiei renale (inclusiv insuficienta renala acuta). Prin urmare, nu este recomandata blocarea dubla a SRAA prin administrarea concomitenta a inhibitorilor ECA, blocantilor receptorilor angiotensinei II sau aliskirenului (vezi pct. 4.5 si 5.1).
Daca terapia de blocare dubla este considerata absolut necesara, aceasta trebuie administrata numai sub supravegherea unui medic specialist si cu monitorizarea atenta si frecventa a functiei renale, valorilor electrolitilor si tensiunii arteriale.
Inhibitorii ECA si blocantii receptorilor angiotensinei II nu trebuie utilizati concomitent la pacientii cu nefropatie diabetica.
Insuficienta hepatica
Expunerea la amlodipina si olmesartan medoxomil este crescuta la pacientii cu insuficienta hepatica (vezi pct. 5.2). Trebuie luate masuri de precautie In cazul In care se administreaza Salvo la pacientii cu insuficienta hepatica usoara pana la moderata. La pacientii cu insuficienta hepatica moderata, doza de olmesartan medoxomil nu trebuie sa depaseasca 20 mg (vezi pct. 4.2). La pacientii cu insuficienta hepatica, tratamentul cu amlodipina trebuie initiat utilizand doze Incepand de la partea inferioara a intervalului de doze si se recomanda prudenta, atat la initierea tratamentului, cat si la cresterea dozelor. Utilizarea Salvo la pacientii cu insuficienta hepatica severa este contraindicata (vezi pct. 4.3).
Hiperkaliemie
Similar altor antagonisti de angiotensina II si inhibitori ai ECA, In timpul tratamentului, In special In cazul prezentei insuficientei renale si/sau insuficientei cardiace (vezi pct. 4.5), poate sa apara hiperkaliemie. La pacientii cu risc este recomandata monitorizarea stricta a concentratiilor plasmatice ale potasiului.
Utilizarea concomitenta de suplimente de potasiu, diuretice care economisesc potasiu, Inlocuitori de sare care contin potasiu sau de alte medicamente care pot determina cresterea concentratiilor plasmatice ale potasiului (heparina, etc.) trebuie efectuata cu precautie si cu monitorizarea frecventa a concentratiilor plasmatice ale potasiului.
Litiu
Similar altor antagonisti ai receptorilor angiotensinei II, administrarea concomitenta de Salvo cu litiu nu este recomandata (vezi pct. 4.5).
Stenoza de valva aortica sau mitrala; cardiomiopatie hipertrofica obstructiva
Din cauza componentei amlodipina din Salvo, similar tuturor celorlalte vasodilatatoare, este indicata precautie speciala la pacientii diagnosticati cu stenoza aortica sau mitrala sau cardiomiopatie hipertrofica obstructiva.
Hiperaldosteronism primar
In general, pacientii cu hiperaldosteronism primar nu raspund la tratamentul cu medicamente antihipertensive care actioneaza prin inhibarea sistemului renina-angiotensina. Ca urmare, utilizarea Salvo nu este recomandata la acesti pacienti.
Insuficienta cardiaca
La persoanele cu predispozitie, ca o consecinta a inhibarii sistemului renina-angiotensina-aldosteron, pot fi anticipate modificari ale functiei renale. La pacientii cu insuficienta cardiaca severa, a caror functie renala poate fi dependenta de sistemul renina-angiotensina-aldosteron, tratamentul cu inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei (ECA) si cu antagonisti ai receptorilor de angiotensina a fost asociat cu oligurie si/sau azotemie progresiva si (rar) cu insuficienta renala acuta si/sau deces.
Pacientii cu insuficienta cardiaca trebuie tratati cu precautie. Intr-un studiu de lunga durata, cu amlodipina, controlat cu placebo, efectuat la pacienti cu insuficienta cardiaca severa (clasele NYHA III-IV), incidenta raportata a edemului pulmonar a fost mai mare In grupul tratat cu amlodipina, comparativ cu grupul la care s-a administrat placebo (vezi pct.5.1). Blocantele canalelor de calciu,
inclusiv amlodipina, trebuie utilizate cu precautie la pacientii cu insuficienta cardiaca congestiva, deoarece acestea pot creste riscul aparitiei altor evenimente cardiovasculare si a mortalitatii.
Enteropatie asemanatoare celei din boala celiaca (sprue)
In cazuri foarte rare, a fost raportata diaree severa, cronica cu pierdere substantiala In greutate la pacientii tratati cu olmesartan dupa mai multe luni sau ani de la initierea medicamentului, probabil determinata de o reactie de hipersensibilitate Intarziata locala. Biopsiile intestinale ale pacientilor au demonstrat adeseori atrofia vilozitatilor. Daca un pacient prezinta aceste simptome In timpul tratamentului cu olmesartan, și In absenta altor etiologii evidente, tratamentul cu olmesartan trebuie Intrerupt imediat și nu trebuie reinitiat. Daca diareea nu se Imbunatatește In timpul saptamanii dupa Incetarea tratamentului, recomandarea specialistului (de exemplu, un gastroenterolog) trebuie luata In considerare In continuare.
Diferente etnice
Similar tuturor celorlalti antagonisti ai angiotensinei II, efectul de scadere a tensiunii arteriale al Salvo poate fi ceva mai mic la pacientii apartinand rasei negre comparativ cu pacientii apartinand celorlalte rase, posibil din cauza unei prevalente mai mari a statusului hiporeninemic In cadrul populatiei hipertensive apartinand rasei negre.
Varstnici
Cresterea dozei la persoane varstnice trebuie facuta cu grija (vezi pct. 5.2).
Sarcina
Tratamentul cu antagonisti ai angiotensinei II nu trebuie initiat In timpul sarcinii. Doar In cazul In care nu este considerata esentiala continuarea tratamentului cu antagonisti ai angiotensinei II, pacientele care au planificat o sarcina trebuie trecute la un tratament antihipertensiv alternativ, al carui profil de siguranta pentru utilizarea In timpul sarcinii este stabilit. Cand este diagnosticata sarcina, tratamentul cu antagonisti ai angiotensinei II trebuie Intrerupt imediat, si, daca este adecvat, trebuie initiat tratamentul alternativ (vezi pct. 4.3 si 4.6).
Alte atentionari
Similar oricarui medicament antihipertensiv, la pacientii cu boala cardiaca ischemica sau cu boala ischemica cerebrovasculara, scaderea marcata a tensiunii arteriale poate determina infarct miocardic sau accident vascular cerebral.
Interactiuni potentiale legate de combinatia In doza fixa Salvo Trebuie luate In calcul In cazul administrarii concomitente cu
Alte medicamente antihipertensive
Efectul de scadere al tensiunii arteriale al Salvo poate fi crescut prin administrarea concomitenta cu alte medicamente antihipertensive (de exemplu, alfa blocante, diuretice).
Interactiuni potentiale legate de componenta olmesartan medoxomil a Salvo Nu este recomandata administrarea concomitenta cu:
Inhibitori ECA, blocantii receptorilor angiotensinei II sau aliskiren
Datele provenite din studii clinice au evidentiat faptul ca blocarea dubla a sistemului renina- angiotensina-aldosteron (SRAA), prin administrarea concomitenta a inhibitorilor ECA, a blocantilor receptorilor angiotensinei II sau a aliskirenului, este asociata cu o frecventa mai mare a reactiilor adverse, cum sunt hipotensiunea arteriala, hiperkaliemia si diminuarea functiei renale (inclusiv insuficienta renala acuta), comparativ cu administrarea unui singur medicament care actioneaza asupra SRAA (vezi pct. 4.3, 4.4 si 5.1).
Medicamente care influenteaza concentratiile plasmatice ale potasiului
Administrarea concomitenta cu diuretice care economisesc potasiu, suplimente de potasiu, Inlocuitori de sare care contin potasiu sau cu alte medicamente care determina cresterea concentratiilor plasmatice ale potasiului (de exemplu: heparina, inhibitori ai ECA) poate determina cresterea concentratiei plasmatice a potasiului (vezi pct. 4.4). Daca trebuie prescrise concomitent cu Salvo medicamente care influenteaza concentratiile plasmatice ale potasiului, este recomandata monitorizarea concentratiei plasmatice a potasiului.
Litiu
In cursul administrarii concomitente de litiu cu inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei si, rar, cu antagonisti de angiotensina II, au fost raportate cresteri reversibile ale concentratiilor plasmatice ale litiului si ale toxicitatii litiului. Ca urmare, nu este recomandata administrarea concomitenta a Salvo cu litiul (vezi pct. 4.4). Daca se dovedeste necesara administrarea concomitenta a Salvo cu litiul, este recomandata monitorizarea atenta a concentratiilor plasmatice ale litiului.
Administrare concomitenta care necesita precautie:
Medicamente antiinflamatorii nonsteroidiene (AINS), incluzand inhibitori selectivi ai COX-2, acid acetilsalicilic (> 3 g pe zi) si AINS neselective
In cazul administrarii simultane de antagonisti ai angiotensinei II cu AINS, poate sa apara atenuarea efectului antihipertensiv. In plus, administrarea concomitenta de antagonisti ai angiotensinei II cu AINS poate determina cresterea riscului de afectare a functiei renale si poate determina o crestere a concentratiei plasmatice a potasiului. Ca urmare, este recomandata monitorizarea functiei renale la initierea unui astfel de tratament concomitent, precum si hidratarea corespunzatoare a pacientului.
Colesevelam chelator ai acizilor biliari
Administrarea concomitenta de clorhidrat de colesevelam chelator ai acizilor biliari reduce expunerea sistemica și concentratia plasmatica maxima de olmesartan si reduce t1/2. Administrarea olmesartan medoxomil cu cel putin 4 ore Inainte de clorhidrat de colesevelam reduce efectul interactiunii dintre medicamente. Trebuie luata In considerare administrarea olmesartan medoxomil cu cel putin 4 ore Inainte de doza de clorhidrat de colesevelam (vezi pct. 5.2).
Informatii suplimentare
Dupa tratamentul cu un antiacid (hidroxid de aluminiu si magneziu), s-a observat o scadere usoara a biodisponibilitatii olmesartanului.
Olmesartanul medoxomil nu a avut niciun efect semnificativ asupra farmacocineticii sau farmacodinamicii warfarinei sau farmacocineticii digoxinei. La subiectii sanatosi, administrarea concomitenta a olmesartanului medoxomil cu pravastatina nu a avut efecte clinic semnificative asupra farmacocineticii niciuneia dintre componente.
In vitro, olmesartanul nu a avut efecte inhibitorii, clinic semnificative, asupra enzimelor citocromului uman P450, 1A1/2, 2A6, 2C8/9, 2C19, 2D6, 2E1 si 3A4 si nu a avut sau a avut efecte inductoare minime asupra activitatii citocromului P450 la sobolan. Nu sunt de asteptat interactiuni clinic semnificative Intre olmesartan si medicamentele metabolizate prin intermediul enzimelor citocromului P450 enumerate mai sus.
Interactiuni potentiale legate de componenta amlodipina din Salvo
Efecte ale altor medicamente asupra amlodipinei
Inhibitori ai CYP3A4
Administrarea concomitenta a amlodipinei cu inhibitori CYP3A4 puternici sau moderati (inihibitori de proteaza, antifungice cu structura azolica, macrolide cum sunt eritromicina sau claritromicina, verapamil sau diltiazem) poate determina cresterea usoara pana la semnificativa a expunerii la amlodipina. Semnificatia clinica a acestor variatii ale farmacocineticii poate fi mai pronuntata la persoanele varstnice. Astfel, pot fi necesare monitorizarea clinica si ajustarea dozei.
Inductori ai CYP3A4
Nu sunt disponibile date cu privire la efectul inductorilor CYP3A4 asupra amlodipinei. Administrarea concomitenta a inductorilor CYP3A4 (de exemplu, rifampicina, preparate pe baza din plante medicinale care contin sunatoare - hypericum perforatum) poate determina scaderea concentratiei plasmatice a amlodipinei. Amlodipina trebuie utilizata cu precautie In combinatie cu inductorii CYP3A4.
Nu se recomanda administrarea amlodipinei cu grepfrut sau suc de grepfrut, deoarece la unii pacienti poate fi crescuta biodisponibilitatea, determinand potentarea efectelor de scadere a tensiunii arteriale.
Dantrolen (perfuzie)
La animale, dupa administrarea de verapamil si administrarea intravenoasa de dantrolen, se observa cazuri de fibrilatie ventriculara letala si colaps cardiovascular In asociere cu hiperpotasemie. Din cauza riscului de hiperpotasemie, la pacienti cu predispozitie pentru hipertermia maligna si tratati pentru hipertermie maligna, se recomanda evitarea administrarii concomitente de blocante ale canalelor de calciu, cum este amlodipina.
Efecte ale amlodipinei asupra altor medicamente
Efectul de scadere a tensiunii arteriale al amlodipinei potenteaza efectul de scadere al tensiunii arteriale al altor medicamente antihipertensive.
In studii clinice privind interactiunea, amlodipina nu influenteaza farmacocinetica atorvastatinei, digoxinei sau a warfarinei.
Simvastatina
Administrarea concomitenta de doze multiple de amlodipina 10 mg cu simvastatina 80 mg a determinat o crestere de 77% a expunerii la simvastatina, comparativ cu simvastatina In monoterapie. La pacientii tratati cu amlodipina, trebuie limitata doza de simvastatina la 20 mg pe zi.
Tacrolimus
Exista un risc de crestere a concentratiilor plasmatice de tacrolimus, atunci cand acesta este administrat concomitent cu amlodipina, dar mecanismul farmacocinetic al acestei interactiuni nu este pe deplin Inteles. Pentru a evita toxicitatea tacrolimus, administrarea de amlodipina la un pacient tratat cu tacrolimus necesita monitorizarea concentratiilor plasmatice de tacrolimus și ajustarea dozei de tacrolimus, atunci cand este cazul.
Ciclosporina
Ȋntr-un studiu prospectiv la pacientii cu transplant renal, a fost observata o creștere medie de 40% a concentratiilor de ciclosporina atunci cand este administrata concomitent cu amlodipina.
Administrarea concomitenta a Salvo cu ciclosporina poate crește expunerea la ciclosporina. Monitorizarea concentratiilor de ciclosporina In timpul administrarii concomitente și reduceri ale dozei de ciclosporina trebuie realizata In functie de necesitati.
Sarcina (vezi pct. 4.3)
Nu exista date cu privire la utilizarea olmesartan medoxomil/amlodipina la gravide. La animale, nu au fost efectuate studii de toxicitate asupra functiei de reproducere cu olmesartan medoxomil/amlodipina.
Olmesartan medoxomil (substanta activa din Salvo)
Administrarea antagonistilor angiotensinei II nu este recomandata In cursul primului trimestru de sarcina (vezi pct. 4.4). Administrarea antagonistilor angiotensinei II este contraindicata In cursul trimestrelor al doilea si al treilea de sarcina (vezi pct. 4.3 si 4.4).
Cu toate ca dovezile epidemiologice privind riscul teratogen aparut In urma expunerii la inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei (ECA) In primul trimestru de sarcina nu au fost concludente, o usoara crestere a riscului nu poate fi exclusa. Deoarece nu exista date epidemiologice controlate asupra riscului utilizarii antagonistilor angiotensinei II, pentru aceasta clasa de medicamente pot exista riscuri similare.
In cazul In care continuarea tratamentului cu antagonisti ai angiotensinei II nu este considerata esentiala, pacientele care planifica o sarcina trebuie transferate la un tratament antihipertensiv alternativ cu profil de siguranta stabilit pentru utilizarea In timpul sarcinii. In momentul diagnosticarii unei sarcini, tratamentul cu antagonisti ai angiotensinei II trebuie oprit imediat si, daca este cazul, se Incepe un tratament alternativ.
Se cunoaste faptul ca expunerea la tratamentul cu antagonisti ai angiotensinei II In trimestrul al doilea si al treilea de sarcina are efecte fetotoxice la om (scaderea functiei renale, oligohidramnios, Intarziere In osificarea craniului) si induce toxicitate neonatala (insuficienta renala, hipotensiune arteriala, hiperpotasemie) (vezi pct. 5.3).
Daca expunerea la antagonisti ai angiotensinei II a avut loc din al doilea trimestru de sarcina se recomanda monitorizarea ecografica a functiei renale si a craniului.
Nou nascutii si sugarii ale caror mame au utilizat antagonisti ai angiotensinei II trebuie atent monitorizati In vederea depistarii hipotensiunii arteriale (vezi pct. 4.3 si 4.4).
Amlodipina (substanta activa din Salvo)
Date asupra unui numar limitat de sarcini expuse, nu indica faptul ca amlodipina sau alt antagonist al receptorilor de calciu au efecte nocive asupra sanatatii fatului. Cu toate acestea, exista riscul unui travaliu prelungit.
In concluzie, Salvo nu este recomandat In timpul primului trimestru de sarcina si este contraindicat In cursul celui de al doilea si al treilea trimestru de sarcina (vezi pct. 4.3 si 4.4).
Alaptarea
La sobolani, olmesartanul se excreta In lapte. Cu toate acestea, la om, nu se cunoaste daca olmesartanul se excreta In laptele matern.
Nu se cunoaste daca amlodipina se excreta In lapte. Blocante ale canalelor de calciu similare, de tip dihidropiridinic, se excreta In lapte.
Deoarece nu sunt disponibile informatii cu privire la utilizarea de olmesartan si amlodipina
Salvo nu este recomandat In timpul alaptarii si sunt de preferat tratamente alternative cu profiluri de siguranta mai bine stabilite In timpul alaptarii, In special In timpul alaptarii unui copil nou-nascut sau prematur.
Fertilitatea
La unii pacienti tratati cu blocante ale canalelor de calciu au fost raportate modificari biochimice reversibile la nivelul capului spermatozoizilor. Datele clinice cu privire la efectul potential al amlodipinei asupra fertilitatii sunt insuficiente. Intr-un studiu efectuat la sobolani s-au Inregistrat reactii adverse asupra fertilitatii la mascul (vezi pct. 5.3).
Salvo poate avea o influenta mica sau moderata asupra capacitatii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. Pot sa apara ocazional la pacientii care urmeaza un tratament antihipertensiv ameteli, cefalee, greata sau oboseala care pot afecta abilitatea reactiilor. Se recomanda precautie, In special la Inceputul tratamentului.
Olmesartan medoxomil/amlodipina
Cele mai frecvente reactii adverse raportate In timpul tratamentului cu olmesartan medoxomil/amlodipina sunt edemul periferic (11,3%), cefaleea (5,3%) si ametelile (4,5%).
Reactiile adverse ale olmesartan medoxomil/amlodipina In studii clinice, In studii post-autorizare privind siguranta si din rapoarte spontane au fost enumerate In tabelul de mai jos ca reactii adverse ale fiecarui component In parte, olmesartan medoxomil si amlodipina avand la baza profilul de siguranta al acestor substante.
Pentru a clasifica aparitia reactiilor adverse s-a folosit urmatoarea terminologie: Foarte frecvente (≥ 1 /10)
Frecvente (≥ 1/100 si mai putin de 1/10)
Mai putin frecvente (≥ 1/1000 si mai putin de 1/100) Rare (≥ 1/10000 si mai putin de 1/1000)
Foarte rare (mai putin de 1/10000), cu frecventa necunoscuta (care nu poate fi estimata din datele disponibile)
| Clasificarea MedDRA pe aparate, sisteme si organe | Reactii adverse | Frecvente | ||
| Combinatia In dozafixa olmesartan/amlodipina | Olmesartan | Amlodipina | ||
| Tulburari hematologice si limfatice | Leucocitopenie | Foarte rare | ||
| Trombocitopenie | Mai putin frecvente | Foarte rare | ||
| Tulburari ale sistemului imunitar | Reactii alergice/hipersensibilitate la medicament | Rare | Foarte rare | |
| Reactii anafilactice | Mai putin frecvente | |||
| Tulburari metabolice si de nutritie | Hiperglicemie | Foarte rare | ||
| Hiperkaliemie | Mai putin frecvente | Rare | ||
| Hipertrigliceridemie | Frecvente | |||
| Hiperuricemie | Frecvente | |||
| Tulburari psihice | Confuzie | Rare | ||
| Depresie | Mai putin frecvente | |||
| Insomnie | Mai putin frecvente | |||
| Iritabilitate | Mai putin frecvente | |||
| Scaderea libidoului | Mai putin frecvente | |||
| Modificari ale dispozitiei (inclusiv anxietate) | Mai putin frecvente | |||
| Tulburari ale sistemului nervos | Ameteli | Frecvente | Frecvente | Frecvente |
| Disgeuzie | Mai putin frecvente | |||
| Cefalee | Frecvente | Frecvente | Frecvente (In special la Inceputultratamentului) | |
| Hipertonie | Foarte rare | |||
| Hipoestezie | Mai putin frecvente | Mai putin frecvente | ||
| Letargie | Mai putin frecvente | |||
| Parestezie | Mai putin frecvente | Mai putin frecvente | ||
| Neuropatie periferica | Foarte rare | |||
| Ameteli posturale | Mai putin frecvente | |||
| Tulburari de somn | Mai putin frecvente | |||
| Somnolenta | Frecvente | |||
| Sincopa | Rare | Mai putin frecvente | ||
| Tremor | Mai putin frecvente | |||
| Tulburari oculare | Tulburari de vedere (inclusiv diplopia) | Mai putin frecvente | ||
| Tulburari acustice si vestibulare | Tinitus | Mai putin frecvente | ||
| Vertij | Mai putin frecvente | Mai putinfrecvente | ||
| Tulburari cardiace | Angina pectorala | Mai putin frecvente | Mai putin frecvente (inclusiv agravarea angineipectorale) | |
| Aritmie (inclusiv bradicardia, tahicardia ventriculara si fibrilatiaatriala) | Mai putin frecvente | |||
| Infarct miocardic | Foarte rare | |||
| Palpitatii | Mai putin frecvente | Frecvente | ||
| Tahicardie | Mai putin frecvente | |||
| Tulburari vasculare | Hipotensiune arteriala | Mai putin frecvente | Rare | Mai putin frecvente |
| Hipotensiune arteriala ortostatica | Mai putin frecvente | |||
| Hiperemie faciala tranzitorie | Rare | Frecvente | ||
| Vasculita | Foarte rare | |||
| Tulburari respiratorii, toracice si mediastinale | Bronsita | Frecvente | ||
| Tuse | Mai putin frecvente | Frecvente | Mai putin frecvente | |
| Dispnee | Mai putin frecvente | Frecvente | ||
| Faringita | Frecvente | |||
| Rinita | Frecvente | Mai putin frecvente | ||
| Tulburari gastro- intestinale | Durere abdominala | Frecvente | Frecvente | |
| Stari alterate ale intestinului (inclusiv diareea si constipatia) | Frecvente | |||
| Constipatie | Mai putin frecvente | |||
| Diaree | Mai putin frecvente | Frecvente | ||
| Xerostomie | Mai putin frecvente | Mai putin frecvente | ||
| Dispepsie | Mai putin frecvente | Frecvente | Frecvente | |
| Gastrita | Foarte rare | |||
| Gastroenterita | Frecvente | |||
| Hiperplazie gingivala | Foarte rare | |||
| Greata | Mai putin frecvente | Frecvente | Frecvente | |
| Pancreatita | Foarte rare | |||
| Durere abdominala superioara | Mai putin frecvente | |||
| Varsaturi | Mai putin frecvente | Mai putin frecvente | Mai putin frecvente | |
| Enteropatie asemanatoare celei din | Foarte rare |
| boala celiaca (sprue) (vezi pct. 4.4) | ||||
| Tulburari hepatobiliare | Valori crescute ale enzimelor hepatice | Frecvente | Foarte rare (mai consistente In prezentacolestazei) | |
| Hepatita | Foarte rare | |||
| Icter | Foarte rare | |||
| Afectiuni cutanate si ale tesutului subcutanat | Alopecia | Mai putin frecvente | ||
| Angioedem | Rare | Foarte rare | ||
| Dermatita alergica | Mai putin frecvente | |||
| Eritem multiform | Foarte rare | |||
| Exantem | Mai putin frecvente | Mai putin frecvente | ||
| Dermatita exfoliativa | Foarte rare | |||
| Hiperhidroza | Mai putin frecvente | |||
| Fotosensibilitate | Foarte rare | |||
| Prurit | Mai putin frecvente | Mai putin frecvente | ||
| Purpura | Mai putin frecvente | |||
| Edem Quincke | Foarte rare | |||
| Eruptie cutanata tranzitorie | Mai putin frecvente | Mai putin frecvente | Mai putin frecvente | |
| Decolorarea pielii | Mai putin frecvente | |||
| Sindrom Stevens- Johnson | Foarte rare | |||
| Urticarie | Rare | Mai putinfrecvente | Mai putinfrecvente | |
| Tulburari musculo- scheletice si ale tesutului conjunctiv | Edem articular | Frecvente | ||
| Artralgie | Mai putin frecvente | |||
| Artrita | Frecvente | |||
| Dorsalgie | Mai putin frecvente | Frecvente | Mai putin frecvente | |
| Spasm muscular | Mai putin frecvente | Rare | Mai putin frecvente | |
| Mialgie | Mai putin frecvente | Mai putin frecvente | ||
| Durere In extremitati | Mai putin frecvente | |||
| Dureri scheletice | Frecvente | |||
| Tulburari renale si ale cailor urinare | Insuficienta renala acuta | Rare | ||
| Hematurie | Frecvente | |||
| Cresterea frecventei urinarii | Mai putin frecvente | |||
| Tulburari de mictiune | Mai putin frecvente | |||
| Nicturie | Mai putin frecvente |
| Polachiurie | Mai putin frecvente | |||
| Insuficienta renala | Rare | |||
| Infectia tractului urinar | Frecvente | |||
| Tulburari ale aparatului genital sisanului | Disfunctie erectila/impotenta | Mai putin frecvente | Mai putin frecvente | |
| Ginecomastie | Mai putin frecvente | |||
| Tulburari generale si la nivelul locului de administrare | Astenie | Mai putin frecvente | Mai putin frecvente | Frecvente |
| Durere In piept | Frecvente | Mai putin frecvente | ||
| Edem facial | Rare | Mai putin frecvente | ||
| Fatigabilitate | Frecvente | Frecvente | Frecvente | |
| Simptome asemanatoare gripei | Frecvente | |||
| Letargie | Rare | |||
| Stare generala de rau | Mai putin frecvente | Mai putin frecvente | ||
| Edem | Frecvente | Foarte frecvente | ||
| Durere | Frecvente | Mai putin frecvente | ||
| Edem periferic | Frecvente | Frecvente | ||
| Edem cu godeu | Frecvente | |||
| Investigatii diagnostice | Cresterea creatininei sanguine | Mai putin frecvente | Rare | |
| Cresterea creatin fosfokinazei sanguine | Frecvente | |||
| Scaderea potasiului seric | Mai putin frecvente | |||
| Cresterea ureei sanguine | Frecvente | |||
| Cresterea acidului uric In sange | Mai putin frecvente | |||
| Cresterea gama glutamil transferazei | Mai putin frecvente | |||
| Scaderea greutatii corporale | Mai putin frecvente | |||
| Cresterea greutatii corporale | Mai putin frecvente |
In asociere temporala cu administrarea de blocanti ai receptorilor angiotensinei II, au fost raportate cazuri izolate de rabdomioliza.
Au fost raportate cazuri exceptionale de sindrom extrapiramidal la pacientii tratati cu amlodipina.
Raportarea reactiilor adverse suspectate
Raportarea reactiilor adverse suspectate dupa autorizarea medicamentului este importanta. Acest lucru permite monitorizarea continua a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesionistii din domeniul sanatatii sunt rugati sa raporteze orice reactie adversa suspectata prin intermediul sistemului national de raportare, ale carui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agentiei Nationale a Medicamentului si a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro si la
Agentia Nationala a Medicamentului si a Dispozitivelor Medicale Str. Aviator Sanatescu nr. 48, sector 1
Bucuresti 011478- RO
Tel: + 4 0757 117 259
Fax: +4 0213 163 497
e-mail: adr@anm.ro
Simptome
Nu exista experienta privind supradozajul cu olmesartan medoxomil/amlodipina. Efectele cele mai probabile ale supradozajului cu olmesartan medoxomil sunt hipotensiunea arteriala si tahicardia; bradicardia poate fi Intalnita daca apare stimulare parasimpatica (vagala).
Este de asteptat ca supradozajul cu amlodipina sa determine vasodilatatie periferica marcata cu hipotensiune arteriala marcata si, posibil, tahicardie reflexa. S-a raportat hipotensiune arteriala sistemica marcata si potential prelungita pana la soc urmat de deces.
Abordare terapeutica
Daca ingestia este recenta, poate fi luat In considerare lavajul gastric. La subiectii sanatosi, s-a demonstrat ca administrarea de carbune activat imediat sau pana la 2 ore dupa ingestia de amlodipina reduce substantial absorbtia amlodipinei.
Hipotensiunea arteriala semnificativa clinic determinata de supradozajul cu Salvo necesita tratament intensiv de sustinere a sistemului cardiovascular, incluzand monitorizarea stricta a functiei cardiace si pulmonare, ridicarea extremitatilor si evaluarea volumului circulator si a debitului urinar. Pentru refacerea tonusului vascular si a tensiunii arteriale poate fi util un vasoconstrictor, cu conditia sa nu existe contraindicatii pentru utilizarea sa. Administrarea intravenoasa de gluconat de calciu poate fi benefica pentru a contracara efectele blocarii canalelor de calciu.
Deoarece amlodipina se leaga In proportie mare de proteinele plasmatice, este putin probabil ca dializa sa aduca vreun beneficiu. Nu este cunoscut clearance-ul prin dializa al olmesartanului.
Grupa farmacoterapeutica: antagonisti ai angiotensinei II si blocante ale canalelor de calciu, codul ATC: C09DB02.
Mecanism de actiune
Salvo este o combinatie In doza fixa Intre un antagonist al receptorului de angiotensina II, olmesartan medoxomil si un blocant al canalelor de calciu, besilat de amlodipina. Combinatia In doza fixa dintre aceste substante active are un efect antihipertensiv sinergic aditiv, reducand tensiunea arteriala Intr-o masura mai mare decat fiecare componenta In parte.
Eficacitate si siguranta clinica
Olmesartan medoxomil/amlodipina
Intr-un studiu cu design factorial, controlat cu placebo, randomizat, dublu-orb, cu durata de 8 saptamani, efectuat la 1940 de pacienti (71% de tip caucazian si 29% de tip non-caucazian), tratamentul cu fiecare combinatie de doze a olmesartan medoxomil/amlodipina a determinat scaderi semnificativ mai mari ale tensiunii arteriale diastolice si sistolice, comparativ cu administrarea In monoterapie a fiecarei componente. Modificarea medie a tensiunii arteriale sistolice/diastolice a fost dependenta de doza: -24/-14 mmHg (combinatia 20 mg/5 mg), -25/-16 mmHg (combinatia 40 mg/5 mg) si -30/-19 mmHg (combinatia 40 mg/10 mg).
Olmesartan medoxomil/amlodipina 40 mg/5 mg a scazut tensiunea arteriala sistolica/diastolica, In clinostatism, cu 2,5/1,7 mmHg In plus fata de olmesartan medoxomil/amlodipina 20 mg/5 mg. In mod
similar, olmesartan medoxomil/amlodipina 40 mg/10 mg a scazut tensiunea arteriala sistolica/diastolica In clinostatism, cu Inca 4,7/3,5 mmHg fata de Salvo 40 mg/5 mg.
Procentul de pacienti la care s-a atins obiectivul principal de normalizare a tensiunii arteriale (mai putin de 140/90 mmHg la pacientii fara diabet zaharat si mai putin de 130/80 mmHg la pacientii cu diabet zaharat) a fost de 42,5%, 51,0% si 49,1% pentru olmesartan medoxomil/amlodipina 20 mg/5 mg, 40 mg/5 mg, respectiv 40 mg/10 mg.
Cea mai mare parte a efectului antihipertensiv al olmesartan medoxomil/amlodipina a fost, In general, obtinuta In primele 2 saptamani de tratament.
Un al doilea studiu dublu orb, randomizat, controlat cu placebo, a evaluat eficacitatea adaugarii amlodipinei la tratamentul pacientilor caucazieni a caror tensiune arteriala a fost inadecvat controlata dupa 8 saptamani administrare a 20 mg olmesartan medoxomil, In monoterapie.
La pacientii care au fost tratati In continuare numai cu 20 mg olmesartan medoxomil, tensiunea arteriala sistolica/diastolica s-a redus cu -10,6/-7,8 mmHg, dupa un tratament cu durata de 8 saptamani. Adaugarea a 5 mg amlodipina, timp de 8 saptamani, a determinat reducerea tensiunii arteriale sistolice/diastolice cu -16,2/-10,6 mmHg (p=0,0006).
Procentul de pacienti la care s-a atins obiectivul principal de normalizare a tensiunii arteriale (mai putin de 140/90 mmHg la pacientii fara diabet zaharat si mai putin de 130/80 mmHg la pacientii cu diabet zaharat) a fost de 44,5% pentru pacientii tratati cu combinatia 20 mg/5 mg comparativ cu 28,5% la cei tratati numai cu 20 mg olmersatan medoxomil.
Un studiu suplimentar a evaluat adaugarea de diverse doze de olmesartan medoxomil la pacienti caucazieni, a caror tensiune arteriala nu a fost controlata adecvat dupa 8 saptamani de monoterapie cu 5 mg amlodipina.
La pacientii care au fost tratati In continuare numai cu 5 mg amlodipina, tensiunea arteriala sistolica/diastolica a fost redusa cu -9,9/-5,7 mmHg, dupa Inca 8 saptamani. Adaugarea de 20 mg olmesartan medoxomil a avut ca rezultat scaderea tensiunii arteriale sistolice/diastolice cu -15,3/-9,3 mmHg, iar adaugarea de 40 mg olmesartan medoxomil a avut ca rezultat o scadere a tensiunii arteriale cu-16,7/-9,5 mmHg (pmai putin de 0,0001).
Procentul de pacienti la care s-a atins obiectivul principal de normalizare a tensiunii arteriale (mai putin de 140/90 mmHg la pacientii fara diabet zaharat si 130/80 mmHg la pacientii cu diabet zaharat) a fost de 29,9% la grupul care a fost tratat In continuare 5 mg amlodipina, In monoterapie, de 53,5% la grupul tratat cu olmesartan medoxomil/amlodipina 20 mg/5 mg si de 50,5% la grupul tratat cu olmesartan medoxomil/amlodipina 40 mg/5 mg.
Nu sunt disponibile date randomizate la pacientii hipertensivi a caror tensiune arteriala nu este controlata terapeutic, care urmeaza tratament combinat cu olmesartan medoxomil/amlodipina, administrat In doza medie, comparativ cu cei la care se stabilesc treptat dozele de amlodipina sau olmesartan, utilizate In monoterapie, pana la doza maxima.
Cele trei studii efectuate confirma faptul ca efectul de scadere a tensiunii arteriale al olmesartan medoxomil/amlodipina, administrat o data pe zi, s-a mentinut pe toata durata intervalului de 24 ore dintre doze, cu un raport Intre valoarea minima si cea maxima pentru raspunsul sistolic si cel diastolic de 71% - 82% si cu eficacitate mentinuta In interval de 24 de ore, confirmata prin monitorizarea ambulatorie a tensiunii arteriale.
Efectul antihipertensiv al olmesartan medoxomil/amlodipina a fost similar, indiferent de varsta si sex si a fost asemanator la pacientii cu si fara diabet zaharat.
In doua studii deschise, nerandomizate, extinse, dupa un an de tratament, s-a demonstrat eficacitatea sustinuta a utilizarii olmesartan medoxomil/amlodipina 40 mg/5 mg, la 49 -67 % dintre pacienti.
Olmesartan medoxomil (substanta activa din Salvo)
Componenta olmesartan medoxomil a Salvo este un antagonist selectiv al receptorului de angiotensina II de tip 1 (AT1).
Olmesartanul medoxomil este convertit rapid la metabolitul activ farmacologic, olmesartan. Angiotensina II este principalul hormon vasoactiv al sistemului renina-angiotensina-aldosteron si are un rol important In fiziopatologia hipertensiunii arteriale. Efectele angiotensinei II includ vasoconstrictie, stimularea sintezei si eliberarii aldosteronului, stimulare cardiaca si reabsorbtie renala de sodiu. Olmesartanul blocheaza efectul vasoconstrictor si pe cel de stimulare a secretie de aldosteron al angiotensinei II, prin blocarea legarii sale de receptorul AT1, la nivel tisular, incluzand muschii netezi vasculari si glanda suprarenala. Actiunea olmesartanului este independenta de sursa sau de calea sintezei angiotensinei II. Antagonizarea selectiva a receptorilor angiotensinei II (AT1) de catre olmesartan determina cresterea concentratiilor plasmatice ale reninei, angiotensinei I si II si la usoara scadere a concentratiilor plasmatice ale aldosteronului.
La pacientii cu hipertensiune arteriala, olmesartanul medoxomil determina o scadere de lunga durata a tensiunii arteriale, dependenta de doza.
Nu exista nicio dovada de hipotensiune arteriala la administrarea primei doze, de tahifilaxie In timpul tratamentului de lunga durata sau de hipertensiune arteriala de rebound, dupa Intreruperea brusca a tratamentului.
Dupa administrarea o data pe zi la pacientii cu hipertensiune arteriala, olmesartanul medoxomil determina o scadere eficace si constanta a tensiunii arteriale, pe durata intervalului de 24 de ore dintre doze. Administrarea o data pe zi a determinat scaderi similare ale tensiunii arteriale ca si administrarea aceleiasi doze zilnice totale, divizata In doua prize.
In cazul tratamentului continuu, s