Indicatii
Sayana este indicat pentru contraceptia pe termen lung la femei. Fiecare injectie subcutanata previne ovulatia si genereaza contraceptie timp de cel putin 13 saptamani (+/- 1 saptamana). Cu toate acestea, trebuie luat in considerare faptul ca revenirea la starea de fertilitate (ovulatie) poate fi intarziata timp de pana la un an (vezi pct. 4.4).
Intrucat la femeile de toate varstele care utilizeaza Sayana pe termen lung (vezi pct. 4.4) poate surveni pierderea de densitate minerala osoasa (DMO), inainte de administrarea Sayana trebuie efectuata o evaluare a raportului risc/beneficiu, care sa ia in considerare scaderea DMO care survine in timpul sarcinii si/sau alaptarii.
Utilizarea la adolescente (12-18 ani)
La adolescente, utilizarea Sayana este indicata numai atunci cand alte metode contraceptive sunt considerate nepotrivite sau inacceptabile, din cauza efectelor necunoscute pe termen lung de pierdere osoasa, asociata cu utilizarea Sayana, in timpul perioadei vitale de acumulare de masa osoasa (vezi pct. 4.4).
Sayana nu a fost studiat la femeile cu varsta sub 18 ani, dar la aceasta grupa de pacienti sunt disponibile date pentru administrarea intramusculara a acetatului de medrohidroxiprogesteron sub forma farmaceutica de tip depozit (DMPA – i.m.) 150 mg.
Dozaj
Seringa preumpluta de Sayana trebuie agitata ferm imediat inainte de utilizare, pentru a va asigura ca doza care se administreaza reprezinta o suspensie uniforma. Tratamentul trebuie initiat de catre un medic sau o asistenta medicala si trebuie administrat sub forma de injectie subcutanata (s.c.) in partea anterioara a coapsei sau in abdomen. Medicamentul trebuie injectat incet pana la golirea seringii, fapt care trebuie sa dureze aproximativ 5-7 secunde. Pentru instructiuni privind modul de pregatire a Sayana inainte de administrare, vezi pct. 6.6.
Pasul 1: Alegerea si pregatirea zonei de injectare.
Alegeti o zona de injectare fie la nivelul coapsei superioare, fie la nivelul abdomenului, vezi zonele hasurate (Figura 1). Evitati zonele osoase si ombilicul.
Coapsa superioara sau abdomenul
Figura 1
Utilizati un tampon cu alcool pentru a sterge pielea din zona de injectare pe care ati ales-o. Lasati pielea sa se usuce.
In timp ce continuati sa tineti ferm rezervorul seringii, scoateti, de pe ac, capacul protector din plastic al acestuia, fara a rasuci, asigurandu-va ca acul este inca ferm atasat la seringa (Figura 2).
Figura 2 Figura 3
Tinand seringa cu acul indreptat in sus, apasati usor pistonul pana cand medicamentul ajunge in partea superioara a seringii. Nu trebuie sa existe aer in rezervor (Figura 3).
Pasul 2: Injectarea dozei.
Apucati usor si strangeti o zona mare de piele din zona de injectare aleasa intre degetul mare si index, tragand pielea departe de corp. Introduceti acul intr-un unghi de 45 de grade, astfel incat aproape tot acul sa intre in tesutul adipos. Conectorul din plastic al acului trebuie sa se situeze foarte aproape de piele sau aproape sa atinga pielea (Figura 4).
Figura 4 Injectati medicamentul incet pana la golirea seringii (Figura 5).
Acest lucru trebuie sa dureze aproximativ 5-7 secunde.
Este important sa se administreze intreaga doza de Sayana.
Injectati incet (5-7 secunde) Figura 5
Dupa injectarea intregii doze, scoateti usor acul din piele.
Utilizati un tampon de vata curat pentru a apasa usor pe zona de injectare, timp de cateva secunde. NU frecati zona.
Adulti
Prima injectie: Pentru a asigura contraceptia la primul ciclu de utilizare, in primele cinci zile de ciclu menstrual normal trebuie administrata subcutanat o injectie cu 104 mg. Daca injectia se efectueaza conform acestor instructiuni, nu sunt necesare masuri contraceptive suplimentare.
Dozele ulterioare: Cea de-a doua injectie si injectiile ulterioare trebuie administrate la intervale de 13 saptamani, atat timp cat injectia nu este administrata mai tarziu de sapte zile dupa aceasta data, nu sunt necesare masuri contraceptive suplimentare (de exemplu, de tip bariera). Daca, din orice motiv, intervalul de la injectia precedenta este mai mare de 14 saptamani (13 saptamani plus 7 zile), atunci trebuie exclusa existenta unei sarcini inainte de administrarea urmatoarei injectii. Eficacitatea Sayana depinde de respectarea schemei de dozaj recomandata privind administrarea.
Dupa nastere: Daca pacienta nu alapteaza, injectia trebuie administrata in termen de 5 zile dupa nastere (pentru a creste garantia ca pacienta nu este gravida). Daca injectia se va administra in orice alt moment, atunci trebuie exclusa existenta unei sarcini.
Daca pacienta alapteaza, injectia nu trebuie administrata mai devreme de sase saptamani dupa nastere, atunci cand sistemul de enzime al nou-nascutului este mai dezvoltat (vezi pct. 4.6).
Exista dovezi privind faptul ca femeile carora li s-a prescris Sayana in perioada puerperala imediata se pot confrunta cu hemoragie prelungita si abundenta. Din cauza acestui lucru, medicamentul trebuie utilizat cu atentie in perioada puerperala. Femeile care iau in considerare utilizarea medicamentului imediat dupa nastere sau avort trebuie informate ca riscul de hemoragie abundenta sau prelungita poate fi crescut. Medicii sunt atentionati ca la pacienta care nu alapteaza, dupa nastere, ovulatia poate surveni chiar din saptamana 4.
Trecerea de la utilizarea altor metode contraceptive: La trecerea de la utilizarea altor metode contraceptive, Sayana trebuie administrata intr-o maniera care sa asigure acoperirea contraceptiva continua pe baza mecanismului de actiune al ambelor metode (de exemplu, pacientele care trec de la utilizarea contraceptivelor administrate pe cale orala trebuie sa-si administreze prima injectie de Sayana in termen de 7 zile dupa ultimul lor medicament contraceptiv activ).
Insuficienta hepatica: Nu se cunoaste efectul bolii hepatice asupra farmacocineticii Sayana. Avand in vedere ca Sayana se elimina in cantitati mari pe cale hepatica, acesta poate fi slab metabolizat la pacientii cu insuficienta hepatica severa (vezi pct. 4.3).
Insuficienta renala: Nu se cunoaste efectul bolii renale asupra farmacocineticii Sayana. Nu este necesara ajustarea dozei la femeile cu insuficienta renala, intrucat Sayana se elimina aproape exclusiv prin metabolizare hepatica.
Copii si adolescenti
Sayana nu este indicat inainte de menarha (vezi pct. 4.1). Datele de la femeile adolescente (12-18 ani) sunt disponibile pentru administrarea intramusculara a MPA (vezi pct. 4.4 si 5.1). In afara riscului privind pierderea de DMO, se preconizeaza ca siguranta si eficacitatea Sayana sunt identice pentru adolescentele dupa menarha si femeile adulte.
Contraindicatii
Acetatul de medrohidroxiprogesteron este contraindicat:
la pacientele cu o hipersensibilitate cunoscuta la MPA sau la oricare dintre excipientii enumerati la pct. 6.1;
daca sarcina este diagnosticata sau suspectata;
la femeile cu malignitate diagnosticata sau suspectata la nivelul sanilor sau al organelor genitale;
la pacientele cu hemoragie vaginala nediagnosticata;
la pacientele cu insuficienta hepatica severa;
la pacientele cu boala osoasa metabolica;
la pacientele cu boala tromboembolica activa si la pacientele cu antecedente recente sau mai vechi, de boala cerebrovasculara.
Atentionari
Pierderea de densitate minerala osoasa:
Utilizarea acetatului de medrohidroxiprogesteron sub forma farmaceutica de tip depozit cu administrare subcutanata (DMPA-SC) reduce concentratiile plasmatice de estrogen si este asociata cu pierderea semnificativa de DMO din cauza efectului cunoscut al deficientei de estrogen asupra sistemului de remodelare osoasa. Pierderea osoasa este mai mare pe masura ce creste durata de utilizare, dar DMO pare sa creasca dupa intreruperea administrarii (DMPA-SC) si cresterea productiei de estrogen ovarian.
Aceasta pierdere de DMO reprezinta o preocupare indeosebi in timpul adolescentei si perioadei initiale a varstei adulte, o perioada vitala de acumulare osoasa. Nu se cunoaste daca utilizarea DMPA- SC de catre femeile mai tinere va reduce masa osoasa maxima atinsa si va creste riscul de fractura pe parcursul vietii, de exemplu dupa menopauza.
Un studiu de evaluare a efectelor DMO DMPA-i.m. (Depo-Provera) la adolescente a demonstrat ca utilizarea acestuia a fost asociata cu o reducere semnificativa statistic a DMO de la inrolarea in studiu. Dupa intreruperea DMPA-i.m. la adolescente, revenirea mediei DMO la valorile de la inrolarea in studiu a necesitat 1,2 ani la nivelul coloanei vertebrale lombare, 4,6 ani la nivelul soldului integral si 4,6 ani la nivelul colului femural (vezi pct. 5.1). Totusi, la unele participante, DMO nu a revenit complet la valorile de la inrolarea in studiu in timpul perioadei de urmarire, iar rezultatele pe termen lung nu sunt cunoscute la acest grup. Sayana poate fi utilizat la adolescente, dar numai dupa discutarea cu pacientele a altor metode contraceptive si considerarea acestora drept nepotrivite sau inacceptabile.
Un amplu studiu observational efectuat la utilizatoare de contraceptive, predominant adulte, a demonstrat ca utilizarea DMPA-i.m. nu a crescut riscul de fracturi osoase. Este important faptul ca acest studiu nu a putut determina daca utilizarea DMPA are un efect asupra ratei de fracturi pe parcursul vietii. (vezi pct. 5.1 – Relatia dintre incidenta fracturii si utilizarea DMPA-i.m. de catre femeile aflate la varsta fertila).
La femeile de toate varstele, care doresc sa continue utilizarea timp de mai mult de 2 ani, trebuie efectuata reevaluarea cu atentie a riscurilor si beneficiilor tratamentului. Inainte de utilizarea Sayana, trebuie luate in considerare alte metode contraceptive, in special la femeile cu factori de risc semnificativi ai stilului de viata si/sau medicali.
Factorii de risc semnificativi pentru osteoporoza includ:
Abuzul de alcool si/sau consumul de tutun;
Utilizarea cronica de medicamente care pot reduce masa osoasa, de exemplu, anticonvulsivante sau corticosteroizi;
Indexul scazut al masei osoase sau tulburare de alimentatie, de exemplu, anorexia nervoasa sau bulimie;
Fractura inferioara in antecedente;
Antecedente familiale de osteoporoza.
Pentru informatii suplimentare privind modificarile DMO la femeile adulte si adolescente, vezi pct,
5.1. Aportul adecvat de calciu si vitamina D, indiferent daca se face in cadrul regimului alimentar sau din suplimente, este important pentru sanatatea oaselor la femeile de toate varstele.
Dereglari menstruale:
Majoritatea femeilor care utilizeaza Sayana s-a confruntat cu modificarea tiparelor de sangerare menstruala. Pacientele trebuie informate in mod adecvat privind probabilitatea dereglarilor menstruale si potentiala intarziere a ovulatiei. Desi femeile au continuat sa utilizeze Sayana, tot mai putine s-au confruntat cu sangerari neregulate si un numar mai mare s-a confruntat cu amenoreea. Dupa
administrarea celei de-a patra doze, 39% dintre femei s-au confruntat cu amenoreea in timpul celei de- a sasea luni. In timpul celei de-a douasprezecea luni, 56,5% dintre femei s-au confruntat cu amenoreea. Modificarile tiparelor menstruale din cadrul celor trei studii clinice privind contraceptia sunt prezentate in Figurile 1 si 2. Figura 1 indica cresterea procentului de femei care s-au confruntat cu amenoreea in decursul celor 12 luni de studiu. Figura 2 prezinta procentul de femei care s-au confruntat numai cu spotting (sangerare intre ciclurile menstruale), numai cu sangerare si, sangerare si spotting in decursul aceleiasi perioade de timp. In plus, la amenoree, tiparele modificate de sangerare au inclus sangerarea intermenstruala, menoragia si metroragia. Daca sangerarea asociata cu Sayana persista sau este severa, trebuie instituite investigarea sau tratamentul adecvate.
Figura 1. Procentul de femei tratate in cadrul studiilor privind contraceptia efectuata cu Sayana, cu amenoree, per luna de 30 de zile (Populatia ITT, N=2053) Figura 2. Procentul de femei tratate in cadrul studiilor privind contraceptia efectuata cu Sayana, cu sangerare si/sau spotting, per luna de 30 de zile (Populatia ITT, N=2053)
Riscuri de cancer:
Monitorizarea pe termen lung controlata in functie de cazuri a utilizatorilor de DMPA administrat pe cale i.m., 150 mg, nu a revelat un risc general crescut de cancer ovarian, hepatic sau cervical si un efect protector prelungit de reducere a riscului de cancer endometrial la populatia de utilizatoare.
Cancerul mamar este rar in randul femeilor cu varste sub 40 de ani, indiferent daca utilizeaza sau nu contraceptive hormonale.
Rezultatele din cateva studii epidemiologice sugereaza o diferenta mica a riscului de contractare a bolii la utilizatoarele actuale sau recente, in comparatie cu non-utilizatoarele. Orice risc suplimentar la utilizatoarele actuale si recente de DMPA este mic comparativ cu riscul general de cancer mamar, in special la femeile tinere (vezi mai jos) si nu este evidentiat dupa 10 ani de la ultima utilizare. Durata utilizarii nu pare sa fie importanta.
Numar posibil de cazuri suplimentare de cancer mamar diagnosticat pana la 10 ani dupa intreruperea administrarii progestogenilor injectabili*
| Vârsta la ultima utilizare a DMPA | Număr de cazuri la 10000 de femei care nu au utilizat medicamentul niciodată | Cazuri suplimentare posibile la fiecare 10000 de utilizatoare de DMPA |
| 20 | Mai puțin de 1 | Mult mai mic de 1 |
| 30 | 44 | 2-3 |
| 40 | 160 | 10 |
*pe baza utilizarii timp de 5 ani”
Tulburari tromboembolice
Desi MPA nu a fost asociat ca si cauza cu inducerea tulburarilor trombotice sau tromboembolice, niciunei paciente care dezvolta un astfel de eveniment, de exemplu, embolism pulmonar, boala cerebrovasculara, tromboza retiniana sau tromboza venoasa profunda, in timpul tratamentului cu Sayana, nu trebuie sa i se readministreze medicamentul. Femeile cu antecedente de tulburari tromboembolice nu au fost evaluate in cadrul studiilor clinice si nu sunt disponibile informatii care ar sustine siguranta utilizarii Sayana la aceasta grupa de paciente.
Anafilaxia si reactia anafilactoida
In cazul in care survine o reactie anafilactica, trebuie instituit un tratament adecvat. Reactiile anafilactice grave necesita tratament medical de urgenta.
Tulburari oculare
Medicamentul nu trebuie readministrat daca in urma examinarii exista o pierdere partiala sau completa a vederii sau daca exista un debut brusc al proptozei, diplopiei sau migrenei. Daca examinarea indica papiledemul sau leziunile vasculare retiniene, medicamentul nu trebuie readministrat.
Precautii
Modificari ale greutatii
Modificarile de greutate sunt frecvente, dar imprevizibile. In studiile de faza 3, greutatea corporala a fost urmarita timp de 12 luni. Jumatate (50%) dintre femei au ramas in intervalul de 2,2 kg fata de greutatea lor initiala. 12% dintre femei au pierdut in greutate mai mult de 2,2 kg, iar 38% dintre femei au castigat mai mult de 2,3 kg.
Retentia de lichide
Exista evidente privind faptul ca progestogenii pot cauza un anume grad de retentie de lichide, si, ca urmare, trebuie manifestata precautie la tratarea oricarei paciente cu o afectiune medicala pre-existenta care poate fi afectata negativ de retentia de lichide.
Revenirea ovulatiei
In urma administrarii unei singure doze de Sayana, rata cumulata de revenire la ovulatie, asa cum a fost masurata prin concentratia plasmatica de progesteron, a fost de 97,4% (38/39 paciente) in interval de un an dupa administrare. Dupa 14 saptamani in care nu s-a administrat medicamentul, cea mai mica perioada de revenire la ovulatie a fost de o saptamana, iar perioada medie pana la ovulatie a fost de 30 de saptamani. Femeile trebuie informate cu privire la faptul ca exista un potential de intarziere a revenirii la ovulatie ca urmare a utilizarii metodei, indiferent de durata utilizarii. Cu toate acestea, se admite faptul ca amenoreea si/sau menstruatia neregulata la intreruperea contraceptiei hormonale poate fi cauzata de afectiuni subiacente, asociate cu dereglarile menstruale, in special cu sindromul de ovar polichistic.
Tulburari psihice
Starea depresiva si depresia sunt reactii adverse bine cunoscute ale utilizarii de contraceptive hormonale (vezi pct. 4.8). Depresia poate fi grava si este un factor de risc bine cunoscut pentru comportamentul suicidar si sinucidere. Femeile trebuie sfatuite sa contacteze medicul in cazul modificarilor de dispozitie si a simptomelor de depresie, inclusiv la scurt timp dupa initierea tratamentului.
Protectia impotriva infectiilor cu transmitere sexuala
Femeile trebuie informate ca Sayana nu protejeaza impotriva infectiilor cu transmitere sexuala (ITS), inclusiv impotriva infectiei HIV (SIDA), dar, in egala masura, injectia cu DMPA este sterila si, la utilizarea conforma cu instructiunile, nu le va expune la infectii cu transmitere sexuala. Practicile sexuale mai sigure, inclusiv utilizarea corecta si constanta a prezervativelor, reduc transmiterea ITS, inclusiv HIV, prin contact sexual.
Avantajele optiunilor contraceptive si riscurile asociate trebuie evaluate individual pentru fiecare femeie.
Carbohidrati/metabolism
Unele paciente carora li se administreaza progestogeni pot prezenta o scadere a tolerantei la glucoza. Pacientele diabetice trebuie tinute sub observatie cu atentie pe durata administrarii unui astfel de tratament.
Functia hepatica
Daca femeile carora li se administreaza Sayana dezvolta icter, trebuie luata in considerare intreruperea readministrarii medicamentului (vezi pct. 4.3).
Hipertensiunea si tulburarile lipidice
Dovezi limitate sugereaza ca exista un mic risc crescut de evenimente cardiovasculare in randul femeilor cu hipertensiune arteriala sau tulburari lipidice care au utilizat numai progestogen injectabil. Daca in timpul tratamentului cu Sayana apare hipertensiunea arteriala si/sau daca, cresterea tensiunii arteriale nu poate fi controlata adecvat cu ajutorul medicamentelor antihipertensive, tratamentul cu Sayana trebuie intrerupt. Factorii de risc suplimentari pentru tulburarile arteriale trombotice includ: hipertensiunea arteriala, fumatul, varsta, tulburarile lipidice, migrena, obezitatea, antecedentele familiale pozitive, afectiunile de valva cardiaca, fibrilatia atriala.
Sayana trebuie utilizat cu atentie la pacientele cu unul sau mai multi dintre acesti factori de risc.
Alte afectiuni
In timpul sarcinii si utilizarii de steroizi sexuali s-au raportat urmatoarele afectiuni, dar nu s-a stabilit o asociere cu utilizarea de progestogeni: icter si/sau prurit aferent colestazei; formarea de calculi biliari; porfirie; lupus eritematos sistemic; sindrom uremic hemolitic; coreea Sydenham; herpes gestational; pierdere a auzului legata de otoscleroza.
Daca este prezenta oricare dintre afectiunile/factorii de risc, beneficiile utilizarii Sayana trebuie evaluate in comparatie cu posibilele riscuri mentionate pentru fiecare femeie in parte si discutate cu femeia inainte de a decide utilizarea acestui medicament. In eventualitatea agravarii, exacerbarii sau
primei aparitii a acestor afectiuni sau factori de risc, medicul trebuie sa decida daca utilizarea Sayana trebuie intrerupta.
Analize de laborator
La transmiterea probelor relevante, medicul anatomopatolog trebuie informat cu privire la tratamentul cu progestogen. Medicul trebuie informat ca anumite teste endocrine si ale functiei hepatice si componentele sangvine pot fi afectate de tratamentul cu progestogen:
Concentratiile plasmatice si urinare ale steroizilor sunt scazute (de exemplu, progesteron, estradiol, pregnandiol, testosteron, cortizol);
Concentratiile plasmatice si urinare ale gonadotropinei sunt scazute (de exemplu, LH, FSH);
Concentratiile globulinei de legare a hormonilor sexuali (sex-hormone-binding-globulin, SHBG) sunt scazute.
Informatii importante despre excipienti
Intrucat acest medicament contine metilparahidroxibenzoat (E218) si propilparahidroxibenzoat (E216), acesta poate cauza reactii alergice (posibil intarziate) si, in mod exceptional, bronhospasm. Acest medicament contine mai putin de 1 mmol de sodiu (23 mg) per 104 mg/0,65 ml, adica, practic
„fara sodiu”.
Interactiuni
Nu s-au efectuat studii privind interactiunile cu Sayana.
S-au raportat rar interactiuni cu alte tratamente medicale (inclusiv anticoagulante orale), dar nu s-a determinat relatia de cauzalitate. Posibilitatea de interactiuni trebuie luata in considerare la pacientii carora li se administreaza tratamente concomitente cu alte medicamente.
In vitro, MPA este metabolizat in principal prin hidroxilarea cu ajutorul CYP3A4. Nu s-au efectuat studii specifice privind interactiunea medicament-medicament care sa evalueze efectele clinice ale inductorilor sau inhibitorilor CYP3A4 asupra AMP si, prin urmare, nu se cunosc efectele clinice ale inductorilor sau inhibitorilor CYP3A4 asupra AMP.
Sarcina
Fertilitatea
Sayana este indicat pentru preventia sarcinii.
Femeile se pot confrunta cu o intarziere a revenirii la fertilitate (conceptie) dupa intreruperea administrarii Sayana (vezi pct. 4.4).
Sarcina
Sayana este contraindicat la femeile gravide. Unele rapoarte sugereaza o asociere intre expunerea intrauterina la medicamentele progestationale in primul trimestru de sarcina si anomaliile genitale la fetii masculini si feminini. Daca in timpul sarcinii se utilizeaza Sayana sau daca pacienta ramane gravida in timpul utilizarii acestui medicament, pacienta trebuie avertizata cu privire la potentialul pericol pentru fat.
Un studiu a descoperit ca nou-nascutii din sarcini accidentale care au survenit la 1 pana la 2 luni dupa injectarea de DMPA-i.m. (150 mg) au fost expusi unui risc crescut de greutate mica la nastere, aceasta fiind asociata cu un risc crescut de deces neonatal. Cu toate acestea, riscul general, din acest punct de vedere, este foarte scazut, deoarece sunt putin frecvente sarcinile in timpul administrarii de DMPA- i.m.(150 mg).
Copiii expusi in utero la MPA si urmariti pe perioada adolescentei nu au prezentat reactii adverse asupra starii lor de sanatate, inclusiv asupra dezvoltarii lor fizice, intelectuale, sexuale sau sociale.
Alaptarea
In laptele mamelor carora li se administreaza MPA s-au detectat cantitati mici de medicament. La mamele care alapteaza, tratate cu DMPA-i.m. (150 mg), compozitia, calitatea si cantitatea laptelui nu au fost afectate negativ. Nou-nascutii si sugarii expusi la MPA au fost urmariti pentru detectarea efectelor asupra dezvoltarii si comportamentului, pana la pubertate. Nu s-a observat niciun efect advers. Cu toate acestea, din cauza limitarilor datelor privind efectele MPA la sugarii alaptati cu varste mai mici de sase saptamani, Sayana nu trebuie administrat mai devreme de sase saptamani dupa nastere, atunci cand sistemul enzimatic al sugarului este mai dezvoltat.
Condus auto
Sayana nu are nicio influenta asupra capacitatii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.
Reactii adverse
Evenimente observate in cadrul studiilor clinice:
In tabelul de mai jos este prezentata o lista de reactii adverse la medicament, cu frecventa bazata pe datele privind toate tipurile de cauzalitate, obtinute din studiile clinice la care au participat 2053 femei carora li s-au administrat injectii subcutanate cu DMPA pentru contraceptie. Reactiile adverse cel mai frecvent raportate (mai mare de 5%) au fost cefalee (8,9%), metroragie (7,1%), crestere in greutate (6,9%), amenoreee (6,3%) si reactii la locul injectarii (de orice tip, 6,1%).
Reactiile adverse sunt enumerate conform urmatoarelor categorii. Acestea sunt dupa cum urmeaza: Foarte frecvente (≥1/10)
Frecvente (≥1/100 si mai mic de 1/10) Mai putin frecvente (≥1/1000 si mai mic de 1/100)
Rare (≥1/10000 si mai mic de 1/1000)
Cu frecventa necunoscuta (care nu poate fi estimata din datele disponibile) Evenimente observate in cadrul supravegherii dupa punerea pe piata:
In plus, reactiile adverse cu semnificatie medicala obtinute din datele supravegherii dupa punerea pe piata pentru utilizarea DMPA injectabil (i.m. sau s.c.) sunt incluse, de asemenea, in lista de mai jos:
| parate, sisteme și organe | Foarte frecvente | Frecvente | Mai puțin frecvente | Rare | Cu frecvență necunoscută |
| Tumori benigne, maligne şi nespecificate (incluzând chisturişi polipi) | Cancer mamar (vezi pct.4.4) | ||||
| Tulburări ale sistemului imunitar | Hipersensibilitate la medicament (vezi pct. 4.4) | Reacţie anafilactică, reacţie anafilactoidă, angioedem (vezi pct. 4.4) | |||
| Tulburări de metabolice și de nutriție | Retenție de lichide (vezi pct. 4.4), apetit alimentar crescut, apetitalimentar scăzut | ||||
| Tulburări psihice | Depresie, insomnie, anxietate, tulburări afective, iritabilitate,libido scăzut | Nervozitate, tulburări emoţionale, anorgasmie |
| Aparate, sisteme și organe | Foarte frecvente | Frecvente | Mai puțin frecvente | Rare | Cu frecvență necunoscută |
| Tulburări alesistemului nervos | Amețeală,cefalee | Migrenă,somnolență | Crize | ||
| Tulburări acustice și vestibulare | Vertij | ||||
| Tulburări cardiace | Tahicardie | ||||
| Tulburări vasculare | Hipertensiune arterială (vezi pct. 4.4), vene varicoase,bufeuri | Embolism pulmonar, embolism şi tromboză (vezi pct. 4.4), tromboflebită | |||
| Tulburări gastro- intestinale | Durereabdominală, greață | Distensie abdominală | |||
| Tulburări hepatobiliare | Icter, funcţie hepatică anormală (vezi pct. 4.4) | ||||
| Afecțiuni cutanate și ale țesutului subcutanat | Acnee | Alopecie, hirsutism, dermatită, echimoze, cloasmă, erupţie cutanatătranzitorie, prurit, urticarie | Lipo- distro- fie dobân- dită | Striații cutanate | |
| Tulburări musculo- scheletice și ale țesutului conjunctiv | Dureri de spate, dureri la nivelul extremităţilor | Artralgie, spasme musculare | Osteoporoză, fracturi osteoporotice | ||
| Tulburări ale aparatului genital și sânului | Menometroragie, metroragie, menoragie (vezi pct. 4.4), dismenoree, amenoree, vaginită, durere mamară | Chist ovarian, hemoragie uterină (neregulată, creștere, scădere), secreție vaginală, dispareunie, galactoree, durere pelviană, uscăciune vulvovaginală, sindrom premenstrual, sensibilitate mamară, mărirea sânilor |
| Aparate, sisteme și organe | Foarte frecvente | Frecvente | Mai puțin frecvente | Rare | Cu frecvență necunoscută |
| Tulburări generale și la nivelul locului de administrare | Oboseală, reacţii la locul de injectare, atrofie/adâncituri/gropiţe persistente la locul de injectare, nodul/umflătură la locul de injectare, durere/sensibili- tate la locul deinjectare | Pirexie | Astenie | ||
| Investigații diagnostice | Creştere în greutate (vezi pct. 4.4), frotiu cervical anormal | Scăderea densităţii osoase (vezi pct. 4.4), toleranță scăzută la glucoză (vezi pct. 4.4), anomalii aleenzimelor hepatice | Scăde- re în greuta- te (vezi pct.4.4) |
Raportarea reactiilor adverse suspectate
Raportarea reactiilor adverse suspectate dupa autorizarea medicamentului este importanta. Acest lucru permite monitorizarea continua a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesionistii din domeniul sanatatii sunt rugati sa raporteze orice reactie adversa suspectata prin intermediul sistemului national de raportare (vezi detaliile de mai jos):
Agentia Nationala a Medicamentului si a Dispozitivelor Medicale din Romania Str. Aviator Sanatescu nr. 48, sector 1
Bucuresti 011478- RO
Tel: + 4 0757 117 259
Fax: +4 0213 163 497
e-mail: adr@anm.ro
Supradozaj
Nu sunt necesare alte masuri, decat cele referitoare la incetarea tratamentului.
Proprietati farmacologice
Proprietati farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutica: progestogeni, codul ATC: G03AC06
MPA este un analog al 17 α-hidroxiprogesteronului cu efecte anti-estrogenice, anti-androgenice si anti-gonadotrofice.
Administrarea subcutanata a DMPA inhiba secretia de gonadotropine care, in schimb, previne maturarea foliculara si ovulatia si produce ingrosarea mucusului cervical care inhiba patrunderea spermei in uter. Aceste actiuni genereaza efectul sau contraceptiv.
Modificari DMO la femeile adulte
Un studiu care a comparat modificarile DMO la femeile care utilizeaza DMPA-SC cu femeile care utilizeaza DMPA-i.m. a indicat pierderi de DMO similare intre cele doua grupuri, la doi ani dupa tratament. Modificarea medie procentuala a DMO in cadrul grupului tratat cu DMPA-SC este prezentata in Tabelul 1.
Tabelul 1. Modificarea medie procentuala a DMO (cu 95% Intervale de Incredere) de la intrarea in studiu, la femeile adulte care utilizeaza DMPA-SC, in functie de zona osoasa
| Durata de | Coloana vertebrală lombară | Șold integral | Col femural | |||
| tratament în cadrulstudiului | N | Modificare medie% (IÎ 95%) | N | Modificare medie % (IÎ 95%) | N | Modificare medie% (IÎ 95%) |
| 1 an | 166 | -2,7(-3,1 până la -2,3) | 166 | -1,7(-2,1 până la -1,3) | 166 | -1,9(-2,5 până la -1,4) |
| 2 ani | 106 | - 4,1(-4,6 până la -3,5) | 106 | -3,5(-4,2 până la -2,7) | 106 | -3,5(-4,3 până la -2,6) |
II = Interval de Incredere
In cadrul unui alt studiu clinic controlat, femeile adulte care au utilizat DMPA-i.m. timp de pana la 5 ani, au prezentat scaderi medii ale DMO la nivelul coloanei vertebrale si soldului de 5-6%, in comparatie cu grupul de control care nu a prezentat nicio modificare semnificativa a DMO. Scaderea DMO a fost mai pronuntata in timpul primilor doi ani de utilizare, cu reduceri mai mici in anii urmatori. S-au observat modificari medii ale DMO la nivelul coloanei vertebrale de –2,9%, -4,1%, -4, 9%, -4,9% si –5,4%, dupa 1, 2, 3, 4 si, respectiv, 5 ani. Scaderile medii ale DMO la nivelul soldului integral si colului femural au fost similare. Va rugam sa consultati tabelul 2 pentru detalii suplimentare.
Dupa incetarea utilizarii DMPA-i.m., DMO a crescut in timpul perioadei de dupa tratament, catre valorile de la intrarea in studiu. Un tratament pe o perioada mai indelungata a fost asociat cu o rata mai scazuta de recuperare a DMO.
In cadrul aceluiasi studiu clinic, un numar limitat de femei care au utilizat DMPA-i.m. timp de 5 ani au fost urmarite timp de 2 ani dupa intreruperea utilizarii de DMPA-i.m. DMO a crescut catre valorile de la intrarea in studiu in timpul perioadei de 2 ani dupa tratament. La doi ani dupa intreruperea injectiilor cu DMPA, media DMO a crescut la nivelul tuturor celor 3 zone ale scheletului, dar au ramas deficite (vezi tabelul 2 mai jos).
Tabelul 2. Modificarea medie procentuala a DMO (cu 95% Intervale de Incredere) de la intrarea in studiu, la femei adulte, in functie de zona osoasa si cohorta, dupa 5 ani de tratament cu DMPA-i.m. si la 2 ani dupa tratament sau 7 ani de observare (control)
| Durata de tratamentîn cadrul studiului | Coloana vertebrală | Șold integral | Col femural | |||
| DMPA | Control | DMPA | Control | DMPA | Control | |
| 5 ani* | ||||||
| n | 33 | 105 | 21 | 65 | 34 | 106 |
| Media | -5,4% | 0,4% | -5,2% | 0,2% | -6,1% | -0,3% |
| (DS) | (3,57) | (3,27) | (3,60) | (3,18) | (4,68) | (5,22) |
| 95% IÎ | -6,65; -4,11 | -0,20; 1,06 | -6,80; -3,52 | -0,60; 0,98 | -7,75; -4,49 | -1,27; 0,73 |
| 7 ani** | ||||||
| n | 12 | 60 | 7 | 39 | 13 | 63 |
| Media | -3,1% | 0,5% | -1,3% | 0,9% | -5,4% | -0,1% |
| (DS) | (3,15) | (3,65) | (4,95) | (3,81) | (2,73) | (5,88) |
| 95% IÎ | -5,13; -1,13 | -0,39; 1,49 | -5,92; 3,23 | -0,29; 2,17 | -7,03; -3,73 | -1,51; 1,45 |
*Grupul de tratament a constat din femei carora li s-a administrat DMPA-i.m. timp de 5 ani, iar grupul de control a constat din femei care in aceasta perioada de timp nu au utilizat contraceptive hormonale.
** Grupul de tratament a constat din femei carora li s-a administrat DMPA-i.m. timp de 5 ani si care au fost urmarite timp de 2 ani dupa utilizare, iar grupul de control a constat din femei care nu au utilizat un contraceptiv hormonal timp de 7 ani.
DS = Deviatia Standard II = Interval de Incredere
Modificari DMO la femeile adolescente (12-18 ani)
Rezultatele unui studiu clinic deschis, nerandomizat, efectuat cu medroxiprogesteron acetat injectabil (150 mg, administrat i.m. la fiecare 12 saptamani, timp de pana la 240 saptamani (4,6 ani), urmat de masuratori dupa tratament) la femeile adolescente (12-18 ani) au indicat, de asemenea, ca utilizarea medroxiprogesteron acetatului, pe cale i.m. a fost asociata cu o scadere semnificativa a DMO de la intrarea in studiu. La subiectii carora li s-a administrat ≥ 4 injectii/perioada de 60 de saptamani, scaderea medie a DMO la nivelul coloanei vertebrale a fost -2,1% dupa 240 de saptamani (4,6 ani); scaderile medii la nivelul soldului integral si colului femural au fost -6,4% si -5,4%. Vezi tabelul 3. In opozitie, o cohorta necomparabila de subiecti nesimilari, netratati, cu parametri ososi initiali diferiti fata de utilizatorii DAMP, a indicat cresteri medii ale DMO la 240 de saptamani de 6,4%, 1,7% si 1,9% pentru coloana vertebrala femurala, sold integral si col femural.
Tabelul 3. Modificarea medie procentuala a DMO (cu 95% Intervale de Incredere) de la intrarea in studiu, la adolescente carora li s-au administrat ≥4 injectii intr-o perioada de 60 saptamani, in functie de zona osoasa
| Durata tratamentului | DMPA-i.m. | ||
| Nr. | Modificare medie % [95% IÎ] | ||
| DMO șold integral | |||
| Săptămâna 60 (1,2 ani) | 113 | -2,7 | [-3,27; -2,12] |
| Săptămâna 120 (2,3 ani) | 73 | -5,4 | [-6,16; -4,64] |
| Săptămâna 180 (3,5 ani) | 45 | -6,4 | [-7,38; -5,37] |
| Săptămâna 240 (4,6 ani) | 28 | -6,4 | [-8,56; -4,24] |
| DMO col femural | |||
| Săptămâna 60 | 113 | -2,9 | [-3,72; -2,15 |
| Săptămâna 120 | 73 | -5,3 | [-6,23; -4,37] |
| Săptămâna 180 | 45 | -6,0 | [-7,31; -4,59 |
| Săptămâna 240 | 28 | -5,4 | [-7,81; -3,00] |
| DMO coloana vertebrală lombară | |||
| Săptămâna 60 | 114 | -2,5 | [-2,95; -1,98] |
| Săptămâna 120 | 73 | -2,7 | [-3,57; -1,91] |
| Săptămâna 180 | 44 | -2,7 | [-3,99; -1,35] |
| Săptămâna 240 | 27 | -2,1 | [-4,16; -0,07] |
II = Interval de Incredere
Urmarirea dupa tratament a adolescentelor participante din cadrul aceluiasi studiu, carora li s-a administrat cel putin 1 injectie cu DMPA si la care s-a efectuat cel putin 1 masurare de urmarire a DMO dupa intreruperea utilizarii DMPA-i.m., este prezentata in tabelul 4. Numarul median de injectii administrate la aceasta cohorta in timpul fazei de tratament a fost de 9. In momentul injectiei finale cu DMPA, modificarile procentuale ale DMO fata de intrarea in studiu au fost de -2,7%, -4,1% si -3,9% la nivelul coloanei vertebrale, soldului integral si respectiv colului femural. In timp, aceste deficite medii ale DMO s-au recuperat pana la valoarea de la intrarea in studiu dupa ce DMPA-i.m. a fost intrerupt. Recuperarea pana la valoarea de la intrarea in studiu a necesitat 1,2 ani la nivelul coloanei vertebrale, 4,6 ani la nivelul soldului integral si 4,6 ani la nivelul colului femural. Cu toate acestea, este important sa se retina ca un numar mare de subiecti au intrerupt studiul, de aceea, aceste rezultate se bazeaza pe un numar mic de subiecti si unii subiecti inca au avut deficit la nivelul soldului integral
dupa 240 de saptamani. Durata mai mare a tratamentului si fumatul s-au asociat cu o recuperare mai lenta. Vezi tabelul 4 de mai jos.
Tabelul 4. Modificari procentuale medii ale DMO (cu 95% Intervale de Incredere) de la intrarea in studiu la adolescente dupa intreruperea DMPA
| Săptămâna după întreruperea DMPA | Nr | Număr mediu de injectări | Modificare medie % (ES) față de intrarea în studiu până la terminareatratamentului | 95% IÎ | Modificare medie % (ES) față de intrarea în studiu până la vizitapost-DMPA | 95% IÎ |
| DMO șold integral | ||||||
| 98 | 9 | -4,1 (0,43) | [ -4,95; -3,25] | N/A | ||
| 24 | 74 | 9 | -4,1 (0,53) | [ -5,15; -3,04] | -4,0 (0,61) | [ -5,25; -2,80] |
| 60 | 71 | 8 | -3,6 (0,46) | [ -4,48; -2,66] | -2,8 (0,56) | [ -3,97; -1,72] |
| 120 | 52 | 10 | -4,3 (0,64) | [ -5,56; -2,98] | -1,7 (0,72) | [ -3,14; -0,26] |
| 180 | 39 | 7 | -4,1 (0,72) | [ -5,55; -2,63] | -1,2 (0,85) | [ -2,96; 0,46] |
| 240 | 25 | 9 | -3,4 (0,67) | [ -4,73; -1,98] | 0,1 (0,98) | [ -1,95; 2,11] |
| DMO col femural | ||||||
| 98 | 9 | -3,9 (0,50) | [ -4,92; -2,92] | N/A | ||
| 24 | 74 | 9 | -3,8 (0,60) | [ -5,01; -2,62] | -4,0 (0,71) | [ -5,40; -2,55] |
| 60 | 71 | 8 | -3,3 (0,56) | [ -4,41; -2,18] | -3,6 (0,70) | [ -4,99; -2,18] |
| 120 | 52 | 10 | -3,8 (0,74) | [ -5,25; -2,28] | -1,8 (0,82) | [ -3,43; -0,13] |
| 180 | 39 | 7 | -3,9 (0,85) | [ -5,62; -2,17] | -1,0 (0,98) | [ -3,00; 0,97] |
| 240 | 25 | 9 | -3,4 (0,80) | [ -5,07; -1,78] | -0,7 (1,19) | [ -3,20; 1,72] |
| DMO coloana vertebrală lombară | ||||||
| 98 | 9 | -2,7 (0,39) | [ -3,45; -1,91] | N/A | ||
| 24 | 74 | 9 | -2,6 (0,43) | [ -3,42; -1,69] | -2,5 (0,51) | [ -3,52; -1,48] |
| 60 | 70 | 8 | -2,8 (0,43) | [ -3,66; -1,96] | -0,2 (0,60) | [ -1,41; 1,01] |
| 120 | 52 | 10 | -2,7 (0,61) | [ -3,96; -1,50] | 2,2 (0,73) | [ 0,74; 3,67] |
| 180 | 39 | 7 | -3,0 (0,67) | [ -4,35; -1,66] | 2,8 (0,79) | [ 1,16; 4,35] |
| 240 | 25 | 9 | -2,6 (0,80) | [ -4,28; -0,99] | 4,5 (1,03) | [ 2,35; 6,61] |
ES = Eroare Standard
II = Interval de Incredere
Relatia dintre incidenta fracturilor si utilizarea DMPA-i.m. (150 mg) de catre femeile aflate la varsta fertila
Un amplu studiu retrospectiv de tip cohorta care utilizeaza datele din Baza de date de cercetare a cabinetelor medicale individuale, CMI (GPRD, General Practice Research Database) a inclus N=41876 femei care au utilizat DMPA pentru contraceptie si a avut date disponibile timp de 6-24 luni inainte de prima utilizare de DMPA si timp de o medie de 5,5 ani dupa prima injectie cu DMPA. S-a observat ca riscul de fractura a fost in mod global mai mare in cadrul cohortei cu DMPA, in comparatie cu non-utilizatorii, atat „inainte”cat si „dupa” utilizarea DMPA. Riscul de fractura a fost comparat intre perioada „dupa” prima injectie cu DMPA, fata de perioada „inainte” de prima injectie: Rata de risc incidenta =1,01 (II 95%: 0,92, 1,11), sugerand ca DMPA nu a crescut riscul de fracturi osoase.
Perioada maxima de urmarire in cadrul acestui studiu a fost de 15 ani, de aceea efectele posibile ale DMPA care se pot extinde dincolo de 15 ani de urmarire nu au putut fi stabilite. Este important faptul ca acest studiu nu a putut determina daca utilizarea de DMPA are un efect asupra ratei de fracturi pe parcursul vietii, de exemplu dupa menopauza.
Proprietati farmacocinetice
Parametrii farmacocinetici ai MPA dupa o singura injectare s.c. de Sayana sunt prezentati in Tabelul 5.
Tabelul 5. Parametrii farmacocinetici ai MPA Dupa o singura injectie s.c. de Sayana la femeile sanatoase (n = 42)
| Cmax (ng/ml) | Tmax (zi) | C91 (min)(ng/ml) | ASC0-91(ng x zi/ml) | ASC0-∞(ng x zi/ml) | t½ (zi) | |
| Media MinMax | 1,56 | 8,8 | 0,402 | 66,98 | 92,84 | 43 |
| 0,53 | 2,0 | 0,133 | 20,63 | 31,36 | 16 | |
| 3,08 | 80,0 | 0,733 | 139,79 | 162,29 | 114 | |
Cmax = concentratie plasmatica maxima; Tmax = timpul la care s-a observat Cmax;
ASC0-91 = aria de sub curba concentratie-timp, timp, pe o perioada de 91 zile; t½ = timp de injumatatire plasmatica prin eliminare; 1 nanogram = 103 picograme.
Caracteristici generale
Absorbtie
Absorbtia MPA de la locul de injectare s.c. pentru atingerea concentratiilor terapeutice este relativ prompta. Valoare medie a Tmax se obtine la o aproximativ 1 saptamana dupa injectare. Concentratiile maxime (Cmax) ale MPA variaza in general de la 0,5 la 3,0 ng/ml, cu Cmax medie de 1,5 ng/ml dupa o singura injectie s.c.
Efectul la locul de injectare
Sayana s-a administrat pe partea anterioara a coapsei sau in abdomen pentru a evalua efectele asupra profilului concentratie-timp al MPA. MPA prin intermediul concentratiilor (Cmin; ziua 91) au fost similare pentru cele doua locuri de injectare, sugerand faptul ca locul de injectare nu afecteaza negativ eficacitatea contraceptiva.
Distributie
Legarea la proteinele plasmatice ale MPA este in medie de 86%. Legarea MPA survine in principal la albumina serica; nu survine nicio legare a MPA la SHBG.
Metabolizare
MPA este metabolizat masiv in ficat de catre enzimele P450. Metabolizarea sa implica in principal inelul A si/sau reducerea catenei laterale, pierderea gruparii acetil, hidroxilarea in pozitiile 2-, 6- si 21- sau o combinare a acestor pozitii, care determina formarea a mai mult de 10 metaboliti.
Eliminare
Concentratiile reziduale de MPA la sfarsitul intervalului de dozare (3 luni) de Sayana se situeaza, in general, sub 0,5 ng/ml, in concordanta cu timpul sau aparent de injumatatire plasmatica prin eliminare de ~40 zile de la administrarea s.c. Majoritatea metabolitilor MPA sunt excretati in urina sub forma de conjugati glucuronici, doar cu cantitati mici excretate sub forma de sulfati.
Linearitate/non-linearitate
Pe baza datelor obtinute dupa administrarea s.c. a unei doze unice, nu au existat dovezi ale non- linearitatii peste intervalul de dozare de 50 pana la 150 mg. Relatia dintre ASC sau Cmin si doza de MPA administrata s.c. pare sa fie liniara. Cmax medie nu s-a modificat substantial cu cresterea dozei.
Rasa
Nu au existat diferente aparente in farmacocinetica si/sau dinamica MPA dupa administrarea s.c. a Sayana in randul femeilor tinere de toate etniile studiate. Farmacocinetica/dinamica MPA a fost evaluata la femeile de origine asiatica in cadrul unui studiu separat.
Efectul asupra greutatii
Nu este necesara nicio ajustare a dozei de Sayana pe baza greutatii corporale. Efectul greutatii corporale asupra farmacocineticii MPA a fost evaluat la un subset de femei (n = 42, indexul de masa
corporala [IMC] a variat de la 18,2 la 46,0 kg/m2). Valorile ASC0-91 pentru MPA au fost 68,5; 74,8 si 61,8 ng -zi/ml la femeile cu categorii IMC ≤ 25 kg/m2, mai mare de 25 pana la ≤ 30 kg/m2 si, respectiv, mai mare de 30 kg/m2. Media Cmax a MPA a fost de 1,65 ng/ml la femeile cu IMC ≤ 25 kg/m2, 1,76 ng/ml la femeile cu IMC mai mare de 25 pana la ≤ 30 kg/m2 si 1,40 ng/ml la femeile cu IMC mai mare de 30 kg/m2. Intervalul MPA prin intermediul concentratiilor (Cmin) si timpilor de injumatatire plasmatica prin eliminare s-au putut compara pentru cele 3 grupuri IMC.
Relatie(i) farmacocinetica(e)/farmacodinamica(e)
Dintr-o perspectiva farmacodinamica, durata supresiei ovulatiei depinde de mentinerea concentratiilor terapeutice ale MPA in timpul intervalului de dozare de 13 saptamani.
Date preclinice de siguranta
Datele non-clinice nu au evidentiat niciun risc special pentru om pe baza studiilor conventionale privind evaluarea sigurantei farmacologice, toxicitatea dupa doze repetate, genotoxicitatea, carcinogenitatea si potentialul carcinogen. Nu s-a demonstrat ca medroxiprogesteron acetatul prezinta reactii adverse asupra reproducerii la animale si este contraindicat pentru utilizare in timpul sarcinii.