Selincro 18mg, 7 comprimate filmate, Lundbeck

Indicatii
Selincro este indicat pentru reducerea consumului de alcool la pacientii adulti cu dependenta de alcool si care au un risc crescut de consum de alcool (DRL drinking risk level) [vezi pct. 5.1], fara simptome somatice de sevraj si care nu necesita in mod imediat tratament detoxifiant.

Selincro trebuie prescris numai in asociere cu suport psihosocial continuu axat pe complianta la tratament si reducerea consumului de alcool.

Selincro trebuie initiat doar la pacienti care continua sa aiba un DRL crescut la doua saptamani dupa evaluarea initiala.

Dozaj
Doze

La vizita initiala trebuie evaluate statusul clinic al pacientului, dependenta de alcool si nivelul consumului de alcool (in baza relatarilor pacientului). Prin urmare, pacientul trebuie invitat sa noteze cantitatea de alcool consumata timp de aproximativ doua saptamani.

La urmatoarea vizita, Selincro poate fi initiat la pacienti care au continuat sa aiba un DRL crescut (vezi pct. 5.1) pe parcursul acestor doua saptamani, in asociere cu interventie psihosociala axata pe complianta la tratament si reducerea consumului de alcool.

Selincro trebuie luat la nevoie. Pacientul trebuie sa ia un comprimat in fiecare zi in care percepe un risc de a consuma alcool, preferabil cu 1-2 ore inainte de momentul anticipat al consumului de alcool. Daca pacientul a inceput sa consume alcool fara a lua Selincro, pacientul trebuie sa ia un comprimat cat mai repede cu putinta.

Doza maxima de Selincro este de un comprimat pe zi. Selincro poate fi administrat cu sau fara alimente (vezi pct. 5.2).

In studiile clinice ameliorarea cea mai mare a fost observata in primele 4 saptamani de tratament. Raspunsul pacientului la tratament si nevoia de a continua tratamentul medicamentos trebuie monitorizat in mod regulat (de exemplu, lunar) (vezi pct. 5.1). Medicul trebuie sa continue sa evalueze progresul pacientului in reducerea consumului de alcool, statusul functional global, complianta la tratament si potentialele efecte adverse. Date clinice privind utilizarea Selincro in conditii de randomizare sunt disponibile pentru o perioada de 6 pana la 12 luni. Se recomanda precautie daca Selincro este prescris pentru mai mult de un an.

Grupe speciale de pacienti

Varstnici (varsta ≥ 65 de ani):

Nu este recomandata modificarea dozei pentru aceasta grupa de pacienti (vezi pct. 4.4 si 5.2).

Insuficienta renala:

Nu este recomandata modificarea dozei in cazul pacientilor cu insuficienta renala usoara sau moderata

(vezi pct. 4.4 si 5.2).

Insuficienta hepatica:

Nu este recomandata modificarea dozei in cazul pacientilor cu insuficienta hepatica usoara sau moderata (vezi pct. 4.4 si 5.2).

Copii si adolescenti

Nu a fost studiata siguranta si eficacitatea Selincro la copii si adolescenti cu varsta ≤ 18 ani. Nu sunt disponibile date (vezi pct. 5.1).

Mod de administrare

Selincro este un medicament cu administrare orala.

Comprimatul filmat trebuie inghitit intreg.

Comprimatul filmat nu trebuie divizat sau sfaramat deoarece nalmefen poate sa determine sensibilitate tegumentara atunci cand intra in contact cu tegumentul (vezi pct. 5.3).

Contraindicatii
Hipersensibilitate la substanta activa sau la oricare dintre excipientii enumerati la pct. 6.1.

Pacienti care iau agonisti opioidici (cum sunt analgezicele opioide, opioide pentru tratament de substitutie cu agonisti (ex. metadona) sau agonisti partial (ex. buprenorfina) opioidici) (vezi pct. 4.4).

Pacienti cu dependenta de opioide curenta sau recenta Pacienti cu simptome acute de discontinuitate a opioidelor Pacienti suspectati de consum recent de opioide

Pacienti cu insuficienta hepatica severa (clasificarea Child-Pugh)

Pacienti cu insuficienta renala severa (rata estimata a filtrarii glomerulare eRFG mai putin de 30 ml/min per 1,73 m2)

Pacienti cu un istoric medical recent de sevraj alcoolic acut (inclusiv halucinatii, convulsii si delirium tremens).

Atentionari
Selincro nu este indicat pentru pacientii la care obiectivul terapeutic este abstinenta imediata. Reducerea consumului de alcool este un obiectiv intermediar in procesul de obtinere a abstinentei.

Administrarea de opioide

Intr-o situatie de urgenta in care medicamentele opioide trebuie administrate unui pacient aflat in tratament cu Selincro, sunt necesare doze mai mari de opioide decat cele uzuale pentru a se obtine efectul terapeutic dorit. Pacientul trebuie monitorizat cu atentie din punct de vedere al simptomelor depresiei respiratorii, ca rezultat al administrarii opioidelor, dar si pentru alte reactii adverse.

In urgentele in care este necesara administrarea de medicamente opioide, dozele trebuie sa fie intotdeauna titrate in mod individual. Daca sunt necesare doze neobisnuit de mari, este necesara observarea atenta a pacientului.

Selincro trebuie intrerupt temporar, timp de o saptamana, inainte de utilizarea medicamentelor opioide, de exemplu, daca analgezicele opioide ar trebui utilizate pe parcursul unei interventii chirurgicale. Medicul care prescrie acest medicament trebuie sa sfatuiasca pacientii asupra importantei informarii personalului medical cu privire la ultima doza de Selincro administrata in cazul in care utilizarea opioidelor devine necesara.

Medicamentele ce contin substante opioide (de exemplu, antitusive, analgezice opioide (vezi pct. 4.5)) trebuie utilizate cu precautie.

Comorbiditati

Afectiuni psihice

In studiile clinice au fost raportate efecte psihice (vezi pct. 4.8). Daca pacientii dezvolta simptome psihice care nu sunt determinate de initierea tratamentului cu Selincro si/sau care nu sunt tranzitorii, medicul trebuie sa ia in considerare alte cauze ce stau la baza simptomelor respective si sa analizeze necesitatea continuarii tratamentului cu Selincro.

Selincro nu a fost studiat la pacientii cu boli psihice instabile. Trebuie manifestata precautie atunci cand Selincro este prescris la pacienti cu afectiuni psihice comorbide, cum este tulburarea depresiva majora.

Riscul suicidar crescut la persoanele cu abuz de alcool si substante, cu sau fara depresie comorbida, nu este redus administrarea de nalmefen.

Boli convulsive

Exista experienta clinica limitata la pacientii cu istoric medical de boli convulsive, incluzand convulsiile determinate de intreruperea consumului de alcool. Se recomanda precautie daca se initiaza tratament la acesti pacienti in scopul reducerii consumului de alcool.

Insuficienta renala sau hepatica

Selincro este metabolizat de catre ficat in mod extensiv si este excretat in mod predominant pe cale urinara. Din acest motiv trebuie manifestata precautie la prescrierea Selincro pacientilor cu insuficienta hepatica sau renala usoara sau moderata, de exemplu printr-o monitorizare mai frecventa.

Trebuie manifestata precautie atunci Selincro este prescris la pacienti cu valori ridicate ale ALAT sau ASAT (≥ 3 x LSN) deoarece in cadrul programului de dezvoltare clinica astfel de pacienti au fost exclusi.

Pacienti varstnici (varsta ≥ 65 ani)

Sunt date clinice limitate cu privire la utilizarea Selincro la pacienti cu varsta ≥ 65 ani cu dependenta de alcool.

Trebuie manifestata precautie cand Selincro este prescris la pacienti cu varsta ≥ 65 ani (vezi pct. 4.2 si 5.2).

Altele

Se recomanda precautie in cazul in care Selincro este administrat concomitent cu un inhibitor potent al UGT2B7 (vezi pct. 4.5).

Lactoza

Pacientii cu afectiuni ereditare rare de intoleranta la galactoza, deficit total de lactaza sau sindrom de malabsorbtie la glucoza-galactoza nu trebuie sa utilizeze acest medicament.

Interactiuni
Nu au fost efectuate studii in vivo cu privire la interactiuni medicamentoase..

In baza studiilor in vitro, nu sunt anticipate interactiuni medicamentoase relevante intre nalmefen, sau metabolitii acestuia, cu alte medicamente administrate concomitent, metabolizate prin enzimele CYP450 si UGT cel mai frecvent implicate in metabolizarea substantelor medicamentoase, sau cu transportorii membranari. Administrarea concomitenta cu medicamente care sunt inhibitori potenti ai enzimei UGT2B7 (de exemplu diclofenac, fluconazol, medroxiprogesteron acetat, acid meclofenamic) poate creste semnificativ expunerea la nalmefen. Este putin probabil sa reprezinte o problema in cazul utilizarii ocazionale, dar in cazul in care se initiaza tratament concomitent de lunga durata cu un inhibitor potent al UGT2B7 nu poate fi exclusa o potentiala crestere a expunerii la nalmefen (vezi pct. 4.4). In schimb, utilizarea concomitenta cu un inductor UGT (de exemplu dexametazona, fenobarbital, rifampicina, omeprazol) poate determina potentiale concentratii plasmatice subterapeutice ale nalmefen.

Daca Selincro este administrat concomitent cu agonisti opioizi (de exemplu, unele medicamente antitusive si antipiretice, medicamente antidiareice si analgezice opioide), pacientul poate sa nu beneficieze de agonistul opioidic.

Nu exista interactiuni farmacocinetice relevante clinic intre nalmefen si alcool.

Este posibil sa apara o usoara afectare a performantelor cognitive si psihomotorii dupa administrarea de nalmefen. Cu toate acestea, efectul combinat al nalmefen si al alcoolului nu depaseste suma efectelor individuale ale fiecarei substante.

Administrarea simultana de alcool si Selincro nu determina preventia efectelor intoxicatiei cu alcool.

Sarcina
Sarcina

Nu exista date sau acestea sunt limitate (rezultate din mai putin de 300 de cazuri de sarcina) privind utilizarea nalmefen la femeia gravida.

Studiile efectuate pe animale au demonstrat efecte toxice asupra functiei reproductive (vezi pct. 5.3). Selincro nu este recomandat pe perioada sarcinii.

Alaptarea

Datele farmacodinamice/toxicologice disponibile de la animale au demonstrat excretia nalmefen/a metabolitilor acestuia in laptele matern (vezi pct. 5.3). Nu este cunoscut daca nalmefen este excretat in laptele matern uman.

Nu poate fi exclus un risc asupra nou-nascutului/sugarului.

Trebuie luata o decizie privind intreruperea alaptarii sau intreruperea/abandonarea tratamentului cu Selincro luand in considerare beneficiile alaptarii pentru copil, respectiv cele ale tratamentului medicamentos pentru mama.

Fertilitatea

In studii asupra functiei reproductive efectuate la sobolan nu au fost observate efecte ale nalmefen asupra fertilitatii, capacitatii de imperechere, sarcinii sau parametrilor spermei.

Condus auto
Pot aparea reactii adverse, cum sunt tulburari de atentie, tulburari de vedere, senzatii anormale, greata, ameteli, somnolenta, insomnie si cefalee, in urma administrarii de nalmefen (vezi pct. 4.8). Aceste reactii au fost in majoritatea cazurilor usoare sau moderate, fiind asociate cu initierea tratamentului si au fost de scurta durata.

In consecinta, Selincro poate avea influenta mica sau moderata asupra capacitatii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje, iar pacientii trebuie sa dea dovada de prudenta, in special la inceperea tratamentului cu Selincro.

Reactii adverse
Sumarul profilului de siguranta

Frecventele reactiilor adverse mentionate in Tabelul 1 au fost calculate in baza a trei studii randomizate, de tip dublu-orb, controlate placebo, efectuate la pacienti cu dependenta de alcool.

Cele mai frecvente reactii adverse au fost greata,ameteli, insomnie si cefalee. Aceste reactii au fost in majoritatea cazurilor usoare sau moderate, fiind asociate cu initierea tratamentului si au fost de scurta durata.

In studiile clinice au fost raportate stari confuzionale si, rar, halucinatii si tulburari disociative. Aceste reactii au fost in majoritatea cazurilor usoare sau moderate, fiind asociate cu initierea tratamentului si au fost de scurta durata (de la cateva ore la cateva zile). Cele mai multe dintre aceste reactii adverse au disparut odata cu continuarea tratamentului si nu au reaparut in urma administrarii repetate a medicamentului. Deoarece aceste evenimente au fost in general de scurta durata ele ar putea reprezenta psihoza alcoolica, sindrom de sevraj sau boli psihice comorbide.

Lista reactiilor adverse sub forma de tabel

Frecventa a fost definita ca: foarte frecvente (≥1/10), frecvente (≥1/100 si mai putin de 1/10), mai putin frecvente (≥1/1000 si mai putin de 1/100), rare (≥1/10000 si mai putin de 1/1000), foarte rare (mai putin de 1/10000), cu frecventa necunoscuta (care nu poate fi estimata din datele disponibile).

Tabel 1. Frecventele reactiilor adverse

Raportarea reactiilor adverse suspectate
Raportarea reactiilor adverse suspectate dupa autorizarea medicamentului este importanta. Acest lucru permite monitorizarea continua a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesionistii din domeniul sanatatii sunt rugati sa raporteze orice reactie adversa suspectata prin intermediul sistemului national de raportare, asa cum este mentionat in Anexa V.

Supradozaj
Intr-un studiu efectuat la pacienti diagnosticati cu dependenta patologica de jocuri de noroc, au fost investigate timp de 16 saptamani doze de nalmefen de pana la 90 mg/zi. Intr-un studiu efectuat la pacienti cu cistita interstitiala, au existat 20 de pacienti la care a fost administrat nalmefen in doza de 108 mg/zi pentru mai mult de doi ani de zile. A fost raportata administrarea unei doze unice de 450 mg nalmefen fara a exista modificari ale tensiunii arteriale, frecventei cardiace, frecventei respiratorii sau temperaturii corporale.

Nu a fost observat un tablou clinic neobisnuit din punct de vedere al reactiilor adverse in aceste conditii, dar experienta este limitata.

Abordarea terapeutica a unui supradozaj trebuie sa fie observationala si simptomatica.

Proprietati farmacologice
Proprietati farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutica: alte medicamente cu efect asupra sistemului nervos central, medicamente utilizate in dependenta de alcool; Cod ATC N07BB05

Mecanism de actiune

Nalmefen este un modulator al sistemului opioidic cu un profil de legare distinct asupra receptorilor μ, δ si κ.

Studiile in vitro au demonstrat faptul ca nalmefen este un ligand selectiv al receptorilor opioidici, cu activitate antagonista asupra receptorilor μ si δ si cu activitate partial agonista la nivelul receptorilor κ.

Studiile in vivo au demonstrat ca nalmefen reduce consumul de alcool, posibil prin modularea functiilor cortico-mezolimbice.

Date din studii non-clinice, din studii clinice precum si din literatura nu sugereaza niciun potential de dependenta sau de abuz cu Selincro.

Eficacitate si siguranta clinica

Eficacitatea clinica a Selincro privind reducerea consumul de alcool la pacienti cu dependenta de alcool (DSM-IV) a fost evaluata in doua studii de eficacitate. Au fost exclusi pacientii cu istoric medical de delirium tremens, halucinatii, convulsii, afectiuni psihice comorbide semnificative sau tulburari semnificative ale functiei hepatice, precum si cei cu simptome somatice de sevraj la screening si randomizare. La momentul screeningului majoritatea pacientilor inclusi (80%) au prezentat un DRL crescut sau foarte crescut (consum de alcool mai mare de 60 g/zi in cazul barbatilor si mai mare de 40 g/zi in cazul femeilor, in conformitate cu criteriile OMS privind DRL aferent consumului de alcool), la 65% dintre acestia persistand un DRL crescut sau foarte crescut in perioada dintre screening si randomizare.

Ambele studii au fost randomizate, de tip dublu-orb, cu doua grupuri paralele si controlate placebo, iar dupa 6 luni de tratament pacientii care au primit Selincro au fost randomizati din nou pentru a primi fie placebo, fie Selincro pentru o perioada de run-out cu durata de o luna de zile. Eficacitatea Selincro a fost de asemenea evaluata intr-un studiu randomizat, de tip dublu-orb, cu doua grupuri paralele, controlat placebo, cu durata de un an. Per ansamblu, studiile au inclus 1941 de pacienti, dintre care 1144 au fost tratati cu Selincro 18 mg, administrat la nevoie.

La vizita initiala a fost evaluat statusul clinic al pacientului, situatia lui sociala si consumul de alcool (in baza relatarilor pacientului). La vizita de randomizare, care a avut loc dupa 1 sau 2 saptamani, DRL a fost reanalizat iar tratamentul cu Selincro initiat concomitent cu interventie psihosociala (BRENDA) focalizata pe complianta la tratament si reducerea consumului de alcool. Selincro a fost administrat la nevoie ceea ce a condus la administrarea medicamentului in medie pentru jumatate dintre zilele studiului.

Eficacitatea Selincro a fost masurata utilizandu-se doua criterii de evaluare finala primare: modificarea de la inceputul tratamentului pana in luna a 6-a a numarului lunar al zilelor cu consum crescut de alcool (heavy drinking day – HDD) si modificarea de la inceputul tratamentului pana in luna a 6-a a consumului zilnic total de alcool (daily total alcohol consumption – TAC). Un HDD a fost definit drept o zi cu un consum de alcool ≥ 60 g alcool pur in cazul barbatilor si ≥ 40 g in cazul femeilor.

O reducere semnificativa a numarului de HDD si TAC a fost observata la unii dintre pacienti in perioada dintre vizita initiala (screening) si randomizare, fiind datorata unor efecte nefarmacologice.

In studiile 1 (n=579) si 2 (n=655), 18% si respectiv 33% din populatia totala au redus in mod considerabil consumul de alcool in perioada dintre screening si randomizare. Cu privire la pacientii cu un DRL crescut sau foarte crescut la inceputul tratamentului, 35% dintre acestia au prezentat in perioada dintre vizita initiala (screening) si momentul randomizarii ameliorare in baza unor efecte non-farmacologice. La momentul randomizarii, acesti pacienti consumau o cantitate atat de mica de alcool incat nu au mai putut fi observate ameliorari suplimentare (efect de platou). Prin urmare, populatia tinta a fost definita post-hoc prin pacientii care la momentul randomizarii prezentau un DRL crescut sau foarte crescut. Efectul tratamentului a fost mai mare in aceasta populatie post-hoc comparativ cu cel din populatia totala.

Eficacitatea si relevanta clinica a Selincro au fost analizate la pacientii cu un DRL crescut sau foarte crescut in momentul screeningului si al randomizarii. La inceputul tratamentului, pacientii au avut in medie 23 HDD pe luna (11% dintre pacienti au avut mai putin de 14 HDD pe luna) si consumau 106 g/zi. Majoritatea pacientilor aveau o dependenta de alcool scazuta (55% au avut un scor intre 0-13) sau intermediara (36% au avut un scor intre 14-21), conform scalei Alcohol Dependence Scale.

Analiza post-hoc a eficacitatii in cazul pacientilor care au prezentat un DRL crescut sau foarte crescut in momentul randomizarii

In studiul 1, proportia de pacienti care a intrerupt a fost mai mare in grupul cu Selincro fata de grupul placebo (50% si respectiv 32%). Din punct de vedere al HDD au fost 23 zile/luna la inceputul tratamentului in grupul Selincro (n=171) si 23 zile/luna la inceputul tratamentului in grupul placebo (n=167). In cazul pacientilor care au continuat studiul si au furnizat date pentru analiza eficacitatii in luna a 6-a, numarul de HDD a fost de 9 zile/luna in grupul Selincro (n=85) si de 14 zile/luna in grupul placebo (n=114). Valoarea TAC a fost de 102 g/zi la inceputul tratamentului in grupul Selincro (n=171) si de 99 g/zi la inceputul tratamentului in grupul placebo (n=167). In cazul pacientilor care au continuat studiul si au furnizat date pentru analiza eficacitatii in luna a 6-a, valoarea TAC a fost de 40 g/zi in grupul Selincro (n=85) si de 57 g/zi in grupul placebo (n=114).

In studiul 2 proportia de pacienti care a intrerupt a fost mai mare in grupul Selincro fata de grupul placebo (30% versus 28%). Din punct de vedere al HDD au fost 23 zile/luna la inceputul tratamentului in grupul Selincro (n=148) si de 22 zile/luna la inceputul tratamentului in grupul placebo (n=155). In cazul pacientilor care au continuat studiul si au furnizat date pentru analiza eficacitatii in luna a 6-a, numarul de HDD a fost de 10 zile/luna in grupul Selincro (n=103) si de 12 zile/luna in grupul placebo (n=111). Valoarea TAC a fost de 113 g/zi la inceputul tratamentului in grupul Selincro (n=148) si de 108 g/zi la inceputul tratamentului in grupul placebo (n=155). In cazul pacientilor care au continuat studiul si au furnizat date pentru analiza eficacitatii in luna a 6-a, valoarea TAC a fost de 44 g/zi in grupul Selincro (n=103) si de 52 g/zi in grupul placebo (n=111).

Analizele datelor combinate provenind din cele doua studii privind respondentii sunt prezentate in Tabelul 2.

Tabel 2. Analiza combinata a respondentilor la pacienti cu DRL crescut sau foarte crescut la momentul screeningului si randomizarii

Exista date limitate privind Selincro in perioada de run-out cu durata de o luna de zile.

Studiul de 1 an

Acest studiu a cuprins un numar total de 665 de pacienti. 52% dintre pacienti au prezentat la inceputul tratamentului un DRL crescut sau foarte crescut; dintre acestia, 52% (reprezentand 27% din populatia totala) au continuat sa aiba un DRL crescut sau foarte crescut in momentul randomizarii. In aceasta populatie analizata post-hoc, mai multi pacienti tratati cu nalmefen (45%) au intrerupt comparativ cu pacientii tratati cu placebo (31%). Din punct de vedere al HDD au fost inregistrate 19 zile/luna la inceputul tratamentului in grupul Selincro (n=141) si 19 zile/luna in grupul placebo (n=42). In cazul pacientilor care au continuat studiul furnizand date pentru analiza eficacitatii la 1 an, numarul de HDD a fost de 5 zile/luna in grupul Selincro (n=78) si de 10 zile/luna in grupul placebo (n=29). Valoarea TAC a fost de 100 g/zi la inceputul tratamentului in grupul Selincro (n=141) si de 101 g/zi la inceputul tratamentului in grupul placebo (n=42). In cazul pacientilor care au continuat studiul furnizand date privind eficacitatea la 1 an, valoarea TAC a fost de 24 g/zi in grupul Selincro (n=78) si de 47 g/zi in grupul placebo (n=29).

Copii si adolescenti

Agentia Europeana pentru Medicamente a acordat o derogare de la obligatia de depunere a rezultatelor studiilor efectuate cu Selincro la toate subgrupele de copii si adolescenti pentru tratamentul dependentei de alcool (vezi pct. 4.2 pentru informatii privind utilizarea la copii si adolescenti).

Proprietati farmacocinetice
Absorbtie

Nalmefen este rapid absorbit dupa administrarea unei doze unice orale de 18 mg, cu o concentratiei de varf (Cmax) de 16,5 ng/ml dupa aproximativ 1,5 ore si o expunere (AUC) de 131 ng*h/ml.

Biodisponibilitatea orala absoluta a nalmefen este de 41%. Administrarea de alimente cu un continut crescut de lipide determina cresterea expunerii totale (AUC) cu 30% si a concentratiei de varf (Cmax) cu 50%; timpul pana la atingerea concentratiei de varf (tmax) este intarziat cu 30 de minute (tmax este de 1,5 ore). Aceasta modificare este putin probabil relevanta clinic.

Distributie

Fractiunea medie a nalmefen legata de proteinele plasmatice este de aproximativ 30%. Volumul de distributie estimat (Vd/F) este de aproximativ 3200 l.

Intr-un studiu efectuat prin PET, datele cu privire la gradul de ocupare al receptorilor, obtinute dupa administrarea unor doze unice si repetate de nalmefen 18 mg, au demonstrat un procent de ocupare de 94% pana la 100% in primele 3 ore dupa administrare, ceea ce sugereaza ca nalmefen traverseaza rapid membrana hemato-encefalica.

Metabolizare

Dupa administrarea orala, nalmefen sufera o metabolizare rapida si extensiva la metabolitul sau major nalmefen 3-O-glucuronid, enzima UGT2B7 fiind raspunzatoare in mod primar de aceasta transformare si cu enzimele UGT1A3 si UGT1A8 avand o contributie minora. O proportie mica din nalmefen este metabolizata la nalmefen 3-O-sulfat prin sulfatare si la nornalmefen de catre CYP3A4/5. Nornalmefen este ulterior metabolizat la nornalmefen 3-O-glucuronid si nornalmefen 3-O-sulfat. La om, metabolitii sunt considerati a nu avea un efect farmacologic semnificativ asupra receptorilor opioidici, cu exceptia nalmefen 3-O-sulfat care are un potential comparabil cu cel al nalmefen. Cu toate acestea, nalmefen 3- O-sulfat este prezent in concentratii mai mici de 10% din cea a nalmefen si astfel este foarte probabil sa nu aiba o contributie majora la efectul farmacologic al nalmefen.

Eliminare

Metabolizarea prin glucuronoconjugare reprezinta mecanismul primar de clearance al nalmefen, cu excretia renala drept cale principala de eliminare a nalmefen si metabolitilor acestuia din organism. 54% din doza totala este excretata in urina ca nalmefen 3-O-glucuronid, in timp ce nalmefen ca atare si alti metaboliti ai sai sunt prezenti in urina intr-o proportie mai mica de 3% fiecare.

Clearance-ul oral al nalmefen (CL/F) a fost estimat la 169 l/h iar timpul de injumatatire plasmatica prin eliminare terminal a fost estimat la 12,5 ore.

Din datele privind distributia, metabolizarea si excretia reiese faptul ca nalmefen are o rata crescuta de extractie hepatica.

Linearitate/non-linearitate

Nalmefen prezinta un profil farmacocinetic linear independent de doza in intervalul 18 mg pana la 72,24 mg, cu o crestere a Cmax de 4,4 ori si a AUC0-tau de 4,3 ori (la momentul sau aproape de momentul starii de echilibru).

Nalmefen nu prezinta nicio diferenta substantiala din punct de vedere farmacocinetic intre persoane de sex diferit, intre tineri si varstnici sau intre grupuri etnice.

Cu toate acestea, dimensiunea corporala pare a afecta clearance-ul nalmefen intr-o proportie mica (clearance-ul creste odata cu cresterea dimensiunii corporale), dar se considera ca acest fapt nu are relevanta clinica.

Insuficienta renala

Administrarea unei doze orale unice de 18,06 mg la pacienti cu insuficienta renala usoara, moderata sau severa, clasificati pe baza ratei de filtrare glomerulara, a determinat cresterea expunerii la nalmefen comparativ cu cea inregistrata la subiectii sanatosi. Pentru pacientii cu insuficienta renala usoara, moderata sau severa, ASC pentru nalmefen a fost de 1,1 ori, 1,4 ori si respectiv 2,4 ori mai mare. In plus, Cmax si timpul de injumatatire plasmatica prin eliminare pentru nalmefen au fost de pana la 1,6 ori mai mari la pacientii cu insuficienta renala severa. Nu s-au observat modificari relevante din punct de vedere clinic in ceea ce priveste tmax, pentru niciunul dintre grupuri. Pentru metabolitul major nalmefen 3-O-glucuronida, ASC si Cmax au fost de pana la 5,1 ori si respectiv 1,8 ori mai mari la pacientii cu insuficienta renala severa (vezi pct. 4.3 si 4.4).

Insuficienta hepatica

Administrarea unei doze unice de 18 mg nalmefen la pacienti cu insuficienta hepatica usoara sau moderata determina o crestere a gradului de expunere comparativ cu subiectii sanatosi. La pacientii cu insuficienta hepatica usoara nivelul de expunere creste de 1,5 ori iar clearance-ul scade cu aproximativ 35%. La pacientii cu insuficienta hepatica moderata gradul de expunere este crescut de 2,9 ori pentru AUC si de 1,7 ori pentru Cmax, in timp ce clearance-ul oral scade cu aproximativ 60%.

Nu au fost observate modificari relevante din punct de vedere clinic pentru tmax sau timpul de injumatatire in niciunul dintre aceste grupuri de pacienti.

Nu sunt disponibile date de farmacocinetica dupa administrarea orala de nalmefen la pacienti cu insuficienta hepatica severa (vezi pct. 4.3 si 4.4).

Varstnici

Nu a fost efectuat niciun studiu specific cu privire la doze de nalmefen administrate oral la pacienti cu varsta ≥ 65 ani. Un studiu in care administrarea a fost IV a sugerat faptul ca nu sunt diferente relevante din punct de vedere farmacocinetic la varstnici comparativ cu ceilalti adulti (vezi pct. 4.2 si 4.4).

Date preclinice de siguranta
Nalmefen a demonstrat ca are un potential de sensibilizare cutanata, in cadrul testului Local Lymph Node Assay efectuat la soareci dupa aplicarea topica a medicamentului.

Studiile efectuate la animale nu au indicat efecte nocive directe cu privire la fertilitate, sarcina, embriogeneza si dezvoltare fetala, parturitie sau dezvoltare postnatala.

In studiile de toxicitate asupra dezvoltarii embrio-fetale la iepuri, au fost observate efecte asupra fetusilor in termeni de reducere a greutatii corporale si intarziere a osificarii, dar fara anomalii majore. Aria de sub curba (AUC) pentru nivelul la care efectele adverse nu sunt observate (NOAEL – no observable adverse effect level) a fost mai mica decat cea aferenta expunerii umane la dozele clinice recomandate.

In studii de toxicitate pre si postnatala efectuate la sobolani, a fost observata o crestere a mortalitatii intrauterine si o scadere a viabilitatii postnatale. Acest efect a fost considerat a fi unul indirect din cauza toxicitatii asupra femelelor.

Studiile la sobolani au demonstrat excretia nalmefen si a metabolitilor sai in lapte.

Datele non-clinice nu au evidentiat niciun risc special pentru om pe baza studiilor conventionale farmacologice privind evaluarea sigurantei, toxicitatea dupa doze repetate, genotoxicitatea sau carcinogenitatea.