Serdolect 16mg, 28 comprimate filmate, Lundbeck

Indicatii
Sertindol este indicat in tratamentul schizofreniei.

Tinand cont de riscul cardiovascular, sertindol trebuie utilizat numai la pacientii care nu tolereaza cel putin unul dintre celelalte antipsihotice.

Sertindol nu trebuie utilizat in situatii de urgenta, pentru ameliorarea rapida a simptomelor la pacientii cu tulburari acute.

Dozaj
Sertindol se administreaza pe cale orala, o data pe zi cu sau fara alimente. La pacientii la care este necesara sedarea poate fi administrata concomitent o benzodiazepina.

Nota: monitorizarea prin ECG este necesara inainte si in cursul tratamentului cu sertindol; vezi pct. 4.4. Studiile clinice au evidentiat faptul ca sertindolul prelungeste intervalul QT mai mult decat alte antipsihotice. Sertindol trebuie de aceea utilizat numai la pacientii care nu tolereaza cel putin unul din celelalte antipsihotice. Medicii care prescriu medicamentul trebuie sa respecte in totalitate masurile cerute de siguranta administrarii medicamentului: vezi pct. 4.3. si 4.4.

Ajustarea dozei

Toti pacientii trebuie sa inceapa tratamentul cu sertindol 4 mg/zi. Doza trebuie crescuta cu cate 4 mg la fiecare 4-5 zile pana ce se atinge doza optima de intretinere, care poate fi intre 12 si 20 mg. Datorita activitatii de blocare a receptorilor α1 exercitata de sertindol, pot sa apara simptome de hipotensiune arteriala posturala in cursul perioadei initiale de ajustare a dozelor. O doza de inceput de 8 mg sau o crestere rapida duce la cresterea riscului de hipotensiune arteriala posturala.

Intretinere

In functie de raspunsul individual, doza poate fi crescuta pana la 20 mg/zi. Numai in cazuri exceptionale poate fi luata in considerare doza maxima de 24 mg, avand in vedere ca studiile clinice nu au demonstrat o imbunatatire semnificativa a eficacitatii la doze peste 20 mg iar prelungirea intervalului QT poate creste la dozele aflate la limita superioara a intervalului recomandat de dozaj.

Tensiunea arteriala a pacientului trebuie monitorizata in cursul ajustarii dozelor si in perioada de inceput a administrarii dozelor de intretinere.

Varstnici
Un studiu de farmacocinetica a evidentiat faptul ca nu exista diferente intre subiectii tineri si cei varstnici. Totusi, exista numai date limitate provenite din studiile clinice privind pacientii cu varsta peste 65 ani. Tratamentul trebuie initiat numai dupa o examinare a aparatului cardiovascular.

Cresterea lenta si mentinerea unor doze mai mici pot fi masuri corespunzatoare pentru pacientii varstnici (vezi pct. 4.4).

Copii si adolescenti cu varsta sub 18 ani
Serdolect nu este recomandat pentru utilizare la copii datorita datelor insuficiente privind siguranta si eficacitatea.

Insuficienta renala
Sertindol poate fi administrat pacientilor cu insuficienta renala in dozele uzual recomandate (vezi pct. 4.3). Farmacocinetica sertindolului nu este influentata de hemodializa.

Insuficienta hepatica
Pacientii cu insuficienta hepatica usoara pana la moderata necesita o crestere mai lenta a dozelor si doze de intretinere mai reduse.

Stabilirea dozei de sertindol la pacientii la care tratamentul a fost intrerupt
Cand se reincepe tratamentul la pacientii care au avut un interval de mai putin de o saptamana fara sertindol, reajustarea dozei nu este necesara si poate fi reintrodusa doza de intretinere anterioara. In celelalte cazuri trebuie respectata schema de ajustare recomandata pentru initierea tratamentului.

Inainte de readministrarea sertindol trebuie facut un examen ECG.

Trecerea de la alte antipsihotice
Tratamentul cu sertindol poate fi inceput in concordanta cu schema de ajustare recomandata, concomitent cu renuntarea la alte antipsihotice orale. Pentru pacientii tratati cu antipsihotice de tip depot, sertindol se incepe in momentul planificat pentru urmatoarea injectie depot.

Contraindicatii
Hipersensibilitate la sertindol sau la oricare dintre excipientii enumerati la pct. 6.1. Sertindol este contraindicat pacientilor cu hipokaliemie cunoscuta, necorectata si celor cu hipomagneziemie cunoscuta, necorectata.

Sertindol este contraindicat pacientilor cu antecedente de afectiuni cardiovasculare semnificative clinic, insuficienta cardiaca congestiva, hipertrofie cardiaca, aritmie sau bradicardie (mai putin de 50 batai pe minut).

Mai mult, tratamentul cu sertindol nu trebuie inceput la pacientii cu sindrom congenital de interval QT prelungit sau cu antecedentente heredo-colaterale pentru aceasta afectiune sau la pacientii cu interval QT prelungit dobandit (QTc peste 450 msec la barbati si 470 msec la femei).

Sertindol este contraindicat pacientilor care primesc medicamente cunoscute ca prelungesc semnificativ intervalului QT.

Clasele relevante includ :

• antiaritmice din clasa Ia si IIIa (de exemplu chinidina, amiodarona, sotalol, dofetilida)
• unele antipsihotice (de exemplu tioridazina)
• unele antibiotice macrolide (de exemplu eritromicina)
• unele antihistaminice (de exemplu terfenadina, astemizol)
• unele antibiotice chinolone (de exemplu gatifloxacina, moxifloxacina)

Lista mentionata nu este exhaustiva si sunt de asemenea contraindicate si alte medicamente cunoscute ca prelungesc semnificativ intervalul QT (de exemplu cisaprida, litiu).

Este contraindicata administrarea concomitenta de sertindol cu medicamente cunoscute ca inhibitoare potente a izoenzimelor 3A ale citocromului P450 (vezi pct. 4.5). Clasele relevante includ :

• tratamentul sistemic cu antifungice de tip azol (de exemplu ketoconazol, itraconazol)
• unele macrolide (de exemplu eritromicina, claritromicina)
• inhibitori de proteaza HIV (de exemplu indinavir)
• unele blocante ale canalelor de calciu (de exemplu diltiazem, verapamil)

Lista de mai sus nu este exhaustiva si alte medicamente cunoscute ca inhibitoare potente ale enzimelor CYP3A (de exemplu cimetidina) sunt de asemenea contraindicate.

Sertindol este contraindicat la pacientii cu insuficienta hepatica severa.

Atentionari
Aparat cardiovascular

Studiile clinice au evidentiat faptul ca sertindol prelungeste intervalul QT la valori mai mari decat alte antipsihotice. Media prelungirii intervalului QT este mai mare la dozele din partea superioara a intervalului de doze recomandat (20 si 24 mg). Prelungirea intervalului QTc la unele medicamente este asociata cu posibilitatea de a produce aritmie de tip torsada varfurilor (TdV) (o tahicardie ventriculara polimorfa cu potential letal) si moarte subita.

Totusi, datele clinice si non-clinice nu sunt suficiente pentru a confirma daca sertindol este mai aritmogen decat alte antipsihotice. De aceea sertindol trebuie utilizat numai la pacientii care nu tolereaza cel putin un alt antipsihotic.

Medicul care prescrie medicamentul trebuie sa respecte in totalitate masurile de siguranta necesare.

Monitorizarea prin ECG

• Monitorizarea prin ECG este obligatorie inainte si in cursul tratamentului cu sertindol.
• Sertindol este contraindicat daca se remarca la examinarea initiala un interval QTc mai mare de 450 msec la barbati si 470 msec la femei.
• Monitorizarea ECG trebuie efectuata inainte de inceperea tratamentului, dupa atingerea starii de echilibru dupa aproximativ 3 saptamani sau cand se ajunge la doza de 16 mg si din nou dupa 3 luni de tratament.
• In cursul tratamentului de intretinere este necesara efectuarea ECG la fiecare 3 luni.
• In cursul tratamentului de intretinere, trebuie efectuata ECG inainte si dupa fiecare crestere a dozelor.
• Se recomada efectuarea unei ECG dupa adaugarea sau cresterea dozelor unei medicatii care poate creste concentratia de sertindol (vezi pct. 4.5).
• Daca in cursul tratamentului se remarca un interval QTc mai mare de 500 msec, tratamentul cu sertindol trebuie intrerupt.
• In cazul pacientilor cu simptome cum sunt palpitatii, convulsii sau sincopa, care pot indica aparitia aritmiilor, medicul trebuie sa initieze urgent evaluarea pacientului, incluzind o ECG.
• Este ideal ca monitorizarea prin ECG sa fie efectuata dimineata si este de preferat utilizarea formulei Bazett sau Fridericia pentu calcularea intervalului QTc.

Riscul prelungirii intervalului QT este crescut la pacientii care primesc concomitent tratament cu medicamente care prelungesc intervalul QTc sau medicamente care inhiba metabolizarea sertindolului (vezi pct. 4.3.).

Concentratia serica bazala de potasiu si magneziu trebuie masurata inainte de inceperea tratamentului cu sertindol la pacientii cu risc crescut de tulburari semnificative ale electrolitilor. Concentratia redusa de potasiu si magneziu trebuie sa fie corectata inainte de inceperea tratamentului. Este recomandata monitorizarea potasiului seric la pacientii care au varsaturi, diaree, tratament cu diuretice care elimina potasiu sau alte tulburari ale electrolitilor.

Datorita activitatii α1-blocante exercitata de sertindol, in cursul perioadei de crestere a dozelor pot sa apara simptome de hipotensiune arteriala posturala.

Medicamentele antipsihotice pot inhiba efectele agonistilor dopaminergici. Sertindol trebuie utilizat cu precautie la pacientii cu boala Parkinson.

Anumite ISRS, cum sunt fluoxetina si paroxetina (inhibitori puternici ai CYP2D6), pot creste concentratia plasmatica de sertindol de pana la 2-3 ori. De aceea sertindol trebuie utilizat cu aceste medicamente numai cu atentie deosebita si numai daca beneficiul asteptat depaseste riscul potential. Este necesara mentinerea unor doze mai mici de sertindol si o atenta monitorizare ECG inainte si dupa orice ajustare a dozelor acestui medicament (vezi pct. 4.5).

Sertindol trebuie utilizat cu atentie la pacientii cunoscuti cu activitate redusa a CYP2D6 (vezi pct. 4.5.).

In cursul tratamentului cu sertindol s-au raportat, in cazuri foarte rare, hiperglicemie sau exacerbarea diabetului zaharat preexistent. Este recomandabila monitorizarea clinica corespunzatoare a pacientilor cu diabet zaharat si a pacientilor cu factori de risc pentru dezvoltarea diabetului zaharat.

Cresterea mortalitatii la pacientii varstnici cu dementa

Date din doua studii observationale arata ca pacientii varstnici cu dementa care sunt tratati cu antipsihotice prezinta un risc usor crescut de deces comparativ cu cei care nu sunt tratati cu antipsihotice. Nu sunt date suficiente pentru a prezenta o estimare ferma si precisa a gradului de risc si cauzele cresterii riscului sunt necunoscute.

Serdolect nu este aprobat pentru a trata tulburari de comportament din dementa si nu este recomandat pacientilor in varsta cu dementa.

Riscul de accidente cerebrovasculare

In cursul unor studii clinice randomizate controlate cu placebo, s-a remarcat o crestere de aproximativ 3 ori a riscului evenimentelor adverse cerebrovasculare la populatia cu dementa tratata cu unele antipsihotice atipice. Mecanismul care sta la baza acestui risc crescut este necunoscut. Nu poate fi exclusa o crestere a riscului in cazul altor antipsihotice sau altor populatii de pacienti. Serdolect trebuie utilizat cu atentie la pacientii cu factori de risc pentru accidente cerebrovasculare.

Avand in vedere riscul crescut de boli cardiovasculare la pacientii in varsta, Serdolect trebuie sa fie utilizat numai la pacientii sub 65 ani. Tratamentul trebuie initiat numai dupa o examinare a aparatului cardiovascular.

Tromboembolism venos

Cazuri de tromboembolism venos au fost raportate la administrarea de medicamente antipsihotice. Deoarece pacientii tratati cu antipsihotice adesea prezinta un risc dobandit pentru tromboembolism venos, toti factorii posibili pentru riscul de tromboembolism venos trebuie identificati inainte si in timpul tratamentului cu sertindol si trebuiesc luate masuri preventive.

Insuficienta hepatica

Pacientii cu disfunctie hepatica usoara pana la moderata trebuie urmariti indeaproape. Se recomanda o crestere mai lenta a dozelor si utilizarea unor doze de intretinere mai mici.

Dischinezie tardiva

Se considera ca dischinezia tardiva este datorata hipersensibilizarii receptorilor dopaminergici in ganglionii bazali ca un rezultat al blocarii receptorilor prin antipsihotice. In studiile clinice cu sertindol s-a remarcat o incidenta mai mica (comparativ cu placebo) a simptomelor extrapiramidale. Totusi, tratamentul pe termen lung cu antipsihotice (in special la doze mari) este asociat cu riscul de dischinezie tardiva. Daca apar semne de dischinezie tardiva, trebuie luata in considerare reducerea dozelor sau intreruperea administrarii medicamentului.

Convulsii

Sertindol trebuie utilizat cu prudenta la pacientii care au avut convulsii in antecedente.

Sindrom neuroleptic malign

Un complex de simptome potential letal uneori numit sindrom neuroleptic malign (SNM) a fost raportat ca fiind asociat medicamentelor antipsihotice. Abordarea terapeutica a SNM trebuie sa includa intreruperea imediata a antipsihoticelor.

Intreruperea tratamentului

Dupa intreruperea brusca a tratamentului cu antipsihotice au fost descrise simptome de discontinuitate incluzand greata, varsaturi, transpiratii si insomnie. Poate de asemenea sa apara recurenta simptomelor psihotice si s-a raportat aparitia unor tulburari motorii manifestate prin miscari involuntare (cum ar fi acatizia, distonia si dischinezia). De aceea, este recomandata intreruperea treptata a tratamentului.

Excipienti

Comprimatele filmate contin lactoza monohidrat. Pacientii cu afectiuni ereditare rare de intoleranta la galactoza, deficit total de lactaza sau sindrom de malabsorbtie la glucoza-galactoza nu trebuie sa utilizeze acest medicament.

Interactiuni
Prelungirea intervalului QT asociata tratamentului cu sertindol poate fi exacerbata de administrarea concomitenta a altor medicamente cunoscute pentru prelungirea semnificativa a intervalului QT. Administrarea concomitenta a unor astfel de medicamente este de aceea contraindicata (vezi pct 4.3.). O asemenea interactiune poate sa apara de exemplu intre chinidina si sertindol. In plus fata de efectele asupra prelungirii intervalului QT (vezi pct 4.3.), chinidina inhiba semnificativ CYP2D6.

Sertindol este intens metabolizat de izoenzimele CYP2D6 si CYP3A din sistemul citocromului P450. CYP2D6 este polimorf in populatie si amandoua izoenzimele pot fi inhibate de o varietate de psihotrope si alte medicamente (vezi pct. 4.4.).

CYP2D6

Concentratia plasmatica de sertindol creste de pana la 2-3 ori la pacientii care utilizeaza concomitent fluoxetina sau paroxetina (inhibitori puternici ai CYP2D6), de aceea sertindol trebuie utilizat cu extrema atentie in cazul asocierii cu acestia sau alte inhibitoare de CYP2D6. Inainte si dupa ajustarea dozelor poate fi necesara utilizarea unor doze de intretinere mai mici si monitorizarea atenta prin ECG (vezi pct 4.4.).

CYP3A

S-a remarcat o crestere minora (mai putin de 25%) a concentratiei plasmatice de sertindol in cazul asocierii cu antibiotice macrolide (de exemplu eritromicina, un inhibitor al CYP3A) sau cu blocante ale canalelor de calciu (diltiazem, verapamil). Totusi, consecintele pot fi mai mari la cei care metabolizeaza slab la nivelul CYP2D6 (deoarece eliminarea sertindolului atat la nivelul CYP2D6 cat si CYP3A va fi afectata). Avand in vedere faptul ca nu este posibila identificarea de rutina a pacientilor care au activitate redusa de metabolizare prin CYP2D6, administrarea concomitenta de inhibitori CYP3A si sertindol este contraindicata, deoarece aceasta poate duce la cresterea semnificativa a concentratiei de sertindol (vezi pct 4.3.).

Metabolizarea sertindolului poate fi crescuta semnificativ de medicamente inductoare ale izoenzimelor CYP, cum sunt in mod special rifampicina, carbamazepina, fenitoina si fenobarbitalul, care pot reduce concentratia plasmatica de sertindol de 2 pana la 3 ori. Reducerea eficacitatii antipsihotice la pacientii care primesc aceste medicamente sau alte medicamente inductoare poate necesita cresterea dozelor de sertindol la valori din zona superioara a intervalului de dozaj recomandat.

Sarcina
Fertilitate

Administrarea orala de sertindol a aratat o afectare a fertilitatii masculine la soareci si sobolani la doza maxima recomandata clinic prin expunerea sistemica similar sau mai putin decat se anticipase la oameni. Afectarea fertilitatii masculine a fost reversibila, a fost datorata antagonismului adrenoreceptor α¹. Urmasii sobolanilor femele tratati cu sertindol au aratat de asemenea reducerea imperechierii si a fertilitatii (vezi pct. 5.3)

La oameni, au fost raportate reactii adverse precum hiperprolactinemie, galactoree sau pot aparea disfunctii de erectie, tulburari de ejaculare si absenta ejacularii. Aceste reactii adverse pot avea un impact negativ asupra functiei sexuale si fertilitatii femeii si barbatului.

Daca apar semnificativ clinic cazuri precum hiperprolactinemie, galactoree sau disfunctii de erectie reducerea dozei sau intreruperea tratamentului trebuie sa fie luata in considerare.

Efectele sunt reversibile dupa intrerupere. Sarcina

Siguranta administrarii de sertindol in cursul sarcinii nu a fost stabilita.

Sertindol nu a fost teratogen in studiile efectuate la animale. Un studiu peri/postnatal la sobolan a evidentiat o reducere a fertilitatii la descendenti la doze aflate in intervalul valorilor dozelor terapeutice la om (vezi pct 5.3).

In consecinta, sertindol nu trebuie utilizat in cursul sarcinii.

La nou nascutii expusi la medicatie antipsihotica (inclusiv Serdolect) in trimestrul al III-lea de sarcina, pot aparea reactii adverse, inclusiv reactii extrapiramidale si/sau simptome de intrerupere, care pot varia ca severitate si durata dupa nastere. S-au raportat simptome precum agitatie, hipertonie musculara, hipotonie musculara, tremor, somnolenta, tulburari respiratorii si dificultati de alimentatie. In consecinta, nou nascutii trebuie monitorizati cu atentie.

Alaptare

Nu au fost efectuate studii la mame care alapteaza, totusi, se asteapta ca sertindol sa fie excretat in laptele matern.

Daca tratamentul cu sertindol este considerat necesar, trebuie luata in considerare intreruperea alaptarii.

Condus auto
Sertindol nu are efect sedativ, totusi pacientii trebuie avertizati sa nu conduca vehicule si sa nu foloseasca utilaje pana nu-si vor cunoaste reactivitatea individuala in cursul tratamentului.

Reactii adverse
In studiile clinice, evenimentele adverse cu o incidenta mai mare de 1% asociate cu utilizarea de sertindol si diferite semnificativ fata de placebo au fost (prezentate in ordinea descrescatoare a frecventei): rinita/congestie nazala, tulburari de ejaculare (reducerea volumului ejaculat), ameteli, gura uscata, hipotensiune arteriala posturala, crestere ponderala, edeme periferice, dispnee, parestezii si prelungirea intervalului QT (vezi pct 4.4).

Simptome extrapiramidale (SE)

Incidenta evenimentelor adverse de tip SE raportate la pacientii tratati cu sertindol a fost similara cu cea de la pacientii tratati cu placebo. In plus, in studiile clinice controlate cu placebo, procentul de pacienti tratati cu sertindol care au necesitat medicatie contra SE nu a fost diferit fata de cel al pacientilor tratati cu placebo.

Unele reactii adverse apar la inceputul tratamentului si dispar pe masura continuarii tratamentului, de exemplu hipotensiunea arteriala posturala.

Tabelul de mai jos mentioneaza reactiile adverse prezentate conform clasificarii pe aparate, sisteme si organe si frecventa:

Foarte frecvente (mai mult sau egal fata de 1/10); frecvente (mai mult sau egal fata de 1/100, mai putin de 1/10); mai putin frecvente (mai mult sau egal fata de 1/1,000, mai putin de 1/100); rare (mai mult sau egal fata de 1/10,000, mai putin de 1/1,000); foarte rare (mai putin sau egal fata de 1/10,000); frecventa necunoscuta (nu se poate evalua din datele disponibile).

Raportarea reactiilor adverse suspectate

Raportarea reactiilor adverse suspectate dupa autorizarea medicamentului este importanta. Acest lucru permite monitorizarea continua a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesionistii din domeniul sanatatii sunt rugati sa raporteze orice reactie adversa suspectata la:

Agentia Nationala a Medicamentului si a Dispozitivelor Medicale din Romania Str. Aviator Sanatescu nr. 48, sector 1

Bucuresti 011478- RO

Tel: + 4 0757 117 259

Fax: +4 0213 163 497

e-mail: adr@anm.ro.

Supradozaj
Experienta privind supradozajul acut cu sertindol este limitata. Au fost raportate cazuri letale. Totusi, pacientii care au luat doze de pana la 840 mg si-au revenit fara sechele. Semnele si simptomele raportate dupa supradozaj au fost somnolenta, tulburari de vorbire, tahicardie, hipotensiune arteriala si prelungirea tranzitorie a intervalului QTc. Au fost observate cazuri de torsada varfurilor, frecvent in cazul asocierii cu alte medicamente cunoscute ca pot induce torsada varfurilor.

Tratament

In caz de supradozaj acut, trebuie asigurata mentinerea permeabilitatii cailor respiratorii si a unei oxigenari adecvate.

Trebuie instituita imediat monitorizarea ECG si a semnelor vitale. Daca intervalul QTc este prelungit, se recomanda ca pacientul sa fie monitorizat pana ce intervalul QTc se normalizeaza. Trebuie luat in considerare un timp de injumatatire plasmatica al sertindolului de 2 pana la 4 zile.

Trebuie stabilit accesul intravenos si trebuie luata in considerare administrarea de carbune activat impreuna cu laxative. Trebuie luata in considerare posibilitatea de a fi implicate mai multe medicamente.

Nu exista un antidot specific pentru sertindol si acesta nu este dializabil, de aceea trebuie instituite masuri de sustinere a functiilor vitale. Hipotensiunea arteriala si colapsul circulator trebuie tratate cu masuri corespunzatoare cum ar fi administrarea de lichide pe cale intravenoasa. Daca sunt utilizate simpatomimetice pentru sustinerea sistemului vascular, adrenalina si dopamina trebuie utilizate cu atentie, deoarece β-stimularea asociata cu actiunea blocanta α1 a sertindolului pot sa agraveze hipotensiunea arteriala.

Daca este administrata terapie antiaritmica, medicamente cum sunt chinidina, disopiramida si procainamida prezinta un potential hazard prin efectul de prelungire al intervalului QT care poate fi aditiv celui al sertindolului.

In cazurile cu simptome extrapiramidale severe, trebuie administrata medicatie anticolinergica. Trebuie instituita supraveghere medicala atenta si continuata monitorizarea pacientilor pana la recuperarea acestora.

Proprietati farmacologice
Proprietati farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutica: antipsihotice. Derivati de indol codul ATC: N05AE03

Se considera ca profilul neurofarmacologic al sertindolului ca medicament antipsihotic, provine din efectul sau inhibitor selectiv asupra neuronilor dopaminergici din zona mezolimbica si din efectele de echilibrare exercitate prin inhibarea receptorilor centrali dopaminergici D2 si serotoninergici 5HT2 ca si a receptorilor α1- adrenergici.

In studiile farmacologice efectuate la animale, sertindol a inhibat spontan neuronii dopaminergici activi la nivelul zonei mezolimbice ventrale din aria tegmentala ventrala (ATV) cu o selectivitate mai mare de aproximativ 100 de ori comparativ cu neuronii dopaminergici din substanta neagra pars compacta. Se crede ca inhibarea neuronilor din substanta neagra pars compacta este implicata in reactiile adverse motorii de tip extrapiramidal asociate cu multe medicamente antipsihotice.

Medicamentele antipsihotice sunt cunoscute pentru cresterea concentratiei de prolactina serica prin blocarea receptorilor dopaminergici. Concentratiile de prolactina la pacientii in tratament cu sertindol raman in limite normale, atat in studiile pe termen scurt cat si in tratamentul de lunga durata (un an). In utilizarea post marketing de sertindol au fost raportate cazuri de hiperprolactinemia si prolactina.

Sertindolul nu afecteaza receptorii muscarinici si histaminici H1. Aceasta este confirmata de absenta efectelor anticolinergice si sedative in relatie cu acesti receptori.

Mai multe informatii din studii clinice

Studiul SCoP a fost un studiu multinational condus ca un studiu simplu in conditile utilizarii normale sertindol comparativ risperidona cu toate cauzele de mortalitate, siguranta cardica si sinucidere.

Studiul a fost proiectat randomizat, partial orb, cu doua grupuri paralele: sertindol (n=4930) si risperidona (n=4928) cu o perioada de tratament de 4 ani.

Toate cauzele mortalitatii au fost similare pentru atat pentru sertindol cat si pentru risperidona.

Cauzele mortilor au fost diferite intre cele doua grupuri. Cauza principala a mortii la pacientii tratati cu sertindol a fost cardiaca, cu un grad ridicat de mortalitate cardiaca mai mare decat grupul cu risperidona. Un risc mai mic de incercari de suicid au fost vazute la pacientii tratati cu sertindol, desi riscul a fost sinucideri nu a fost semnificativ intre cele doua grupuri.

Proprietati farmacocinetice
Sertindolul se elimina prin metabolizare hepatica, cu o medie a timpului de injumatatire plasmatica prin eliminare de aprox 3 zile. Clearance-ul sertindolului descreste in cazul dozelor multiple la o medie de aprox 14 l/h (femeile au un clearance mai mic cu aproximativ 20% decat barbatii, desi clearance-ul corectat in functie de greutate este comparabil). De aceea, in cazul dozelor multiple acumularea este mai mare decat cea predictibila pentru o doza unica, prin cresterea biodisponibilitatii sistemice. Totusi, la starea de echilibru, clearance-ul este independent de doza si concentratia plasmatica este proportionala cu doza. Exista o variabilitate moderata intre subiecti in ceea ce priveste farmacocinetica sertindolului, datorata polimorfismului la nivelul citocromului P450 2D6 (CYP2D6). Pacientii cu deficienta a acestei enzime hepatice au un clearance pentru sertindol de ½ pana la 1/3 din cel al persoanelor care metabolizeaza intens la nivel CYP2D6. De aceea aceste persoane care metabolizeaza putin (pana la 10% din populatie) vor avea concentratia plasmatica de 2-3 ori mai mare decat cele normale. Concentratia de sertindol nu este predictiva pentru efectul terapeutic la un pacient anume; in consecinta, individualizarea dozelor este cel mai bine realizata pe baza evaluarii clinice a efectului terapeutic si a tolerantei la medicament.

Absorbtie

Sertindol este bine absorbit cu un tmax de aproximativ 10 ore dupa administrare pe cale orala. Diferitele marimi ale dozelor sunt bioechivalente. Alimentele si antiacidele care contin aluminiu- magneziu nu au efect semnificativ asupra vitezei si gradului de absorbtie al sertindolului.

Distributie

Volumul aparent de distributie (Vβ/F) al sertindolului dupa administrarea de doze multiple este de aproximativ 20 l/kg. Sertindol se leaga de proteinele plasmatice in proportie de 99,5%, in special de albumina si de α1 glicoproteina acida. La pacientii tratati cu dozele recomandate, 90% din concentratia masurata este sub 140 ng/ml (~ 320 nmol/l). Sertindol penetreaza in hematii cu o rata de 1,0 sange/plasma. Sertindol traverseaza rapid bariera hematoencefalica si pe cea placentara.

Metabolizare

Au fost identificati in plasma umana doi metaboliti: dehidrosertindol (prin oxidarea inelului imidazolidinonic) si norsertindol (prin N-dealchilare). La starea de echilibru concentratia de dehidrosertindol si norsertindol este de 80% si respectiv 40% din cea a sertindol nemodificat. Activitatea sertindol este in principal datorata medicamentului nemodificat si se pare ca metabolitii nu ar avea efecte farmacologice semnificative la om.

Excretie

Sertindol si metabolitii acestuia sunt eliminati foarte lent, cu o recuperare totala a 50-60% din dozele radiomarcate la 14 zile dupa administrarea pe cale orala. Aproximativ 4% din doza se excreta prin urina sub forma nemodificata plus metaboliti, iar din cantitatea excretata prin urina mai putin de 1% reprezinta forma nemodificata. Excretia prin materiile fecale este calea principala de excretie si insumeaza restul de medicament nemodificat si metaboliti.

Date preclinice de siguranta
In studiile la animale s-a observat prelungirea intervalului QT pe ECG, posibil prin inhibarea curentului repolarizant de la nivelul canalelor de potasiu (IKr, HERG). Totusi, s-a evidentiat pentru sertindol absenta fenomenului de postdepolarizare precoce la nivelul fibrelor Purkinje din cordul de iepure si de caine. Postdepolarizarea precoce este considerata factorul esential in declansarea torsadei varfurilor. Sertindol nu induce aritmii ventriculare tip torsada varfurilor in model experimental pe cord de iepure cu ablatia nodului atrio-ventricular, chiar in cazul inducerii unei hipokaliemii (1,5 mmol) si bradicardii severe. Totusi, extrapolarea constatarilor de la animale la om in ceea ce priveste prelungirea intervalului QT si a aritmiei trebuie realizata cu precautie avand in vedere ca pot exista diferente semnificative intre specii.

Toxicitatea acuta a sertindolului este redusa. In studiile de toxicitate cronica dupa administrare de doze repetate efectuate la sobolan si caine (expunere de 3-5 ori mai mare decat cea clinica), au fost observate cateva efecte. Aceste efecte sunt concordante cu proprietatile farmacologice ale medicamentului.

Studiile privind toxicitatea asupra functiei de reproducere la animale nu au evidentiat efecte teratogene. Intr-un studiu peri/post-natal cresterea mortalitatii puilor, reducerea cresterii ponderale si intarzierea dezvoltarii puilor a fost observata la doze care erau asociate cu efecte maternale si similare sau mai mici decat doza maxima recomandata clinic de 0,2 mg/kg/zi. Imperecherea si fertilitatea puilor proveniti de la mame tratate cu sertindol era redusa.

Imperecherea si fertilitatea au fost afectate la masculii adulti de sobolan la doze de 0,14 mg/kg si zi si peste. Afectarea fertilitatii adultilor, care a fost reversibila a fost descrisa la profilul farmacologic al sertindolului.

Sertindol nu a fost toxic in cadrul unor baterii de teste in vivo si in vitro in cursul studiilor de genotoxicitate. Studiile privind carcinogenitatea efectuate la sobolan si soarece nu au indicat dezvoltarea unor tumori relevante pentru utilizarea clinica a sertindolului.