Sermion 30mg, 30 comprimate filmate, UpJohn

Indicatii
SERMION este indicat ca adjuvant in:

tratamentul simptomatic al afectiunilor caracterizate prin deteriorarea functiei cognitive asociate dementei vasculare (dementa multiinfarct), afectiunilor degenerative asociate dementei (dementa senila si presenila de tip Alzheimer, dementa Parkinson). Are efecte favorabile si asupra tulburarilor de comportament si dispozitie. Medicamentul influenteaza favorabil capacitatea de vigilenta, functia de concentrare si starea emotionala. Prin imbunatatirea activitatii zilnice, pacientul isi recapata increderea in fortele proprii si se amelioreaza comunicarea sa cu anturajul.

tulburari vasculare si metabolice cerebrale aparute in cazul accidentelor vasculare cerebrale trombotice;

in terapia de recuperare la pacientii cu hemiplegie;

tratamentul tulburarilor cohleo-vestibulare.

Dozaj
Doza initiala recomandata este de 30-60 mg nicergolina (1-2 comprimate filmate SERMION administrata in una sau doua prize).

Se recomanda administrarea dimineata si inaintea unei mese principale. Comprimatele se administreaza intregi, fara a se mesteca, cu o cantitate suficienta de lichid. Daca se prescrie o doza unica, este preferabila administrarea la micul dejun.

Dozele si durata tratamentului sunt in directa legatura cu severitatea afectiunii.

Varstnici

Nu este necesara ajustarea dozei in cazul pacientilor varstnici, conform studiilor farmacocinetice si de tolerabilitate.

Copii si adolescenti

Nu se recomanda administrarea SERMION la copii. Siguranta si eficacitatea nicergolinei la copii nu au fost stabilite. Nu sunt disponibile date.

Utilizarea in insuficienta renala

Deoarece excretia renala este calea principala de eliminare (80%) a nicergolinei si a metabolitilor sai, este indicata reducerea dozelor in cazul pacientilor cu insuficienta renala (creatinina serica ≥ 2%) (vezi pct. 5.2).

Efectul tratamentului se instaleaza treptat. Deoarece tratamentul dureaza, de obicei, perioade lungi de timp, la intervale adecvate, dar cel putin o data la 6 luni, este necesar control medical periodic, medicul evaluand oportunitatea continuarii tratamentului.

Contraindicatii
Hipersensibilitate la nicergolina, alti alcaloizi din ergot sau la oricare dintre excipientii enumerati la pct. 6.1.;

Infarct miocardic recent;

Hemoragii acute;

Tumori cerebrale asociate cu sindrom de hipertensiune intracraniana;

Bradicardie marcata (mai putin de 50 batai pe minut);

Hipotensiune ortostatica.

Atentionari
Studiile cu doze unice sau repetate de nicergolina au indicat faptul ca nicergolina poate sa scada valorile tensiunii arteriale sistolice si, intr-o masura mult mai mica, ale tensiunii arteriale diastolice, la pacienti normotensivi si hipertensivi. Aceste efecte pot sa varieze, alte studii nedemonstrand modificari ale valorilor tensiunii arteriale sistolice sau diastolice.

Agonistii simpatomimeticelor (alfa si beta) trebuie utilizati cu precautie in cazul pacientilor carora li se administreaza nicergolina (vezi pct. 4.5).

Se recomanda administrarea cu prudenta in doze mici a nicergolinei in caz de hipotensiune arteriala sau bradicardie.

La pacientii cu insuficienta renala excretia medicamentului si a metabolitilor sai este scazuta, fiind necesara o reducere a dozei.

Nicergolina trebuie administrata cu prudenta pacientilor cu hiperuricemie sau antecedente de guta si/sau in timpul tratamentului concomitent cu medicamente care pot influenta metabolismul si eliminarea acidului uric (vezi pct. 4.8).

Utilizarea unor alcaloizi de ergot cu activitate asupra receptorului serotoninergic 5HT 2β a fost asociata cu fibroza (ex. pulmonara, cardiaca, valvulara si retroperitoneala).

Simptome de ergotism (incluzand greata, varsaturi, diaree, dureri abdominale si vasoconstrictie periferica) au fost raportate la ingerarea anumitor alcaloizi de ergot si a derivatilor acestora. Medicii trebuie sa fie informati cu privire la semnele si simptomele de supradozaj cu ergot inainte de a prescrie aceasta clasa de medicamente.

Interactiuni
Nicergolina trebuie administrata cu prudenta in cazul tratamentului concomitent cu urmatoarele medicamente:

Medicamente antihipertensive (nicergolina poate potenta efectul acestora). Nicergolina poate potenta efectul cardiac al medicamentelor beta-blocante.

Medicamente simpatomimetice (afla si beta): nicergolina poate antagoniza efectul vasoconstrictor al medicamentelor simpatomimetice din cauza efectului sau blocant alfa- adrenergic (vezi pct. 4.4).

Medicamente metabolizate de CYP 2D6: deoarece nicergolina este metabolizata de izoenzima CYP 2D6, interactiunile cu alte medicamente metabolizate prin aceeasi cale nu pot fi excluse.

Medicamente anticoagulante si antiagregante (de exemplu, acid acetilsalicilic) - nicergolina inhiba agregarea trombocitara si reduce vascozitatea sanguina; de aceea, timpii de sangerare pot fi prelungiti. Monitorizarea frecventa a timpilor de sangerare este recomandata in cazul acestor pacienti.

Medicamente care pot influenta metabolismul acidului uric (nicergolina poate afecta metabolismul si excretia acidului uric, determinand cresterea asimptomatica a concentratiei serice de acid uric).

Administrarea concomitenta a medicamentelor nootrope necesita ajustarea dozelor.

Sarcina
Sarcina

Nicergolina nu a determinat toxicitate asupra functiei de reproducere la sobolani si iepuri gestanti. Nu s-au efectuat studii la femei insarcinate. Avand in vedere indicatiile aprobate, administrarea nicergolinei femeilor insarcinate sau care alapteaza este improbabila.

Nicergolina nu trebuie administrata in timpul sarcinii decat daca posibilele beneficii aduse pacientei justifica posibilele riscuri asupra fatului.

Alaptarea

Nu este cunoscut daca nicergolina se excreta in laptele uman. De aceea, nu se recomanda administrarea nicergolinei in cazul femeilor care alapteaza.

Fertilitatea

Nicergolina nu a afectat fertilitatea in cadrul unui studiu efectuat la sobolani masculi. Cu toate acestea, nicergolina a scazut fertilitatea la femelele de sobolan carora li s-au administrat 50 mg/kg si zi (de 8 ori doza maxima recomandata pentru uz uman de 60 mg/zi in functie de raportul mg/m2) (vezi pct 5.3).

Implicatiile clinice ale descoperirilor in urma studiilor efectuate la animale (la doze supraterapeutice) pentru pacientii umani nu sunt cunoscute.

Condus auto
Desi efectele clinice ale nicergolinei includ imbunatatirea starii de vigilenta si concentrare, efectele asupra capacitatii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje nu au fost studiate in mod specific. In functie de boala de baza a pacientilor, se recomanda precautie.

In timpul conducerii vehiculelor sau folosirii utilajelor, trebuie avuta in vedere posibilitatea aparitiei ocazionale a ametelilor sau somnolentei (vezi pct. 4.8).

Reactii adverse
Reactiile adverse sunt clasificate in functie de frecventa, folosind urmatoarea conventie: foarte frecvente (≥1/10), frecvente (≥1/100 si mai mic de 1/10), mai putin frecvente (≥1/1000 si mai mic de 1/100), rare (≥1/10000 si mai mic de 1/1000), foarte rare (mai mic de 1/10000), cu frecventa necunoscuta (care nu poate fi estimata din datele disponibile).

In cadrul fiecarui grup de frecvente, reactiile adverse sunt prezentate in ordinea descrescatoare a severitatii.

a Evaluarea frecventei reactiilor adverse a fost bazata pe studiile din cadrul Rezumatului de siguranta integrat (reactii rezultate in urma tratamentului, toate cauzalitatile). Continutul acestei analize de siguranta integrata contine date provenite din 8 studii controlate, in regim dublu-orb, la pacienti cu dementa usoara pana la moderata, in cadrul carora 1246 pacienti au fost expusi la nicergolina. „Regula celor 3” nu a fost aplicata, deoarece setul de date al Rezumatului de siguranta integrat pentru nicergolina a avut un numitor mai mic de 3000 subiecti.

Urmatoarele reactii adverse au fost raportate la unii derivati de ergot:

Pneumopatie interstitiala izolata sau cu implicare pleurala, implicare pleurala izolata, fibroza pulmonara

Raportarea reactiilor adverse suspectate

Raportarea reactiilor adverse suspectate dupa autorizarea medicamentului este importanta. Acest lucru permite monitorizarea continua a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesionistii din domeniul sanatatii sunt rugati sa raporteze orice reactie adversa suspectata la

Agentia Nationala a Medicamentului si a Dispozitivelor Medicale Str. Aviator Sanatescu nr. 48, sector 1

Bucuresti 011478- RO

Tel: + 4 0757 117 259

Fax: +4 0213 163 497

e-mail: adr@anm.ro.

Supradozaj
Ingestia unei cantitati mari de nicergolina poate induce o scadere accentuata, tranzitorie a tensiunii arteriale si bradicardie. Intensitatea reactiilor adverse poate varia interindividual. De obicei nu este necesar nici un tratament; este suficient ca pacientul sa se intinda pentru cateva minute. In cazul exceptional al unei deficiente majore de irigare a creierului si inimii, poate fi recomandata reechilibrarea hidroelectrolitica, administrarea de simpatomimetice, cu monitorizarea continua a tensiunii arteriale.

Nu exista antidot specific. Tratamentul supradozajului consta in evacuarea continutului gastric prin provocarea de varsaturi si scaderea absorbtiei prin lavaj gastric, administrarea de carbune activat si accelerarea tranzitului gastro - intestinal (sulfat de sodiu) si tratament simptomatic de sustinere a functiilor vitale.

Proprietati farmacologice
Proprietati farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutica: vasodilatatoare periferice, alcaloizi din ergot, cod ATC: C04AE02.

Mecanism de actiune

Nicergolina este un derivat semisintetic de ergot cu activitate blocanta alfa-1-adrenergica. Are efect vasodilatator cerebral si periferic determinat atat de blocarea receptorilor alfa-adrenergici cat si prin actiunea directa de relaxare a musculaturii netede vasculare. Nu are efect vasodilatator asupra circulatiei coronariene.

Efecte farmacodinamice

Studiile cu doze unice sau repetate de nicergolina au indicat faptul ca nicergolina poate sa scada valorile tensiunii arteriale sistolice si, intr-o masura mult mai mica, ale tensiunii arteriale diastolice, la pacienti normotensivi si hipertensivi. Aceste efecte pot sa varieze, alte studii nedemonstrand modificari ale valorilor tensiunii arteriale sistolice sau diastolice.

Unele dintre efectele farmacodinamice ale nicergolinei constau in efectul vasodilatator cerebral si periferic, cu cresterea fluxului arterial, evidenta in special la pacientii cu insuficienta circulatorie datorata arteriopatiei si un efect metabolic de imbunatatire a utilizarii oxigenului si glucozei la nivel celular. Pe langa aceste efecte nicergolina are si un efect inhibitor al agregarii plachetare, demonstrat atat in vitro cat si in vivo in studiile preclinice si clinice efectuate.

In studiile preclinice efectuate, nicergolina are un spectru larg de actiune pe mecanismele celulare si moleculare implicate in fiziopatologia dementei senile. Intensifica neurotransmisia colinergica si catecolaminergica si imbunatateste deficitele cognitive asociate, stimuleaza turnoverul fosfoinozitolului, moduleaza translocarea proteinkinazei C (PKC) si procesarea proteinei precursoare a amiloidului pe calea alfa-secretazei, mediate de PKC (proteinkinaza C): creste fluxul sangvin cerebral, creste recaptarea si utilizarea glucozei, creste biosinteza proteinelor si a acizilor nucleici, previne distrugerea neuronilor prin stress oxidativ sau apoptoza, si interactioneaza cu procesele mediate de factori de crestere neuronala endogeni, avand rol trofic pentru neuronii colinergici.

Dupa administrare orala, nicergolina este metabolizata rapid si extensiv, rezultand o serie de metaboliti activi, de asemenea cu efecte observate la mai multe niveluri ale SNC, care pe langa rolul trofic

actioneaza pe diferite sisteme neurotransmitatoare si mecanisme de transductie.

Nicergolina imbunatateste functia cerebrala colinergica, mai ales la animalele batrane. Tratamentul de durata al sobolanilor batrani previne, in vivo, atat reducerea concentratiei Ach, dependenta de varsta (la nivelul cortexului si corpilor striati), precum si reducerea eliberarii Ach (la nivelul hipocampusului). Dupa tratamentul oral prelungit cu nicergolina au mai fost observate cresterea activitatii CAT (colin- acetiltransferaza) si a densitatii receptorilor muscarinici. Mai mult, in experimentele in vivo si in vitro, nicergolina inhiba semnificativ activitatea AchE (acetilcolinesteraza). In anumite experimente de acest tip, efectele neurochimice au fost paralele cu imbunatatiri comportamentale constante, cum ar fi testul labirintului radial, tratamentul cronic cu nicergolina inducand la animalele in varsta un raspuns similar celui de la animalele mai tinere.

Nicergolina a fost de asemenea capabila sa imbunatateasca la animale deficitul cognitiv indus de anumiti agenti (hipoxie, ECT, scopolamina). Doze mici de nicergolina administrate oral cresc turnover-ul dopaminei la animalele in varsta, mai ales in aria mezolimbica, probabil prin modularea receptorilor dopaminergici.

Nicergolina imbunatateste la animalele batrane mecanismele de transductie a semnalelor celulare. Tratamentul oral, cronic si exclusiv, a crescut turnover-ul bazal si agonist-sensibil al fosfoinozitiolului. Nicergolina induce de asemenea si translocarea in compartimentul celular al izoformelor PKC Ca- dependente. Aceste enzime sunt implicate in mecanismul de secretie al APP (proteina precursoare a amiloidului), ducand la cresterea eliberarii sale si la scaderea productiei anormale de beta-amiloid, cum a fost demonstrat in culturile celulare de neuroblastom uman.

Prin efectul antioxidant si prin activarea enzimelor de detoxifiere, nicergolina previne stresul oxidativ al celulelor nervoase cauzator al mortii celulare, precum si apoptoza, fapt demonstrat de studii pe modele experimentale in vivo si in vitro. Nicergolina reduce scaderea expresiei, legata de varsta, a ARNm- sintetazei oxidului nitric neuronal (nNOS), ceea ce poate contribui la ameliorarea functiei cognitive.

Eficacitate si siguranta clinica

Au fost efectuate studii de farmacodinamie folosind tehnici de EEG computerizat, atat cu voluntari varstnici si tineri, cat si cu pacienti varstnici cu afectiuni cognitive. Nicergolina normalizeaza EEG la pacientii in varsta si la adultii tineri supusi hipoxiei, crescand activitatea de tip α si β si scazand activitatea de tip δ si θ. Ca urmare a tratamentului cronic cu nicergolina (2-6 luni), la pacientii afectati de dementa usoara pana la moderata de diferite etiologii (SDAT si MID) s-au inregistrat modificari pozitive ale variatiei negative contingente si ale potentialelor evocate. Aceste modificari sunt corelate cu ameliorarea clinica.

In concluzie, nicergolina actioneaza prin modularea unui spectru larg de mecanisme celulare si moleculare implicate in fiziopatologia dementei.

Studii dublu-orb controlate cu placebo au implicat peste 1500 pacienti cu dementa (de tip Alzheimer, vasculara sau mixta), tratati cu 60 mg nicergolina pe zi sau placebo. Dupa tratamentul de durata cu nicergolina, a fost observata ameliorarea continua a tulburarilor cognitive si comportamentale. Aceste modificari au fost observate dupa 2 luni de tratament si s-au mentinut pe parcursul unui an de tratament.

Au fost influentate favorabil tulburarile de memorie si concentrare, tulburarile afective, lipsa de initiativa si a motivatiei, tulburarile de comportament si disfunctiile somatice cum sunt oboseala, inapetenta sau vertijul. Aceste efecte terapeutice au fost demonstrate prin intermediul evaluarii efectuate de catre medici utilizand teste psihometrice, testelor psihologice realizate de catre pacienti, si prin intermediul evaluarii activitatilor zilnice privind relatiile interpersonale.

Proprietati farmacocinetice
Absorbtie

Dupa administrarea orala, nicergolina se absoarbe rapid si aproape complet. Radioactivitatea plasmatica maxima dupa administrarea de doze mici (4-5 mg) de nicergolina marcata radioactiv la voluntarii sanatosi, a fost obtinuta in 1,5 ore. Totusi, dozele orale terapeutice (30 mg) de nicergolina marcata radioactiv cu [3H] la voluntarii sanatosi, au dus la o radioactivitate plasmatica maxima in 3 ore, cu un timp de injumatatire de aproximativ 15 ore.

Biodisponibilitatea absoluta a nicergolinei dupa administrarea orala este de aproximativ 5%, datorita metabolizarii intense la primul pasaj hepatic.

La 1 ora de la administrarea orala a 14C-nicergolinei la sobolani (5 mg/kg), nicergolina si principalul sau metabolit activ farmacodinamic, MMDL (1,6-dimetil-8β-hidroximetil-10α-metoxi-ergolina, 50% din radioactivitatea totala) au fost detectate in creier. Dupa administrarea orala de doze terapeutice la voluntarii sanatosi, aria de sub curba concentratiei plasmatice in functie de timp a radioactivitatii plasmatice a fost de 81% si de 6%, calculate pentru principalii metaboliti ai nicergolinei – MDL (6- metil-8 β-hidroximetil-10α -metoxi-ergolina) si, respectiv, MMDL. Concentratiile plasmatice maxime ale MMDL si MDL au fost atinse in aproximativ 1 h si 4 h de la administrare, cu un timp de injumatatire de 13 h si, respectiv, 14 h. In studiile clinice care au inclusi voluntari sanatosi tratati cu 30-60 mg nicergolina, s-a demonstrat farmacocinetica lineara a acesteia.

Distributie

Volumul de distributie este relativ mare, >105 l, ceea ce reflecta, probabil, metabolismul la nivel sanguin si distributia in celulele sanguine si/sau tesuturi. Nicegolina se leaga in proportie mare de proteinele plasmatice umane, cu afinitate mai mare pentru α-glicoproteina acida decat pentru albumina serica. Deoarece concentratia plasmatica a α1-glicoproteinei poate creste la pacientii varstnici in conditii patologice, de exemplu in cazul proceselor inflamatorii acute, afectiuni maligne sau stres, concentratia efectiva a substantei active poate fi redusa in aceste conditii.

Metabolizare

Principala cale de eliminare a nicergolinei este metabolizarea hepatica.

Nicergolina este metabolizata extensiv la primul pasaj hepatic. Principala cale de metabolizare consta in hidroliza legaturii esterice, rezultand MMDL, iar apoi, prin demetilare, MDL. Procesul de demetilare are loc prin actiunea catalitica a izoenzimei CYP2D6. La om se formeaza mai ales MDL, care reprezinta 50% din doza totala si 74% din radioactivitatea regasita in urina.

Excretia

Excretia urinara este principala cale de eliminare atat la om, cat si la animale, 80% si numai 10-20% din doza totala marcata radioactiv fiind recuperate din urina si, respectiv, fecale.

Pacienti cu insuficienta renala

Efectul insuficientei renale asupra farmacocineticii nicergolinei a fost evaluat la pacienti cu insuficienta renala usoara (Clcr 60-80 ml/min), moderata (Clcr 30-50 ml/min) si severa (Clcr 10-25 ml/min). La pacientii cu insuficienta renala usoara (n=5), moderata (n=5) si severa (n=4) s-au observat diferente semnificative cu privire la cantitatea de MDL excretata in urina in primele 120 de ore dupa administrarea orala a unei doze de 30 mg de nicergolina (38,1%, 42,6% si, respectiv, 25,7% din doza); pentru MMDL, valorile corespunzatoare au fost de 1,7%, 0,6% si, respectiv, 0,2%.

Pacientii cu insuficienta renala severa au prezentat o scadere semnificativa a excretiei de MDL in urina, comparativ cu celelalte doua grupuri. In plus, pacientii cu insuficienta renala usoara, moderata si severa au prezentat o scadere medie a excretiei urinare de MDL (0-72 ore) de 32%, 32% si 59%, comparativ cu pacientii cu functie renala normala, intr-un alt studiu efectuat cu doza de 30 mg.

Farmacocinetica nicergolinei nu a fost studiata la pacientii cu insuficienta hepatica. Farmacocinetica nicergolinei nu a fost studiata la copii.

Influenta varstei asupra farmacocineticii nicergolinei nu a fost studiata pe deplin.

Date preclinice de siguranta

Toxicitate acuta

Studiile de toxicitate acuta efectuate la diferite specii de animale au evidentiat o marja larga de siguranta, cu valori ale dozei letale 50 (DL50) de 20 - 47 mg/kg si zi dupa administrarea intravenoasa si 790 - 2950 mg/kg si zi dupa administrarea orala. Doza orala unica cu efect letal a fost de 2800 mg/kg la sobolani si de 860 mg/kg la soareci.Tabloul clinic al intoxicatiei a evidentiat sedare, ataxie, dispnee, exoftalmie si tremor. Decesul a aparut dupa bradicardie si convulsii tonicoclonice.

Toxicitate subcronica si cronica

In cursul studiilor de toxicitate subacuta si cronica, dozele orale multiple de nicergolina nu au produs leziuni tisulare grave la nivelul organului-tinta. Simptome de toxicitate usoara si moderata au fost observate la doze de cel putin 10 ori mai mari decat doza terapeutica. Nicergolina produce mult mai putine reactii adverse periferice decat medicamentele pur colinomimetice. Conform studiilor efectuate la soareci, sobolani si caini, cu doze de 100 mg/kg, 790 mg/kg si, respectiv, 1500 mg/kg, nicergolina nu influenteaza semnificativ functia cardiovasculara si renala.

Studii asupra functiei de reproducere

Datele preclinice privind influenta nicergolinei administrata oral asupra functiei de reproducere au indicat faptul ca nicergolina nu afecteaza fertilitatea, dezvoltarea embriofetala, perinatala si postnatala. La iepure, efectele teratogene au aparut chiar la cele mai mici doze administrate intramuscular - 4 mg/kg si zi si respectiv, oral - 8 mg/kg si zi. Dupa administrarea intramusculara a unei doze toxice materne de 25 mg/kg si zi au fost observate efecte embriotoxice (greutate fetala redusa) si embrioletale. La sobolan, administrarea intramusculara si orala a unor doze de 10-50 mg/kg si zi, respectiv 5-25 mg/kg si zi a dus la aparitia unei osificari premature a scheletului care este atribuita unui flux sanguin crescut prin placenta.

In cadrul unui studiu asupra fertilitatii, nicergolina nu a avut niciun efect asupra fertilitatii masculine la doze de pana la 50 mg/kg si zi (de 8 ori doza maxima recomandata pentru uz uman de 60 mg/zi in functie de raportul mg/m2). La femelele de sobolan carora li s-au administrat 50 mg/kg si zi, s-a inregistrat un numar semnificativ mai redus de gestatii, iar la cezariana din ziua 13 de gestatie s-a inregistrat un numar semnificativ mai redus de corpi luteali si un numar redus de implantari si embrioni. Cu toate acestea, nu s-au inregistrat efecte asupra puilor femelelor tratate care au fatat in cadrul acestui studiu.

Potential carcinogen si mutagen

Nu au fost observate efecte nocive in studiile de mutagenitate si carcinogenitate.