SERROFLO 25MCG/250MCG FL*120 DOZE AMRING

Indicatii
Serroflo este indicat in tratamentul de fond al astmului bronsic, in cazurile in care este adecvata utilizarea unei asocieri de substante active (beta-2-agonist cu durata lunga de actiune si corticosteroid cu administrare inhalatorie):

pacienti care nu sunt controlati in mod adecvat prin administrarea inhalatorie de corticosteroizi si beta-2-agonist cu durata scurta de actiune, in functie de necesitati

sau
pacienti care sunt deja controlati adecvat cu ambele, corticosteroizi cu administrare inhalatorie si beta-2-agonist cu durata lunga de actiune.
 
Dozaj
Doze

Serroflo este indicat pentru utilizare strict inhalatorie.

Pacientii trebuie atentionati ca, pentru a obtine rezultate optime, Serroflo trebuie utilizat zilnic, chiar si atunci cand sunt asimptomatici.

Pacientii trebuie reevaluati in mod regulat de catre un medic, pentru a se asigura ca doza de Serroflo pe care o utilizeaza ramane optima, si va fi modificata numai la recomandarea medicului. Doza trebuie ajustata pana la cea mai mica doza la care se mentine controlul eficace al simptomelor. In cazul in care controlul simptomelor se mentine cu cea mai mica doza a combinatiei, administrata de doua ori pe zi, urmatoarea etapa poate include incercarea de a administra un corticosteroid inhalator in monoterapie. Ca alternativa, pacientii care necesita un beta-2-agonist cu durata lunga de actiune pot fi trecuti la terapia cu salmeterol/propionat de fluticazona, administrat in priza unica zilnica, daca, in opinia medicului care prescrie tratamentul, aceasta ar fi adecvata pentru mentinerea controlului asupra bolii. In eventualitatea administrarii o data pe zi, la pacientii cu antecedente de simptome nocturne, doza trebuie administrata noaptea, iar la pacientii cu antecedente de simptome in principal diurne, doza trebuie administrata dimineata.

Pacientii trebuie tratati cu concentratia de Serroflo care contine doza de propionat de fluticazona corespunzatoare severitatii bolii lor.

Medicii care prescriu trebuie sa aiba in vedere ca, la pacientii cu astm bronsic, propionatul de fluticazona este la fel de eficace ca orice alt corticosteroid administrat inhalator la aproximativ jumatate din doza zilnica exprimata in micrograme. Daca un anume pacient necesita o doza care nu se regaseste in intervalul de doze recomandate, trebuie prescrise doze adecvate de beta-agonist si/sau corticosteroid.

Doze recomandate

Adulti si adolescenti cu varsta de cel putin 12 ani:

• Doua inhalari de 25 micrograme salmeterol si 125 micrograme propionat de fluticazona de doua ori pe zi, zilnic

sau

• Doua inhalari de 25 micrograme salmeterol si 250 micrograme propionat de fluticazona de doua ori pe zi, zilnic.

Nu s-a demonstrat un beneficiu clar in comparatie cu propionatul de fluticazona administrat in monoterapie, utilizat initial ca terapie de intretinere, daca lipsesc unul sau doua criterii de severitate. In general, corticosteroizii raman tratamentul de prima linie pentru majoritatea pacientilor. Serroflo nu este recomandat in abordarea terapeutica initiala a astmului bronsic usor.

La pacientii care au sau este cel mai probabil sa aiba dificultati de coordonare a actionarii cu inspiratia, se recomanda utilizarea unui dispozitiv de tip camera de inhalare (spacer) care contine Serroflo.

Se pot utiliza un distantier cum este Volumatic sau AeroChamber Plus sau alte dispozitive de distantiere (in functie de reglementarile nationale). Datele farmacocinetice dupa administrarea unei doze unice au demonstrat ca expunerea sistemica la salmeterol si propionat de fluticazona se poate modifica atunci cand se utilizeaza dispozitive de distantiere diferite (vezi pct. 4.4).

Pacientii trebuie instruiti privind utilizarea si ingrijirea adecvata a inhalatorului si dispozitivului lor de tip camera de inhalare si li se va verifica tehnica de administrare a medicamentului, pentru a garanta o furnizare optima de medicament inhalat in plamani. Pacientii trebuie sa continue sa utilizeze acelasi model de dispozitiv de tip camera de inhalare, intrucat comutarea intre modele poate duce la modificari ale dozei administrate in plamani (vezi pct. 4.4).

Restabilirea dozei la cea mai scazuta doza eficace trebuie intotdeauna sa respecte introducerea sau modificarea unui dispozitiv de tip camera de inhalare.

Grupe speciale de pacienti

La pacientii cu insuficienta renala sau varstnici nu este necesara ajustarea dozei. Nu sunt disponibile date privind utilizarea salmeterol/propionat de fluticazona la pacientii cu insuficienta hepatica.

Instructiuni de utilizare

Pacientii trebuie instruiti privind utilizarea adecvata a inhalatorului lor (vezi prospectul cu informatii pentru pacient).

In timpul inhalarii, de preferat, pacientul trebuie sa stea asezat sau in picioare. Inhalatorul a fost proiectat pentru utilizarea in pozitie verticala.

Testarea inhalatorului

Inainte de prima utilizare, pacientii trebuie sa scoata capacul piesei bucale prin apasarea usoara a partilor laterale ale acestuia, sa agite inhalatorul bine, sa tina inhalatorul intre degete si degetul mare, cu degetul mare amplasat pe baza, sub piesa bucala si sa elibereze patru pulverizari in aer pentru a se asigura ca acesta functioneaza. Inhalatorul trebuie agitat chiar inainte de fiecare pulverizare. Daca inhalatorul nu a fost utilizat timp de o saptamana sau mai mult, pacientii trebuie sa agite bine inhalatorul si sa elibereze doua pulverizari in aer.

Mod de administrare

1. Pacientii trebuie sa scoata capacul piesei bucale apasand usor partile laterale ale acestuia.

2. Pacientii trebuie sa verifice interiorul si exteriorul inhalatorului inclusiv piesa bucala pentru a detecta prezenta unor parti mobile, care s-au detasat.

3. Pacientii trebuie sa agite inhalatorul pentru a se asigura ca orice obiecte mobile sunt eliminate, iar continutul inhalatorului este amestecat uniform.

4. Pacientii trebuie sa tina inhalatorul in pozitie verticala intre degete si degetul mare, cu degetul mare pe baza, sub piesa bucala.

5. Pacientii trebuie sa expire cat de mult le este confortabil si apoi sa plaseze piesa bucala in gura intre dinti si sa-si stranga buzele in jurul acesteia. Pacientii trebuie instruiti sa nu muste piesa bucala.

6. Imediat dupa initierea inspiratiei pe gura, pacientii trebuie sa apese ferm in jos partea superioara a inhalatorului pentru a elibera salmeterol si propionat de fluticazona, inspirand constant si profund in continuare.

7. Tinandu-si respiratia, pacientii trebuie sa-si scoata inhalatorul din gura si sa ia degetul de pe partea superioara a inhalatorului. Pacientii trebuie sa continue sa-si tina respiratia cat timp le este confortabil.

8. Pentru a efectua o a doua inhalare, pacientii trebuie sa mentina inhalatorul in pozitie verticala si sa astepte aproximativ jumatate de minut inainte de a repeta pasii de la 3 la 7.

9. Pacientii trebuie sa puna imediat la loc capacul piesei bucale in directia corecta, apasand ferm si fixand capacul pe pozitie. Apasarea capacului nu necesita o forta excesiva si se va fixa cu un clic pe pozitie.

IMPORTANT

Pacientii nu trebuie sa se grabeasca la pasii 5, 6 si 7. Este important ca pacientii sa inceapa sa inspire cat mai lent posibil, chiar inainte de a-si actiona inhalatorul. Initial, pacientii trebuie sa exerseze in fata oglinzii de cateva ori. Daca observa ceata care iese din partea superioara a inhalatorului lor sau din colturile gurii lor, trebuie sa reia operatia incepand cu pasul 3.

Pacientii trebuie sa isi clateasca gura cu apa si sa scuipe si/sau sa isi perieze dintii dupa fiecare administrare, pentru a minimiza riscul de aparitie a candidozei orofaringiene si a raguselii.

Pacientii trebuie sa ia in considerare procurarea unui inhalator de schimb atunci cand indicatorul arata numarul 40 si culoarea indicatorului se modifica din verde in rosu. A se inceta utilizarea inhalatorului atunci cand indicatorul arata 0 , deoarece este posibil ca pulverizarile ramase in dispozitiv sa nu fie suficiente pentru administrarea unei doze complete. A nu se incerca niciodata modificarea numerelor de pe indicator sau detasarea indicatorului de pe inhalator. Indicatorul nu poate fi resetat si este atasat in permanenta la inhalator.

Curatarea

1. Inhalatorul dumneavoastra trebuie curatat cel putin o data pe saptamana.

2. Se scoate capacul piesei bucale.

3. Nu se scoate niciodata containerul metalic din carcasa din plastic.

4. Se sterge interiorul si exteriorul piesei bucale si carcasa din plastic cu o laveta sau o carpa uscata.

5. Se pune la loc capacul piesei bucale. Aceasta nu necesita o forta excesiva, capacul se va fixa cu un clic pe pozitie.

A NU SE INTRODUCE CONTAINERUL METALIC IN APA.
 
Contraindicatii
Hipersensibilitatea la substantele active sau la oricare dintre excipientii enumerati la pct. 6.1
 
Atentionari
Salmeterol/propionat de fluticazona nu trebuie utilizat pentru a trata simptomele crizelor de astm bronsic pentru care este necesar un bronhodilatator cu durata scurta si rapida de actiune. Pacientii trebuie sfatuiti sa pastreze tot timpul asupra lor medicamentul lor necesar pentru tratamentul unei crize de astm bronsic.

Pacientii nu trebuie sa utilizeze tratamentul cu salmeterol/propionat de fluticazona in timpul unui episod de exacerbare sau daca prezinta o agravare sau deteriorare acuta a astmului bronsic.

In timpul tratamentului cu salmeterol/propionat de fluticazona pot aparea reactii adverse si exacerbari grave aferente astmului bronsic. Pacientii trebuie sfatuiti sa continue tratamentul, dar sa solicite asistenta medicala in cazul in care nu se mai realizeaza controlul astmului bronsic sau daca simptomele se agraveaza dupa initierea administrarii salmeterol/propionat de fluticazona.

Cresterea necesitatii de utilizare a medicatiei de calmare a crizei (bronhodilatatoarelor cu durata scurta de actiune) sau diminuarea raspunsului la medicatia de calmare a crizei, indica deteriorarea controlului astmului bronsic, si pacientii trebuie sa fie reexaminati de catre un medic.

Agravarea brusca si progresiva a starii pacientului cu astm bronsic poate pune in pericol viata acestuia si pacientul necesita consult medical imediat. Trebuie luata in considerare cresterea dozelor de corticosteroid.

Dupa realizarea controlului simptomelor astmului bronsic, trebuie luata in considerare reducerea treptata a dozei de salmeterol/propionat de fluticazona. Este importanta evaluarea periodica a pacientilor pe masura derularii tratamentului. Trebuie utilizata cea mai mica doza eficace de salmeterol/propionat de fluticazona (vezi pct. 4.2).

Tratamentul cu salmeterol/propionat de fluticazona nu trebuie intrerupt brusc datorita riscului de exacerbare a afectiunii. Dozele trebuie scazute treptat sub supravegherea medicului.

Similar altor medicamente care contin corticosteroizi, salmeterol/propionat de fluticazona trebuie administrat cu atentie in cazul pacientilor cu tuberculoza pulmonara activa sau pasiva, si infectii fungice, virale sau altfel de infectii ale cailor respiratorii. Daca este necesar, trebuie administrat imediat tratament corespunzator.

Rareori, salmeterol/propionat de fluticazona poate cauza aritmii cardiace, de exemplu, tahicardie supraventriculara, extrasistole si fibrilatie atriala si o usoara scadere temporara a concentratiei plasmatice de potasiu in cazul administrarii de doze terapeutice mari. Prin urmare, salmeterol/propionat de fluticazona trebuie utilizat cu atentie la pacientii cu afectiuni cardiace severe,

anomalii de ritm cardiac si la pacientii cu diabet zaharat, tireotoxicoza, hipokalemie netratata sau la pacientii predispusi la concentratii plasmatice scazute de potasiu.

S-au raportat foarte rar cazuri de crestere a valorilor glicemiei (vezi pct. 4.8), iar acest lucru trebuie avut in vedere la prescrierea medicamentului pentru pacientii cu antecedente de diabet zaharat.

In mod similar altor tratamente inhalatorii, este posibila aparitia bronhospasmului paradoxal, cu intensificarea imediata a wheezing-ului si scurtarea respiratiei dupa administrarea dozei.

Bronhospasmul paradoxal cedeaza la administrarea unui bronhodilatator cu durata rapida de actiune si trebuie administrat imediat. In acest caz, administrarea salmeterol/propionat de fluticazona trebuie intrerupta imediat, pacientul trebuie evaluat si, daca este necesar, trebuie instituit tratamentul alternativ.

Au fost raportate reactii adverse ale β2-agonistilor precum tremor, palpitatii si cefalee, dar acestea tind sa fie tranzitorii si sa se reduca pe parcursul administrarii regulate.

Pot aparea reactiile adverse sistemice observate in cazul utilizarii inhalatorii a oricarui corticosteroid, in special la doze mari prescrise pentru perioade lungi de timp. Comparativ cu administrarea orala de corticosteroizi, este mai putin probabil ca aceste reactii adverse sa apara. Posibilele efecte sistemice includ sindromul Cushing, caracteristicile de tip cushingoid, supresia suprarenala, scaderea densitatii minerale osoase, cataracta, glaucomul si mai rar, o gama de efecte psihologice si comportamentale, inclusiv hiperactivitatea psihomotorie, tulburarile de somn, anxietatea, depresia sau agresivitatea (mai ales la copii si adolescenti) (a se vedea sub-titlul Copii si adolescenti de mai jos, pentru informatii legate de efectele sistemice ale corticosteroizilor administrati inhalator la copii si adolescenti). Prin urmare, este important ca pacientul sa fie reevaluat in mod periodic, iar doza de corticosteroid inhalator sa fie redusa la cea mai mica doza la care se mentine controlul eficient al astmului bronsic.

Tratamentul indelungat al pacientilor cu doze mari de corticosteroizi inhalatori poate determina supresia functiei corticosuprarenalei si insuficienta suprarenala acuta. Au fost descrise cazuri foarte rare de aparitie a supresiei functiei corticosuprarenalei si insuficienta corticosuprarenala acuta asociate utilizarii de doze de propionat de fluticazona cuprinse intre 500 si 1000 micrograme. Situatiile care pot declansa criza suprarenala acuta includ traumatismele, interventia chirurgicala sau reducerea rapida a dozei. Tabloul clinic este, de obicei, vag si poate include anorexia, durerea abdominala, scaderea in greutate, oboseala, cefaleea, greata, hipotensiunea arteriala, reducerea starii de constienta, hipoglicemia si convulsiile. Trebuie luat in considerare tratamentul suplimentar cu corticosteroid administrat sistemic in timpul perioadelor de stres sau al interventiei chirurgicale elective.

Absorbtia sistemica a salmeterolului si propionatului de fluticazona se face in principal prin intermediul plamanilor. Avand in vedere ca utilizarea unui dispozitiv de tip camera de inhalare cu un inhalator cu doza masurata poate creste cantitatea de medicament administrata in plamani, trebuie mentionat faptul ca aceasta poate duce la o crestere a riscului de reactii adverse sistemice. Datele farmacocinetice obtinute dupa administrarea de doze unice au demonstrat ca expunerea sistemica la salmeterol si propionat de fluticazona poate fi crescuta pana la de doua ori mai mult la utilizarea unui dispozitiv de tip camera de inhalare Volumatic cu suspensia de inhalat presurizata cu salmeterol si propionat de fluticazona, in comparatie cu dispozitivul de tip camera de inhalare Aerochamber plus.

Beneficiile tratamentului inhalator cu propionat de fluticazona ar trebui sa reduca necesitatea administrarii corticosteroizilor pe cale orala, dar pacientii care trec de la administrarea orala de corticosteroizii, raman expusi riscului de insuficienta suprarenala, pentru o perioada considerabila de timp. Prin urmare, acesti pacienti trebuie tratati cu precautie, iar functia corticosuprarenalei trebuie sa fie monitorizata regulat. Pacientii care in trecut au necesitat tratament de urgenta cu doze mari de corticosteroizi pot fi la randul lor expusi riscului. Trebuie avuta intotdeauna in vedere aceasta posibilitate de afectare reziduala in situatii de urgenta sau elective care, cel mai probabil, genereaza stres si trebuie luat in considerare tratamentul adecvat cu corticosteroizi. Gradul insuficientei suprarenale poate necesita recomandarea unui medic specialist inainte de efectuarea procedurilor elective.

Utilizarea concomitenta de ritonavir poate creste mult concentratia plasmatica de propionat de fluticazona. Prin urmare, trebuie evitata utilizarea concomitenta, cu exceptia cazului in care beneficiile potentiale pentru pacient depasesc riscul de reactii adverse la corticosteroidul administrat sistemic. De asemenea, exista un risc crescut de reactii adverse sistemice in cazul utilizarii concomitente a propionatului de fluticazona cu alti inhibitori potenti ai CYP3A (vezi pct. 4.5).

Pneumonia la pacientii cu BPOC

Intr-un studiu efectuat la pacienti cu bronhopneumopatie obstructiva cronica (BPOC), pe parcursul a 3 ani, carora li s-a administrat combinatia fixa propionat de fluticazona/salmeterol prin intermediul dispozitivului Diskus/Accuhaler comparativ cu placebo, a fost raportata o incidenta crescuta a infectiilor tractului respirator inferior (in special pneumonii si bronsite) (vezi pct. 4.8). In studiul BPOC pe parcursul a 3 ani, pacientii in varsta, pacientii cu un index mic de masa corporala (mai putin de 25 kg/m2) si pacientii cu boala foarte severa (FEV1 mai putin de 30% din valoarea prezisa) au prezentat un risc crescut de aparitie a pneumoniei indiferent de tratament. Medicii trebuie sa fie atenti in ce priveste posibila aparitie a pneumoniei sau infectiilor tractului respirator inferior la pacientii cu BPOC, deoarece simptomele acestor infectii si exacerbarile se suprapun frecvent. In cazul aparitiei pneumoniei la un pacient cu BPOC sever, tratamentul cu Serroflo trebuie reevaluat. Siguranta si eficacitatea Serroflo nu a fost stabilita in cazul pacientilor cu BPOC si, prin urmare, Serroflo nu este indicat in tratamentul pacientilor cu BPOC.

Utilizarea concomitenta de ketoconazol administrat sistemic creste semnificativ expunerea la salmeterol. Acest lucru duce la reactii adverse sistemice (de exemplu, prelungire a intervalului QTc si palpitatii). Tratamentul concomitent cu ketoconazol sau alti inhibitori potenti ai CYP3A4 trebuie, prin urmare, evitat, cu exceptia cazului in care beneficiile depasesc riscul potential crescut de reactii adverse la tratamentul cu salmeterol (vezi pct. 4.5).

Copii si adolescenti

Adolescentii cu varsta mai mica de 16 ani care utilizeaza doze mari de propionat de fluticazona (de regula, mai mare sau egal cu 1000 micrograme pe zi) pot prezenta risc crescut de efecte sistemice. Efectele sistemice pot aparea, in special, la doze mari prescrise pentru perioade indelungate de timp. Efectele sistemice posibile includ sindromul Cushing, caracteristici de tip cushingoid, supresia corticosuprarenala, insuficienta corticosuprarenala acuta si intarzierea cresterii la adolescenti si, mai rar, o gama de efecte psihologice sau comportamentale inclusiv hiperactivitatea psihomotorie, tulburarile de somn, anxietatea, depresia sau agresivitatea. Se recomanda consult la un medic pediatru specialist in boli respiratorii in cazul adolescentilor.

Se recomanda monitorizarea periodica a cresterii in inaltime a adolescentilor carora li se administreaza tratament indelungat cu corticosteroizi inhalatori.

Doza de corticosteroid inhalata trebuie redusa la cea mai mica doza cu care se mentine un controlul eficient asupra astmului.

Tulburari vizuale

Tulburari vizuale pot fi raportate la utilizarea sistemica si locala a corticosteroizilor. Daca pacientul prezinta simptome cum ar fi vederea incetosata sau alte tulburari vizuale, pacientul ar trebui sa fie luat in considerare pentru trimiterea la un oftalmolog pentru evaluarea cauzelor posibile care pot include cataracta, glaucom sau boli rare cum ar fi chorioretinopatia seroasa centrala (CSCR) raportate dupa administrarea de corticosteroizi sistemici si topici.
 
Interactiuni
β-blocantele adrenergice pot reduce sau antagoniza efectul salmeterolului. Administrarea concomitenta atat a β-blocantelor non-selective, cat si a β-blocantelor selective trebuie evitata la

pacientii cu astm bronsic, cu exceptia cazului in care exista motive riguroase pentru utilizarea acestora. Terapia cu β2 agonisti are un potential efect de aparitie a unei hipokaliemii grave. Deoarece acest efect poate fi potentat de tratamentul concomitent cu derivati xantinici, steroizi si diuretice, este necesara precautie in tratamentul astmului sever acut.

Utilizarea concomitenta a altor medicamente β-adrenergice pot avea un efect aditiv potential. Propionat de fluticazona

In conditii normale, dupa administrarea inhalatorie sunt atinse concentratii plasmatice mici de propionat de fluticazona, datorita metabolizarii marcate la primul pasaj hepatic si clearance-ului sistemic mare, mediat prin intermediul citocromului CYP3A4, la nivel intestinal si hepatic. Ca urmare, sunt improbabile interactiuni medicamentoase semnificative clinic determinate de propionatul de fluticazona.

In cadrul unui studiu privind interactiunile medicamentelor efectuat la voluntari sanatosi, administrarea de propionat de fluticazona intranazal, ritonavir (un inhibitor foarte puternic al CYP3A4) in doze de 100 mg de doua ori pe zi, a crescut concentratia plasmatica a propionatului de fluticazona de cateva sute de ori, determinand scaderea marcata a cortizolemiei. Pentru propionatul de fluticazona inhalat, datele privind aceste interactiuni sunt insuficiente, dar este de asteptat cresterea concentratiei plasmatice a acestuia. Este de asteptat ca tratamentul concomitent cu inhibitori ai CYP3A, inclusiv cu medicamente care contin cobicistat, sa mareasca riscul de reactii adverse sistemice. Au fost raportate cazuri de sindrom Cushing si de supresie corticosuprarenaliana.

Administrarea concomitenta trebuie evitata, cu exceptia cazurilor in care beneficiul obtinut depaseste riscul crescut de reactii adverse sistemice induse de glucocorticosteroizi, caz in care pacientii trebuie monitorizati pentru urmarirea reactiilor adverse sistemice corticosteroidiene.

Intr-un studiu restrans efectuat la voluntari sanatosi, ketoconazolul, un inhibitor mai putin potent al CYP 3A4 a crescut cu 150% expunerea la propionat de fluticazona dupa o singura administrare inhalatorie. Aceasta a determinat o scadere marcata a cortizolului seric, comparativ cu administrarea propionatului de fluticazona in monoterapie. Tratamentul concomitent cu alti inhibitori potenti ai CYP 3A4, cum este itraconazolul si medicamente care contin cobicistat, si inhibitori moderati ai CYP3A, cum este eritromicina, este, de asemenea, de asteptat sa creasca expunerea sistemica la propionat de fluticazona si riscul reactiilor adverse sistemice. Administrarea concomitenta trebuie evitata cu exceptia cazurilor in care beneficiul depaseste riscul crescut de reactii adverse sistemice corticosteroidiene, caz in care pacientii trebuie monitorizati pentru monitorizarea reactiilor adverse sistemice corticosteroidiene.

Salmeterol

Inhibitori puternici ai CYP3A4

Administrarea concomitenta de ketoconazol (400 mg, pe cale orala, o data pe zi) si salmeterol

(50 micrograme, inhalator, de doua ori pe zi) la 15 subiecti sanatosi timp de 7 zile a dus la o crestere semnificativa a expunerii plasmatice la salmeterol (de 1,4 ori a Cmax si de 15 ori a ASC). Acest lucru poate duce la o crestere a incidentei a altor reactii adverse sistemice ale tratamentului cu salmeterol (de exemplu, prelungire a intervalului QTc si palpitatii), comparativ cu tratamentul numai cu salmeterol sau ketoconazol (vezi pct. 4.4).

Nu s-au observat efecte semnificative clinic privind tensiunea arteriala, ritmul cardiac, concentratia de glucoza din sange si concentratia de potasiu din sange. Administrarea concomitenta de ketoconazol nu a crescut timpul de injumatatire plasmatica prin eliminare a salmeterolului sau cresterea acumularii de salmeterol in cazul utilizarii de doze repetate.

Administrarea concomitenta de ketoconazol trebuie evitata, cu exceptia cazului in care beneficiile depasesc riscul potential crescut de reactii adverse sistemice ale tratamentului cu salmeterol. Este

probabila aparitia unui risc similar de interactiune cu alti inhibitori potenti ai CYP3A4 (de exemplu, itraconazol, telitromicina, ritonavir).

Inhibitori moderati ai CYP 3A4

Administrarea concomitenta de eritromicina (500 mg pe cale orala, de trei ori pe zi) si salmeterol (50 micrograme inhalator, de doua ori pe zi) la 15 subiecti sanatosi timp de 6 zile a dus la o crestere mica, dar nesemnificativa statistic a expunerii la salmeterol (de 1,4 ori a Cmax si de 1,2 ori a ASC). Administrarea concomitenta de eritromicina nu a fost asociata cu nicio reactie adversa grava.
 
Sarcina
Sarcina

Conform unui numar mare de date privind femeile gravide (mai mult de 1000 rezultate obtinute din sarcini) nu au evidentiat efecte malformative sau efecte toxice feto/neo-natale legate de salmeterol si propionat de fluticazona. Studiile la animale au evidentiat efecte toxice asupra functiei de reproducere dupa administrarea concomitenta de agonisti β2-adrenergici si de glucocorticosteroizi (vezi pct. 5.3).

Administrarea salmeterol/propionat de fluticazona la femeile gravide trebuie luata in considerare daca se preconizeaza ca beneficiile pentru mama sunt mai mari decat orice risc potential la fat.

In cadrul tratamentului femeilor gravide trebuie utilizata cea mai mica doza eficace de propionat de fluticazona necesara mentinerii controlului adecvat al astmului bronsic.

Alaptarea

Nu se cunoaste daca salmeterolul si propionatul de fluticazona/metabolitii se excreta in laptele uman.

Studiile au demonstrat ca salmeterolul si propionatul de fluticazona si metabolitii lor se excreta in laptele sobolanilor.

Nu se poate exclude un risc la nou-nascuti/sugari alaptati. Trebuie luata decizia fie de a intrerupe alaptarea, fie de a intrerupe tratamentul cu salmeterol/propionat de fluticazona, avand in vedere beneficiul alaptarii pentru copil si beneficiul tratamentului pentru mama.

Fertilitatea

Nu exista date pentru oameni. Cu toate acestea, studiile la animale nu au aratat efecte ale salmeterolului sau propionatului de fluticazona asupra fertilitatii.
 
Condus auto
Salmeterol/propionat de fluticazona nu are nicio influenta sau are influenta neglijabila asupra capacitatii de a conduce vehicule si de a folosi utilaje.
 
Reactii adverse
Avand in vedere ca salmeterol/propionat de fluticazona suspensie de inhalat presurizata contine salmeterol si propionat de fluticazona, sunt de asteptat sa apara aceleasi reactii adverse ca tip si severitate ca pentru fiecare substanta in parte. Nu au aparut reactii adverse suplimentare dupa administrarea simultana a celor doua substante active.

Reactiile adverse asociate cu utilizarea salmeterol/propionat de fluticazona sunt enumerate mai jos pe aparate, sisteme, organe si in functie de frecventa. Frecventele sunt definite in felul urmator: foarte frecvente (mai mare sau egal cu 1/10), frecvente (mai mare sau egal cu 1/100 si mai mic de 1/10), mai putin frecvente (mai mare sau egal cu 1/1000 si mai mic de 1/100), rare (mai mic de 1/10000 si mai mic de 1/1000) si cu frecventa necunoscuta (care nu poate fi estimata din datele disponibile).

Frecventele au fost obtinute din datele studiilor clinice. Incidenta in grupul placebo nu a fost luata in considerare.

1. Raportate frecvent in cazul administrarii de placebo
2. Raportate foarte frecvent in cazul administrarii de placebo
3. Raportate pe o perioada de 3 ani intr-un studiu privind BPOC
4. Vezi pct. 4.4

Descrierea reactiilor adverse selectate

Au fost raportate reactii adverse asociate tratamentului cu beta-2-agonisti, cum sunt: tremor, palpitatii si cefalee, dar acestea tind sa fie tranzitorii si sa se reduca pe parcursul administrarii constante.

Similar celorlalte terapii administrate inhalator, este posibila aparitia bronhospasmului paradoxal, cu intensificarea imediata a wheezing-ului si scurtarea respiratiei dupa administrarea dozei.

Bronhospasmul paradoxal cedeaza la administrarea unui bronhodilatator cu durata rapida de actiune si trebuie administrat imediat. In acest caz, administrarea salmeterol/propionat de fluticazona trebuie imediat intrerupta, pacientul trebuie reevaluat si daca este necesar, se instituie o terapie alternativa.

Datorita propionatului de fluticazona, la unii pacienti poate sa apara disfonie si candidoza (afte) orofaringiana si, rareori, candidoza esofagiana. Atat disfonia, cat si incidenta candidozei orofaringiene pot fi reduse prin clatirea cu apa a cavitatii bucale si/sau periajul dintilor dupa utilizarea medicamentului. In timpul tratamentului cu salmeterol/propionat de fluticazona, candidoza orofaringiana simptomatica poate fi tratata cu antifungice topice.

Copii si adolescenti

Efectele sistemice posibile includ sindrom Cushing, caracteristici de tip cushingoid, supresia cortocosuprarenalei si intarziere in crestere la adolescenti (vezi pct. 4.4). Adolescentii pot prezenta, de asemenea, anxietate, tulburari de somn si tulburari de comportament, inclusiv hiperactivitate si iritabilitate.

Raportarea reactiilor adverse suspectate

Raportarea reactiilor adverse suspectate dupa autorizarea medicamentului este importanta. Acest lucru permite monitorizarea continua a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesionistii din domeniul sanatatii sunt rugati sa raporteze orice reactie adversa suspectata prin intermediul sistemului national de raportare, ale carui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agentiei Nationale a Medicamentului si a Dispozitivelor Medicale din Romania http://www.anm.ro/.

Agentia Nationala a Medicamentului si a Dispozitivelor Medicale din Romania Str. Aviator Sanatescu nr. 48, sector 1

Bucuresti 011478- RO

Tel: + 4 0757 117 259

Fax: +4 0213 163 497

e-mail: adr@anm.ro.
 
Supradozaj
Nu sunt disponibile date din studii clinice despre supradozajul cu salmeterol/propionat de fluticazona, cu toate acestea, date despre supradozajul cu ambele medicamente in parte sunt prezentate mai jos:

Salmeterol

Semnele si simptomele in supradozajul cu salmeterol sunt: ameteala, cresterea tensiunii sistolice, tremor, cefalee si tahicardie. Daca terapia cu salmeterol/propionat de fluticazona trebuie intrerupta din cauza supradozajului cu componenta β-agonista a medicamentului, trebuie avuta in vedere administrarea de corticoterapie de substitutie adecvata. In plus, poate aparea hipokalemia si prin urmare, trebuie monitorizate valorile potasiului seric. Trebuie luata in considerare refacerea rezervei de potasiu.

Propionat de fluticazona

Supradozaj acut

Inhalarea acuta a unor doze mai mari de propionat de fluticazona decat cele recomandate poate duce la supresia temporara a functiei suprarenale. Aceasta nu necesita interventie de urgenta, avand in vedere ca functia suprarenala revine la nivelul normal in cateva zile, lucru demonstrat prin masurarea concentratiei plasmatice a cortizolului.

Supradozaj cronic

Trebuie monitorizata rezerva suprarenala si poate fi necesar tratament cu un corticosteroid sistemic. Dupa stabilizare, tratamentul trebuie continuat cu un corticosteroid inhalator, in dozele recomandate. Vezi pct.4.4 - risc de inhibare la nivel suprarenal.

Poate fi necesara monitorizarea rezervei suprarenale. In cazul supradozajului atat acut, cat si cronic cu propionat de fluticazona, tratamentul cu salmeterol/propionat de fluticazona trebuie continuat, cu doze adecvate pentru controlul simptomatologiei.

Proprietati farmacologice
Proprietati farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutica: Adrenergice, in asociere cu corticosteroizi sau alte medicamente, excluzand anticolinergice, codul ATC: R03AK06

Mecanism de actiune si efecte farmacodinamice

Salmeterol/propionat de fluticazona suspensie de inhalat presurizata contine salmeterol si propionat de fluticazona care au mecanisme de actiune diferite.

Mecanismele de actiune ale celor doua medicamente sunt prezentate mai jos.

Salmeterol

Salmeterol este un agonist β2-adrenergic selectiv cu durata lunga de actiune (12 ore), cu catena laterala lunga, care se leaga de exo-situsul receptorului.

Salmeterolul asigura un efect bronhodilatator cu durata mai lunga, de cel putin 12 ore, fata de dozele recomandate de agonisti β2-adrenergici clasici cu durata scurta de actiune.

Propionat de fluticazona

Propionatul de fluticazona administrat inhalator in dozele recomandate are actiune glucocorticoida antiinflamatorie la nivel pulmonar, avand ca rezultat reducerea simptomelor si exacerbarilor astmului bronsic, cu mai putine reactii adverse decat in cazul administrarii sistemice a corticosteroizilor.

Eficacitate si siguranta clinica

Salmeterol/propionat de fluticazona in studiile clinice privind astmul bronsic

Un studiu cu durata de 12 luni (Obtinerea unui Control Optim al Astmului Bronsic - Gaining Optimal Asthma ControL, GOAL) incluzand 3416 pacienti adulti si adolescenti cu astm bronsic persistent a comparat eficacitatea si siguranta administrarii suspensiei de inhalat presurizate cu salmeterol/propionat de fluticazona fata de utilizarea de corticosteroid inhalator (propionat de fluticazona) administrat in monoterapie pentru a determina daca se pot atinge obiectivele terapeutice ale astmului bronsic. Dozele terapeutice au fost crescute treptat, la intervale de 12 saptamani, pana cand s-a atins controlul total** sau pana cand s-a atins doza maxima admisa in studiu. Studiul a evidentiat ca mai multi dintre pacientii tratati cu suspensie de inhalat presurizata cu salmeterol/propionat de fluticazona au obtinut controlul simptomatologiei astmului bronsic, comparativ cu pacientii tratati numai cu corticosteroid inhalator si acest control a fost atins la o doza mai mica de corticosteroid.

Controlul bun al astmului bronsic a fost atins mai rapid la pacientii tratati cu suspensie de inhalat presurizata cu salmeterol/propionat de fluticazona, comparativ cu pacientii tratati numai cu corticosteroid administrat in monoterapie. Timpul necesar pentru ca 50% dintre pacienti sa obtina o prima saptamana de control bun a fost de 16 zile pentru suspensia de inhalat presurizata cu salmeterol/propionat de fluticazona, comparativ cu 37 zile pentru pacientii tratati numai cu corticosteroid inhalator. Pentru subgrupul de pacienti cu astm bronsic care nu au utilizat anterior niciun corticosteroid, timpul necesar pentru obtinerea unei saptamani de control bun a fost de 16 zile pentru suspensia de inhalat presurizata cu salmeterol si propionat de fluticazona, comparativ cu 23 zile pentru pacientii tratati numai cu corticosteroid inhalator.

Rezultatele globale ale studiului au aratat urmatoarele:

*Control bun al astmului bronsic; scor al simptomelor mai mare de 1 (scorul 1 al simptomelor definit ca simptome cu o durata scurta in timpul zilei) mai putin de sau egal cu 2 zile, utilizare de BADSA mai putin de sau egal cu 2 zile si mai putin de sau egal cu 4 ocazii/saptamana, fluxul expirator maxim de dimineata mai mare egal cu 80% din valoarea prezisa, fara treziri nocturne, fara exacerbari si fara reactii adverse care sa impuna modificarea terapiei.

**Control total al astmului bronsic; fara simptome, fara utilizare de BADSA, fluxul expirator maxim de dimineata mai mare sau egala cu 80% din valoarea prezisa, fara treziri nocturne, fara exacerbari si fara reactii adverse care sa impuna modificarea terapiei.

Rezultatele acestui studiu demonstreaza ca suspensia de inhalat presurizata cu salmeterol si propionat de fluticazona 50 micrograme/100 micrograme, administrata de doua ori pe zi, poate fi avuta in vedere ca tratament de intretinere initial la pacientii cu astm bronsic persistent moderat, pentru care controlul rapid al astmului bronsic este esential (vezi pct. 4.2).

Un studiu dublu-orb, randomizat, cu grupuri paralele, efectuat la 318 pacienti cu astm bronsic persistent, cu varsta mai mare sau egal 18 ani, a evaluat siguranta si tolerabilitatea inhalarii a doua pulverizari de doua ori pe zi (doza dubla) salmeterol/propionat de fluticazona, timp de doua saptamani. Studiul a aratat ca dublarea dozei de salmeterol/propionat de fluticazona, din fiecare concentratie, timp de pana la 14 zile, a determinat o crestere mica a reactiilor adverse asociate β2-agonistilor (tremor; un pacient [1%] comparativ cu 0, palpitatii; 6 pacienti [3%] comparativ cu 1 [mai mic de1%]) si o incidenta similara a reactiilor

adverse asociate corticosteroizilor inhalatori (de exemplu, candidoza orala; 6 pacienti [6%] comparativ cu 16 [8%], disfonie; 2 pacienti [2%] comparativ cu 4 [2%]), comparativ cu inhalarea unei pulverizari, de doua ori pe zi. Cresterea mica a incidentei reactiilor adverse asociate β2-agonistilor trebuie luata in considerare daca medicul hotaraste dublarea dozei de suspensie de inhalat presurizata cu salmeterol/propionat de fluticazona la pacienti adulti ce necesita tratament suplimentar pe termen scurt (de pana la 14 zile) cu corticosteroid inhalator.

Astm bronsic

Studiul clinic de cercetare multicentric privind tratamentul cu salmeterol al astmului bronsic (SMART)

Salmeterol Multi-center Asthma Research Trial (SMART) a fost un studiu de 28 saptamani in SUA, care a evaluat siguranta salmeterol comparativ cu placebo adaugat la terapia obisnuita la subiectii adulti si adolescenti. Desi nu au existat diferente semnificative in obiectivul primar al numarului combinat de decese legate de respiratie si experiente respiratorii care pun viata in pericol, studiul a aratat o crestere semnificativa a deceselor legate de astm la pacientii care au primit salmeterol (13 decese din 13176 pacienti tratati cu salmeterol fata de 3 decese din 13179 pacienti tratati cu placebo). Studiul nu a fost conceput pentru a evalua impactul administrarii concomitente de corticosteroizi inhalatori si doar 47% dintre subiecti au raportat utilizarea ICS la momentul initial.

Siguranta si eficacitatea salmeterolului-FP fata de FP in monoterapie in astm

Au fost realizate doua studii multi-centru de 26 saptamani pentru a compara siguranta si eficacitatea salmeterol-FP fata de FP singur, unul la subiectii adulti si adolescenti (studiul AUSTRI) si celalalt la subiectii pediatrici cu varsta cuprinsa intre 4-11 ani (studiul VESTRI ). Pentru ambele studii, subiectii inscrisi au avut astm bronsic moderat pana la sever persistent, cu antecedente de spitalizare asociata cu astmul sau exacerbarea astmului bronsic in anul precedent. Obiectivul principal al fiecarui studiu a fost de a determina daca adaugarea de LABA la terapia ICS (salmeterol-FP) nu a fost inferioara ICS (FP) in ceea ce priveste riscul de evenimente grave legate de astm (spitalizare asociata astmului, intubatie endotraheala si deces). Un obiectiv secundar ȋn ceea ce priveste evaluarea eficacitatii in cadrul acestor studii a fost stabilirea potentialei superioritati a terapiei cu ICS/LABA (salmeterol-FP) fata de administrarea ICS in monoterapie (FP) din punctul de vedere al exacerbarii astmului sever (definit ca agravare a astmului care necesita administrarea de corticosteoizi sistemici timp de minimum 3 zile ori internare sau consult la departamentul de urgente din cauza astmului care a necesitat utilizarea de corticosteoizi sistemici).

Un total de 11679 si 6208 subiecti au fost randomizati si au primit tratament in studiile AUSTRI, respectiv VESTRI. Pentru obiectivul primar de siguranta, s-a evaluat parametrul de non-inferioritate ȋn cazul ambelor studii (vezi Tabelul de mai jos).

Evenimente grave asociate astmului bronsic in studiile AUSTRI si VESTRI de 26 saptamani

a Daca estimarea superioara a II 95% pentru riscul relativ a fost mai mica de 2,0, atunci a fost evidentiata non-inferioritatea.

b Daca estimarea superioara a II 95% pentru riscul relativ a fost mai mica de 2,675, atunci a fost evidentiata non-inferioritatea.

Pentru obiectivul secundar de eficacitate, a fost observata reducerea timpului pana la prima exacerbare a astmului pentru salmeterol-FP fata de FP in ambele studii, totusi doar AUSTRI a fost semnificativ statistic:

Medicamente care contin propionat de fluticazona, in astm in timpul sarcinii

Un studiu retrospectiv observational de cohorta epidemiologica utilizand inregistrari electronice de sanatate din Marea Britanie, a fost efectuat pentru a evalua riscul de MCM dupa expunerea primului trimestru la FP inhalator in monoterapie si salmeterol-FP comparativ cu non-FP continand ICS. In acest studiu nu a fost inclus un comparator placebo.

In cadrul cohortei de astm bronsic a 5362 sarcini in primul trimestru ICS, au fost identificate 131 MCM diagnosticate; 1612 (30%) au fost expusi la FP sau salmeterol-FP din care au fost identificati 42 MCM diagnosticati. Rata de sanse ajustate pentru MCM diagnosticate cu 1 an a fost de 1,1 (II 95%: 0,5 - 2,3) pentru femeile expuse FP fata de cele non-FP ICS expuse la femei cu astm moderat si 1,2 (II 95%: 0,7 - 2,0) astm sever. Nu a fost identificata nicio diferenta in ceea ce priveste riscul de MCM dupa expunerea in primul trimestru la FP in monoterapie fata de salmeterol-FP. Riscurile absolute ale MCM in straturile de severitate a astmului au variat de la 2,0 la 2,9 la 100 de sarcini expuse la FP, comparabile cu rezultatele unui studiu efectuat la 15840 sarcini neexpuse la terapiile de astm in baza de date General Practice Research Database (2,8 evenimente MCM la 100 sarcini).

Proprietati farmacocinetice
La administrarea in asociere a salmeterolului si propionatului de fluticazona pe cale inhalatorie, proprietatile farmacocinetice ale fiecarei componente in parte au fost similare cu cele observate cand medicamentele au fost administrate separat. Datele de farmacocinetica ale celor doua componente vor fi prezentate separat.

Salmeterol

Salmeterolul actioneaza local la nivel pulmonar, astfel incat concentratiile plasmatice nu sunt un

indicator al efectelor terapeutice. In plus, exista date limitate privind farmacocinetica salmeterolului, din cauza dificultatilor tehnice de dozare a medicamentului in plasma, ca urmare a concentratiilor plasmatice mici la doze terapeutice (aproximativ 200 picograme/ml sau mai putin) realizate dupa inhalarea dozei.

Propionat de fluticazona

Biodisponibilitatea absoluta a propionatului de fluticazona la voluntarii sanatosi variaza intre aproximativ 5 si 11% din doza administrata, in functie de dispozitivul de inhalare utilizat. La pacientii cu astm bronsic sau BPOC s-a observat un grad mai mic de expunere sistemica in cazul administrarii propionatului de fluticazona pe cale inhalatorie.

Absorbtia in circulatia sistemica are loc in principal la nivel pulmonar si, initial este rapida, iar apoi lenta. Restul dozei administrate inhalator poate fi inghitita, dar contribuie putin la expunerea sistemica, datorita hidrosolubilitatii mici si metabolizarii inaintea intrarii in circulatia sistemica, cu biodisponibilitate orala mai mica de 1%. Expunerea sistemica creste liniar cu cresterea dozei administrate inhalator.

Distributia propionatului de fluticazona este caracterizata prin clearance plasmatic mare

(1150 ml/min), un volum mare de distributie la starea de echilibru (aproximativ 300 l) si un timp de injumatatire plasmatica prin eliminare de aproximativ 8 ore.

Legarea de proteinele plasmatice este in proportie de aproximativ 91%.

Propionatul de fluticazona este eliminat rapid din circulatia sistemica, in principal prin metabolizare de catre enzima CYP3A4 a citocromului P450 intr-un metabolit inactiv, acid carboxilic. In materiile fecale au fost regasiti si alti metaboliti, care nu au fost identificati.

Clearance-ul renal al propionatului de fluticazona este nesemnificativ. Mai putin de 5% din doza se excreta in urina, sub forma de metaboliti. Cea mai mare parte din doza este excretata prin materiile fecale, sub forma de metaboliti si medicament nemetabolizat.

Date preclinice de siguranta
Singurele probleme legate de siguranta administrarii la om rezultate din studiile efectuate la animale cu salmeterol si propionat de fluticazona administrate separat, au fost efectele asociate unei exacerbari a activitatii farmacologice ale fiecareia dintre componente.

In studiile cu privire la toxicitatea asupra functiei de reproducere efectuate la animale, s-a demonstrat ca administrarea de corticosteroizi poate sa induca malformatii (palatoschizis, malformatii la nivel osos). Cu toate acestea, rezultatele acestor studii experimentale efectuate la animale nu par a fi relevante pentru om, in conditiile tratamentului cu dozele recomandate. Studiile efectuate la animale cu xinafoat de salmeterol au demonstrat toxicitate embriofetala numai la doze care au determinat valori de expunere foarte mari. La sobolan, dupa administrarea concomitenta de salmeterol si propionat de fluticazona in doze asociate cu aparitia anomaliilor, a fost demonstrata o incidenta crescuta a transpozitiei arterei ombilicale si osificarii incomplete a osului occipital. Nici salmeterol xinafoat si nici propionat de fluticazona nu au demonstrat potential de toxicitate genetica.

La o gama larga de specii de animale, expuse zilnic pentru perioade de doi ani, s-a demonstrat ca propulsorul non-CFC, norfluran, nu are efecte toxice la concentratii in stare de vapori foarte mari, cu mult peste cele la care este probabil sa fie expusi pacientii.