Indicatii
Tratamentul hipertensiunii arteriale esentiale.
Terapie de aditie
Sevikar HCT este indicat la pacientii adulti a caror tensiune arteriala nu este controlata adecvat cu combinatia in doza fixa olmesartan medoxomil si amlodipina administrata ca o formulare alcatuita din doua componente.
Terapie de substitutie
Sevikar HCT este indicat ca tratament de substitutie la pacientii adulti, a caror tensiune arteriala este controlata adecvat cu asocierea terapeutica dintre olmesartan medoxomil, amlodipina si hidroclorotiazida, administrata sub forma unui comprimat care contine doua substante active (olmesartan medoxomil si amlodipina sau olmesartan medoxomil si hidroclorotiazida) si un comprimat care contine o singura substanta activa (hidroclorotiazida sau amlodipina).
Dozaj
Doze AdultiDoza recomandata de Sevikar HCT este de 1 comprimat pe zi.
Terapie de aditie
Sevikar HCT 20 mg/5 mg/12,5 mg poate fi administrat la pacientii a caror tensiune arteriala nu este controlata adecvat cu olmesartan medoxomil 20 mg si amlodipina 5 mg administrata ca o combinatíe in doza fixa cu dubla componenta..
Sevikar HCT 40 mg/5 mg/12,5 mg poate fi administrat la pacientii a caror tensiune arteriala nu este controlata adecvat cu olmesartan medoxomil 40 mg si amlodipina 5 mg, administrata ca o combinatie in doza fixa cu dubla componenta sau la pacientii a caror tensiune arteriala nu este controlata adecvat cu Sevikar HCT 20 mg/5 mg/12,5 mg.
Sevikar HCT 40 mg/5 mg/25 mg poate fi administrat la pacientii a caror tensiune arteriala nu este
controlata adecvat cu Sevikar HCT 40 mg/5 mg/12,5 mg.
Sevikar HCT 40mg/10 mg/12,5 mg poate fi administrat la pacientii a caror tensiune arteriala nu este controlata adecvat cu olmesartan medoxomil 40 mg si amlodipina 10 mg administrata ca o combinatie in doza fixa cu dubla componenta sau cu Sevikar HCT 40 mg/5 mg/12,5 mg.
Sevikar HCT 40 mg/10 mg/25 mg poate fi administrat la pacientii a caror tensiune arteriala nu este controlata adecvat cu Sevikar HCT 40 mg/10 mg /12,5 sau cu Sevikar HCT 40 mg/5 mg/25 mg.
O titrare treptata a dozelor componentelor individuale este recomandata inainte de trecerea la combinatie in doza fixa de trei componente. Atunci cand este cazul, din punct de vedere clinic, poate fi luata in considerare trecerea directa de la dubla combinatie la combinatia tripla.
Terapie de substitutie
Pacientii controlati cu doze stabile de olmesartan medoxomil, amlodipina si hidroclorotiazida, administrate concomitent sub forma unui comprimat care contine doua substante active (olmesartan medoxomil si amlodipina sau olmesartan medoxomil si hidroclorotiazida) si un comprimat care contine o singura substanta activa (hidroclorotiazida sau amlodipina) pot fi trecuti la Sevikar HCT care contine aceleasi doze din componentele individuale.
Doza maxima recomandata de Sevikar HCT este de 40 mg/10 mg/25 mg pe zi.
Varstnici (cu varsta de 65 ani sau peste)La persoanele varstnice se recomandata precautie, inclusiv monitorizarea mai frecventa a tensiunii arteriale, in special in cazul administrarii dozei maxime de Sevikar HCT 40 mg/10 mg/25 mg pe zi.
O crestere a dozei trebuie facuta cu grija la persoanele varstnice (vezi pct. 4.4 si 5.2).
Date foarte limitate sunt disponibile la Sevikar HCT pentru pacientii cu varsta de 75 ani sau peste. Se recomanda precautie extrema incluzand monitorizarea mai frecventa a tensiunii arteriale.
Insuficienta renalaDoza maxima recomandata la pacientii cu insuficienta renala usoara pana la moderata (clearance al creatininei de 30 – 60 ml/min) este de un comprimat Sevikar HCT 20 mg/5 mg/12,5 mg, ca urmare a experientei limitate cu doza de olmesartan medoxomil 40 mg la aceasta categorie de pacienti.
La pacientii cu insuficienta renala moderata este recomandata monitorizarea potasemiei si creatininemiei. Utilizarea Sevikar HCT la pacientii cu insuficienta renala severa (clearance al creatininei mai mic de 30 ml/min) este contraindicata (vezi pct. 4.3, 4.4 si 5.2).
Insuficienta hepaticaSevikar HCT trebuie utilizat cu precautie la pacientii cu insuficienta hepatica usoara (vezi pct. 4.4 si 5.2).
La pacientii cu insuficienta hepatica moderata, doza maxima de Sevikar HCT nu trebuie sa depaseasca 20 mg/5 mg/12,5 mg o data pe zi. Monitorizarea atenta a tensiunii arteriale si a functiei renale este recomandata la pacientii cu insuficienta hepatica.
Ca in cazul tuturor antagonistilor de calciu, timpul de injumatatire plasmatica prin eliminare al amlodipinei este prelungit la pacientii cu insuficienta hepatica si recomandari cu privire la doze nu au fost stabilite. Sevikar HCT trebuie sa fie, prin urmare, administrat cu precautie la acesti pacienti.
Farmacocinetica amlodipinei nu a fost studiata la pacientii cu insuficienta hepatica severa. Administrarea amlodipinei trebuie initiata cu cea mai mica doza si se titreaza incet la pacientii cu insuficienta hepatica.
Utilizarea Sevikar HCT este contraindicata la pacientii cu insuficienta hepatica severa (vezi pct. 4.3 si 5.2), colestaza sau obstructie biliara (vezi pct. 4.3).
Copii si adolescentiNu este recomandata utilizarea de Sevikar HCT la pacientii cu varsta sub 18 ani, din cauza absentei datelor de siguranta si eficacitate.
Mod de administrare:Comprimatul trebuie inghitit cu o cantitate suficienta de lichid (de exemplu un pahar cu apa). Comprimatul nu trebuie mestecat si trebuie administrat la aceeasi ora in fiecare zi.
Sevikar HCT poate fi luat cu sau fara alimente.
Contraindicatii
Hipersensibilitate la substantele active, la derivatii de dihidropiridina sau la derivatii de sulfonamida (deoarece hidroclorotiazida este un derivat de sulfonamida) sau la oricare dintre excipienti enumerati la pct. 6.1.
Insuficienta renala severa (vezi pct. 4.4 si 5.2).
Hipopotasemie refractara la tratament, hipercalcemie, hiponatremie si hiperuricemie simptomatica. Insuficienta hepatica severa, colestaza si tulburari obstructive biliare (vezi pct. 5.2).
Al 2-lea si al 3-lea trimestru de sarcina (vezi pct. 4.4 si 4.6).
Administrarea concomitenta a Sevikar HCT cu medicamente care contin aliskiren este contraindicata la pacientii cu diabet zaharat sau insuficienta renala (RFG mai mic de 60 ml/min si 1,73 m2 ) (vezi pct.4.5 si 5.1).
Din cauza componentei amlodipina, Sevikar HCT este contraindicat la pacientii cu:
soc (inclusiv soc cardiogen)
hipotensiune arteriala severa
obstructie a caii de ejectie de la nivelul ventriculului stang (de exemplu stenoza aortica severa)
insuficienta cardiaca instabila din punct de vedere hemodinamic, dupa infarct miocardic acut
Atentionari
Pacienti cu hipovolemie sau depletie de sodiu:Hipotensiunea arteriala simptomatica poate aparea la pacientii care prezinta depletie volemica si/sau sodica ca urmare a tratamentului diuretic intensiv, dietei cu restrictie de sare, diareei sau varsaturilor, in special dupa administrarea primei doze. Se recomanda corectarea acestui status inainte de administrarea Sevikar HCT sau monitorizarea clinica stricta la initierea tratamentului.
Alte afectiuni care implica stimularea sistemului renina-angiotensina-aldosteron:La pacientii al caror tonus vascular si functie renala depind predominant de activitatea sistemului renina- angiotensina-aldosteron (de exemplu pacientii cu insuficienta cardiaca congestiva severa sau boli renale preexistente, incluzand stenoza de artera renala), tratamentul cu alte medicamente care actioneaza asupra acestui sistem a fost asociat cu hipotensiune arteriala acuta, azotemie, oligurie sau, rar, insuficienta renala acuta.
Hipertensiune renovasculara:Exista un risc crescut de hipotensiune arteriala severa si de insuficienta renala atunci cand pacientii cu stenoza bilaterala de artera renala sau stenoza de artera renala pe rinichi unic functional sunt tratati cu medicamente care actioneaza asupra sistemului renina-angiotensina-aldosteron.
Insuficienta renala si transplant renal:Cand se utilizeaza Sevikar HCT la pacientii cu insuficienta renala, se recomanda monitorizarea periodica a concentratiilor plasmatice ale potasiului si creatininei.
Utilizarea Sevikar HCT nu este recomandata la pacientii cu insuficienta renala severa (clearance al creatininei mai mic de 30 ml/min) (vezi pct. 4.2, 4.3 si 5.2).
Azotemia asociata cu administrarea de diuretice tiazidice poate aparea la pacientii cu insuficienta renala. Daca devine evidenta o insuficienta renala progresiva, este necesara reevaluarea atenta, luandu-se in considerare intreruperea tratamentului diuretic.
Nu exista experienta legata de administrarea Sevikar HCT la pacientii cu un transplant renal recent sau la pacientii cu insuficienta renala in stadiul terminal (adica clearance al creatininei mai mic de 12 ml/min).
Blocarea dubla a sistemului renina-angiotensina-aldosteron (SRAA):Exista dovezi ca administrarea concomitenta a inhibitorilor ECA, blocantilor receptorilor de angiotensina II sau aliskirenului creste riscul de aparitie a hipotensiunii arteriale, hiperkaliemiei si de diminuare a functiei renale (inclusiv insuficienta renala acuta). Prin urmare, nu este recomandata blocarea dubla a SRAA prin administrarea concomitenta a inhibitorilor ECA, blocantilor receptorilor de angiotensina II sau aliskirenului (vezi pct. 4.5 si 5.1).
Daca terapia de blocare dubla este considerata absolut necesara, aceasta trebuie administrata numai sub supravegherea unui medic specialist si cu monitorizarea atenta si frecventa a functiei renale, valorilor electrolitilor si tensiunii arteriale.
Inhibitorii ECA si blocantii receptorilor de angiotensina II nu trebuie utilizati concomitent la pacientii cu nefropatie diabetica.
Insuficienta hepatica:La pacientii cu insuficienta hepatica este crescuta expunerea la amlodipina si olmesartan medoxomil (vezi pct. 5.2).
in plus, modificarile minore ale echilibrului hidro-electrolitic in timpul tratamentului cu tiazide pot accelera coma hepatica la pacientii cu insuficienta hepatica sau afectiuni hepatice progresive.
Este necesara precautie in cazul administrarii Sevikar HCT la pacientii cu insuficienta hepatica usoara pana la moderata.
La pacientii cu insuficienta hepatica moderata, doza de olmesartan medoxomil nu trebuie sa depaseasca 20 mg (vezi pct. 4.2).
La pacientii cu insuficienta hepatica, administrarea amlodipinei trebuie facuta initial cu doza cea mai mica a intervalului de dozare si trebuie administrata cu prudenta, atat la inceputul tratamentului cat si atunci cand se creste doza.
Utilizarea Sevikar HCT la pacientii cu insuficienta hepatica severa, colestaza sau obstructie biliara este contraindicata (vezi pct. 4.3).
Stenoza de valva aortica si de valva mitrala, cardiomiopatie hipertrofica obstructiva:Datorita amlodipinei din Sevikar HCT, ca si in cazul altor vasodilatatoare, este indicata precautie speciala la pacientii diagnosticati cu stenoza aortica, stenoza mitrala sau cardiomiopatie hipertrofica obstructiva.
Hiperaldosteronism primar:in general, pacientii cu hiperaldosteronism primar nu raspund la tratamentul cu medicamente antihipertensive care actioneaza prin inhibarea sistemului renina-angiotensina. Prin urmare, utilizarea Sevikar HCT nu este recomandata la acesti pacienti.
Efecte metabolice si endocrine:Tratamentul cu tiazide poate influenta toleranta la glucoza. La pacientii cu diabet zaharat, poate fi necesara ajustarea dozei de insulina sau a dozelor medicamentelor antidiabetice orale (vezi pct. 4.5). Diabetul zaharat latent poate deveni manifest in timpul tratamentului cu tiazide.
Cresterea concentratiilor plasmatice de colesterol si trigliceride reprezinta reactii adverse cunoscute ale terapiei cu diuretice tiazidice.
La unii pacienti tratati cu tiazide poate aparea hiperuricemie sau poate fi accelerata instalarea unei gute manifeste.
Dezechilibru hidroelectrolitic:Ca in cazul oricarui pacient tratat cu medicamente diuretice, trebuie efectuata determinarea periodica a electrolitilor serici, la intervale corespunzatoare.
Tiazidele, inclusiv hidroclorotiazida, pot provoca dezechilibre hidrice sau electrolitice (inclusiv hipopotasemie, hiponatremie si alcaloza hipocloremica). Semnele de alarma ale dezechilibrului hidric sau electrolitic sunt xerostomie, sete, slabiciune, letargie, somnolenta, agitatie, crampe sau durere musculara, oboseala musculara, hipotensiune arteriala, oligurie, tahicardie si tulburari gastro-intestinale cum sunt greata sau varsaturile (vezi pct. 4.8).
Riscul de hipopotasemie este cel mai mare la pacientii cu ciroza hepatica, la pacientii care prezinta diureza rapida, la pacientii care au un aport oral inadecvat de electroliti si la pacientii tratati concomitent cu corticosteroizi sau ACTH (vezi pct. 4.5).
in schimb, ca urmare a antagonizarii receptorilor de angiotensina II (AT1) de catre componenta olmesartan medoxomil din compozitia Sevikar HCT poate aparea hiperpotasemie, mai ales in prezenta insuficientei renale si/sau insuficientei cardiace si diabetului zaharat. Este recomandata monitorizarea atenta a potasemiei la pacientii cu risc. Diureticele care economisesc potasiul, suplimentele de potasiu sau substituentii de sare care contin potasiu precum si alte medicamente care pot determina cresterea concentratiilor plasmatice de potasiu (de exemplu heparina) trebuie administrate cu precautie concomitent cu Sevikar HCT (vezi pct. 4.5) si cu monitorizarea frecventa a concentratiei de potasiu.
Nu exista dovezi ca olmesartan medoxomil ar reduce sau ar preveni hiponatremia indusa de diuretice. in general, deficitul de clor este usor si, de obicei, nu necesita tratament.
Tiazidele pot scadea excretia urinara de calciu si provoaca o crestere usoara si intermitenta a calcemiei, in absenta unor tulburari cunoscute ale metabolismului calcic. Hipercalcemia poate reprezenta o dovada de hiperparatiroidie latenta. Administrarea de tiazide trebuie intrerupta inainte de efectuarea de teste ale functiei glandelor paratiroide.
S-a evidentiat faptul ca tiazidele cresc excretia urinara de magneziu, fapt ce poate duce la hipomagneziemie.
Hiponatremia de dilutie poate surveni la pacientii cu edeme, pe vreme foarte calduroasa.
Litiu:Ca si in cazul altor antagonisti ai receptorului de angiotensina II, nu este recomandata administrarea concomitenta de Sevikar HCT si litiu (vezi pct. 4.5).
Insuficienta cardiaca:Ca o consecinta a inhibarii sistemului renina-angiotensina-aldosteron, la persoanele cu predispozitie, pot fi anticipate modificari ale functiei renale.
La pacientii cu insuficienta cardiaca severa a caror functie renala poate depinde de activitatea sistemului renina-angiotensina-aldosteron, tratamentul cu inhibitori ai enzimei de conversie ai angiotensinei (ECA) si antagonisti ai receptorilor de angiotensina a fost asociat cu oligurie si/sau azotemie progresiva si (rar) cu insuficienta renala acuta si/sau deces.
Pacientii cu insuficienta cardiaca trebuie tratati cu precautie. intr-un studiu placebo controlat, de lunga durata cu amlodipina la pacienti cu insuficienta cardiaca severa (NYHA III si IV) incidenta raportarii edemului pulmonar a fost mai mare la grupul cu amlodipina, comparativ cu grupul cu placebo (vezi pct. 5.1). Blocantii canalelor de calciu, incluzand amlodipina, trebuie sa fie utilizati cu precautie la pacientii cu insuficienta cardiaca congestiva, deoarece ei pot creste riscul unor viitoare efecte cardiovasculare si al mortalitatii.
Enteropatia de tip sprue:in cazuri foarte rare, diareea severa, cronica cu pierdere substantiala in greutate a fost raportata la pacientii tratati cu olmesartan cateva luni pana la ani de la initierea tratamentului posibil cauzata de o reactie de hipersensibilitate intarziata, localizata. Biopsiile intestinale la acesti pacienti au demonstrat de multe ori atrofie a vilozitatilor. Daca un pacient dezvolta aceste simptome in timpul tratamentului cu olmesartan, si in absenta altor etiologii evidente, tratamentul cu olmesartan trebuie intrerupt imediat si nu trebuie repornit. Daca diareea nu se amelioreaza in timpul saptamanii de dupa intreruperea tratamentului, trebuie luat in considerare consultul de specialitate (de exemplu, un gastroenterolog).
Efuziune coroidiana, miopia acuta si glaucomul acut secundar cu unghi inchisSulfonamidele sau derivatele de sulfonamida pot provoca o reactie de tip idiosincrazic, ce duce la efuziune coroidiana cu defect de camp vizual,miopie acuta tranzitorie si glaucom acut cu unghi inchis. Simptomele includ un debut acut al scaderii acuitatii vizuale sau al durerii oculare si se manifesta, de obicei, intr-un interval de ore pana la saptamani de la initierea tratamentului. Glaucomul cu unghi inchis netratat poate duce la pierderea permanenta a vederii. Tratamentul principal este intreruperea hidroclorotiazidei, in cel mai scurt timp. in cazul in care presiunea intraoculara nu poate fi controlata, poate fi luata in considerare initierea prompta a unui tratament medicamentos sau chirurgical. Factorii de risc pentru aparitia unui glaucom cu unghi inchis pot include antecedente de alergie la penicilina sau sulfonamida (vezi pct. 4.8).
Sarcina:Nu trebuie initiat tratamentul cu antagonisti de angiotensina II in timpul sarcinii. Cu exceptia cazului in care este considerata esentiala continuarea tratamentului cu antagonisti de angiotensina II, pacientele care au planificat o sarcina trebuie sa fie trecute pe un tratament antihipertensiv alternativ, al carui profil de siguranta pentru utilizarea in sarcina este stabilit. Cand este diagnosticata sarcina, tratamentul cu antagonisti de angiotensina II trebuie intrerupt imediat si, daca este adecvat, trebuie initiat tratamentul alternativ (vezi pct. 4.3 si 4.6).
Copii si adolescenti:Sevikar HCT nu este indicat la copii si adolescenti cu varsta sub 18 ani.
Varstnici:La varstnici cresterea dozei trebuie facuta cu grija (vezi pct. 5.2).
Fotosensibilitate:in cazul administrarii diureticelor tiazide au fost raportate cazuri de reactii de fotosensibilitate (vezi pct. 4.8). Daca apare reactie de fotosensibilitate in timpul tratamentului cu Sevikar HCT, se recomanda oprirea tratamentului. Daca se considera necesara reluarea administrarii diureticului, se recomanda protejarea regiunilor expuse la soare sau la raze UVA artificiale.
Cancer cutanat de tip non-melanomA fost observat un risc crescut de cancer cutanat de tip non-melanom (non-melanoma skin cancer – NMSC) [carcinom cu celule bazale (BCC) si carcinom cu celule scuamoase (SCC)] asociat cu expunerea la cresterea dozei cumulative de hidroclorotiazida (HCTZ) in doua studii epidemiologice bazate pe Registrul national de cancer din Danemarca. Efectele de fotosensibilizare ale HCTZ ar putea constitui un mecanism posibil pentru NMSC.
Pacientii tratati cu HCTZ trebuie sa fie informati cu privire la riscul de NMSC si sa li se recomande sa isi examineze regulat pielea pentru depistarea oricaror leziuni noi si sa raporteze imediat orice leziuni cutanate suspecte. Pentru a minimiza riscul de cancer cutanat, pacientilor trebuie sa li se recomande posibilele masuri preventive, cum ar fi expunerea limitata la lumina solara si la razele UV si, in cazul expunerii, utilizarea unei protectii adecvate. Leziunile cutanate suspecte trebuie examinate imediat, examinarea putand include investigatii histologice si biopsii. De asemenea, poate fi necesara reconsiderarea utilizarii HCTZ la pacientii diagnosticati anterior cu NMSC (vezi si pct. 4.8).
Alte atentionari:Ca in cazul oricarui medicament antihipertensiv, scaderea excesiva a tensiunii arteriale la pacientii cu boala cardiaca ischemica sau boala cerebrovasculara ischemica poate duce la infarct miocardic sau accident vascular cerebral.
La pacienti cu sau fara antecedente de alergie sau astm bronsic, pot aparea reactii de hipersensibilitate la hidroclorotiazida, dar acestea sunt mai probabile la pacientii cu astfel de antecedente.
in cazul utilizarii de diuretice tiazidice a fost raportata exacerbarea sau activarea lupusului eritematos sistemic.
Ca in cazul tuturor celorlalti antagonisti de angiotensina II, efectul hipotensiv al olmesartan este intr-o oarecare masura mai mic la pacientii apartinand rasei negre, comparativ cu pacientii apartinand celorlalte rase, insa, acest efect nu a fost observat in unul dintre cele trei studii clinice cu Sevikar HCT care include pacienti apartinand rasei negre (30%), vezi, de asemenea, pct. 5.1.
Acest medicament contine sodiu mai putin de 1 mmol (23 mg) per comprimat filmat, adica practic ,,nu contine sodiu”.
Interactiuni
Interactiuni potentiale legate de combinatia in doza fixa Sevikar HCT: Nu este recomandata utilizarea concomitentaLitiu:
in timpul administrarii concomitente de litiu cu inhibitori ai enzimei de conversie ai angiotensinei si, rar, cu antagonisti de angiotensina II au fost raportate cresteri reversibile ale concentratiilor plasmatice si toxicitatii litiului. in plus, clearance-ul renal al litiului este redus de tiazide si, prin urmare, poate fi crescut riscul de toxicitate a litiului. Prin urmare, utilizarea concomitenta de Sevikar HCT si litiu nu este recomandata (vezi pct. 4.4). Daca utilizarea combinatiei in doza fixa se dovedeste necesara, se recomanda monitorizarea atenta a concentratiilor plasmatice ale litiului.
Utilizare concomitenta care necesita precautie
Baclofen:
Poate aparea potentarea efectului antihipertensiv.
Medicamente antiinflamatoare nesteroidiene:
AINS (de exemplu acid acetil salicilic (mai mare 3 g/zi), inhibitori ai COX-2 si AINS neselective) pot reduce efectul antihipertensiv al diureticelor tiazidice si antagonistilor receptorului de angiotensina II.
La unii pacienti cu functie renala compromisa (de exemplu pacienti deshidratati sau persoane varstnice cu functie renala compromisa), administrarea concomitenta de antagonisti ai receptorului de angiotensina II cu substante care inhiba ciclooxigenaza poate duce la deteriorarea suplimentara a functiei renale, inclusiv posibila insuficienta renala acuta care este, de obicei, reversibila. Ca urmare, combinatia in doza fixa trebuie administrata cu precautie, mai ales la varstnici. Pacientii trebuie hidratati corespunzator si trebuie acordata atentie monitorizarii functiei renale dupa initierea terapiei concomitente si periodic dupa aceea.
Utilizari concomitente care trebuie urmarite atent
Amifostina:
Poate surveni potentarea efectului antihipertensiv.
Alte medicamente antihipertensive:
Efectul hipotensiv al Sevikar HCT poate fi crescut de utilizarea concomitenta a altor medicamente antihipertensive.
Alcool etilic, barbiturice, substante narcotice sau antidepresive:
Poate aparea potentarea hipotensiunii arteriale ortostatice.
Interactiuni potentiale legate de olmesartan medoxomil:Utilizare concomitenta nerecomandata
Inhibitori ECA, blocantii receptorilor de angiotensina II sau aliskiren:
Datele provenite din studii clinice au evidentiat faptul ca blocarea dubla a sistemului renina-angiotensina- aldosteron (SRAA), prin administrarea concomitenta a inhibitorilor ECA, blocantilor receptorilor de angiotensina II sau aliskirenului, este asociata cu o frecventa mai mare a reactiilor adverse, cum sunt hipotensiunea arteriala, hiperkaliemia si diminuarea functiei renale (inclusiv insuficienta renala acuta), comparativ cu administrarea unui singur medicament care actioneaza asupra SRAA (vezi pct. 4.3, 4.4 si 5.1).
Medicamente care influenteaza concentratiile plasmatice de potasiu:
Utilizarea concomitenta de diuretice care economisesc potasiul, suplimente de potasiu, substituenti de sare care contin potasiu sau alte medicamente care pot creste concentratiile plasmatice de potasiu (de exemplu heparina, inhibitori ai ECA) poate duce la cresteri ale potasemiei (vezi pct. 4.4). Daca medicamentele care influenteaza concentratiile plasmatice de potasiu trebuie prescrise in asociere cu Sevikar HCT, este recomandata monitorizarea concentratiilor plasmatice de potasiu.
Informatii suplimentare
Colesevelam, chelator al acizilor biliari:
Administrarea concomitenta a clorhidratului de colesevelam, un medicament care se fixeaza de acizii biliari, reduce expunerea sistemica, concentratia plasmatica maxima de olmesartan si t1/2. Administrarea olmesartan medoxomil cu cel putin 4 ore inainte de clorhidratul de colesevelam scade efectul interactiunii cu alte medicamente. Administrarea olmesartan medoxomil cu cel putin 4 ore inainte de doza de clorhidrat de colesevelam trebuie luata in considerare (vezi pct. 5.2).
Dupa tratamentul cu un antiacid (hidroxid de aluminiu si magneziu) s-a observat o scadere usoara a biodisponibilitatii olmesartan.
Olmesartan medoxomil nu a avut un efect semnificativ asupra farmacocineticii sau farmacodinamicii warfarinei sau farmacocineticii digoxinei.
Administrarea concomitenta de olmesartan medoxomil cu pravastatina nu a avut efecte semnificative clinic asupra farmacocineticii niciuneia dintre componente la subiectii sanatosi.
Olmesartan nu a avut efecte inhibitorii semnificative clinic asupra enzimelor citocromului P450 uman 1A1/2, 2A6, 2C8/9, 2C19, 2D6, 2E1 si 3A4 in vitro si nu a avut efecte inductoare sau acestea au fost minime asupra activitatilor citocromului P450 la sobolan. Nu este de asteptat nicio interactiune semnificativa clinic intre olmesartan si medicamentele metabolizate de enzimele citocromului P450 prezentate mai sus.
Interactiuni potentiale legate de componenta amlodipinaUtilizare concomitenta care necesita precautie
Efecte ale altor medicamente asupra amlodipinei:
Inhibitorii CYP3A4:
Administrarea concomitenta de amlodipina cu inhibitori puternici sau moderati ai CYP3A4 (inhibitori de proteaza, azoli antifungici, macrolide cum sunt eritromicina sau claritromicina, verapamil sau diltiazem) pot provoca o crestere semnificativa a expunerii la amlodipina.Traducerea clinica a acestor variatii
farmacocinetice poate fi mai pronuntata la varstnici. Exista un risc crescut de hipotensiune. Se recomanda monitorizarea atenta a pacientilor si poate fi necesara ajustarea dozelor.
Inductoare CYP3A4:
in cazul administrarii concomitente de inductori cunoscuti ai CYP3A4, concentratia plasmatica a amlodipinei poate varia. Prin urmare, tensiunea arteriala trebuie monitorizata si reglarea dozei luata in considerare atat in timpul si cat si dupa medicatia concomitenta, in special cu inductori puternici ai CYP3A4 (de exemplu, rifampicina, sunatoare).
Administrarea de amlodipina impreuna cu grepfrut sau suc de grepfrut nu este recomandata, deoarece biodisponibilitatea poate fi crescuta la unii pacienti avand ca rezultat amplificarea efectelor prin hipotensoare.
Dantrolen (solutie perfuzabila): la animale s-a observat fibrilatie ventriculara letala si colaps cardiovascular cu hiperkaliemie dupa administrarea de verapamil si dantrolen intravenos. Din cauza riscului de hiperkaliemie se recomanda ca administrarea concomitenta de blocante ale canalelor de calciu, cum este amlodipina, sa fie evitata la pacientii susceptibili la hipertermie maligna si in managementul hipertermiei maligne.
Efectele amlodipinei asupra altor medicamente:
Efectul hipotensiv al amlodipinei se adauga efectelor hipotensive ale altor medicamente antihipertensive.
in studiile clinice de interactiune, amlodipina nu a influentat farmacocinetica atorvastatinei, digoxinei sau warfarinei.
Simvastatina: administrarea concomitenta de doze multiple de 10 mg amlodipina cu 80 mg simvastatina rezulta in cresterea cu 77% a expunerii la simvastatina in comparatie cu simvastatina singura. Se limiteaza doza de simvastatina la 20 mg zilnic la pacientii in tratament cu amlodipina.
Tacrolimus: Exista un risc de crestere a concentratiilor serice de tacrolimus la administrarea concomitenta cu amlodipina. Pentru a evita toxicitatea tacrolimusului, administrarea amlodipinei la un pacient tratat cu tacrolimus necesita monitorizarea concentratiilor serice de tacrolimus si ajustarea dozei de tacrolimus, atunci cand este cazul.
Mecanismul tinta al inhibitorilor Rapamicinei (mTOR): inhibitorii mTOR precum sirolimus, temsirolimus si everolimus sunt substraturile CYP3A. Amlodipina este un inhibitor slab al CYP3A. Cu utilizarea concomitenta de inhibitori mTOR, amlodipina poate creste expunerea inhibitorilor mTOR.
Ciclosporina: Intr-un studiu prospectiv efectuat la pacienti cu transplant renal, a fost observata o crestere medie de 40% a concentratiilor minime de ciclosporina atunci cand este utilizata concomitent cu amlodipina. Administrarea concomitenta a Sevikar HCT cu ciclosporina poate creste expunerea la ciclosporina. Trebuie luata in considerare monitorizarea concentratiei minime de ciclosporina, in timpul administrarii concomitente cu amlodipina si reducerea dozei de ciclosporina daca este necesar.
Interactiuni potentiale legate de hidroclorotiazida:Utilizare concomitenta nerecomandata
Medicamentele care influenteaza concentratiile plasmatice ale potasiului
Efectul hidroclorotiazidei de depletie a potasiului (vezi pct. 4.4) poate fi potentat de administrarea concomitenta a altor medicamente asociate cu pierdere de potasiu si hipopotasemie (de exemplu alte diuretice care elimina potasiul, laxative, corticosteroizi, ACTH, amfotericina, carbenoxolona, penicilina G sodica sau derivati ai acidului salicilic). Prin urmare, nu este recomandata aceasta utilizare concomitenta.
Utilizare concomitenta care necesita precautie
Saruri de calciu:
Diureticele tiazidice pot determina cresterea concentratiilor plasmatice ale calciului, ca urmare a scaderii excretiei. Daca trebuie prescrise suplimente de calciu, concentratiile plasmatice de calciu trebuie monitorizate, iar doza de calciu trebuie ajustata corespunzator.
Rezinele colestiramina si colestipol:
Absorbtia hidroclorotiazidei este influentata de prezenta rezinelor schimbatoare de anioni.
Glicozide digitalice:
Hipopotasemia sau hipomagneziemia induse de tiazide pot favoriza instalarea de aritmii cardiace induse de digitalice.
Medicamente influentate de modificarile potasemiei:
Se recomanda monitorizarea periodica a potasemiei si ECG atunci cand Sevikar HCT este administrat concomitent cu medicamente influentate de modificarile concentratiilor plasmatice ale potasiului (de exemplu glicozide digitalice si antiaritmice) si cu urmatoarele medicamente care induc torsada varfurilor (tahicardie ventriculara) (inclusiv unele antiaritmice), hipopotasemia fiind un factor predispozant al torsadei varfurilor (tahicardie ventriculara):
Antiaritmicele de clasa Ia (de exemplu chinidina, hidrochinidina, disopiramida)
Antiaritmicele de clasa III (de exemplu amiodarona, sotalol, dofetilida, ibutilida)
Unele antipsihotice (de exemplu tioridazina, clorpromazina, levomepromazina, trifluoperazina, ciamemazina, sulpirida, sultoprida, amisulprida, tiaprida, pimozida, haloperidol, droperidol).
Altele (de exemplu bepridil, cisaprida, difemanil, eritromicina IV, halofantrin, mizolastin, pentamidina, sparfloxacina, terfenadina, vincamina IV).
Miorelaxante nedepolarizante (de exemplu, tubocurarina):
Efectul miorelaxantelor nedepolarizante poate fi potentat de catre hidroclorotiazida.
Medicamente anticolinergice (de exemplu, atropina, biperiden):
Cresterea biodisponibilitatii diureticelor tiazidice prin scaderea motilitatii gastro-intestinale si a ratei de evacuare gastrica.
Medicamente antidiabetice (medicamente orale si insulina):
Tratamentul cu un medicament tiazidic poate influenta toleranta la glucoza. Poate fi necesara ajustarea dozei de medicament antidiabetic (vezi pct. 4.4).
Metformin:
Metforminul trebuie utilizat cu precautie, din cauza riscului de acidoza lactica indusa de o posibila insuficienta renala functionala, legata de hidroclorotiazida.
Beta blocante si diazoxid:
Efectul hiperglicemic al beta blocantelor si diazoxidului poate fi intensificat de tiazide.
Amine presoare (de exemplu, noradrenalina):
Efectul aminelor presoare poate fi diminuat.
Medicamente utilizate in tratamentul gutei (probenecid, sulfinpirazona si alopurinol):
Ajustarea dozei de medicamente uricozurice poate fi necesara, deoarece hidroclorotiazida poate determina cresterea concentratiei plasmatice de acid uric. Poate fi necesara cresterea dozei de probenecid sau sulfinpirazona. Administrarea concomitenta a unui tiazidic poate determina cresterea incidentei reactiilor de hipersensibilitate la alopurinol.
Amantadina:
Tiazidele pot determina cresterea riscului de reactii adverse provocate de amantadina.
Medicamente citotoxice (de exemplu, ciclofosfamida, metotrexat):
Tiazidele pot reduce excretia renala a medicamentelor citotoxice si pot potenta efectele lor mielosupresoare.
Salicilati:
in cazul administrarii de doze mari de salicilati, hidroclorotiazida poate amplifica efectul toxic al salicilatilor asupra sistemului nervos central.
Metildopa:
Au existat raportari izolate de anemie hemolitica survenite in cazul utilizarii concomitente de hidroclorotiazida si metildopa.
Ciclosporina:
Tratamentul concomitent cu ciclosporina poate creste riscul de hiperuricemie si de complicatii de tipul gutei.
Tetracicline:
Administrarea concomitenta de tetracicline si tiazide mareste riscul de crestere a concentratiei plasmatice a ureei, indusa de tetraciclina. Aceasta interactiune nu se aplica, probabil, in cazul administrarii concomitente a doxiciclinei.
Sarcina
SarcinaUtilizarea Sevikar HCT este contraindicata in timpul celui de-al 2-lea si al 3-lea trimestru de sarcina (vezi pct. 4.3 si 4.4).
tinand cont de efectele componentelor individuale ale acestui medicament combinat asupra sarcinii, utilizarea Sevikar HCT nu este recomandata in timpul primului trimestru de sarcina (vezi pct. 4.4).
Olmesartan medoxomil
Utilizarea antagonistilor de angiotensina II nu este recomandata in timpul primului trimestru de sarcina (vezi pct. 4.4). Utilizarea antagonistilor de angiotensina II este contraindicata in timpul celui de-al 2-lea si de-al 3-lea trimestru de sarcina (vezi pct. 4.3 si 4.4). Dovada epidemiologica privind riscul teratogenicitatii dupa expunerea la inhibitori ai ECA in timpul primului trimestru de sarcina nu a fost concludenta; insa, nu poate fi exclusa o crestere mica a riscului. Cu toate ca nu exista date epidemiologice controlate privind riscul determinat de antagonistii receptorului de angiotensina II, pot exista riscuri similare pentru aceasta clasa de medicamente. Cu exceptia cazului in care este considerata esentiala continuarea tratamentului cu antagonisti ai receptorului de angiotensina, pacientele care planuiesc sa ramana gravide trebuie trecute pe tratamente antihipertensive alternative, care au un profil de siguranta stabilit pentru utilizarea in timpul sarcinii. Cand se diagnosticheaza sarcina, tratamentul cu antagonisti ai receptorului de angiotensina II trebuie oprit imediat si, daca este cazul, trebuie initiata terapia alternativa. Expunerea la antagonistii receptorului de angiotensina II in timpul celui de-al 2-lea si de-al 3-lea trimestru de sarcina este cunoscuta ca induce fetotoxicitate la om (functie renala scazuta, oligohidramnios, intarziere a osificarii craniene) si toxicitate neonatala (insuficienta renala, hipotensiune arteriala, hiperpotasemie) (vezi de asemenea pct. 5.3).
Daca expunerea la antagonistii de angiotensina II a survenit incepand din al 2-lea trimestru de sarcina, este recomandata verificarea ecografica a functiei renale si a craniului.
Sugarii ale caror mame au utilizat antagonisti ai receptorului de angiotensina II trebuie monitorizati cu atentie pentru hipotensiune arteriala (vezi de asemenea pct. 4.3 si 4.4).
Hidroclorotiazida
Exista experienta limitata privind utilizarea hidroclorotiazidei in timpul sarcinii, mai ales in primul trimestru. Studiile la animale sunt insuficiente.
Hidroclorotiazida trece bariera placentara. Pe baza mecanismului de actiune farmacologic al hidroclorotiazidei, utilizarea sa in timpul trimestrelor 2 si 3 de sarcina poate afecta perfuzia feto-placentara si poate provoca efecte fetale si neonatale cum sunt icter, tulburari ale echilibrului electrolitic si trombocitopenie.
Hidroclorotiazida nu trebuie utilizata pentru tratamentul edemelor gestationale, hipertensiunii arteriale gestationale sau preeclampsiei din cauza riscului de scadere a volemiei si de hipoperfuzie placentara, administrarea neavand un efect benefic asupra evolutiei bolii.
Hidroclorotiazida nu trebuie utilizata pentru tratamentul hipertensiunii arteriale esentiale la gravide, exceptand rarele situatii in care nu poate fi utilizat niciun alt tratament.
Amlodipina
Datele referitoare la un numar limitat de sarcini expuse nu evidentiaza faptul ca amlodipina sau alti antagonisti ai receptorilor de calciu ar avea un efect nociv asupra sanatatii fatului. Cu toate acestea, poate exista un risc de travaliu prelungit.
AlaptareaSevikar HCT nu este recomandat in timpul alaptarii si sunt preferabile tratamente alternative, cu profiluri de siguranta mai bine stabilite in timpul alaptarii, mai ales in cazul alaptarii unui nou-nascut sau a unui sugar nascut prematur.
Olmesartan se elimina in lapte la femelele de sobolan care alapteaza. Cu toate acestea, la om, nu se cunoaste daca olmesartan trece in laptele matern.
Amlodipina se excreta in laptele uman. Doza primita de sugari din laptele matern a fost estimata la un interval intercuartilar de 3 - 7%, cu un maxim de 15%. Efectul amlodipinei asupra sugarilor nu este cunoscut.
Nu se cunoaste daca amlodipina se elimina in lapte. Blocantele canalelor de calciu similare, de tip dihidropiridinic, se elimina in lapte.
Hidroclorotiazida se excreta in cantitati mici in laptele matern. Deoarece tiazidele in doze mari provoaca intensificarea diurezei pot inhiba producerea de lapte. Utilizarea Sevikar HCT in timpul alaptarii nu este recomandata. Daca Sevikar HCT este utilizat in timpul alaptarii trebuie pastrate cele mai mici doze posibile.
FertilitateaModificari biochimice reversibile la nivelul capului spermatozoidului au fost raportate la unii pacienti tratati cu blocante ale canalelor de calciu. Datele clinice sunt insuficiente in ceea ce priveste un potential efect al amlodipinei asupra fertilitatii. intr-un studiu efectuat la sobolani au fost observate efecte adverse asupra fertilitatii masculine (vezi pct. 5.3)
Condus auto
Nu s-au efectuat studii cu privire la efectele asupra capacitatii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.
Cu toate acestea, trebuie retinut faptul ca, ocazional, ametelile, cefaleea, greata sau fatigabilitatea pot sa apara la pacientii tratati cu medicamente antihipertensive si ca aceste simptome pot afecta capacitatea de reactie.
Se recomanda precautie, in special, la inceputul tratamentului.
Reactii adverse
Siguranta Sevikar HCT a fost investigata in studiile clinice la 7826 pacienti tratati cu olmesartan medoxomil in combinatie cu amlodipina si hidroclorotiazida.
Reactiile adverse din studiile clinice, post-autorizare, studiile de siguranta si raportarile spontane sunt rezumate in tabelul 1 pentru Sevikar HCT precum si pentru componentele individuale olmesartan medoxomil, amlodipina si hidroclorotiazida pe baza profilului de siguranta cunoscut al componentelor.
Cele mai frecvente reactii adverse raportate in timpul tratamentului cu Sevikar HCT sunt edemul periferic, cefaleea si ameteala.
Urmatorii termeni au fost utilizati pentru a clasifica aparitia reactiilor adverse:
Foarte frecvente (≥1/10) Frecvente (≥1/100 si mai mic de 1/10)
Mai putin frecvente (≥1/1000 si mai mic de 1/100) Rare (≥1/10000 si mai mic de 1/1000)
Foarte rare (mai mic de 1/10000)
Cu frecventa necunoscuta (care nu poate fi estimata din datele disponibile)
Tabel 1 : Situatia reactiilor adverse ale Sevikar HCT si componentele individuale
| Clasificare a MedDRA pe aparate,sisteme si organe | Reactii adverse | Frecvente | |||
| Sevikar HCT | Olmesarta n | Amlodipina | HCTZ | ||
| Infectii si infestari | Infectie de cai respiratoriisuperioare | Frecvente | |||
| Rinofaringita | Frecvente | ||||
| Infectie de cai urinare | Frecvente | Frecvente | |||
| Sialoadenita | Rare | ||||
| Tumori benigne, maligne si nespecificate (incluzand chisturi sipolipi) | Cancer cutanat de tip non-melanom (carcinom cu celule bazale si carcinom cu celule scuamoase) | Cu frecventa necunoscuta | |||
| Tulburari hematologic e si limfatice | Leucopenie | Foarte rare | Rare | ||
| Trombocitopenie | Mai putin frecvente | Foarte rare | Rare | ||
| Depresie medulara | Rare | ||||
| Neutropenie/Agranu locitoza | Rare | ||||
| Anemie hemolitica | Rare | ||||
| Anemie aplastica | Rare | ||||
| Tulburari ale sistemului imunitar | Reactii anafilactice | Mai putin frecvente | |||
| Hipersensibilitate medicamentoasa | Foarte rare | ||||
| Tulburari metabolice si de nutritie | Hiperpotasemie | Mai putin frecvente | Rare | ||
| Hipopotasemie | Mai putin frecvente | Frecvente | |||
| Anorexie | Mai putin frecvente | ||||
| Glicozurie | Frecvente | ||||
| Hipercalcemie | Frecvente | ||||
| Hiperglicemie | Foarte rare | Frecvente | |||
| Hipomagnesiemie | Frecvente | ||||
| Hiponatremie | Frecvente | ||||
| Hipocloremie | Frecvente | ||||
| Hipertrigliceridemie | Frecvente | Foarte frecvente | |||
| Hipocolesterolemie | Foarte frecvente | ||||
| Hiperuricemie | Frecvente | Foarte frecvente | |||
| Alcaloza hipocloremica | Foarte rare | ||||
| Hiperamilazemie | Frecvente | ||||
| Tulburari psihice | Confuzie | Rare | Frecvente | ||
| Depresie | Mai putin frecvente | Rare | |||
| Apatie | Rare | ||||
| Iritabilitate | Mai putin frecvente | ||||
| Neliniste | Rare | ||||
| Modificari aledispozitiei (inclusiv anxietate) | Mai putin frecvente | ||||
| Tulburari de somn (inclusiv insomnie) | Mai putin frecvente | Rare | |||
| Tulburari ale sistemului nervos | Ameteala | Frecvente | Frecvente | Frecvente | Frecvente |
| Cefalee | Frecvente | Frecvente | Frecvente | Rare | |
| Ameteala posturala | Mai putin frecvente | ||||
| Presincopa | Mai putin frecvente | ||||
| Disgeuzie | Mai putin frecvente | ||||
| Hipertonie | Foarte rare | ||||
| Hipoestezie | Mai putin frecvente | ||||
| Parestezie | Mai putin frecvente | Rare | |||
| Neuropatie periferica | Foarte rare | ||||
| Somnolenta | Frecvente | ||||
| Sincopa | Mai putin frecvente | ||||
| Convulsii | Rare | ||||
| Pierderea apetitului | Mai putin frecvente | ||||
| Tremor | Mai putinfrecvente |
| Tulburari extrapiramidale | Cu frecventa necunoscuta | ||||
| Tulburari oculare | Tulburari de vedere(inclusiv diplopie, incetosarea vederii) | Frecvente | Rare | ||
| Lacrimare scazuta | Rare | ||||
| Agravarea miopiei | Mai putin frecvente | ||||
| Xantopsie | Rare | ||||
| Miopie acuta, glaucom acut cuunghi inchis (vezi pct. 4.4) | Cu frecventa necunoscuta | ||||
| Efuziune coroidiana | Cu frecventa necunoscuta | ||||
| Tulburari acustice si vestibulare | Vertij | Mai putin frecvente | Mai putin frecvente | Rare | |
| Tinitus | Mai putin frecvente | ||||
| Tulburari cardiace | Palpitatii | Frecvente | Frecvente | ||
| Tahicardie | Mai putin frecvente | ||||
| Infarct miocardic | Foarte rare | ||||
| Aritmie (inclusiv bradicardie, tahicardie ventriculara sifibrilatie atriala) | Mai putin frecvente | Rare | |||
| Angina pectorala | Mai putin frecvente | Mai putin frecvente (incluzand agravarea angineipectorale) | |||
| Tulburari vasculare | Hipotensiune arteriala | Frecvente | Rare | Mai putin frecvente | |
| Hiperemie faciala | Mai putinfrecvente | Frecvente | |||
| Hipotensiune arteriala ortostatica | Mai putin frecvente | ||||
| Vasculita (inclusivangeita necrozanta) | Foarte rare | Rare | |||
| Tromboza | Rare | ||||
| Embolie | Rare | ||||
| Tulburari respiratorii, toracice si mediastinale | Tuse | Mai putin frecvente | Frecvente | Mai putin frecvente | |
| Bronsita | Frecvente | ||||
| Dispnee | Frecvente | Rare | |||
| Faringita | Frecvente | ||||
| Rinita | Frecvente | Mai putin frecvente |
| Pneumonie interstitiala acuta | Rare | ||||
| Detresa respiratorie | Mai putin frecvente | ||||
| Edem pulmonar | Rare | ||||
| Sindromul de detresa respiratorie acuta (ARDS) (vezipct. 4.4.) | Foarte rare | ||||
| Tulburari gastro - intestinale | Diaree | Frecvente | Frecvente | Frecvente | |
| Greata | Frecvente | Frecvente | Frecvente | Frecvente | |
| Constipatie | Frecvente | Frecvente | |||
| Uscaciunea gurii | Mai putin frecvente | Mai putin frecvente | |||
| Durere abdominala | Frecvente | Frecvente | Frecvente | ||
| Modificari ale tranzitului obisnuit (inclusiv diaree siconstipatie) | Frecvente | ||||
| Meteorism | Frecvente | ||||
| Dispepsie | Frecvente | Frecvente | |||
| Gastrita | Foarte rare | ||||
| Iritatie gastrica | Frecvente | ||||
| Gastroenterita | Frecvente | ||||
| Hiperplazie gingivala | Foarte rare | ||||
| Ileus paralitic | Foarte rare | ||||
| Pancreatita | Foarte rare | Rare | |||
| Varsaturi | Mai putin frecvente | Mai putin frecvente | Frecvente | ||
| Enteropatie de tip sprue (vezi pct. 4.4) | Foarte rare | ||||
| Tulburari hepato- biliare | Hepatite | Foarte rare | |||
| Icter (icter colestatic intrahepatic) | Foarte rare | Rare | |||
| Colecistita acuta | Rare | ||||
| Hepatita autoimuna* | Cu frecventa necunoscuta | ||||
| Afectiuni cutanate si ale tesutului subcutanat | Alopecie | Mai putin frecvente | |||
| Angioedem | Rare | Foarte rare | |||
| Dermatita alergica | Mai putin frecvente | ||||
| Eritem multiform | Foarte rare | ||||
| Eritem | Mai putin frecvente |
| Reactii asemanatoare lupusului eritematoscutanat | Rare | ||||
| Exantem | Mai putin frecvente | Mai putin frecvente | |||
| Dermatitaexfoliativa | Foarte rare | ||||
| Hiperhidroza | Mai putin frecvente | ||||
| Reactii defotosensibilitate | Foarte rare | Mai putinfrecvente | |||
| Prurit | Mai putinfrecvente | Mai putinfrecvente | Mai putinfrecvente | ||
| Purpura | Mai putin frecvente | Mai putin frecvente | |||
| Edem Quincke | Foarte rare | ||||
| Eruptie cutanata trazitorie | Mai putin frecvente | Mai putin frecvente | Mai putin frecvente | ||
| Reactivarealupusului eritematos cutanat | Rare | ||||
| Necroliza epidermica toxica | Cu frecventa necunoscuta | Rare | |||
| Decolorare cutanata | Mai putin frecvente | ||||
| Sindrom Stevens- Johnson | Foarte rare | ||||
| Urticarie | Mai putin frecvente | Mai putin frecvente | Mai putin frecvente | ||
| Tulburari musculo- scheletice si ale tesutului conjunctiv | Spasme musculare | Frecvente | Rare | Frecvente | |
| Umflarea articulatiilor | Frecvente | ||||
| Slabiciune musculara | Mai putin frecvente | Rare | |||
| Umflarea gleznelor | Frecvente | ||||
| Artralgie | Mai putin frecvente | ||||
| Artrita | Frecvente | ||||
| Durere lombara | Frecvente | Mai putin frecvente | |||
| Pareza | Rare | ||||
| Mialgie | Mai putin frecvente | Mai putin frecvente | |||
| Dureri osoase | Frecvente | ||||
| Tulburari renale si ale cailor urinare | Polachiurie | Frecvente | |||
| Cresterea frecventei urinarii | Mai putin frecvente | ||||
| Insuficienta renala acuta | Rare | ||||
| Hematurie | Frecvente | ||||
| Tulburari de mictiune | Mai putin frecvente |
| Nicturie | Mai putin frecvente | ||||
| Nefrita interstitiala | Rare | ||||
| Insuficienta renala | Rare | Rare | |||
| Tulburari ale aparatului genital sisanului | Disfunctie erectila | Mai putin frecvente | Mai putin frecvente | Mai putin frecvente | |
| Ginecomastie | Mai putin frecvente | ||||
| Tulburari generale si la nivelul locului de administrare | Astenie | Frecvente | Mai putin frecvente | Frecvente | |
| Edem periferic | Frecvente | Frecvente | |||
| Fatigabilitate | Frecvente | Frecvente | Frecvente | ||
| Durere toracica | Frecvente | Mai putin frecvente | |||
| Febra | Rare | ||||
| Simptome asemanatoare gripei | Frecvente | ||||
| Letargie | Rare | ||||
| Stare de rau | Mai putin frecvente | Mai putin frecvente | |||
| Edem | Foarte frecvente | ||||
| Durere | Frecvente | Mai putin frecvente | |||
| Edem facial | Mai putin frecvente | ||||
| Investigatii diagnostice | Cresterea creatininei sanguine | Frecvente | Rare | Frecvente | |
| Cresterea ureeisanguine | Frecvente | Frecvente | Frecvente | ||
| Cresterea acidului uric | Frecvente | ||||
| Scaderea potasiuluisanguin | Mai putinfrecvente | ||||
| Cresterea gama glutamil transferazei | Mai putin frecvente | ||||
| Cresterea alaninaminotransferazei | Mai putinfrecvente | ||||
| Cresterea aspartat aminotransferazei | Mai putin frecvente | ||||
| Cresterea enzimelor hepatice | Frecvente | Foarte rare (cea mai mare partein legatura cu colestaza) | |||
| Cresterea creatin fosfokinazei serice | Frecvente | ||||
| Scaderea greutatii corporale | Mai putin frecvente | ||||
| Cresterea greutatii corporale | Mai putin frecvente |
*Cazuri de hepatita autoimuna cu o latenta de la cateva luni pana la cativa ani au fost raportate dupa punerea pe piata, care au fost reversibile dupa retragerea olmesartanului.
Cazuri izolate de rabdomioliza, au fost raportate in asociere temporala cu administrarea de blocanti ai receptorilor angiotensinei II. La pacientii tratati cu amlodipina au fost raportate cazuri izolate de sindrom extrapiramidal.
Cancer cutanat de tip non-melanom: Pe baza datelor disponibile obtinute din studiile epidemiologice, a fost observata o asociere intre HCTZ si NMSC dependenta de doza cumulativa (vezi si pct. 4.4 si 5.1).
Alte reactii adverse raportate fie in studiile clinice, fie din datele de dupa punerea pe piata referitoare la utilizarea unei combinatii in doza fixa de olmesartan medoxomil si amlodipina si care nu au fost raportate deja in cazul administrarii Sevikar HCT, al monoterapiei cu olmesartan medoxomil sau al monoterapiei cu amlodipina sau raportate intr-o frecventa mai mare pentru dubla combinatie (Tabel 2):
Tabel 2: Combinatia in doza fixa de olmesartan medoxomil si amlodipina
| Clasificarea pe aparate, sisteme si organe | Frecventa | Reactii adverse |
| Tulburari ale sistemului imunitar | Rare | Hipersensibilitate medicamentoasa |
| Tulburari gastro- intestinale | Mai putin frecvente | Durere la nivelul abdomenului superior |
| Tulburari ale aparatului genital si sanului | Mai putin frecvente | Libido scazut |
| Tulburari generale si la nivelul locului de administrare | Frecvente | Edem cu godeu |
| Mai putin frecvente | Letargie | |
| Tulburari musculo- scheletice si ale tesutuluiconjunctiv | Mai putin frecvente | Dureri ale extremitatilor |
Alte reactii adverse raportate fie in studiile clinice, fie din datele de dupa punerea pe piata referitoare la utilizarea unei combinatii in doza fixa de olmesartan medoxomil si hidroclorotiazida si care nu au fost raportate deja in cazul administrarii Sevikar HCT, al monoterapiei cu olmesartan medoxomil sau al monoterapiei cu hidroclorotiazida sau care au fost raportate in frecvente mai mari pentru dubla combinatie (Tabel 3):
Tabel 3: Combinatia in doza fixa de olmesartan medoxomil si hidroclorotiazida
| Clasificarea pe aparate, sisteme si organe | Frecventa | Reactii adverse |
| Tulburari ale sistemului nervos | Rare | Tulburari ale constientei (cum ar fi pierdere a constientei) |
| Afectiuni cutanate si ale tesutului subcutanat | Mai putin frecvente | Eczeme |
| Tulburari musculo- scheletice si ale tesutuluiconjunctiv | Mai putin frecvente | Dureri ale extremitatilor |
| Investigatii diagnostice | Rare | Scaderi minore ale valorilor medii ale hemoglobinei si hematocritului |
Raportarea reactiilor adverse suspectate
Raportarea reactiilor adverse suspectate dupa autorizarea medicamentului este importanta. Acest lucru permite monitorizarea continua a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesionistii din domeniul sanatatii sunt rugati sa raporteze orice reactie adversa suspectata la
Agentia Nationala a Medicamentului si a Dispozitivelor Medicale din Romania Str. Aviator Sanatescu nr. 48, sector 1
Bucuresti 011478- RO e-mail: adr@anm.ro Website: www.anm.ro
Supradozaj
Simptome:
Doza maxima recomandata de Sevikar HCT este de 40 mg/10 mg/25 mg o data pe zi. Nu exista informatii legate de supradozajul cu Sevikar HCT la om. Cel mai probabil efect al supradozajului cu Sevikar HCT este hipotensiunea arteriala.
Cele mai probabile efecte ale supradozajului cu olmesartan medoxomil sunt hipotensiunea arteriala si tahicardia; poate fi intalnita bradicardie, daca survine stimularea parasimpatica (vagala).
Este de asteptat ca supradozajul cu amlodipina sa duca la vasodilatatie periferica excesiva, cu hipotensiune arteriala marcata si o posibila tahicardie reflexa. S-a raportat o hipotensiune arteriala sistemica marcata si potential prelungita, mergand pana la soc, cu evolutie letala.
Edemul pulmonar non-cardiogen a fost raportat rar ca o consecinta a supradozajului cu amlodipina, care se poate manifesta cu un debut intarziat (24-48 de ore dupa ingestie) si necesita suport ventilator. Masurile initiale de resuscitare (inclusiv supraincarcarea cu lichide) pentru a mentine perfuzia si debitul cardiac pot fi factori precipitanti.
Supradozajul cu hidroclorotiazida este asociat cu depletie electrolitica (hipopotasemie, hipocloremie) si deshidratare, ca urmare a diurezei excesive. Cele mai frecvente semne si simptome de supradozaj sunt greata si somnolenta. Hipopotasemia poate duce la spasme musculare si/sau poate accentua aritmiile cardiace asociate cu utilizarea concomitenta de glicozide digitalice sau de anumite medicamente antiaritmice.
Tratament:
in cazul supradozajului cu Sevikar HCT, tratamentul trebuie sa fie simptomatic si de sustinere a functiilor vitale. Abordarea terapeutica depinde de durata de la ingestie si de severitatea simptomelor.
Daca ingestia este recenta, poate fi luat in considerare lavajul gastric. La subiectii sanatosi, s-a demonstrat faptul ca administrarea de carbune activat imediat sau pana la 2 ore dupa ingestia amlodipinei reduce marcat absorbtia amlodipinei.
Hipotensiunea arteriala semnificativa clinic aparuta ca urmare a unui supradozaj cu Sevikar HCT necesita sustinere activa a sistemului cardiovascular, inclusiv monitorizarea atenta a functiei cardiace si pulmonare, pozitionarea pacientului in decubit dorsal cu picioarele ridicate si urmarirea cu atentie a volemiei si a debitului urinar. Administrarea unui vasoconstrictor poate fi de ajutor in refacerea tonusului vascular si a tensiunii arteriale, cu conditia sa nu existe contraindicatii ale utilizarii sale. Gluconatul de calciu administrat intravenos poate fi benefic in inversarea efectelor blocadei canalelor de calciu.
Electrolitii serici si creatininemia trebuie monitorizate frecvent. Daca survine hipotensiunea arteriala, pacientul trebuie pozitionat in decubit dorsal si se vor administra rapid substituenti volemici si electrolitici.
Deoarece amlodipina se leaga in proportie mare de proteinele plasmatice, probabil, dializa nu este utila. Proportia in care olmesartan sau hidroclorotiazida pot fi dializate nu este cunoscuta.
Gradul in care olmesartan si hidroclorotiazida sunt eliminate prin hemodializa nu a fost stabilit.
Proprietati farmacologice
Proprietati farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutica: antagonisti de angiotensina II, blocante ale canalelor de calciu si diuretice, codul ATC: C09DX03.
Sevikar HCT este o combinatie in doza fixa dintre un antagonist al receptorului de angiotensina II, olmesartan medoxomil, un blocant al canalelor de calciu, besilatul de amlodipina si un diuretic tiazidic, hidroclorotiazida. Combinatia acestor componente are un efect antihipertensiv aditiv, reducand tensiunea arteriala intr-o mai mare masura decat fiecare componenta in parte.
Olmesartan medoxomil este un antagonist selectiv al receptorului de angiotensina II (tipul AT1), activ pe cale orala. Angiotensina II este principalul hormon vasoactiv al sistemului renina-angiotensina-aldosteron si joaca un rol semnificativ in fiziopatologia hipertensiunii arteriale. Efectele angiotensinei II includ vasoconstrictie, stimulare a sintezei si eliberarii de aldosteron, stimulare cardiaca si reabsorbtie renala a sodiului. Olmesartan blocheaza efectele vasoconstrictoare si de secretie de aldosteron ale angiotensinei II, prin blocarea legarii acesteia de receptorul AT1 la nivelul tesuturilor, incluzand muschii netezi vasculari si glanda corticosuprarenala. Actiunea olmesartan este independenta de sursa sau calea de sinteza a angiotensinei II. Antagonizarea selectiva a receptorilor de angiotensina II (AT1) de catre olmesartan duce la cresteri ale concentratiilor plasmatice de renina si ale concentratiilor de angiotensina I si II, precum si un grad de scadere a concentratiilor plasmatice de aldosteron.
in hipertensiunea arteriala, olmesartan medoxomil provoaca o reducere de durata si dependenta de doza a tensiunii arteriale. Nu a existat nicio dovada de hipotensiune arteriala dupa administrarea primei doze, de tahifilaxie in timpul tratamentului de lunga durata sau de revenire a hipertensiunii arteriale dupa intreruperea brusca a tratamentului.
Administrarea o data pe zi de olmesartan medoxomil furnizeaza o reducere eficace si lina a tensiunii arteriale, pe durata a 24 ore. Administrarea o data pe zi a determinat scaderi ale tensiunii arteriale similare cu cele obtinute dupa administrarea de doua ori pe zi, in aceeasi doza zilnica totala.
in cazul tratamentului continuu, reducerile maxime ale tensiunii arteriale sunt obtinute la 8 saptamani dupa initierea terapiei, cu toate ca un procent substantial al efectului hipotensor se observa deja dupa 2 saptamani de tratament.
Efectul olmesartan medoxomil asupra mortalitatii si morbiditatii nu este inca cunoscut.
Studiul randomizat de prevenire a microalbuminuriei diabetice cu olmeasartan (ROADMAP) pe 4447 pacienti cu diabet zaharat de tip 2, normo-albuminurie si cel putin un factor suplimentar de risc cardiovascular a investigat daca tratamentul cu olmesartan ar putea intarzia instalarea microalbuminuriei. in timpul urmaririi pe o durata medie de 3,2 ani, pacientii au primit olmesartan sau placebo, in plus fata de alte medicamente antihipertensive, cu exceptia inhibitorilor ECA sau BRA.
Studiul a demonstrat o reducere semnificativa a riscului, in obiectivul primar, in timpul pana la debutul microalbuminuriei in favoarea olmesartan. Dupa ajustarea diferentelor de tensiune arteriala scaderea acestui risc nu a mai fost semnificativa din punct de vedere statistic. 8,2% (178 din 2160) din pacientii din grupul olmesartan medoxomil si 9,8% (210 din 2139) in grupul placebo au dezvoltat microalbuminurie. Pentru obiectivele secundare, evenimente cardiovasculare au avut loc la 96 pacienti (4,3%) cu olmesartan si la 94 pacienti (4,2%), cu placebo. Incidenta mortalitatii de cauza cardiovasculara a fost mai mare cu olmesartan, comparativ cu tratamentul cu placebo (15 pacienti (0,7%) fata de 3 pacienti (0,1%)), in ciuda ratelor similare de accident vascular cerebral non-letal (14 pacienti (0,6%) fata de 8 pacienti (0,4%)), infarct miocardic non- letal (17 pacienti (0,8%) fata de 26 pacienti (1,2%)) si mortalitate de cauza non- cardiovasculara (11 pacienti (0,5%) fata de 12 pacienti (0,5%)). Mortalitatea generala cu olmesartan a crescut numeric (26 pacienti (1,2%) fata de 15 pacienti (0,7%)), care a fost determinata in principal de catre un numar mai mare de evenimente cardiovasculare letale.
Studiul privind reducerea incidentei de boala renala in stadiul cel mai avansat in nefropatia diabetica (ORIENT) a investigat efectele olmesartan asupra rezultatelor renale si cardiovasculare la 577 pacienti japonezi si chinezi cu diabet zaharat de tip 2 cu nefropatie cunoscuta. in timpul urmaririi medii de 3,1 ani,
pacientii au primit olmesartan sau placebo, in plus fata de alte medicamente antihipertensive, inclusiv inhibitori ai ECA.
Obiectivul primar compus (timpul pana la primul eveniment de dublare a creatininei serice, boala renala in stadiul cel mai avansat, toate cauzele de mortalitate), a avut loc la 116 pacienti din grupul cu olmesartan (41,1%) si 129 pacienti din grupul placebo (45,4%) (HR 0,97 (95% CI 0,75-1,24); p = 0,791). Obiectivul secundar cardiovascular compus a aparut la 40 pacienti tratati cu olmesartan (14,2%) si la 53 pacienti carora li s-a administrat placebo (18,7%). Acest obiectiv compus cardiovascular a inclus decesul de cauza cardiovasculara la 10 (3,5%) dintre pacientii care au primit olmesartan fata de 3 (1,1%) dintre cei care au primit placebo, mortalitatea generala 19 (6,7%) fata de 20 (7,0%), accident vascular cerebral non-letal 8
(2,8%) comparativ cu 11 (3,9%) si respectiv, infarct miocardic non-letal 3 (1,1%) fata de 7 (2,5%).
Componenta amlodipina din compozitia Sevikar HCT este un blocant al canalelor de calciu care inhiba influxul transmembranar de ioni de calciu prin canalele potential-dependente de tip L de la nivelul cordului si muschilor netezi. Datele experimentale indica faptul ca amlodipina se leaga si de locurile de legare dihidropiridinice si de cele non-dihidropiridinice. Amlodipina este relativ vasoselectiva, cu un efect mai mare asupra celulelor musculare netede vasculare decat asupra celulelor musculare cardiace. Efectul antihipertensiv al amlodipinei este urmare a efectului relaxant direct asupra muschiului neted arterial, fapt ce duce la o scadere a rezistentei periferice si, astfel, a tensiunii arteriale.
La pacientii hipertensivi, amlodipina provoaca o reducere dependenta de doza, de lunga durata a tensiunii arteriale. Nu au existat dovezi de hipotensiune arteriala dupa administrarea primei doze, de tahifilaxie in timpul tratamentului de lunga durata sau de hipertensiune arteriala de rebound dupa intreruperea brusca a terapiei.
Dupa administrarea de doze terapeutice la pacientii cu hipertensiune arteriala, amlodipina produce o scadere eficace a tensiunii arteriale in decubit dorsal, in pozitie sezand si in ortostatism. Utilizarea de lunga durata a amlodipinei nu este asociata cu modificari semnificative ale frecventei cardiace sau ale concentratiilor plasmatice de catecolamine. La pacientii cu hipertensiune arteriala cu functie renala normala, dozele terapeutice de amlodipina reduc rezistenta vasculara renala, cresc rata de filtrare glomerulara si au efect asupra fluxului plasmatic renal, fara modificarea fractiei de filtrare sau proteinuriei.
in studiile de hemodinamica efectuate la pacientii cu insuficienta cardiaca si in studiile clinice bazate pe teste de efort efectuate la pacienti cu insuficienta cardiaca clasa II-IV NYHA, s-a constatat faptul ca amlodipina nu produce nici o deteriorare clinica, masurata prin toleranta la exercitii fizice, fractia de ejectie ventriculara stanga si prin semne si simptome clinice.
intr-un studiu placebo controlat (PRAISE), destinat sa evalueze pacientii cu insuficienta cardiaca clasa III- IV NYHA, tratati cu digitalice, diuretice si inhibitori ai ECA, s-a evidentiat faptul ca amlodipina nu a determinat o crestere a riscului de mortalitate si morbiditate la pacientii cu insuficienta cardiaca.
intr-un studiu de urmarire (PRAISE-2) efectuat cu amlodipina la pacientii cu insuficienta cardiaca clasa III si IV NYHA, fara simptome clinice sau elemente obiective sugestive pentru o afectiune ischemica subiacenta, tratati deja cu doze stabile de inhibitori ai ECA, digitalice si diuretice, amlodipina nu a avut niciun efect asupra mortalitatii cardiovasculare si totale. La acest grup special de pacienti, administrarea de amlodipina s-a asociat cu un numar crescut de raportari de edem pulmonar, in pofida inexistentei vreunei diferente in ceea ce priveste incidenta agravarii insuficientei cardiace, comparativ cu placebo.
Un studiu randomizat dublu-orb, de morbiditate-mortalitate numit Tratament Antihipertensiv si Hipolipemiant pentru Prevenirea Infarctului Miocardic (ALLHAT) a fost efectuat pentru a compara cele mai noi tratamente medicamentoase: amlodipina 2,5-10 mg/zi (blocant al canalelor de calciu) sau lisinopril 10-40 mg/zi (inhibitor ECA), ca prima linie de tratament fata de diureticul-tiazidic, clortalidona 12,5-25 mg/zi, in hipertensiunea arteriala usoara pana la moderata.
Un total de 33.357 pacienti hipertensivi cu varsta de 55 ani sau peste au fost randomizati si urmaritipe o perioada medie de 4,9 ani. Pacientii au avut cel putin un factor suplimentar de risc de BC, inclusiv infarct miocardic in antecedente sau accident vascular cerebral (mai mare 6 luni inainte de inscrierea in studiu) sau alte
BCV aterosclerotice documentate (in total 51,5%), diabet de tip 2 (36,1%), HDL-C mai mic 35 mg / dl (11,6%), hipertrofia ventriculara stanga diagnosticata prin electrocardiograma sau ecocardiografie (20,9%), fumatul la momentul studiului (21,9%).
Obiectivul primar a fost o asociere de BC letala sau infarct miocardic non-letal. Nu a fost nicio diferenta semnificativa in cazul obiectivului primar intre tratamentul pe baza de amlodipina si tratamentul pe baza de clortalidona: RR 0,98, 95% CI (0,90 – 1,07), p = 0,65. Printre obiectivele secundare, incidenta insuficientei cardiace (componenta a unei combinatii cardiovasculare) a fost semnificativ mai mare in grupul cu amlodipina comparativ cu grupul cu clortalidona (10,2% fata de 7,7%, RR 1,38, 95% CI [1,25- 1,52] p mai mic 0,001). Cu toate acestea, nu a existat nicio diferenta semnificativa in mortalitatea de toate cauzele intre tratamentul cu amlodipina si cel pe baza de clortalidona (RR 0,96 95% CI [0,89-1,02] p=0,20).
Hidroclorotiazida este un diuretic tiazidic. Mecanismul efectului antihipertensiv al diureticelor tiazidice nu este complet cunoscut. Tiazidele influenteaza mecanismele tubulare renale ale reabsorbtiei de electroliti, crescand in mod direct excretia de sodiu si clor, in cantitati aproximativ echivalente. Actiunea diuretica a hidroclorotiazidei reduce volumul plasmatic, creste activitatea reninei plasmatice si creste secretia de aldosteron, cu cresteri consecutive ale eliminarii urinare de potasiu si bicarbonat si scaderi ale potasemiei. Legatura renina-aldosteron este mediata de angiotensina II si, ca urmare, administrarea concomitenta a unui antagonist al receptorului de angiotensina II tinde sa inverseze eliminarea de potasiu asociata cu utilizarea de diuretice tiazidice. in cazul hidroclorotiazidei, debutul diurezei apare la aproximativ 2 ore de la utilizare, efectul maxim survine la aproximativ 4 ore dupa administrarea dozei iar actiunea persista aproximativ 6-12 ore.
Studiile epidemiologice au demonstrat faptul ca tratamentul de lunga durata cu hidroclorotiazida administrata in monoterapie reduce riscul de morbiditate si mortalitate cardiovasculara.
Rezultate ale studiilor clinice
intr-un studiu placebo controlat, randomizat cu durata de 12 saptamani, cu un grup paralel de 2492 pacienti (67% pacienti caucazieni), tratamentul cu Sevikar HCT 40 mg/10 mg/25 mg a dus la scaderi semnificativ mai mari ale tensiunii arteriale sistolice si diastolice comparativ cu tratamentul cu oricare dintre combinatiile duble respective, olmesartan medoxomil 40 mg plus amlodipina 10 mg, olmesartan medoxomil 40 mg plus hidroclorotiazida 25 mg si amlodipina 10 mg plus hidroclorotiazida 25 mg.
Efectul hipotensiv suplimentar al Sevikar HCT 40 mg/10 mg/25 mg comparativ cu combinatiile duble analoge a avut valori cuprinse intre -3,8 si -6,7 mmHg pentru tensiunea arteriala diastolica si intre -7,1 si - 9,6 mmHg pentru tensiunea arteriala sistolica in pozitia sezand si a survenit in primele 2 saptamani.
Procentul de pacienti care ating valoarea tinta a tensiunii arteriale (mai mic 140/90 mmHg pentru pacientii non- diabetici si mai mic 130/80 mmHg pentru pacientii cu diabet zaharat) la saptamana 12 a variat intre 34,9% si 46,6% in loturile cu tratament cu combinatii duble, comparativ cu 64,3% in grupul de tratament cu I Sevikar HCT 40 mg/10 mg/25 mg.
intr-un al doilea studiu cu grup paralel, dublu-orb, randomizat, la 2690 pacienti (99,9% pacienti caucazieni), tratamentul cu Sevikar HCT (20 mg / 5 mg/12,5 mg, 40 mg / 5 mg/12,5 mg, 40 mg /
5 mg/25 mg, 40 mg/10 mg/12,5 mg, 40 mg/10 mg/25 mg) a condus la reducerea semnificativ mai mare a tensiunii arteriale diastolice si sistolice, comparativ cu combinatiile duble corespunzatoare, olmesartan medoxomil 20 mg plus amlodipina 5 mg, olmesartan medoxomil 40 mg plus amlodipina 5 mg si olmesartan medoxomil 40 mg plus amlodipina 10 mg dupa 10 saptamani de tratament.
Efectul suplimentar de reducere a tensiunii arteriale cu Sevikar HCT, comparativ cu combinatiile duble corespunzatoare a fost intre -1,3 si -1,9 mmHg pentru tensiunea diastolica si intre -2,7 si -4,9 mmHg pentru tensiunea arteriala sistolica.
Proportiile de pacienti care au atins nivelul tensiunii arteriale dorit (mai mic 140/90 mmHg pentru pacienti non-diabetici si mai mic 130/80 mmHg pentru pacientii cu diabet zaharat), in saptamana a 10 a, a variat de la 42,7% la 49,6% pentru grupurile tratate cu dubla combinatie, comparativ cu 52,4% la 58,8% pentru Sevikar HCT.
intr-un studiu randomizat, dublu-orb, studiu adaugat la 808 pacienti (99,9% pacienti caucazieni) cu tensiunea arteriala controlata neadecvat dupa 8 saptamani de tratament cu olmesartan medoxomil 40 mg plus amlodipina 10 mg, combinatie dubla tratamentul cu Sevikar HCT a dus la o reducere numerica aditionala a tensiunii arteriale la -1,8/-1,0 mmHg la tratamentul cu Sevikar HCT
40 mg/10 mg/12,5 mg si o reducere aditionala importanta statistic a tensiunii arteriale la -3,6/-
2,8 mmHg la tratamentul cu Sevikar HCT 40 mg/10 mg/25 mg, comparativ cu olmesartan medoxomil 40 mg plus amlodipina 10 mg, combinatia dubla.
Tratamentul cu Sevikar HCT 40 mg/10 mg/25 mg tripla combinatie a condus la un procent statistic semnificativ mai mare de subiecti care si-au atins scopul privind tensiunea arteriala comparativ cu olmesartan medoxomil 40 mg plus amlodipina 10 mg, terapia cu dubla combinatie, (41,3% fata de 24,2%); in timp ce tratamentul cu Sevikar HCT 40 mg/10 mg/12,5 mg, terapia cu tripla combinatie a dus la un procent numeric mai mare de subiecti care si-au atins obiectivul privind tensiunea arteriala, comparativ cu olmesartan medoxomil 40 mg plus amlodipina 10 mg terapie cu dubla combinatie (29,5% fata de 24,2%) la subiectii controlati in mod neadecvat cu terapia in combinatie dubla.
Efectul antihipertensiv al Sevikar HCT a fost similar, indiferent de varsta si sex ca si la pacientii cu si fara diabet zaharat.
Alte informatii:
Doua studii extinse, randomizate, controlate (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial/Studiu cu criteriu final global de evaluare, efectuat cu telmisartan administrat in monoterapie sau in asociere cu ramipril) si VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes/Evaluare a nefropatiei din cadrul diabetului zaharat, efectuata de Departamentul pentru veterani)) au investigat administrarea concomitenta a unui inhibitor al ECA si a unui blocant al receptorilor de angiotensina II.
ONTARGET este un studiu efectuat la pacientii cu antecedente de afectiune cardiovasculara sau cerebrovasculara sau cu diabet zaharat de tip 2, insotite de dovezi ale afectarii de organ. VA NEPHRON- D este un studiu efectuat la pacientii cu diabet zaharat de tip 2 si nefropatie diabetica.
Aceste studii nu au evidentiat efecte benefice semnificative asupra rezultatelor renale si/sau cardiovasculare sau asupra mortalitatii, in timp ce s-a observat un risc crescut de hiperkaliemie, afectare renala acuta si/sau hipotensiune arteriala, comparativ cu monoterapia. Date fiind proprietatile lor farmacodinamice similare, aceste rezultate sunt relevante, de asemenea, pentru alti inhibitori ai ECA si blocanti ai receptorilor de angiotensina II.
Prin urmare, inhibitorii ECA si blocantii receptorilor de angiotensina II nu trebuie administrati concomitent la pacientii cu nefropatie diabetica.
ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints/Studiu efectuat cu aliskiren, la pacienti cu diabet zaharat de tip 2, care a utilizat criterii finale de evaluare in boala cardiovasculara sau renala) este un studiu conceput sa testeze beneficiul adaugarii aliskiren la un tratament standard cu un inhibitor al ECA sau un blocant al receptorilor de angiotensina II la pacientii cu diabet zaharat de tip 2 si afectiune renala cronica, afectiune cardiovasculara sau ambele. Studiul a fost incheiat prematur din cauza unui risc crescut de aparitie a evenimentelor adverse. Decesul si accidentul vascular cerebral din cauze cardiovasculare au fost mai frecvente numeric in cadrul grupului in care s-a administrat aliskiren, decat in cadrul grupului in care s-a administrat placebo, iar evenimentele adverse si evenimentele adverse grave de interes (hiperkaliemie, hipotensiune arteriala si afectarea functiei renale) au fost raportate mai frecvent in cadrul grupului in care s-a administrat aliskiren decat in cadrul grupului in care s-a administrat placebo.
Cancer cutanat de tip non-melanom:
Pe baza datelor disponibile obtinute din studiile epidemiologice, a fost observata o asociere intre HCTZ si NMSC, dependenta de doza cumulativa. Un studiu a inclus o populatie care a constat din 71 533 de cazuri de BCC si din 8 629 de cazuri de SCC, corespunzand unei populatii de control de 1 430 833 si respectiv 172 462. Dozele mari de HCTZ (≥ 50 000 mg cumulativ) au fost asociate cu un RR ajustat de 1,29 (Ii 95 %: 1,23-1,35) pentru BCC si de 3,98 (Ii 95 %: 3,68- 4,31) pentru SCC. A fost observata o relatie clara doza cumulativa- raspuns, atat pentru BCC, cat si pentru SCC. Un alt studiu a indicat o posibila asociere intre cancerul de buza (SCC) si expunerea la HCTZ: 633 de cazuri de cancer de buza au corespuns unei populatii de control de 63 067,
folosind o strategie de esantionare din grupul expus riscului. A fost demonstrata o relatie clara doza cumulativaraspuns, cu un RR de 2,1 (Ii 95 %: 1,7-2,6) care a crescut la un RR de 3,9 (3,0-4,9) pentru doze mari (~25 000 mg) si RR de 7,7 (5,7-10,5) pentru doza cumulativa cea mai mare (~100 000 mg) (vezi si pct. 4.4).
Proprietati farmacocinetice
Administrarea concomitenta de olmesartan medoxomil, amlodipina si hidroclorotiazida nu a avut efecte semnificative clinic asupra farmacocineticii niciuneia dintre componente, la subiectii sanatosi.
Dupa administrare pe cale orala de Sevikar HCT la subiectii sanatosi normali, concentratiile plasmatice maxime ale olmesartan, amlodipina si hidroclorotiazida se ating in aproximativ 1,5 – 3 ore, 6 – 8 ore si, respectiv, 1,5 – 2 ore. Frecventa si gradul absorbtiei olmesartan medoxomil, amlodipina si hidroclorotiazida din compozitia Sevikar HCT sunt similare cu cele observate in cazul administrarii combinatiei fixe duble de olmesartan medoxomil cu amlodipina impreuna cu hidroclorotiazida administrata sub forma de comprimate cu o singura substanta activa sau cu cele observate atunci cand se utilizeaza o combinatie fixa dubla de olmesartan medoxomil cu hidroclorotiazida impreuna cu amlodipina administrata sub forma de comprimate cu o singura substanta activa . Alimentele nu influenteaza biodisponibilitatea Sevikar HCT.
Olmesartan medoxomil
Absorbtie si distributie:
Olmesartan medoxomil este un promedicament. Este transformat rapid in metabolitul activ farmacologic, olmesartan, de catre esterazele din mucoasa intestinala si din sangele portal in timpul absorbtiei din tractul gastro-intestinal. Nu s-au detectat in plasma sau emonctorii olmesartan medoxomil nemodificat sau catena de medoxomil nemodificata. Biodisponibilitatea absoluta medie a olmesartan din forma farmaceutica comprimat a fost de 25,6%.
Valoarea medie a concentratiei plasmatice maxime (Cmax) de olmesartan se atinge la aproximativ 2 ore dupa administrarea pe cale orala de olmesartan medoxomil, iar concentratiile plasmatice de olmesartan cresc aproximativ liniar cu cresterea dozelor unice administrate oral, de pana la aproximativ 80 mg.
Alimentele au efect minim asupra biodisponibilitatii olmesartan si, ca urmare, olmesartan medoxomil se poate administra cu sau fara alimente.
Nu s-au observat diferente semnificative clinic legate de sex, in ceea ce priveste farmacocinetica olmesartan.
Olmesartan se leaga in proportie mare de proteinele plasmatice (99,7%), insa potentialul de interactiuni semnificative clinic prin deplasarea de pe proteinele de legare dintre olmesartan si alte substante active care se leaga in proportie mare administrate concomitent este mic (confirmat prin absenta interactiunilor semnificative clinic dintre olmesartan medoxomil si warfarina). Legarea olmesartan de celulele sanguine este neglijabila. Volumul de distributie mediu dupa administrarea pe cale intravenoasa este mic (16 –
29 l).
Metabolizare si eliminare:
Clearance-ul plasmatic total al olmesartan a fost in mod obisnuit de 1,3 l/ora (CV 19%) si a fost relativ lent, comparativ cu fluxul hepatic sanguin (aproximativ 90 l/ora). Dupa administrarea orala a unei doze unice de olmesartan medoxomil marcata cu 14C, 10-16% din radioactivitatea dozei administrate a fost excretata in urina (majoritatea in urmatoarele 24 ore de la administrarea dozei) si restul radioactivitatii recuperate a fost excretata in materii fecale. tinand cont de biodisponibilitatea de 25,6%, se poate calcula ca olmesartan absorbit este eliminat atat prin excretie renala (aproximativ 40%) cat si prin excretie hepato- biliara (aproximativ 60%). Toata radioactivitatea recuperata a fost identificata drept olmesartan. Nu s-a identificat niciun alt metabolit semnificativ. Recircularea entero-hepatica a olmesartan este minima.
Deoarece un procent mare de olmesartan este excretat pe cale biliara, utilizarea la pacientii cu obstructie biliara este contraindicata (vezi pct. 4.3).
Timpul de injumatatire plasmatica prin eliminare al olmesartan variaza intre 10 si 15 ore, dupa administrarea orala de doze repetate. Starea de echilibru a fost atinsa dupa 2-5 zile de administrare si nu s-a observat acumulare suplimentara dupa 14 zile de administrare repetata. Clearance-ul renal a fost de aproximativ 0,5 – 0,7 l/ora si a fost independent de doza.
Interactiuni medicamentoase:
Colesevelam, chelator al acizilor biliari:
Administrarea concomitenta de 40 mg olmesartan medoxomil si 3750 mg de clorhidrat de colesevelam la subiecti sanatosi a dus la reducerea cu 28% a Cmax si reducerea de 39% a ASC a olmesartan. Scaderea efectelor, reducerea cu 4% a Cmax si cu 15% a ASC s-au observat cand olmesartan medoxomil a fost administrat cu 4 ore inainte de clorhidratul de colesevelam. Timpul de injumatatire plasmatica prin eliminare al olmesartan a fost redus cu 50-52% indiferent daca este administrat concomitent sau cu 4 ore inainte de clorhidratul de colesevelam (vezi pct. 4.5).
Amlodipina
Absorbtie si distributie:
Dupa administrarea orala de doze terapeutice, amlodipina este bine absorbita cu niveluri sanguine de varf intre 6-12 ore post doza. Biodisponibilitatea absoluta a fost estimata a fi intre 64 si 80%. Volumul de distributie este de aproximativ 21 l/kg. Studiile in vitro au aratat ca aproximativ 97,5% din amlodipina circulanta este legata de proteinele plasmatice.
Absorbtia amlodipinei nu este afectata de aportul concomitent de alimente.
Metabolizare si eliminare:
Timpul terminal de injumatatire plasmatica prin eliminare este de aproximativ 35-50 ore si este semnificativ pentru doza de o administrare pe zi. Amlodipina este metabolizata in ficat, in proportie mare la metaboliti inactivi din care 10% compusul de baza si 60% metaboliti sunt excretati in urina.
Hidroclorotiazida
Absorbtie si distributie:
Dupa administrarea pe cale orala a combinatiei olmesartan medoxomil si hidroclorotiazida, durata de timp mediana pana la atingerea concentratiilor plasmatice maxime de hidroclorotiazida a fost de 1,5 – 2 ore.
Hidroclorotiazida se leaga de proteinele plasmatice in proportie de 68% si volumul aparent de distributie este de 0,83 – 1,14 l/kg.
Metabolizare si eliminare:
Hidroclorotiazida nu este metabolizata la om si se excreta aproape complet prin urina, sub forma de substanta activa nemodificata. Aproximativ 60% din doza administrata oral se elimina sub forma de substanta activa nemodificata in 48 ore. Clearance-ul renal este de aproximativ 250 – 300 ml/min. Timpul de injumatatire plasmatica prin eliminare al hidroclorotiazidei este de 10-15 ore.
Farmacocinetica la grupe speciale de pacienti
Copii si adolescenti:
Agentia Europeana a Medicamentelor a acordat o derogare de la obligatia de depunere a rezultatelor studiilor efectuate cu Sevikar HCT la toate subgrupele de copii si adolescenti cu hipertensiune arteriala esentiala.
Varstnici (cu varsta de 65 ani sau peste):
La pacientii hipertensivi, ASC pentru olmesartan la starea de echilibru a fost crescuta cu aproximativ 35% la persoanele varstnice (65-75 ani) si cu aproximativ 44% la persoanele foarte varstnice (≥ 75 ani), comparativ cu pacientii mai tineri (vezi pct. 4.2).
Acest lucru poate fi cel putin partial legat de o scadere medie a functiei renale la aceasta grupa speciala de pacienti. Dozele recomandate pentru persoanele varstnice sunt, insa, aceleasi, desi este necesara precautie in cazul cresterii dozelor.
Durata de timp pana la atingerea concentratiilor plasmatice maxime de amlodipina este similara la pacientii varstnici si mai tineri. Clearance-ul creatininei in cazul amlodipinei tinde sa fie scazut, ducand la cresteri ale ASC si ale timpului de injumatatire plasmatica prin eliminare la persoanele varstnice.
Cresterile ASC si ale timpului de injumatatire plasmatica prin eliminare la pacientii cu insuficienta cardiaca congestiva au fost cele anticipate pentru grupa de varsta a pacientilor inclusi in acest studiu (vezi pct. 4.4).
Date limitate sugereaza faptul ca clearance-ul sistemic al hidroclorotiazidei este redus atat la persoane varstnice sanatoase cat si la cei hipertensivi, comparativ cu voluntarii sanatosi tineri.
Insuficienta renala:
La pacientii cu insuficienta renala, ASC a olmesartan la starea de echilibru a crescut cu 62%, 82% si 179% la pacientii cu insuficienta renala usoara, moderata si, respectiv, severa, comparativ cu subiectii sanatosi, din grupul de control (vezi pct. 4.2 si 4.4). Farmacocinetica olmesartan medoxomil la pacientii care efectueaza sedinte de hemodializa nu a fost studiata.
Amlodipina este metabolizata in proportie mare, pana la metaboliti inactivi. Zece la suta din substanta se excreta nemodificata in urina. Modificarile concentratiei plasmatice de amlodipina nu sunt corelate cu gradul de insuficienta renala. La acesti pacienti, amlodipina se poate administra in doza uzuala.
Amlodipina nu este dializabila.
Timpul de injumatatire plasmatica prin eliminare al hidroclorotiazidei este prelungit la pacientii cu insuficienta renala.
Insuficienta hepatica:
Dupa administrarea pe cale orala a unei doze unice, valorile ASC pentru olmesartan au fost cu 6% si 65% mai mari la pacientii cu insuficienta hepatica usoara si, respectiv, moderata comparativ cu subiectii sanatosi din grupul de control. La subiectii sanatosi, la pacientii cu insuficienta hepatica usoara si la pacientii cu insuficienta hepatica moderata fractiunea libera de olmesartan la 2 ore dupa administrarea dozei este de 0,26%, 0,34% si, respectiv, 0,41%.
Dupa administrarea repetata la pacientii cu insuficienta hepatica moderata, ASC medie a olmesartan este din nou cu aproximativ 65% mai mare decat la subiectii sanatosi similari. Cmax medie a olmesartan este similara la subiectii cu insuficienta hepatica si la cei sanatosi. Olmesartan medoxomil nu a fost evaluat la pacientii cu insuficienta hepatica severa (vezi pct. 4.2 si 4.4).
Date clinice foarte limitate sunt disponibile in ceea ce priveste administrarea amlodipinei la pacientii cu insuficienta hepatica. Clearance-ul amlodipinei este scazut si timpul de injumatatire plasmatica prin eliminare este prelungit la pacientii cu insuficienta hepatica, ducand la o crestere a ASC de aproximativ 40% - 60% (vezi pct. 4.2, 4.4).
Insuficienta hepatica nu influenteaza semnificativ farmacocinetica hidroclorotiazidei.
Date preclinice de siguranta
Combinatia in doza fixa olmesartan medoxomil/amlodipina/hidroclorotiazida
Studiile de toxicitate dupa administrarea de doze repetate la sobolani au demonstrat faptul ca administrarea combinatiei in doza fixa de olmesartan medoxomil, amlodipina si hidroclorotiazida nici nu a intensificat vreunul dintre fenomenele toxice existente si raportate anterior in cazul utilizarii in monoterapie a componentelor individuale, nici nu a indus vreun fenomen toxic nou si nu au fost observate efecte toxicologice sinergice.
Nu s-au efectuat studii suplimentare privind mutagenitatea, carcinogenitatea si toxicitatea asupra functiei de reproducere pentru Sevikar HCT, tinandu-se cont de profilul de siguranta bine cunoscut al fiecarei substante active in parte.
Olmesartan medoxomil
in studiile de toxicitate cronica efectuate la sobolani si caini, olmesartan medoxomil a prezentat efecte similare cu cele ale altor antagonisti ai receptorului AT1 si inhibitori ai ECA: crestere a uremiei si creatininemiei, reducere a greutatii inimii, reducere a parametrilor eritrocitari (numar de eritrocite, hemoglobina, hematocrit), indicii histologice de leziune renala (leziuni regenerative ale epiteliului renal, ingrosare a membranei bazale, dilatatie a tubulilor). Aceste reactii adverse provocate de actiunea farmacologica a olmesartan medoxomil au aparut si in studiile preclinice efectuate cu alti antagonisti ai receptorului AT1 si inhibitori ai ECA si pot fi reduse prin administrarea orala simultana de clorura de sodiu.
Ca si alti antagonisti ai receptorului AT1, s-a observat faptul ca olmesartan medoxomil creste incidenta ruperilor cromozomiale in culturile celulare in vitro, nu insa si in vivo. Datele globale ale unui program complex de testare a genotoxicitatii sugereaza faptul ca olmesartan este foarte putin probabil sa aiba efecte genotoxice in cazul utilizarii clinice.
Olmesartan medoxomil nu a fost carcinogen la sobolani sau la soareci transgenici.
in studiile privind toxicitatea asupra functiei de reproducere efectuate la sobolani, olmesartan medoxomil nu a afectat fertilitatea si nu a existat nicio dovada a unui efect teratogen. La fel ca si in cazul utilizarii altor antagonisti de angiotensina II, supravietuirea descendentilor a fost redusa si s-a observat dilatarea pelvisului renal dupa expunerea femelelor in timpul ultimei parti a sarcinii si in timpul alaptarii. La iepuri nu au existat indicii de efecte fetotoxice.
Amlodipina
Toxicitatea asupra functiei de reproducere
Studiile de reproducere la sobolani si soareci au demonstrat intarzierea parturitiei, prelungirea duratei travaliului si scaderea supravietuirii puilor la doze de aproximativ 50 de ori mai mari decat doza maxima in mg/kg recomandata la om.
Afectarea fertilitatii
Nu exista un efect asupra fertilitatii la sobolanii tratati cu amlodipina (masculi tratati 64 de zile si femele 14 zile inainte de imperechere) la doze de pana la 10 mg/kg/zi (de 8 ori* doza maxima recomandata la om, de 10 mg la un mg/m2). intr-un alt studiu la sobolani in care sobolanii de sex masculin au fost tratati cu besilat de amlodipina timp de 30 de zile cu o doza comparabila cu doza la om in functie de mg/kg, au fost observate diminuari ale nivelului plasmatic al hormonului foliculo-stimulant si testosteronului si scaderea densitatii spermei, a numarului de spermatozoizi maturi si a celulelor Sertoli.
Carcinogeneza, mutageneza
sobolani si soareci tratati cu amlodipina in dieta timp de doi ani, la concentratii calculate pentru a oferi doza zilnica de 0,5, 1,25 si 2,5 mg/kg nu au prezentat nicio dovada de carcinogenitate. Cea mai mare doza (pentru soareci, similar cu si pentru sobolani de 2 ori* doza maxima recomandata clinic de 10 mg la
un mg/m2) a fost aproape de doza maxima tolerata pentru soareci dar nu pentru sobolani. Studiile de mutagenitate nu au evidentiat efecte legate de medicament la nivelul genelor sau cromozomilor.
* in functie de greutatea pacientului de 50 kg Hidroclorotiazida
Studiile cu hidroclorotiazida au evidentiat dovezi echivoce pentru un efect genotoxic sau carcinogen in unele modele experimentale. insa, experienta extensiva cu hidroclorotiazida nu a evidentiat o asociere intre utilizarea sa si cresterea incidentei neoplasmelor.