Sifiopt picaturi oftalmice 20mg/5 mg/ml, 5ml, Sifi

Indicatii
SifiOpt este indicat in tratamentul presiunii intra-oculare (PIO) crescute, la pacientii cu glaucom cu unghi deschis sau glaucom pseudoexfoliativ, atunci cand monoterapia cu beta-blocante topice nu este suficienta.

Dozaj
Doze
Doza este de o picatura de SifiOpt de doua ori pe zi, administrata in (sacul conjunctival al) ochiului(lor) afectat(ti), de doua ori pe zi. Daca se foloseste si un alt medicament oftalmic topic, SifiOpt si celalalt medicament trebuie administrate la un interval de cel putin zece minute. Pacientii trebuie instruiti sa se spele pe maini inainte de utilizarea medicamentului si sa evite ca varful picuratorului sa vina in contact cu ochii sau cu zonele din jurul ochilor.

Pentru a se asigura administrarea unei doze corecte, varful picuratorului nu trebuie largit. De asemenea, pacientii trebuie informati asupra riscului ca solutiile oculare manipulate incorect pot sa fie contaminate cu bacterii cunoscute ca provoaca infectii oculare. Utilizarea solutiilor oculare contaminate poate sa determine afectiuni grave ale ochiului si pierderea ulterioara a vederii.

Pacientii trebuie informati despre modul corect de manipulare a flaconului de SifiOpt.

Copii si adolescenti

Eficacitatea la pacientii copii si adolescenti nu a fost stabilita.

Siguranta la copiii cu varsta sub 2 ani nu a fost stabilita (Pentru informatii privind siguranta la pacientii pediatrici cu varsta cuprinsa intre 2 si 6 ani, vedeti sectiunea 5.1.)

Mod de administrare:

Inainte de utilizarea pentru prima oara a medicamentului, se verifica daca sigiliul de pe gatul flaconului este intact. Un spatiu liber intre flacon si capac este normal la un flacon sigilat.

Capacul flaconului trebuie scos.

Pacientul trebuie sa incline capul pe spate si sa traga usor de pleoapa inferioara pana la formarea unui buzunar intre pleoapa si ochi.

Flaconul se intoarce si se preseaza usor pana cand se elibereaza o singura picatura in ochi. OCHIUL SAU PLEOAPELE NU TREBUIE ATINSE CU VARFUL PICURATORULUI.

Pasii 3 si 4 trebuie repetati si la celalalt ochi, daca este necesar.

Capacul trebuie pus la loc si flaconul trebuie inchis imediat dupa utilizare.

Cand se utilizeaza ocluzia nazolacrimala sau se inchid pleoapele timp de 2 minute, absorbtia sistemica este redusa. Aceasta poate provoca o scadere a reactiilor adverse sistemice si o crestere a actiunii locale a medicamentului.

Contraindicatii
SifiOpt este contraindicat la pacientii cu:

• boli reactive ale cailor respiratorii, inclusiv astm bronsic sau antecedente de astm bronsic sau boli pulmonare obstructive cronice severe
• bradicardie sinusala, sindromul de nod sinusal bolnav, bloc sino-atrial, bloc atrio-ventricular de gradul doi sau trei necontrolat prin pace-maker, insuficienta cardiaca simptomatica, soc cardiogen
• insuficienta renala severa (clerance-ul creatininei mai mic de 30 mL/minut) sau acidoza hipercloremica
• hipersensibilitate la substantele active sau la oricare dintre excipientii enumerati la pct. 6.1

Cele de mai sus se refera la substantele din compozitia medicamentului si nu sunt specifice pentru combinatia lor.

Atentionari
Reactii cardiovasculare/respiratorii

Ca si in cazul altor medicamente oftalmice cu aplicare topica, dorzolamida/timolol se absoarbe la nivel sistemic. Datorita componentei beta-adrenergice, timololul, pot aparea aceleasi tipuri de reactii adverse cardiovasculare, pulmonare si altele, observate in cazul administrarii medicamentelor blocante beta-adrenergice sistemice. Frecventa RAM sistemice dupa administrarea oftalmica este mai scazuta decat in cazul administrarii sistemice. Pentru scaderea absorbtiei sistemice, vezi pct. 4.2.

Tulburari cardiace

La pacientii cu afectiuni cardiovasculare (de exemplu afectiuni coronariene, angina Prinzmetal si insuficienta cardiaca) si hipotensiune arteriala, tratamentul cu medicamente beta-blocante trebuie evaluat atent si trebuie luat in considerare tratamentul cu alte substante active. Pacientii cu afectiuni cardiovasculare trebuie monitorizati in vederea identificarii semnelor de deteriorare a acestor afectiuni si a reactiilor adverse.

Din cauza efectului negativ asupra timpului de conducere, beta-blocantele trebuie administrate numai cu precautie la pacientii cu bloc cardiac de gradul I.

Tulburari vasculare

Pacientii cu probleme/tulburari circulatorii periferice severe (forme severe de boala Raynaud sau sindrom Raynaud) trebuie tratati cu precautie.

Tulburari respiratorii

Complicatii respiratorii, inclusiv decesul provocat de bronhospasm la pacientii cu astm bronsic au fost raportate dupa administrarea unor beta-blocante oftalmice.

SifiOpt trebuie utilizat cu precautie la pacienti cu boala pulmonara obstructiva cronica (BPOC) de intensitate usoara/moderata si numai daca beneficiul potential depaseste riscul potential.

Insuficienta hepatica

Administrarea SifiOpt picaturi oftalmice, solutie nu a fost studiata la pacientii cu insuficienta hepatica si, de aceea, trebuie utilizata cu precautie la acesti pacienti.

Reactii imunologice si hipersensibilitate

Ca si in cazul altor medicamente topice oftalmice, acest medicament poate fi absorbit sistemic.

Dorzolamida: Substanta dorzolamida contine un grup sulfonamidic, care se regaseste de asemenea in sulfonamide. De aceea, aceleasi tipuri de reactii adverse observate in cazul administrarii sistemice a sulfonamidelor pot sa apara si in cazul administrarii topice, incluzand reactii severe precum sindromul Stevens Johnson sau necroliza epidermica toxica. Daca apar semne ale reactiilor adverse grave sau ale reactiilor de hipersensibilitate, trebuie intrerupta utilizarea acestui medicament.

La administrarea SifiOpt picaturi oftalmice solutie, s-a observat aparitia reactiilor adverse locale oculare similare celor observate in cazul utilizarii picaturilor oftalmice de clorhidrat de dorzolamida. Daca apar astfel de reactii, trebuie luata in considerare intreruperea administrarii de SifiOpt.

Timolol: In timp ce utilizeaza beta-blocante, pacientii cu antecedente de atopie sau antecedente ale unei reactii anafilactice severe la diversi alergeni pot sa fie mai reactivi la stimularea repetata cu astfel de alergeni si sa nu prezinte raspuns terapeutic la administrarea dozelor uzuale de adrenalina utilizate in tratamentul reactiilor anafilactice.

Terapia concomitenta

Efectul asupra presiunii intraoculare sau efectele cunoscute ale blocadei beta-adrenergice sistemice pot fi potentate cand se administreaza timolol la pacientii carora li se administreaza deja un medicament beta-blocant sistemic. Raspunsul acestor pacienti trebuie monitorizat cu atentie. Nu se recomanda administrarea a doua medicamente blocante beta-adrenergice topice (vezi pct. 4.5).

Nu se recomanda administrarea dorzolamidei si a inhibitorilor de anhidraza carbonica administrati oral.

Intreruperea terapiei

Ca si in cazul utilizarii beta-blocantelor sistemice, daca este necesara intreruperea administrarii oftalmice a timololului la pacientii cu boala cardiaca coronariana, tratamentul trebuie intrerupt treptat.

Efecte suplimentare ale blocadei beta-adrenergice

Hipoglicemie/diabet zaharat

Beta-blocantele trebuie administrate cu precautie la pacientii cu hipoglicemie spontana sau la pacienti cu diabet zaharat labil, deoarece beta-blocantele pot masca semnele si simptomele de hipoglicemie acuta.

Beta-blocantele pot masca, de asemenea, semnele de hipertiroidie. Intreruperea brusca a tratamentului cu beta-blocante poate precipita agravarea simptomelor.

Afectiuni corneene

Beta-blocantele oftalmice pot induce xeroftalmie. Pacientii cu afectiuni corneene trebuie tratati cu precautie.

Anestezia chirurgicala

Medicamentele beta-blocante oftalmice pot bloca efectele sistemice beta-agoniste, de exemplu ale adrenalinei. Anestezistul trebuie informat daca pacientul este tratat cu timolol.

Tratamentul cu beta-blocante poate agrava simptomele miasteniei gravis.

Efecte suplimentare ale inhibarii anhidrazei carbonice

Tratamentul cu inhibitori ai anhidrazei carbonice cu administrare orala a fost asociat cu urolitiaza, ca rezultat al tulburarilor echilibrului acido-bazic, mai ales la pacientii cu antecedente de calculi renali. Desi nu s-au observat tulburari ale echilibrului acido-bazic in cazul utilizarii de Dorzolamida/Timolol picaturi oftalmice solutie, urolitiaza s-a raportat rar. Deoarece SifiOpt contine un inhibitor topic al anhidrazei carbonice care este absorbit sistemic, pacientii cu antecedente de calculi renali pot avea un risc crescut de aparitie a urolitiazei in timpul utilizarii SifiOpt.

Altele

Abordarea terapeutica a pacientilor cu forma acuta a glaucomului cu unghi inchis necesita interventii terapeutice suplimentare pe langa administrarea medicamentelor oftalmice hipotensive. Nu s-a studiat administrarea de Dorzolamida/Timolol picaturi oftalmice solutie la pacientii cu forma acuta a glaucomului cu unghi inchis.

La pacientii cu leziuni corneene si/sau cu antecedente de interventii chirurgicale intraocluare s-au raportat edem cornean si decompensari corneene ireversibile in timpul utilizarii dorzolamidei. Exista un risc crescut de aparitie a edemului cornean la pacientii cu un numar scazut de celule endoteliale. Prescrierea de SifiOpt la aceste categorii de pacienti trebuie facuta cu prudenta.

Dezlipirea coroidiana s-a raportat in asociere cu tratamente de suprimare a producerii umorii apoase (de exemplu timolol, acetazolamida), dupa efectuarea procedurilor de filtrare.

Ca si in cazul utilizarii altor medicamente antiglaucomatoase, la unii pacienti s-a raportat diminuarea responsivitatii la maleatul de timolol administrat oftalmic, in cazul tratamentului indelungat. Cu toate acestea, in studiile clinice in care 164 de pacienti au fost urmariti timp de cel putin trei ani, nu s-au observat diferente semnificative intre valorile medii ale presiunii intraoculare dupa stabilizarea initiala a acestora.

Utilizarea lentilelor de contact

SifiOpt contine clorura de benzalconiu, cu rol de conservant, care poate cauza iritatie oculara. Despre clorura de benzalconiu se stie ca determina decolorarea lentilelor de contact moi.

Lentilele de contact ar trebui indepartate. Lentilele de contact trebuie indepartate inainte de administrarea medicamentului si trebuie reinserate dupa cel putin 15 minute.

S-a raportat ca clorura de benzalconiu provoaca iritarea ochilor, simptom de ochi uscat si pot afecta filmul lacrimal si suprafata corneana. Trebuie utilizat cu prudenta la pacientii cu ochi uscat si la pacientii in care corneea poate fi compromisa.

Pacientii trebuie monitorizati in cazul unei utilizari prelungite.

Administrarea la copii si adolescenti

Vezi pct. 5.1.

Interactiuni
Nu s-au efectuat studii specifice cu Dorzolamida/Timolol privind interactiunile.

In studiile clinice, Dorzolamida/Timolol picaturi oftalmice solutie s-a utilizat concomitent cu urmatoarele medicamente cu administrare sistemica, fara a se evidentia semne ale interactiunilor cu efecte adverse: inhibitori ai ECA, blocante ale canalelor de calciu, diuretice, antiinflamatoare nesteroidiene inclusiv acid acetilsalicilic si hormoni (de exemplu estrogeni, insulina, tiroxina).

Exista riscul de aparitie a efectelor aditive care pot provoca hipotensiune arteriala si/sau bradicardie accentuata in cazul administrarii concomitente a solutiei oftalmice beta-blocante cu blocante orale ale canalelor de calciu, medicamente depletive de catecolamina, medicamente blocante beta-adrenergice, antiaritmice (inclusiv amiodarona), glicozide digitale, parasimpatomimetice, guanetidina, narcotice si inhibitori ai monoaminooxidazei (MAO).

S-a raportat potentarea blocadei beta-adrenergice sistemice (de exemplu scaderea frecventei cardiace, depresia) in timpul tratamentului asociat cu inhibitori ai izoenzimei CYP2D6 (de exemplu chinidina, fluoxetina, paroxetina) si timolol.

Desi SifiOpt administrat in monoterapie are un efect minim sau nu are efect asupra dimensiunii pupilei, ocazional s-a raportat midriaza ca rezultat al utilizarii oftalmice concomitente a beta- blocantelor si adrenalinei (epinefrinei).

Beta-blocantele pot accentua efectul hipoglicemiant al medicamentelor antidiabetice.

Medicamentele blocante beta-adrenergice cu administrare orala pot determina exacerbarea hipertensiunii arteriale de rebound ce poate urma intreruperii clonidinei.

Sarcina
Sarcina

SifiOpt nu trebuie utilizat in timpul sarcinii.

Dorzolamida

Nu sunt disponibile date clinice adecvate privind sarcinile expuse. La puii femelelor de iepure carora li s-au administrat doze maternotoxice de dorzolamida, s-au observat efecte teratogene (vezi pct. 5.3).

Timolol

Nu exista date adecvate privind utilizarea Timololului la femeile gravide. Timololul nu trebuie utilizat in timpul sarcinii, cu exceptia cazului in care este strict necesar. Pentru a reduce absorbtia sistemica, vezi pct. 4.2.

Studiile epidemiologice nu au evidentiat efecte malformative dar au aratat un risc de intarziere a cresterii intrauterine cand beta-blocantele se administreaza pe cale orala. In plus, la nou-nascuti s-au observat semne si simptome de blocada beta-adrenergica (de exemplu bradicardie, detresa respiratorie si hipoglicemie) cand beta-blocantele s-au administrat pana la nastere. Daca se administreaza SifiOpt pana la nastere, nou-nascutul trebuie sa fie monitorizat atent in primele zile de viata.

Alaptarea

Nu se cunoaste daca dorzolamida se excreta in laptele uman. La puii de sobolan alaptati de catre femelele carora li s-a administrat dorzolamida, s-a observat diminuarea cresterii in greutate. Beta- blocantele se excreta in laptele matern. Cu toate acestea, la doze de terapeutice de timolol sub forma de picaturi oftalmice este putin probabil ca in laptele matern sa fie prezente cantitati suficiente de medicament pentru a provoca simptome clinice de blocada beta-adrenergica la sugar. Pentru reducerea absorbtiei sistemice, vezi pct. 4.2.

Daca este necesar un tratament cu SifiOpt, nu se recomanda alaptarea.

Condus auto
Nu s-au facut studii privind efectele asupra capacitatii de a conduce masini si de a folosi utilaje. Reactii adverse posibile cum ar fi vederea incetosata pot afecta capacitatea unor pacienti de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.

Reactii adverse
In studiile clinice cu Dorzolamida/Timolol picaturi oftalmice, solutie, reactiile adverse observate au corespuns cu cele raportate anterior la utilizarea de clorhidrat de dorzolamida si/sau maleat de timolol.

In timpul studiilor clinice, 1035 de pacienti au fost tratati cu Dorzolamida/Timolol picaturi oftalmice, solutie. Aproximativ 2,4% din totalul pacientilor au intrerupt terapia cu acest medicament din cauza reactiilor adverse locale oculare, iar aproximativ 1,2% din totalul pacientilor au intrerupt tratamentul din cauza reactiilor adverse locale care sugerau aparitia unei reactii alergice sau a unei hipersensibilitati (cum ar fi inflamatie a pleoapei si conjunctivita).

Ca si alte medicamente oftalmice cu aplicare topica, Dorzolamida/Timolol se absoarbe in circulatia sistemica. Acest lucru poate provoca reactii adverse similare celor observate in cazul medicamentelor beta-blocante sistemice. Frecventa RAM sistemice dupa administrarea topica oftalmica este mai scazuta decat in cazul administrarii sistemice.

Urmatoarele reactii adverse s-au raportat in cazul utilizarii Dorzolamida/Timolol picaturi oftalmice solutie sau a uneia dintre substantele active din componenta sa, fie in timpul studiilor clinice, fie dupa punerea pe piata a medicamentului:

[Foarte frecvente: (≥1/10), frecvente: (≥1/100 si mai putin de 1/10), mai putin frecvente: (≥1/1000 si mai putin de 1/100), rare: (≥1/10000 si mai putin de 1/1000) si cu frecventa necunoscuta (care nu poate fi estimata din datele disponibile)].

*Aceste reactii adverse au fost de asemenea observate la solutia oftalmica de Dorzolamida/Timolol si dupa punerea medicamentului pe piata.

** ** In cazul beta-blocantelor oftalmice s-au observat reactii adverse suplimentare si pot sa apara cu SifiOpt.

Raportarea presupuselor reactii adverse

Raportarea reactiilor adverse suspectate dupa autorizarea medicamentului este importanta. Acest lucru permite monitorizarea continua a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesionistii din domeniul sanatatii sunt rugati sa raporteze orice reactie adversa suspectata prin intermediul sistemului national de raportare, ale carui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agentiei Nationale a Medicamentului si a Dispozitivelor Medicale din Romania http://www.anm.ro.

Agentia Nationala a Medicamentului si a Dispozitivelor Medicale din Romania Str. Aviator Sanatescu nr. 48, sector 1

Bucuresti 011478- RO

Tel: + 4 0757 117 259

Fax: +4 0213 163 497

e-mail: adr@anm.ro.

Supradozaj
La om, nu sunt disponibile date referitoare la supradozajul prin ingestie accidentala sau intentionata a SifiOpt picaturi oftalmice solutie.

Simptome

Au existat raportari de supradozaj din neatentie cu solutie oftalmica ce contine maleat de timolol, care a determinat efecte sistemice similare celor observate in cazul utilizarii sistemice a blocantelor beta-adrenergice, cum ar fi: ameteli, cefalee, dispnee, bradicardie, bronhospasm si stop cardiac. Cele mai frecvente semne si simptome care pot sa apara in cazul supradozajului cu dorzolamida sunt: dezechilibre electrolitice, aparitia unei stari de acidoza si, posibil, efecte la nivelul sistemului nervos central.

La om, sunt disponibile foarte putine informatii referitoare la supradozajul produs prin ingestie accidentala sau intentionata a clorhidratului de dorzolamida. In cazul ingestiei, s-a raportat aparitia somnolentei. In cazul administrarii locale, s-au raportat urmatoarele: greata, ameteli, cefalee, fatigabilitate, visuri anormale si disfagie.

Tratament

Tratamentul trebuie sa fie simptomatic si de sustinere. Trebuie monitorizate valorile concentratiilor plasmatice ale electrolitilor (indeosebi cea a potasiului) si ale pH-ului sangelui. Studiile au evidentiat ca timololul nu este usor dializabil.

Proprietati farmacologice
Proprietati farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutica: antiglaucomatoase si miotice, agenti Beta-blocanti, combinatii cu timolol,codul ATC: S01E D51

Mecanism de actiune

SifiOpt contine doua substante active: clorhidratul de dorzolamida si maleatul de timolol. Fiecare dintre aceste doua componente determina scaderea presiunii intraoculare crescute prin diminuarea secretiei umorii apoase, dar realizeaza aceasta prin mecanisme de actiune diferite.

La om, clorhidratul de dorzolamida este un inhibitor potent al anhidrazei carbonice de tip II. Inhibitia anhidrazei carbonice la nivelul proceselor ciliare ale ochiului determina scaderea secretiei umorii apoase, probabil prin incetinirea formarii ionilor de bicarbonat, cu reducerea ulterioara a transportului de sodiu si fluid. Maleatul de timolol este un medicament blocant neselectiv al receptorilor beta-adrenergici. Mecanismul precis de actiune al maleatului de timolol prin care acesta determina scaderea presiunii intraoculare crescute nu este pe deplin stabilit in acest moment, desi un studiu cu fluoresceina si studii tonografice evidentiaza ca actiunea predominanta poate fi legata de reducerea formarii umorii apoase. Cu toate acestea, in unele studii s-a observat, de asemenea, o usoara crestere a drenarii umorii apoase. Asocierea celor doua substante active are ca efect o reducere suplimentara a presiunii intraoculare (PIO) comparativ cu efectul administrarii fiecarei substante active in parte.

Dupa administrarea locala, Dorzolamida/Timolol reduce presiunea intraoculara crescuta, asociata sau nu glaucomului. Presiunea intraoculara crescuta este un factor major de risc implicat in patogeneza leziunilor nervului optic si a limitarii campului vizual din cauza glaucomului.

Dorzolamida/Timolol picaturi oftalmice solutie reduce presiunea intraoculara fara a determina reactiile adverse frecvente aparute in cazul administrarii mioticelor, cum ar fi nictalopia, spasmul de acomodare si mioza.

Efecte farmacodinamice

Efecte clinice:

S-au efectuat studii clinice cu durata de pana la 15 luni pentru a se compara efectul de reducere a PIO al dorzolamida/timolol picaturi oftalmice solutie administrata de doua ori pe zi (dimineata si seara) fata de cel al administrarii in monoterapie si in asociere a timololului 0,5% si a dorzolamidei 2% la pacientii cu glaucom sau hipertensiune oculara, in cazul carora s-a considerat adecvata terapia asociata in cadrul studiilor. Aceasta categorie a inclus atat pacienti netratati cat si pacienti cu boala insuficient controlata in urma administrarii de timolol in monoterapie.

Majoritatea acestor pacienti au fost tratati cu un beta-blocant cu administrare locala in monoterapie inainte de a se inrola in cadrul studiului. Intr-o analiza a studiilor combinate, efectul de reducere a PIO al dorzolamida/timolol picaturi oftalmice solutie administrata de doua ori pe zi a fost mai mare decat cel al monoterapiei atat cu dorzolamida 2% administrata de trei ori pe zi, cat si cu timolol 0,5% administrat de doua ori pe zi. Efectul de reducere a PIO al dorzolamida/timolol picaturi oftalmice solutie administrata de doua ori pe zi a fost echivalent cu cel al terapiei asociate cu dorzolamida administrata de doua ori pe zi si timolol administrat de doua ori pe zi. Efectul de reducere a PIO al dorzolamida/timolol picaturi oftalmice solutie administrata de doua ori pe zi a fost demonstrat prin masuratori la diferite momente pe parcursul zilei, iar acest efect s-a mentinut in cazul administrarii indelungate.

Copii si adolescenti

S-a efectuat un studiu controlat cu durata de trei luni, avand ca obiectiv principal documentarea sigurantei utilizarii clorhidratului de dorzolamida 2% solutie oftalmica la copii cu varste mai mici de 6 ani. In cadrul acestui studiu, la 30 de pacienti cu varste mai mici de sase ani si mai mari sau egale cu doi ani, a caror PIO nu era controlata corespunzator prin monoterapie cu dorzolamida sau timolol, s-a administrat dorzolamida/timolol picaturi oftalmice solutie intr-un studiu de faza deschis. Nu s-a stabilit eficacitatea in cazul acelor pacienti. La acest mic grup de pacienti, administrarea de doua ori pe zi a dorzolamida/timolol picaturi oftalmice solutie a fost, in general, bine tolerata, 19 pacienti terminand perioada de tratament, iar 11 pacienti oprind tratamentul pentru interventii chirurgicale, schimbari de medicatie sau din alte motive.

Proprietati farmacocinetice
Clorhidratul de dorzolamida:

Spre deosebire de administrarea orala a inhibitorilor anhidrazei carbonice, administrarea locala a clorhidratului de dorzolamida ofera substantei active posibilitatea sa-si exercite efectele direct la nivelul ochiului, in conditiile administrarii unor doze substantial mai mici si, prin urmare, cu o expunere sistemica mai scazuta. In studiile clinice, acest fapt a avut ca rezultat o scadere a PIO fara a asocia tulburari ale echilibrului acido-bazic sau modificari ale electrolitilor, caracteristice administrarii orale a inhibitorilor de anhidraza carbonica.

Cand este administrata local, dorzolamida ajunge in circulatia sistemica. Pentru a evalua potentialul de inhibare sistemica a anhidrazei carbonice dupa administrare locala, s-au determinat concentratiile eritrocitare si plasmatice ale substantei active si ale metabolitilor sai si inhibarea activitatii anhidrazei carbonice eritrocitare. In timpul administrarii cronice, dorzolamida se acumuleaza in eritrocite ca rezultat al legarii selective de AC-II in timp ce in plasma se mentin concentratii foarte mici ale formei libere a substantei active. Substanta activa de baza formeaza un singur metabolit N-desetil care inhiba AC-II mai putin puternic decat forma nemodificata a substantei active, dar inhiba, de asemenea, o iozoenzima mai putin activa (AC-I). Metabolitul se acumuleaza, de asemenea, in eritrocite, unde se leaga in principal de AC-I. Dorzolamida se leaga moderat de proteinele plasmatice (aproximativ 33%). Dorzolamida este excretata in principal in urina, sub forma nemodificata; de asemenea, metabolitul este excretat in urina. Dupa incetarea administrarii, dorzolamida este eliminata din eritrocite in mod non-liniar, rezultand initial o scadere rapida a concentratiei substantei active, urmata de o faza de eliminare mai lenta cu un timp de injumatatire de aproximativ patru luni.

In cazul in care dorzolamida se administreaza oral pentru a simula expunerea sistemica maxima dupa administrarea oftalmica locala pe o perioada indelungata, starea de echilibru este atinsa in decurs de 13 saptamani. La starea de echilibru, nu a existat practic substanta activa sau metabolit sub forma libera in plasma; inhibarea AC la nivel eritrocitar a fost mai slaba decat s-a anticipat ca fiind necesara pentru aparitia unui efect farmacologic asupra functiei renale sau respiratorii.

Rezultate farmacocinetice similare s-au observat dupa administrarea locala cronica a clorhidratului de dorzolamida. Cu toate acestea, unii pacienti varstnici cu insuficienta renala (clearance al creatininei estimat la 30-60 mL/minut) au prezentat concentratii eritrocitare mai mari ale metabolitului, dar nu s-au inregistrat modificari semnificative in ceea ce priveste inhibarea anhidrazei carbonice si nici reactii adverse sistemice semnificative clinic care pot sa fie atribuite acestei observatii.

Maleatul de timolol

Intr-un studiu de evaluare a concentratiei plasmatice a substantei active la sase subiecti, s-a determinat expunerea sistemica la timolol dupa administrarea locala de doua ori pe zi a solutiei oftalmice de maleat de timolol 0,5%. Valorile medii ale concentratiei plasmatice maxime au fost de 0,46 ng/mL dupa administrarea de dimineata si de 0,35 ng/mL dupa administrarea de dupa amiaza.

Date preclinice de siguranta
Profilul de siguranta al administrarii oftalmice si sistemice a ambelor substante active este bine stabilit.

Dorzolamida

La iepuri, in urma administrarii unor doze maternotoxice de dorzolamida asociate cu acidoza metabolica, s-au observat malformatii ale corpurilor vertebrale.

Timolol

Studiile la animale nu au demonstrat vreun efect teratogen.

Mai mult decat atat, nu s-au observat reactii adverse oculare la animalele carora li s-au administrat local solutiile oftalmice de clorhidrat de dorzolamida si maleat de timolol sau in cazul administrarii concomitente a acestora. Studiile in vitro si in vivo efectuate cu fiecare dintre substantele active componente nu au evidentiat un potential mutagen al acestora. De aceea, nu este de asteptat sa existe la om un risc semnificativ in ceea ce priveste siguranta de administrare a dozelor terapeutice de dorzolamida/timolol.