Sifitan picaturi oftalmice 50mcg/ml, 2.5ml, NTC

Indicatii
Scaderea tensiunii intraoculare crescute la pacientii cu glaucom cu unghi deschis si hipertensiune intraoculara. Scaderea presiunii intraoculare crescute la copii si adolescenti cu hipertensiune intraoculara si glaucom.

Dozaj
Doze
Adulti (inclusiv varstnici):

Doza recomandata este de 1 picatura la nivelul ochiului (ochilor) afectat (afectati), o data pe zi. Efectul optim este obtinut daca Sifitan este administrat seara.

Doza de Sifitan nu trebuie sa depaseasca o picatura zilnic, deoarece s-a observat ca administrarea mai frecventa reduce efectul de scadere a tensiunii intraoculare.

Daca se omite o doza, tratamentul trebuie continuat, prin administrarea urmatoarei doze, la momentul stabilit.

Similar oricaror picaturi oftalmice, pentru a scadea posibilitatea absorbtiei sistemice, se recomanda compresia sacului lacrimal la nivelul comisurii palpebrale mediale (ocluzia punctata a sacului lacrimal) timp de un minut. Aceasta manevra trebuie efectuata imediat dupa instilarea fiecarei picaturi.

Mod de administrare

Lentilele de contact trebuie indepartate inaintea instilarii picaturilor oftalmice si pot fi reaplicate dupa 15 minute.

Daca se utilizeaza mai mult de un medicament cu administrare topica oftalmica, acestea trebuie administrate la un interval de cel putin cinci minute unul fata de celalalt.

Copii si adolescenti

Sifitan picaturi oftalmice poate fi administrat la copii si adolescenti, utilizand aceleasi doze ca la adulti. Nu exista date disponibile la copii nascuti prematur (varsta gestationala mai mica de 36 de saptamani). Datele privind copiii cu varsta mai mica de 1 an (4 pacienti) sunt foarte limitate (vezi pct. 5.1).

Contraindicatii
Hipersensibilitate la substanta activa sau la oricare dintre excipientii, enumerati la punctul 6.1.

Atentionari
Sifitan poate modifica treptat culoarea ochiului prin cresterea cantitatii de pigment brun de la nivelul irisului. Inainte de initierea tratamentulului, pacientii trebuie informati despre posibilitatea modificarii permanente a culorii ochiului. Tratamentul unui singur ochi poate determina heterocromie permanenta.

Aceasta modificarea a culorii ochiului a fost observata predominant la pacientii cu irisuri colorate mixt, de exemplu albastru-brun, cenusiu-brun, galben-brun si verde-brun. In studiile efectuate cu latanoprost, debutul modificarii de culoare se produce, de regula, in primele 8 luni de tratament, rar in timpul celui de al doilea sau al treilea an si nu a fost observata dupa al patrulea an de tratament. Viteza de progresie a pigmentarii irisului scade cu timpul si este constanta timp de cinci ani. Nu a fost evaluat efectul de crestere a pigmentarii irisului dupa o perioada de 5 ani de tratament. Intr-un studiu deschis, cu o durata de 5 ani, privind evaluarea sigurantei administrarii de latanoprost, efectul de pigmentare a irisului a fost observat la 33% dintre pacienti (vezi pct. 4.8). Modificarea de culoare a irisului este usoara in majoritatea cazurilor si , frecvent, nu se observa clinic. Incidenta la pacientii cu irisuri colorate mixt variaza de la 7 pana la 85%, modificarea de culoare a irisului galben-brun avand incidenta cea mai mare. La pacientii cu iris de culoare albastru omogen, nu s-a observat nicio modificare de culoare, iar la pacientii cu iris de culoare gri, verde, sau brun omogen, modificarea a fost observata rar.

Modificarea de culoare este determinata de cresterea cantitatii de melanina de la nivelul melanocitelor stromale ale irisului si nu de cresterea numarului de melanocite. In mod caracteristic, la nivelul ochiului afectat, pigmentarea bruna din jurul pupilei se extinde concentric catre periferie, dar intregul iris sau parti ale acestuia pot deveni mai brune. Dupa intreruperea tratamentului, nu s-a observat cresterea cantitatii de pigment brun la nivelul irisului. In cadrul studiilor clinice efectuate pana in prezent, aceasta pigmentare nu s-a asociat cu niciun simptom sau modificare patologica.

Nici nevii si nici petele punctiforme de la nivelul irisului nu au fost influentate de tratament. Acumularea de pigment la nivelul retelei trabeculare sau in alta localizare la nivelul camerei anterioare a ochiului nu a fost observata in cadrul studiilor clinice. Pe baza experientei clinice cu durata de 5 ani, cresterea pigmentarii irisului nu a determinat consecinte din punct de vedere clinic si tratamentul cu Sifitan poate fi continuat chiar daca apare pigmentarea irisului. Cu toate acestea, pacientii trebuie monitorizati periodic si daca starea clinica o impune, tratamentul cu Sifitan poate fi intrerupt.

Exista o experienta clinica limitata privind tratamentul cu Sifitan la pacientii cu glaucom cu unghi inchis, glaucom cu unghi deschis si pseudofakie si la pacientii cu glaucom pigmentar. Nu exista experienta privind tratamentul cu Sifitan la pacientii cu glaucom inflamator si glaucom neovascular, cu afectiuni inflamatorii ale ochiului sau glaucom congenital. Sifitan nu prezinta sau are un efect redus asupra pupilei, dar nu exista experienta in criza de glaucom cu unghi inchis. Prin urmare, se recomanda ca Sifitan sa fie utilizat cu prudenta in astfel de afectiuni, pana cand se va obtine mai multa experienta clinica.

Datele provenite din studii privind utilizarea latanoprost in timpul perioadei peri-operatorii a unei interventii chirurgicale pentru cataracta sunt limitate. Latanoprost trebuie administrat cu prudenta la acesti pacienti.

Sifitan trebuie utilizat cu prudenta la pacientii cu antecedente de keratita herpetica si administrarea lui trebuie evitata in cazuri de keratita activa produsa de virusul herpes simplex si la pacientii cu antecedente de keratita herpetica recurenta mai ales cand se asociaza cu administrarea de analogi de prostaglandine.

S-au raportat cazuri de edem macular (vezi pct. 4.8) in special la pacientii cu afakie, la pacientii cu pseudoafakie si ruptura a capsulei posterioare a cristalinului sau cu pseudofakie de camera anterioara sau la pacientii cu factori de risc cunoscuti pentru aparitia edemului macular cistoid (cum sunt retinopatia diabetica si ocluzia venoasa retiniana). Sifitan trebuie utilizat cu prudenta la pacientii cu afakie, la cei cu pseudoafakie si ruptura a capsulei posterioare a cristalinului sau cu pseudoafakie de camera anterioara, precum si in cazul pacientilor cu factori de risc cunoscuti pentru aparitia edemului macular cistoid.

La pacientii cu factori de risc care predispun la irita/uveita, Sifitan trebuie utilizat cu prudenta.

Exista o experienta limitata in cazul pacientilor cu astm bronsic, dar in cadrul studiilor de dupa punerea pe piata a medicamentului s-au raportat cateva cazuri de exacerbare a astmului bronsic si/sau a dispneei. Ca urmare, pacientii cu astm bronsic trebuie tratati cu prudenta pana atunci cand va exista suficienta experienta clinica, vezi si pct. 4.8.

S-a observat modificarea culorii tegumentului periorbital, majoritatea cazurilor fiind raportate la pacienti japonezi. Experienta acumulata pana in prezent, demonstreaza ca modificarea de culoare a tegumentului periorbital nu are un caracter permanent si in anumite cazuri a fost reversibila in cursul continuarii tratamentului cu Sifitan.

Latanoprost poate modifica treptat genele de la nivelul ochiului tratat si firele de par facial din zonele inconjuratoare; aceste modificari includ cresterea lungimii, grosimii, pigmentarii, numarului de gene sau de fire de par si directia gresita de crestere a genelor. Modificarile genelor sunt reversibile dupa intreruperea tratamentului.

Sifitan contine clorura de benzalconiu, care este utilizata frecvent drept conservant in medicamentele de uz oftalmic. A fost raportat faptul ca utilizarea clorurii de benzalconiu determina keratopatie punctiforma si/sau keratopatie ulcerativa toxica, poate determina iritatie oculara si este cunoscut ca determina modificarea culorii lentilelor de contact moi. In cazul utilizarii frecvente sau prelungite de Sifitan la pacienti cu xeroftalmie sau in conditiile aparitiei afectiunilor corneene se impune monitorizare atenta. Lentilele de contact absorb clorura de benzalconiu si trebuie indepartate inaintea instilarii Sifitan dar pot fi reinserate dupa 15 minute (vezi pct. 4.2 ).

Copii si adolescenti

Datele privind eficacitatea si siguranta la copii cu varsta sub 1 an (4 pacienti) sunt foarte limitate (vezi pct. 5.1). Nu sunt disponibile date la copii nascuti prematur (varsta gestationala mai mica de 36 de saptamani).

La copiii cu varsta cuprinsa intre 0 si 3 ani care prezinta, in principal, GCP (Glaucom Congenital Primar), tratamentul de prima intentie ramane cel chirurgical (de exemplu trabeculotomie/goniotomie). Siguranta tratamentului de lunga durata la copii nu a fost inca stabilita.

Interactiuni
Nu sunt disponibile date definitive privind interactiunile medicamentului.

Au fost raportate cresteri paradoxale ale tensiunii intraoculare dupa administrarea oftalmica concomitenta a doi analogi de prostaglandine. Ca urmare, nu este recomandata utilizarea concomitenta a doua sau mai multe prostaglandine, analogi de prostaglandine sau derivati de prostaglandina.

Copii si adolescenti

Au fost efectuate studii privind interactiunile numai la adulti.

Sarcina
Fertilitatea

Latanoprost nu a avut efecte asupra fertilitatii masculine sau feminine in studiile la animale (vezi pct. 5.3)

Sarcina

Pana in prezent, siguranta administrarii acestui medicament in timpul sarcinii nu a fost stabilita. Este posibil sa prezinte riscul aparitiei unor efecte farmacologice nocive asupra sarcinii, fatului sau nou- nascutului. Prin urmare, Sifitan nu trebuie utilizat in timpul sarcinii.

Alaptarea

La om, latanoprost si metabolitii lui pot fi eliminati in lapte si prin urmare Sifitan, nu trebuie utilizat la femeile care alapteaza sau alaptarea trebuie intrerupta.

Condus auto
Similar altor medicamente cu administrare oftalmica, instilatiile de picaturi oftalmice pot determina vedere incetosata tranzitorie. Pacientii nu trebuie sa conduca vehicule sau sa foloseasca utilaje pana cand nu dispare vederea incetosata tranzitorie.

Reactii adverse
Sumar al profilului de siguranta

Majoritatea reactiilor adverse apar la nivel ocular. Intr-un studiu deschis, cu durata de 5 ani, privind evaluarea sigurantei administrarii latanoprost, efectul de pigmentare a irisului a fost observat la 33% dintre pacienti (vezi pct. 4.4). Alte reactii adverse la nivel ocular sunt in general tranzitorii si apar la administrarea dozei.

Lista tabelara a reactiilor adverse

Reactiile adverse sunt clasificate in functie de frecventa dupa cum urmeaza: foarte frecvente (≥1/10), frecvente (≥1/100 si mai putin de 1/10), mai putin frecvente (≥1/1000 si mai putin de 1/100), rare

(≥1/10000 si mai putin de 1/1000) si foarte rare (mai putin de 1/10000). Cu frecventa necunoscuta (care nu poate fi estimata din datele disponibile).

* Reactie adversa identificata dupa punerea pe piata

§ Reactie adversa cu frecventa estimata folosind “Regula de trei”

1 Cazurile de calcifiere a corneei au fost raportate foarte rar in asociere cu utilizarea de fosfati care contin picaturi oculare la unii pacienti cu leziuni semnificative la nivelul corneei.

Descrierea reactiilor adverse selectate Nu este furnizata nicio informatie.

Copii si adolescenti

In cadrul a doua studii clinice de scurta durata (≤ 12 saptamani), care au inclus 93 de pacienti (25 de copii si 68 de adolescenti), profilul de siguranta a fost similar cu cel observat la adulti si nu au fost identificate reactii adverse noi. Profilele de siguranta pe termen scurt la diferite subgrupuri de copii si adolescenti au fost, de asemenea, similare (vezi pct. 5.1). Reactiile adverse observate mai frecvent la copii si adolescenti decat la adulti sunt: rinofaringita si febra.

Raportarea reactiilor adverse suspectate

Raportarea reactiilor adverse suspectate dupa autorizarea medicamentului este importanta. Acest lucru permite monitorizarea continua a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesionistii din domeniul sanatatii sunt rugati sa raporteze orice reactie adversa suspectata la

Agentia Nationala a Medicamentului si a Dispozitivelor Medicale din Romania Str. Aviator Sanatescu nr. 48, sector 1

Bucuresti 011478- RO e-mail: adr@anm.ro Website: www.anm.ro

Supradozaj
Cu exceptia iritatiei oculare si hiperemiei conjunctivale, nu sunt cunoscute alte reactii adverse in cazul supradozajului cu Sifitan.

Daca Sifitan este ingerat in mod accidental, urmatoarele informatii pot fi utile:

Un flacon contine latanoprost 125 micrograme. Mai mult de 90% este metabolizat la nivelul primului pasaj hepatic. Perfuzia intravenoasa cu latanoprost 3 micrograme/kg la voluntari sanatosi nu a produs simptome, dar o doza cuprinsa intre 5,5 si 10 micrograme/kg a determinat greata, durere abdominala, ameteli, fatigabilitate, bufeuri si transpiratii. La maimute, latanoprost a fost administrat intravenos, in perfuzie, in doze de pana la 500 micrograme/kg fara efecte importante asupra aparatului cardiovascular.

Administrarea intravenoasa de latanoprost la maimute a determinat bronhoconstrictie tranzitorie. Totusi, la pacientii cu astm brosnic in forma moderata, latanoprost nu a determinat bronhoconstrictie, atunci cand a fost administrat topic la nivel ocular, in doze de sapte ori mai mari decat doza terapeutica recomandata de Sifitan.

Daca apare supradozajul cu Sifitan, tratamentul trebuie sa fie simptomatic.

Proprietati farmacologice
Proprietati farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutica: preparate antiglaucomatoase si miotice, analogi de prostaglandine, codul ATC: S01EE01.

Substanta activa, latanoprost, un analog al prostaglandinei F2α, este un agonist selectiv al receptorului prostanoid FP care scade tensiunea intraoculara prin cresterea efluxului umorii apoase. La om, scaderea tensiunii intraoculare debuteaza dupa aproximativ 3 pana la 4 ore dupa administrare si efectul maxim este atins dupa 8 pana la 12 ore. Scaderea presiunii intraoculare se mentine timp de cel putin 24 de ore.

Studiile la animale si la om demonstreaza ca principalul mecanism de actiune este cresterea efluxului umorii apoase pe cale uveosclerala, desi la om s-a raportat si facilitarea excretiei (prin scaderea rezistentei in calea efluxului).

Studiile pivot au demonstrat ca latanoprost este eficace in monoterapie. In plus, au fost efectuate studii clinice privind utilizarea in asociere cu alte medicamente. Acestea includ studii care demonstreaza ca latanoprost este eficace in asociere cu antagonisti beta-adrenergici (timolol). Studiile pe termen scurt (1 sau 2 saptamani) sugereaza ca, in cazul administrarii in asociere, efectul latanoprost este aditiv efectului determinat de agonistii adrenergici (dipivalil adrenalina), inhibitorii anhidrazei carbonice cu administrare orala (acetazolamida) si cel putin partial aditiv, in cazul administrarii in asociere cu antagonistii colinergici (pilocarpina).

Studiile clinice au demonstrat ca latanoprost nu prezinta efecte semnificative asupra producerii de umoare apoasa. Nu s-a dovedit ca latanoprost are vreun efect asupra barierei sange-umoare apoasa.

Cand este administrat in doze terapeutice, in cadrul studiului la maimute, latanoprost nu are sau are efecte neglijabile asupra circulatiei sanguine intraoculare. Totusi, in timpul tratamentului topic, poate sa apara hiperemie conjunctivala sau episclerala de intensitate usoara pana la moderata.

Tratamentul de lunga durata cu latanoprost la maimute, carora li s-a efectuat extractia extracapsulara a cristalinului, nu a afectat vasele sanguine retiniene, observatie demonstrata prin angiografia cu fluoresceina.

In timpul tratamentului de scurta durata latanoprost nu a determinat trecerea fluoresceinei la nivelul segmentulului posterior al ochiului la pacientii cu pseudofakie.

S-a demonstrat ca administrat in doze terapeutice, latanoprost nu are niciun efect farmacologic semnificativ asupra aparatelor cardiovascular sau respirator.

Copii si adolescenti

Eficacitatea latanoprost la copii si adolescenti cu varsta ≤18 ani a fost demonstrata intr-un studiu clinic dublu-orb cu durata de 12 saptamani, care a comparat latanoprost cu timolol la 107 pacienti diagnosticati cu hipertensiune oculara si glaucom. Varsta gestationala a nou-nascutilor a trebuit sa fie de cel putin 36 de saptamani. Pacientiilor li s-a administrat fie latanoprost 0,005% o data pe zi, fie timolol 0,5% (sau optional 0,25% la subiectii cu varsta mai mica de 3 ani) de 2 ori pe zi. Principalul criteriu final de evaluare a eficacitatii a fost scaderea medie a presiunii intraoculare (PIO) de la nivelul initial in saptamana 12 a studiului. Scaderea medie a PIO in grupurile de tratament cu latanoprost si timolol a fost similara. La toate grupele de varsta studiate (de la 0 la 3 ani, de la 3 la 12 ani si de 12 la 18 ani) scaderea medie a PIO la saptamana 12 in grupul de tratament cu latanoprost a fost similara cu cea observata in grupul de tratament cu timolol. Cu toate acestea, datele privind eficacitatea pentru latanoprost la grupa de varsta cuprinsa intre 0 si 3 ani au provenit numai de la 13 pacienti si nu a fost demonstrata o eficacitate relevanta pentru cei 4 pacienti reprezentand grupa de varsta cuprinsa intre 0 si 1 an in cadrul studiului clinic. Nu sunt disponibile date la copii nascuti prematur (varsta gestationala mai mica de 36 de saptamani).

Scaderile PIO la subiectii din subgrupul cu glaucom infantil/congenital primar (GCP) au fost similare la grupurile de tratament cu latanoprost si timolol. La subgrupul non-GCP (de exemplu cu glaucom juvenil cu unghi deschis, glaucom afakic) au fost obtinute rezultate similare cu cele observate la subgrupul cu GCP.

Efectul asupra PIO a fost observat dupa prima saptamana de tratament si s-a mentinut pe parcursul perioadei de 12 saptamani a studiului clinic, la fel ca la adulti.

ES: eroare standard.

*Estimarea ajustata pe baza unei analize de covarianta (ANCOVA).

Proprietati farmacocinetice
Latanoprost (greutate moleculara = 432,58) este un pro-medicament de tip ester izopropilic, care este inactiv in aceasta forma, dar devine biologic activ dupa hidroliza la forma acida a latanoprostului.

Pro-medicamentul este bine absorbit prin cornee si intreaga cantitate de medicament care patrunde in umoarea apoasa este hidrolizata in timpul pasajului prin cornee.

Studiile efectuate la om indica faptul ca la nivelul umorii apoase, concentratia maxima este atinsa dupa aproximativ doua ore de la administrarea topica. Dupa administrarea topica la maimute, latanoprost este distribuit initial la nivelul segmentului anterior, conjunctivei si pleoapelor. Numai cantitati mici de medicament ajung in segmentul posterior.

Practic, la nivelul ochiului, nu se produce metabolizarea acidului latanoprostului. In principal, metabolizarea se realizeaza la nivel hepatic. La om, timpul de injumatatire plasmatica este de 17 minute. In studiile efectuate la animale s-a aratat ca principalii metaboliti, 1,2-dinor si 1,2,3,4-tetranor, nu prezinta sau au numai actiune biologica scazuta si sunt excretati in principal prin urina.

Copii si adolescenti

Un studiu deschis de farmacocinetica cu privire la concentratiile plasmatice ale formei acide a latanoprostului a inclus 22 de adulti si 25 de copii si adolescenti (cu varste cuprinse intre 0 si 18 ani) cu hipertensiune intraoculara si glaucom. La toate grupele de varsta s-a administrat tratament cu latanoprost 0,005%, o picatura zilnic, in fiecare ochi, timp de minim 2 saptamani. Expunerea sistemica la forma acida a latanoprostului a fost de aproximativ 2 ori mai mare la grupa de varsta cuprinsa intre 3 si mai putin de 12 ani si de 6 ori mai mare la copii cu varsta mai putin de 3 ani, fata de adulti, dar s-a mentinut o marja de siguranta larga pentru reactiile adverse sistemice (vezi pct. 4.9). Valoarea mediana a timpulului pana la atingerea concentratiei plasmatice maxime a fost de 5 minute dupa administrarea dozei la toate grupele de varsta. Valoarea mediana a timpului de injumatatire plasmatica prin eliminare a fost scurta (mai putin de 20 de minute), similara la copii, adolescenti si adulti si, la atingerea starii de echilibru, nu s-a produs acumularea de forma acida a latanoprostului in circulatia sistemica.

Date preclinice de siguranta
Toxicitatea oculara ca si cea sistemica ale latanoprostului au fost investigate la mai multe specii de animale. In general, latanoprost este bine tolerat, cu limita de siguranta dintre doza terapeutica administrata ocular si doza care determina toxicitate sistemica de cel putin de 1000 de ori. Dozele mari de latanoprost, de aproximativ 100 de ori mai mari decat doza terapeutica per kg, administrate intravenos la maimute neanesteziate, au demonstrat cresterea frecventei respiratorii, determinata probabil de bronhoconstrictie de scurta durata. In studiile la animale, nu s-a constatat ca latanoprost are efecte de sensibilizare.

La nivel ocular, nu au fost depistate efecte toxice cu doze de latanoprost de pana la 100 micrograme/ochi si zi administrate la iepuri sau maimute (doza terapeutica este de aproximativ 1,5 micrograme/ochi si zi). Totusi, la maimute, s-a dovedit ca latanoprost determina cresterea pigmentarii irisului.

Mecanismul cresterii pigmentarii pare a fi stimularea producerii de melanina in melanocitele de la nivelul irisului, fara a fi observate modificari proliferative. Modificarea culorii irisului poate fi permanenta.

In studiile de toxicitate oculara cronica, administrarea latanoprostului in doza de 6 micrograme/ochi si zi a aratat, de asemenea, ca induce cresterea incidentei fisurilor palpebrale. Acest efect este reversibil si apare la doze mai mari decat doza terapeutica. Efectul nu a fost observat la om.

Latanoprost nu a determinat mutatii reversibile in cadrul testelor efectuate pe bacterii, mutatii genetice la nivelul limfomului la soarece si la testul micronucleilor la soarece. Au fost observate aberatii cromozomiale in vitro pe limfocitele umane. Efecte similare au fost observate in cazul prostaglandinei F2α, o prostaglandina endogena, indicand faptul ca acesta este un efect de clasa.

Studii aditionale de mutagenitate privind sinteza in vitro/in vivo neprogramata de ADN la sobolan, au avut rezultate negative, indicand faptul ca latanoprost nu are potential mutagen. Studiile de carcinogenitate la soareci si sobolani au fost negative.

Nu s-au demonstrat efecte ale latanoprost asupra fertilitatii feminine sau masculine in studiile la animale. Nu a fost observata nici embriotoxicitate in studii efectuate la soareci cu doze administrate intravenos (5, 50 si 250 micrograme/kg si zi) de latanoprost. Totusi, la iepuri, latanoprost a indus efecte embrioletale la doze de 5 micrograme/kg si zi sau mai mari.

Administrarea dozei de 5 micrograme/kg si zi (de aproximativ 100 de ori mai mare decat doza terapeutica) a determinat toxicitate embriofetala semnificativa caracterizata prin cresterea incidentei resorbtiei tardive, avortului si prin greutatea scazuta a fetusului.

Nu a fost detectat potential teratogen.