Signifor 60mg, 1 flacon, Recordati

Indicatii
Tratamentul pacientilor adulti cu acromegalie pentru care o interventie chirurgicala nu constituie o optiune sau care nu a avut rezultate curative si care nu sunt controlati corespunzator prin tratament cu alt analog al somatostatinei.

Tratamentul pacientilor adulti cu boala Cushing pentru care o interventie chirurgicala nu constituie o optiune sau la care o interventie chirurgicala a esuat.

Concentratia de 60 mg se va utiliza numai in tratamentul acromegaliei.

Dozaj
Doze

Acromegalie

Doza initiala recomandata pentru tratamentul acromegaliei este de pasireotida 40 mg la fiecare 4 saptamani.

Doza poate fi crescuta pana la maximum 60 mg pentru pacientii la care nivelurile hormonului de

crestere (GH) si/sau factorului de crestere de tip insulinic (IGF-1) nu sunt complet controlate dupa 3 luni de tratament cu Signifor la o doza de 40 mg.

Abordarea terapeutica reactiilor adverse suspectate sau a raspunsului exagerat la tratament (IGF-1

mai mic limita normala inferioara) poate necesita o reducere temporara a dozei de Signifor. Doza poate fi redusa fie temporar, fie permanent.

Boala Cushing

Doza initiala recomandata pentru tratamentul bolii Cushing este 10 mg de pasireotida, administrata prin injectare intramusculara, la interval de 4 saptamani.

Pacientului trebuie sa i se evalueze beneficiile clinice dupa prima luna de tratament si, ulterior, periodic. Doza poate fi marita, la fiecare 2 pana la 4 luni, in functie de raspuns si tolerabilitate. Doza maxima de Signifor in boala Cushing este de 40 mg la interval de 4 saptamani. Daca nu se observa niciun beneficiu clinic, trebuie avuta in vedere intreruperea definitiva a tratamentului.

Tratamentul reactiilor adverse suspectate sau raspunsul excesiv la tratament (concentratii de cortizol

mai mic limita normala inferioara) poate necesita o scadere a dozei, intreruperea temporara sau definitiva a administrarii Signifor.

Trecerea de la formula subcutanata la cea intramusculara in boala Cushing

Nu sunt disponibile date clinice privind trecerea de la formula de pasireotida subcutanata la cea intramusculara. Daca este necesara o astfel de trecere, doza initiala recomandata pentru tratamentul bolii Cushing este 10 mg pasireotida prin injectare profunda intramusculara, la interval de

4 saptamani. Pacientului trebuie sa i se monitorizeze reactia de raspuns si tolerabilitatea, putand fi necesare ajustari ulterioare ale dozei.

Doza omisa

Daca se omite o doza de Signifor, injectia omisa trebuie administrata cat mai repede posibil. In acest caz, doza urmatoare trebuie planificata dupa un interval de 4 saptamani de la administrarea injectiei pentru a se relua schema normala de administrare a unei doze la interval de 4 saptamani.

Grupe speciale de pacienti

Varstnici (≥65 ani)

Datele privind utilizarea Signifor la pacienti cu varsta mai mare de 65 de ani sunt limitate, dar nu exista dovezi care sa sugereze ca ajustarea dozei este necesara la acesti pacienti (vezi pct. 5.2).

Insuficienta renala

Nu este necesara nicio ajustare a dozei la pacienti cu insuficienta renala (vezi pct. 5.2).

Insuficienta hepatica

Ajustarea dozei nu este necesara la pacienti cu acromegalie si insuficienta hepatica usoara (Child Pugh A).

Acromegalie: Doza initiala recomandata la pacienti cu insuficienta hepatica moderata (Child Pugh B) este de 20 mg la fiecare 4 saptamani si doza maxima recomandata la acesti pacienti este de 40 mg la interval de 4 saptamani (vezi pct. 5.2).

Boala Cushing: Doza initiala recomandata la pacienti cu boala Cushing si insuficienta hepatica moderata (Child Pugh B) este de 10 mg la interval de 4 saptamani si doza maxima recomandata la acesti pacienti este de 20 mg la interval de 4 saptamani (vezi pct. 5.2).

Signifor nu trebuie utilizat la pacienti cu insuficienta hepatica severa (Child Pugh C) (vezi pct. 4.3 si 4.4).

Copii si adolescenti

Siguranta si eficacitatea Signifor la copii si adolescenti cu varsta cuprinsa intre 0 si 18 ani nu au fost stabilite. Nu sunt disponibile date.

Mod de administrare

Signifor va fi administrat prin injectare intramusculara profunda de catre un profesionist din domeniul sanatatii. Suspensia Signifor trebuie pregatita numai inaintea administrarii.

Locul de administrare a injectiilor intramusculare repetate trebuie alternat intre muschiul gluteal stang si cel drept.

Pentru instructiuni privind reconstituirea medicamentului inainte de administrare, vezi pct. 6.6.

Contraindicatii
Hipersensibilitate la substanta activa sau la oricare dintre excipientii enumerati la pct. 6.1. Insuficienta hepatica severa (Child Pugh C).

Atentionari
Metabolismul glucozei

Au fost frecvent raportate modificari ale concentratiilor glucozei din sange la voluntarii sanatosi si pacientii tratati cu pasireotida. Hiperglicemia si, mai putin frecvent, hipoglicemia, au fost observate la subiecti care participa la studii clinice efectuate cu pasireotida (vezi pct. 4.8).

La pacientii care au dezvoltat hiperglicemie, starea pacientilor a parut, in general, sa raspunda terapiei antidiabetice. In cadrul studiilor cu pasireotida, reducerea dozei sau intreruperea tratamentului cu pasireotida cauzate de hiperglicemie nu au fost frecvente.

Aparitia hiperglicemiei pare sa fie asociata cu scaderi ale secretiei de insulina si de hormoni de tip incretina (si anume peptida-1 similara glucagonului [GLP-1] si polipeptida insulinotropica dependenta de glucoza [GIP]).

Status-ul glicemic (concentratia de glucoza din plasma à jeun/hemoglobina A1c [FPG/HbA1c]) trebuie evaluat anterior inceperii tratamentului cu pasireotida. Monitorizarea FPG/HbA1c in timpul tratamentului trebuie sa respecte directivele stabilite. Automonitorizarea concentratiei de glucoza din sange si/sau evaluarile FPG trebuie sa fie efectuate saptamanal in primele trei luni si, ulterior, periodic, dupa cum este clinic adecvat, dar si in primele patru pana la sase saptamani dupa orice crestere a dozei. Suplimentar, trebuie efectuata monitorizarea FPG la 4 saptamani si a HbA1c la 3 luni de la sfarsitul tratamentului.

Daca apare hiperglicemia la un pacient tratat cu Signifor, se recomanda initierea sau ajustarea tratamentului antidiabetic, respectand recomandarile stabilite privind tratamentul pentru rezolvarea hiperglicemiei. Daca hiperglicemia necontrolata persista in ciuda abordarii medicale adecvate, doza de Signifor trebuie redusa sau tratamentul cu Signifor trebuie intrerupt (vezi si pct. 4.5).

Au existat cazuri de cetoacidoza dupa punerea pe piata, asociate cu administrarea Signifor la pacienti cu si fara antecedente de diabet zaharat. Pacientii care se prezinta cu semne si simptome care corespund acidozei metabolice severe trebuie evaluati pentru depistarea cetoacidozei, indiferent de antecedentele de diabet.

La pacientii cu control redus al glicemiei (definit prin valorile HbA1c mai mare8% in timpul administrarii tratamentului antidiabetic), rezolvarea si monitorizarea diabetului zaharat trebuie intensificate anterior initierii tratamentului cu pasireotida si in timpul acestuia.

Teste hepatice

S-au observat in mod frecvent cresteri usoare, tranzitorii, ale concentratiilor aminotransferazelor la pacienti tratati cu pasireotida. De asemenea, au fost observate cazuri rare ale cresterilor concomitente ale concentratiilor ALT (alaninaminotransferazei) mai mari de 3 x LNS si ale bilirubinei mai mari de 2 x LNS (vezi pct. 4.8). Se recomanda monitorizarea functiei hepatice inaintea tratamentului cu pasireotida administrata intramuscular si dupa primele doua pana la trei saptamani, apoi, lunar, timp de trei luni de tratament. Ulterior, functia hepatica trebuie monitorizata conform indicatiilor clinice.

Pacientii care dezvolta concentratii plasmatice crescute ale transaminazelor trebuie monitorizati frecvent pana cand valorile revin la nivelurile anterioare tratamentului. Tratamentul cu pasireotida trebuie intrerupt daca pacientul prezinta icter sau alte semne care sugereaza o disfunctie hepatica semnificativa din punct de vedere clinic in contextul unei cresteri sustinute a concentratiilor AST (aspartataminotransferaza) sau ALT de 5 x LNS sau mai mult sau in contextul in care cresteri ale ALT sau AST mai mari de 3 x LNS apar concomitent cu cresteri ale bilirubinei mai mari de 2 x LNS. Dupa intreruperea tratamentului cu pasireotida, pacientii trebuie monitorizati pana la rezolvare. Tratamentul nu trebuie reluat daca se suspecteaza ca tulburarile functiei hepatice sunt legate de administrarea pasireotidei.

Reactii cardiovasculare aferente

A fost raportata bradicardia la utilizarea pasireotidei (vezi pct. 4.8). Se recomanda monitorizarea atenta a pacientilor cu boala cardiaca si/sau factori de risc pentru bradicardie, cum sunt antecedente de bradicardie semnificativa din punct de vedere clinic sau infarct miocardic acut, bloc cardiac de grad inalt, insuficienta cardiaca congestiva (clasa III sau IV NYHA), angina instabila, tahicardie ventriculara sustinuta, fibrilatie ventriculara. Poate fi necesara ajustarea dozelor unor medicamente, cum sunt beta-blocante, blocante ale canalelor de calciu sau medicamente pentru controlul echilibrului electrolitic (vezi si pct. 4.5).

In cadrul a doua studii dedicate efectuate cu formula subcutanata la voluntari sanatosi pasireotida s-a dovedit ca prelungeste intervalul QT pe EKG. Semnificatia clinica a acestei prelungiri nu este cunoscuta. Studiile clinice de faza III la pacientii cu acromegalie nu au identificat diferente semnificative din punct de vedere clinic in ce priveste evenimentele de prelungire a intervalului QT intre administrarea intramusculara a pasireotidei si substantele analoge somatostatinei care au fost testate ca si comparator activ. Toate evenimentele asociate QT au fost tranzitorii si remediate fara interventie terapeutica.

In niciunul dintre studiile clinice cu pasireotida nu au fost observate episoade de torsada varfurilor.

Pasireotida trebuie utilizata cu precautie, iar raportul dintre riscuri si beneficii trebuie atent cantarit, la pacienti care prezinta un risc semnificativ de aparitie a prelungirii intervalului QT, cum sunt aceia cu:

sindrom congenital de interval QT lung.

boala cardiaca necontrolata sau semnificativa, inclusiv infarct miocardic recent, insuficienta cardiaca congestiva, angina instabila sau bradicardie semnificativa din punct de vedere clinic.

administrare de medicamente antiaritmice sau de alte substante care sunt cunoscute a conduce la prelungirea intervalului QT (vezi pct. 4.5).

hipopotasemie si/sau hipomagnezemie.

Se recomanda un EKG initial inainte de initierea tratamentului cu Signifor. Se recomanda monitorizarea efectului asupra intervalului QTc la 21 zile de la initierea tratamentului si dupa cum este recomandat din punct de vedere clinic. Hipopotasemia si/sau hipomagnezemia trebuie corectate inainte de administrarea Signifor si trebuie monitorizate periodic in timpul tratamentului.

Hipocortizolism

Supresia secretiei de ACTH (hormon adrenocorticotropic) poate duce la hipocortizolism la pacientii

tratati cu Signifor. Prin urmare, este necesara monitorizarea si instruirea pacientilor cu privire la semnele si simptomele asociate cu hipocortizolism (de exemplu, slabiciune, fatigabilitate, anorexie, greata, varsaturi, hipotensiune arteriala, hiperpotasemie, hiponatremie, hipoglicemie). In cazul hipocortizolismului documentat, pot fi necesare tratamentul temporar exogen de inlocuire a steroizilor (glucocorticoizilor) si/sau reducerea dozei sau intreruperea tratamentului cu Signifor. Scaderile rapide ale concentratiilor de cortizol pot fi asociate cu scaderi ale numarului de leucocite.

Reactii la nivelul vezicii biliare si reactii aferente

Colelitiaza (calculii biliari) este o reactie adversa recunoscuta, asociata cu utilizarea analogilor somatostatinei si a fost raportata frecvent in studiile clinice efectuate cu pasireotida (vezi pct. 4.8). Au existat cazuri de colangita dupa punerea pe piata la pacientii care au administrat Signifor, care, in majoritatea cazurilor, a fost raportata ca o complicatie a calculilor biliari. Prin urmare, se recomanda examinarea ecografica a vezicii biliare inaintea initierii tratamentului si la intervale de 6 pana la

12 luni in timpul tratamentului cu Signifor. Prezenta calculilor biliari la pacientii tratati cu Signifor este, in mare, asimptomatica; calculii simptomatici trebuie abordati in conformitate cu practica clinica.

Hormoni hipofizari

Deoarece activitatea farmacologica a pasireotidei o imita pe cea a somatostatinei, nu poate fi exclusa inhibarea hormonilor hipofizari, altii decat GH si/sau IGF-1, la pacientii cu acromegalie si ACTH/cortizol la pacientii cu boala Cushing. Monitorizarea functiei hipofizei (de exemplu, TSH/T4 liber), inainte si, periodic, in timpul tratamentului cu Signifor, trebuie, prin urmare, avuta in vedere dupa cum este adecvat din punct de vedere clinic.

Efect asupra fertilitatii feminine

Beneficiile terapeutice ale reducerii nivelurilor hormonului de crestere (GH) si ale normalizarii concentratiei factorului de crestere de tip insulinic (IGF-1) la pacientii de sex feminin, cu acromegalie, si ale scaderii sau normalizarii concentratiilor plasmatice de cortizol, la pacientii de sex feminin cu boala Cushing ar putea duce la recuperarea fertilitatii. Pacientelor aflate la varsta fertila trebuie sa li se recomande utilizarea unor metode adecvate de contraceptie, daca este necesar, in timpul tratamentului cu Signifor (vezi pct. 4.6).

Tulburari de coagulare

Pacientii cu valori crescute semnificativ ale timpului de protrombina (PT) si timpul de tromboplastina partial (PTT) sau pacientii carora li se administreaza anticoagulante derivate cumarinice sau heparinice au fost exclusi din studiile clinice cu pasireotida deoarece siguranta combinatiei cu astfel de anticoagulante nu a fost stabilita. Daca administrarea concomitenta a anticoagulantelor derivate cumarinice sau heparinice cu Signifor administrat intramuscular nu poate fi evitata, pacientii trebuie monitorizati in mod regulat pentru detectarea modificarilor parametrilor lor de coagulare (PT si PTT) si doza de anticoagulant trebuie ajustata corespunzator.

Insuficienta renala

Din cauza expunerii la medicamentul nelegat de proteinele plasmatice, Signifor trebuie utilizat cu precautie la pacientii cu insuficienta renala severa sau cu boala renala cronica in stadiu terminal (vezi pct. 5.2).

Continutul de sodiu

Acest medicament contine sodiu mai putin de 1 mmol (23 mg) per doza, ceea ce inseamna ca nu contine sare.

Interactiuni
Interactiuni farmacocinetice anticipate care conduc la efecte asupra pasireotidei

Influenta inhibitorului P-gp, verapamil, asupra farmacocineticii pasireotidei cu administrare subcutanata a fost testata intr-un studiu privind interactiunea dintre medicamente la voluntari sanatosi. Nu s-a observat nicio modificare a farmacocineticii (a ratei sau gradului de expunere).

Interactiuni farmacocinetice anticipate care conduc la efecte asupra altor medicamente

Pasireotida poate reduce biodisponibilitatea relativa a ciclosporinei. Administrarea concomitenta a pasireotidei si ciclosporinei poate necesita ajustarea dozei de ciclosporina pentru a mentine concentratiile terapeutice.

Interactiuni farmacodinamice anticipate

Medicamente care prelungesc intervalul QT

Pasireotida trebuie utilizata cu precautie la pacienti carora li se administreaza concomitent medicamente care prelungesc intervalul QT, cum sunt antiaritmice clasa Ia (de exemplu, chinidina, procainamida, disopiramida), antiaritmice clasa III (de exemplu, amiodarona, dronedarona, sotalol, dofetilida, ibutilida), anumite medicamente antibacteriene (eritromicina administrata intravenos, injectie cu pentamidina, claritromicina, moxifloxacin), anumite antipsihotice (de exemplu, clorpromazina, tioridazina, flufenazina, pimozida, haloperidol, tiaprida, amisulprida, sertindol, metadona), anumite antihistaminice (de exemplu, terfenadina, astemizol, mizolastin), medicamente anti-malarie (de exemplu, clorochina, halofantrina, lumefantrina), anumite medicamente antifungice (ketoconazol, cu exceptia situatiei in care este continut de sampon) (vezi si pct. 4.4).

Medicamente care determina bradicardie

Monitorizarea clinica a ritmului cardiac, mai ales la inceputul tratamentului, se recomanda la pacientii carora li se administreaza concomitent pasireotida si medicamente care determina bradicardie, cum sunt beta-blocante (de exemplu, metoprolol, carteolol, propanolol, sotalol), inhibitori ai acetilcolinesterazei (de exemplu, rivastigmina, fisostigmina), anumite blocante ale canalelor de calciu (de exemplu, verapamil, diltiazem, bepridil), anumite antiaritmice (vezi si pct. 4.4).

Insulina si medicamente antidiabetice

Ajustarile dozei (scadere sau crestere) de insulina si medicamente antidiabetice (de exemplu, metformina, liraglutid, vildagliptin, nateglinid) pot fi necesare cand acestea sunt administrate concomitent cu pasireotida (vezi si pct. 4.4).

Sarcina
Sarcina

Exista un volum limitat de date privind utilizarea pasireotidei la femeile gravide. Studiile la animale in care pasireotida a fost administrata subcutanat au evidentiat efecte toxice asupra functiei de reproducere (vezi pct. 5.3). Pasireotida nu este recomandata in timpul sarcinii si la femei aflate la varsta fertila care nu utilizeaza masuri contraceptive (vezi pct. 4.4).

Alaptarea

Nu se cunoaste daca pasireotida se excreta in laptele uman. Datele disponibile la sobolani la care pasireotida a fost administrata subcutanat au aratat eliminarea pasireotidei in lapte (vezi pct. 5.3). Alaptarea trebuie intrerupta in timpul tratamentului cu Signifor.

Fertilitatea

Studiile la sobolani la care pasireotida a fost administrata subcutanat au aratat efecte asupra

parametrilor reproducatori ai femelelor (vezi pct. 5.3). Relevanta clinica a acestor efecte la om nu este cunoscuta.

Condus auto
Signifor poate avea influenta mica asupra capacitatii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. Pacientii trebuie informati sa fie precauti cand conduc vehicule sau folosesc utilaje daca prezinta fatigabilitate, ameteli sau cefalee in timpul tratamentului cu Signifor.

Reactii adverse
Rezumat al profilului de siguranta

Profilul de siguranta privind utilizarea intramusculara a pasireotidei corespunde profilului clasei analogilor de somatostatina, cu exceptia nivelului mai mare si frecventei hiperglicemiei, observate la utilizarea intramusculara a pasireotidei. Profilul de siguranta privind utilizarea intramusculara a pasireotidei a fost, in mare, similar in indicatiile acromegalie si boala Cushing.

Acromegalie

In acromegalie, evaluarea de siguranta a fost efectuata pe baza a 491 pacienti carora li s-a administrat pasireotida (419 pacienti au primit pasireotida administrata intramuscular si 72 pacienti au primit pasireotida administrata subcutanat) in studii de faza I, II si III. Cele mai frecvente reactii adverse (incidenta ≥1/10) din datele centralizate de siguranta provenite din studiile de faza III C2305 si C2402 au fost (in ordine descrescatoare): diaree (foarte frecventa in studiul C2305), colelitiaza, hiperglicemie (foarte frecventa in studiul C2402) si diabet zaharat. Reactiile adverse conform Criteriilor Comune privind Toxicitatea (CCT) Gradele 3 si 4 au fost, in principal, legate de hiperglicemie.

Boala Cushing

In boala Cushing, evaluarea sigurantei formulei intramusculare s-a bazat pe 150 pacienti care au administrat pasireotida in studiul G2304 de faza III (durata mediana a expunerii: 57 saptamani). Pacientii au fost randomizati in raport 1:1 pentru a li se administra doze initiale de 10 mg sau 30 mg de pasireotida, cu posibilitatea de a creste doza la o doza maxima de 40 mg la interval de 28 zile. Cele mai frecvente reactii adverse (incidenta ≥1/10) in studiul G2304 de faza III au fost hiperglicemie, diaree, colelitiaza si diabet zaharat. Frecventa si severitatea reactiilor adverse a tins sa fie mai mare la administrarea unei doze initiale mai mari, si anume de 30 mg, dar acest lucru nu a corespuns tuturor reactiilor adverse.

Lista reactiilor adverse sub forma de tabel

Reactiile adverse din Tabelul 1 includ evenimente raportate in studiile pivot privind administrarea formulei intramusculare la pacientii cu acromegalie si boala Cushing. Reactiile adverse sunt enumerate conform sistemului primar MedDRA pe clase, aparate si sisteme. In cadrul fiecarei clase, de aparate si sisteme, reactiile adverse sunt enumerate dupa frecventa. In cadrul fiecarei grupe de frecventa, reactiile adverse sunt prezentate in ordinea descrescatoare a gravitatii. Frecventele sunt definite dupa cum urmeaza: foarte frecvente (≥1/10); frecvente (≥1/100 si mai mic1/10); mai putin frecvente (≥1/1000 si mai mic 1/100); cu frecventa necunoscuta (care nu poate fi estimata din datele disponibile).

Tabelul 1 Reactii adverse conform terminologiei agreate asociate cu pasireotida administrata intramuscular

Descrierea anumitor reactii adverse

Tulburari ale metabolismului glucozei Acromegaly

La pacientii cu acromegalie, valoarea crescuta a glicemiei à jeun a fost cea mai frecvent raportata

anomalie a investigatiilor de laborator, de grad 3/4, in cele doua studii de faza III. In studiul C2305, au fost raportate valori crescute de grad 3 ale glicemiei à jeun la 9,7%, respectiv 0,6% si de grad 4 la 0,6%, respectiv 0% dintre pacientii cu acromegalie, tratati cu pasireotida administrata intramuscular, respectiv octreotida administrata intramuscular. In studiul C2402, au fost raportate valori crescute de grad 3 ale glicemiei à jeun la 14,3%, respectiv 17,7% din pacientii cu acromegalie, tratati cu pasireotida administrata intramuscular 40 mg, respectiv 60 mg, si la niciun pacient in grupul cu comparator activ. Au fost raportate doua cazuri urgente asociate hiperglicemiei (ketoacidoza diabetica si coma hiperglicemica diabetica) dupa administrarea unei doze de pasireotida crescute pana la 60 mg la pacienti carora nu li se mai administrase tratament; un caz la un pacient cu hiperglicemie netratata si HbA1c mai mare 8% anterior initierii administrarii pasireotidei si celalalt caz cu hiperglicemie netratata, respectiv o valoare a glicemiei à jeun de 359 mg/dl. In ambele studii, valorile medii ale FPG si HbA1c au atins nivelul maxim in primele trei luni de tratament cu pasireotida administrata intramuscular. La pacientii carora nu li se administrase tratament in prealabil (studiul C2305), cresterea medie absoluta a FPG si HbA1c a fost similara la cele mai multe momente in timp pentru toti pacientii tratati cu pasireotida administrata intramuscular, indiferent de valorile initiale.

Nivelul si frecventa hiperglicemiei, observate in doua studii pivot, la pacientii cu acromegalie, au fost mai mari la administrarea intramusculara a Signifor decat la administrarea martorului (octreotida cu administrare intramusculara sau lanreotida cu administrare subcutanata profunda). Intr-o analiza centralizata a celor doua studii pivot, incidenta generala a reactiilor adverse privind hiperglicemia a fost de 58,6% (toate gradele) si 9,9% (gradele CTC 3 si 4) pentru administrarea intramusculara a Signifor comparativ cu 18,0% (toate gradele) si 1,1% (gradele CTC 3 si 4) pentru martorul activ. In studiul pivot in care pacientii nu au fost controlati adecvat cu un alt analog al somatostatinei, proportia de pacienti care nu au fost tratati anterior cu medicamente anti-diabetice, care au necesitat initierea unei terapii anti-diabetice pe durata studiului, a fost de 17,5% si 16,1% in bratele de tratament in care s-a administrat Signifor 40 mg si 60 mg comparativ cu 1,5% din bratul in care s-a administrat martorul activ. In studiul pivot la pacientii care nu au administrat tratament medicamentos anterior, proportia de pacienti care au necesitat initierea terapiei antidiabetice in timpul studiului a fost 36% in bratul de tratament in care s-a administrat Signifor comparativ cu 4,4% in bratul in care s-a administrat martorul activ.

Boala Cushing

La pacientii cu boala Cushing, valorile crescute ale FPG au fost cel mai frecvent raportate anomalii ale valorilor de laborator de grad CTC 3 (14,7% dintre pacienti) in studiul G2304 de faza III; fara cazuri de grad 4 raportate. Cresterile medii HbA1c au fost mai putin pronuntate la pacientii cu glicemie normala la inrolarea in studiu in comparatie cu pacientii prediabetici sau diabetici. Valorile medii ale FPG au crescut in mod frecvent in prima luna de tratament, scaderi si stabilizare ale acestora fiind observate in lunile ulterioare. Cresterile FPG si HbA1c au fost dependente de doza si, in general, valorile au scazut dupa intreruperea administrarii intramusculare a pasireotidei, dar au ramas peste valorile initiale. Incidenta totala a reactiilor adverse asociate cu hiperglicemia a fost de 75,3% (toate gradele) si 22,7% (grad CTC 3). Reactiile adverse de hiperglicemie si diabet zaharat au determinat intreruperea definitiva a participarii la studiu la 3 (2,0%), respectiv 4 pacienti (2,7%).

Cresterea valorii glicemiei à jeun si a HbA1c observate la tratamentul cu pasireotida administrata intramuscular este reversibila dupa intreruperea tratamentului.

Se recomanda monitorizarea valorilor glicemiei la pacientii tratati cu Signifor (vezi pct. 4.4).

Tulburari gastro-intestinale

Tulburarile gastro-intestinale au fost frecvent raportate la administrarea Signifor. Aceste reactii au fost, de regula, de grad redus, nu au necesitat nicio interventie si s-au ameliorat pe parcursul administrarii tratamentului. La pacientii cu acromegalie, tulburarile gastro-intestinale au fost mai putin frecvente la pacientii inadecvat controlati comparativ cu pacientii carora nu li s-a administrat tratament.

Reactii la locul injectarii

In studiile de faza III, reactiile de la locul de injectare (de exemplu, durere la locul de injectare,

discomfort la locul de injectare) au fost, cele mai multe, de gradul 1 sau 2 in ce priveste severitatea. Incidenta acestor evenimente atinge nivelul maxim in primele trei luni de tratament. In studiile privind acromegalia, evenimentele au fost comparabile intre pasireotida administrata intramuscular si octreotida administrata intramuscular si au fost mai putin frecvente la pacientii inadecvat controlati comparativ cu pacientii carora nu li s-a administrat tratament.

Prelungirea intervalului QT

In studiul C2305 privind acromegalia, procetajul de pacienti cu intervale QT/QTc notabile, noi, a fost comparabil la grupurile in care s-a administrat pasireotida intramuscular, respectiv octreotida intramuscular, pana la transfer, cu cateva valori deviante notabile. S-a raportat QTcF mai mare 480 ms pentru 3 comparativ 2 pacienti din grupurile in care s-a administrat pasireotida intramuscular, respectiv octreotida intramuscular, si QTcF mai mare 60 ms prelungit fata de valoarea initiala a fost raportat pentru 2 comparativ cu 1 pacient din grupurile respective. In studiul C2402, singura deviere notabila a fost valoarea QTcF mai mare 480 ms la 1 pacient din grupul in care s-a administrat pasireotida 40 mg intramuscular. In studiul G2304 privind boala Cushing, la 2 pacienti, a fost raportata valoarea QTcF

mai mare 480 ms. Nu au fost observate valori QTcF mai mare 500 ms in niciunul dintre studiile pivot.

Enzime hepatice

Cresteri tranzitorii ale enzimelor hepatice au fost raportate la utilizarea analogilor somatostatinei si au fost, de asemenea, observate la subiecti sanatosi si pacienti carora li s-a administrat pasireotida in cadrul studiilor clinice. Cresterile au fost, in mare parte, asimptomatice, de grad redus si reversibile pe parcursul administrarii tratamentului. Au fost observate cateva cazuri rare de cresteri concomitente ale ALT mai mari de 3 x LNS si ale bilirubinei mai mari de 2 x LNS la administrarea formulei subcutanate, cu toate acestea, nu la pacientii tratati cu pasireotida administrata intramuscular. Toate cazurile observate de cresteri concomitente au fost identificate intr-un interval de zece zile de la initierea tratamentului. Pacientii s-au recuperat fara sechele clinice, iar rezultatele functiei hepatice au revenit la valorile initiale dupa intreruperea tratamentului.

Se recomanda monitorizarea valorilor enzimelor hepatice inaintea si in timpul tratamentului cu Signifor (vezi pct. 4.4), dupa cum este adecvat din punct de vedere clinic.

Enzime pancreatice

Au fost observate cresteri asimptomatice ale valorilor lipazei si amilazei la pacienti carora li s-a administrat pasireotida in studii clinice. Cresterile au fost, in principal, de grad redus si reversibile in timpul administrarii tratamentului. Pancreatita este o reactie adversa potentiala asociata cu utilizarea analogilor somatostatinei, din cauza asocierii dintre colelitiaza si pancreatita acuta.

Raportarea reactiilor adverse suspectate

Este importanta raportarea reactiilor adverse suspectate dupa autorizarea medicamentului. Acest lucru permite monitorizarea continua a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesionistii din domeniul sanatatii sunt rugati sa raporteze orice reactie adversa suspectata prin intermediul sistemului national de raportare, astfel cum este mentionat in Anexa V.

Supradozaj
In cazul supradozajului, se recomanda sa se initieze tratament adecvat de sustinere, asa cum impune statusul clinic al pacientului pana la ameliorarea simptomelor.

Proprietati farmacologice
Proprietati farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutica: Hormoni si analogi hipofizari si hipotalamici, somatostatina si analogi, codul ATC: H01CB05

Mecanism de actiune

Pasireotida este o ciclohexapeptida, analog al somatostatinei injectabil. Ca si hormonii naturali peptidici, somatostatina-14 si somatostatina-28 (cunoscuti si sub denumirea de factor de inhibare a secretiei de somatotropina [FISS]) si alti analogi ai somatostatinei, pasireotida isi exercita activitatea farmacologica prin legarea la receptorii somatostatinei. Sunt cunoscute cinci subtipuri de receptori ai somatostatinei umane: hsst1, 2, 3, 4 si 5. Aceste subtipuri de receptori sunt exprimate in diverse tesuturi in conditii fiziologice normale. Analogii somatostatinei se leaga la receptorii hsst cu diverse potente (vezi Tabelul 2). Pasireotida se leaga cu mare afinitate de patru dintre cei cinci hssts.

Tabelul 2 Afinitatile de legare ale somatostatinei (FISS-14), pasireotidei, octreotidei si lanreotidei la cele cinci subtipuri de receptori umani ai somatostatinei (hsst1-5)

Rezultatele sunt valorile medii ±SEM ale IC50 exprimate in nmol/l. Efecte farmacodinamice

Receptorii somatostatinei sunt exprimati in multe tesuturi, mai ales la nivelul tumorilor neuroendocrine in care hormonii sunt secretati in mod excesiv, inclusiv GH, la pacientii cu acromegalie si ACTH in boala Cushing.

Studiile in vitro au evidentiat faptul ca celulele tumorale corticotrope de la pacientii cu boala Cushing prezinta un nivel ridicat de expresie hsst5, in timp ce alte subtipuri de receptori fie nu sunt exprimate, fie sunt exprimate la niveluri mai reduse. Pasireotida se leaga si activeaza patru din cinci hssts, mai ales, hsst5, in celulele corticotrope ale adenoamelor care secreta ACTH, determinand inhibarea secretiei ACTH.

Din cauza profilului extins de legare la receptori de somatostatina, pasireotida are potentialul de a stimula atat receptorii de subtip hsst2, cat si receptorii de subtip hsst5, care sunt relevanti pentru inhibarea secretiei de GH si IGF-1 si, prin urmare, care sunt eficace pentru tratarea acromegaliei.

Metabolismul glucozei

Intr-un studiu randomizat, dublu-orb, efectuat la voluntari sanatosi, aparitia hiperglicemiei la administrarea subcutanata a pasireotidei la doze de 0,6 si 0,9 mg, de doua ori pe zi, a fost asociata cu scaderea semnificativa a secretiei de insulina, ca si a valorilor incretinei (si anume peptida-1 similara glucagonului [GLP-1] si polipeptida insulinotropa dependenta de glucoza [GIP]). Pasireotida nu a afectat sensibilitatea insulinei.

Eficacitate si siguranta clinica

Eficacitatea pasireotidei administrate intramuscular a fost demonstrata in doua studii multicentrice, de faza III, la pacientii cu acromegalie, si intr-un studiu multicentric, de faza III, la pacientii cu boala Cushing.

Studiul C2402 privind acromegalia, pacienti inadecvat controlati

Studiul C2402 a fost un studiu de faza III, multicentric, randomizat, cu grupuri paralele, cu trei brate de tratament, privind administrarea intramusculara in regim dublu-orb a pasireotidei 40 mg si 60 mg comparativ cu administrarea intramusculara, deschisa, a 30 mg, sau cu administrarea de lanreotida 120 mg prin injectare subcutanata profunda, la pacientii cu acromegalie inadecvat controlati. In total, au fost randomizati 198 pacienti pentru a li se administra intramuscular pasireotida 40 mg (n=65),

intramuscular pasireotida 60 mg (n=65) sau comparator activ (n=68). Au fost tratati 192 pacienti. Un total de 181 pacienti a finalizat etapa principala (24 saptamani) a studiului.

Pacientii inadecvat controlati din studiul C2402 sunt definiti ca pacienti cu o concetratie medie a GH de 5 puncte intr-o perioada de 2 ore, de mai mare 2,5 μg/l, si IGF-1 mai mare 1,3 × ULN, in functie de sex si varsta. Pacientii trebuie tratati cu dozele maxime indicate de octreotida administrata intramuscular (30 mg) sau lanreotida administrata prin injectare subcutanata profunda (120 mg), timp de minimum 6 luni inainte de randomizare. Trei sferturi din pacienti au fost anterior tratati cu octreotida administrata intramuscular, iar un sfert dintre pacienti au fost anterior tratati cu lanreotida administrata prin injectare subcutanata profunda. Aproximativ jumatate din pacienti au primit anterior tratament medical pentru acromegalie, altul decat cu analogi ai somatostatinei. Doua treimi dintre pacienti suferisera anterior o interventie chirurgicala. GH medie initiala a fost de 17,6 µg/l, 12,1 µg/l, respectiv 9,5 µg/l, in grupurile in care s-a administrat 40 mg, 60 mg, respectiv grupurile cu comparator activ. Valorile medii ale IGF-1 la valoarea initiala au fost de 2,6, 2,8, respectiv 2,9 x ULN.

Criteriul final principal de evaluare a fost compararea procentajului de pacienti care au atins un nivel de control biochimic (definit ca niveluri medii ale GH mai mic 2,5 μg/l si normalizare a IGF-1, in functie de sex si varsta) in saptamana 24, cu pasireotida 40 mg sau 60 mg administrata intramuscular comparativ cu tratamentul continuat cu comparatorul activ (octreotida intramuscular 30 mg sau lanreotida injectare subcutanata profunda 120 mg), separat. Studiul si-a atins criteriul final principal de evaluare pentru ambele doze de pasireotida cu administrare intramusculara. Procentajul de pacienti care au atins un nivel de control biochimic a fost de 15,4% (valoare p = 0,0006) si 20,0% (valoare p mai mic 0,0001) pentru pasireotida 40 mg si 60 mg, cu administrare intramusculara, la 24 saptamani, comparativ cu zero in bratul cu comparator activ (Tabelul 3).

Tabelul 3 Rezultate-cheie in saptamana 24 (Studiul C2402)

* Criteriul final principal (pacienti cu IGF-1mai mic limita normala inferioara (LLN) nu a luat in considerare

„pacientii care au raspuns la tratament”).

La pacientii tratati cu pasireotida administrata intramuscular la care a fost observata scaderea nivelurilor GH si IGF-1, aceste modificari au aparut in decursul primelor 3 luni de tratament si au fost mentinute pana in saptamana 24.

Procentajul de pacienti care au prezentat o scadere sau nu au prezentat nicio modificare a volumului tumorii hipofizare in saptamana 24 a fost de 81,0% si 70,3% la administrarea de pasireotida 40 si

60 mg si 50,0% la administrarea comparatorului activ. Suplimentar, un procentaj mai mare de pacienti carora li s-a administrat pasireotida intramuscular (18,5% si 10,8% pentru 40 mg, respectiv 60 mg) decat pacientii carora li s-a administrat comparator activ (1,5%) a atins o scadere a volumului tumorii de minimum 25%.

Calitatea vietii dupa criteriul starii de sanatate, masurata prin AcroQol, a indicat statistic imbunatatiri semnificative fata de valoarea initiala pana in saptamana 24, in ce priveste scorurile Fizic, Psihologic - Aspect si Global pentru grupul in care s-a administrat 60 mg si sub-scorul Fizic pentru grupul in care

s-a administrat 40 mg. Modificarile privind octreotida cu administrare intramusculara sau lanreotida administrata prin injectare subcutanata profunda nu au fost semnificative din punct de vedere statistic. Imbunatatirea observata pana in saptamana 24 intre grupurile de tratament nu a fost semnificativa din punct de vedere statistic.

Studiul C2305 privind acromegalia, pacienti carora nu li s-a administrat anterior tratament medical Un studiu de faza III, multicentric, randomizat, orb, a fost efectuat pentru a evalua siguranta si eficacitatea pasireotidei administrata intramuscular comparativ cu octreotida administrata intramuscular la pacientii cu acromegalie activa carora nu li se administrase tratament in prealabil. In total, au fost randomizati si tratati 358 pacienti. Pacientii au fost randomizati in raport de 1:1 in unul din cele doua grupe de tratament, in fiecare dintre urmatoarele doua straturi: 1) pacienti care au suferit una sau mai multe interventii chirurgicale la nivelul glandei hipofize, dar care nu fusesera tratati medicamentos, sau 2) pacienti de novo care prezentau un adenom hipofizar vizibil la RMN, care refuzasera interventia chirurgicala la nivelul glandei hipofize sau pentru care interventia chirurgicala la nivelul glandei hipofize a fost contraindicata.

Cele doua grupe de tratament au fost bine echilibrate in ce priveste structura demografica initiala si caracteristicile bolii. 59,7% si 56% dintre pacienti din grupele de tratament in care s-a administrat pasireotida administrata intramuscular, respectiv octreotida administrata intramuscular, au fost pacienti care nu suferisera anterior o interventie chirurgicala (de novo).

Doza initiala a fost de 40 mg pentru pasireotida administrata intramuscular si 20 mg pentru octreotida administrata intramuscular. Cresterea dozei pentru eficacitate a fost lasata la latitudinea investigatorilor dupa trei si sase luni de tratament daca parametrii biochimici au indicat o valoare medie a GH ≥2,5 µg/l si/sau IGF-1 mai mare ULN (in functie de sex si varsta). Doza maxima permisa a fost de 60 mg pentru pasireotida administrata intramuscular si 30 mg pentru octreotida administrata intramuscular.

Criteriul final principal de evaluare a fost procentajul de pacienti care au prezentat o reducere a valorii medii a GH pana la mai mic 2,5 μg/l si normalizarea IGF-1 pana la limitele normale (in functie de sex si varsta) in luna 12. Criteriul final principal de evaluare a fost indeplinit, procentajul de pacienti care atins un nivel de control biochimic a fost de 31,3%, respectiv 19,2% pentru pasireotida administrata intramuscular, respectiv octreotida administrata intramuscular, ceea ce a demonstrat un rezultat superior, semnificativ din punct de vedere statistic care a favorizat pasireotida administrata intramuscular (valoare p = 0,007) (Tabelul 4).

Tabelul 4 Rezultate-cheie in luna 12 – studiu de faza III la pacientii cu acromegalie

* Criteriul final principal (pacienti cu IGF-1mai mic limita inferioara normala (LLN) nu a luat in considerare

„pacientii care au raspuns la tratament”). ULN = limita normala superioara

Controlul biochimic a fost atins devreme in cadrul studiului (si anume, luna 3) de un procentaj mai mare de pacienti din bratul de tratament in care s-a administrat pasireotida intramuscular decat in bratul de tratament in care s-a administrat octreotida intramuscular (30,1% si 21,4%) si a fost mentinut in toate evaluarile ulterioare pe durata etapei principale.

In luna 12, scaderea volumului tumorii a fost comparabil intre grupurile de tratament si la pacientii cu si fara interventie chirurgicala prealabila la nivelul glandei hipofizare. Procentajul de pacienti care au prezentat o reducere a volumului tumorii mai mare de 20% in luna 12 a fost de 80,8% pentru pasireotida administrata intramuscular si 77,4% pentru octreotida administrata intramuscular.

Calitatea vietii dupa criteriul starii de sanatate, masurata prin AcroQol, a indicat statistic imbunatatiri semnificative in ce priveste scorurile Fizic, Psihologic - Aspect si Global in ambele grupe de tratament in luna 12. Modificarile medii fata de valoarea initiala au fost mai mari pentru pasireotida administrata intramuscular decat pentru octreotida administrata intramuscular, fara semnificatie din punct de vedere statistic.

Faza de prelungire a studiului

La sfarsitul fazei principale, pacientii care au atins un nivel de control biochimic sau care au beneficiat de tratament, conform evaluarilor investigatorului, au putut continua sa fie tratati, in faza de prelungire a studiului, cu tratamentul studiat la care au fost randomizati initial.

Pe durata fazei de prelungire, 74 pacienti au primit in continuare tratament cu pasireotida administrata intramuscular si 46 pacienti au primit in continuare tratament cu octreotida administrata intramuscular. In luna 25, 48,6% dintre pacienti (36/74) din grupa de tratament in care s-a administrat pasireotida intramuscular si 45,7% dintre pacienti (21/46) din grupa de tratament in care s-a administrat octreotida intramuscular au atins un nivel de control biochimic. Procentajul de pacienti care au prezentat valori medii ale GH mai mic 2,5 µg/l si normalizarea IGF-1 in acelasi moment din timp a fost, de asemenea, comparabil intre cele doua brate de tratament.

Pe durata fazei de prelungire, volumul tumorii a continuat sa creasca.

Faza de transfer

La sfarsitul fazei principale, pacientilor care nu au raspuns in mod adecvat la tratamentul initial nu li s- a permis sa treaca de la un tratament la altul. 81 pacienti au trecut de la octreotida administrata intramuscular la pasireotida administrata intramuscular si 38 pacienti au fost transferati de la administrarea intramusculara de pasireotida la administrarea intramusculara de octreotida.

La douasprezece luni de la transfer, procentajul de pacienti care atinsesera un nivel de control biochimic a fost de 17,3% (14/81) pentru pasireotida administrata intramuscular si 0% (0/38) pentru octreotida administrata intramuscular. Procentajul de pacienti care atinsesera un nivel de control biochimic, inclusiv pacientii cu IGF-1 mai mic LLN, a fost de 25,9% in grupul de tratament in care s-a administrat pasireotida intramuscular si 0% in grupul de tratament in care s-a administrat octreotida intramuscular.

A fost observata o reducere ulterioara a volumului tumorii in luna 12 dupa transfer pentru ambele grupuri de tratament, care a fost mai mare la pacientii care au trecut la pasireotida administrata intramuscular (-24,7%) decat la pacienti care au trecut la octreotida administrata intramuscular

(-17,9%).

Studiul G2304 privind boala Cushing

Eficacitatea si siguranta utilizarii intramusculare a pasireotidei au fost evaluate intr-un studiu multucentric, de faza III, pe o perioada de tratament de 12 luni, la pacientii cu boala Cushing, cu boala persistenta sau recurenta sau la pacienti de novo la care o interventie chirurgicala nu a fost indicata sau care au refuzat interventia chirurgicala. Criteriile privind eligibilitatea au inclus o valoare medie a cortizolului liber din urina (mCLU) intre 1,5 si de 5 ori limita normala superioara (LNS) la screening. Studiul a inrolat 150 pacienti. Varsta medie a fost de 35,8 ani si cei mai multi pacienti au fost de sex feminin (78,8%). Cei mai multi pacienti (82,0%) suferisera anterior o interventie chirurgicala la nivelul glandei hipofize si valoarea medie initiala a mCLU a fost de 470 nmol/24h (LNS:

166,5 nmol/24h).

Pacientii au fost randomizati in raport de 1:1 la o doza initiala de 10 mg sau 30 mg pasireotida cu administrare intramusculara la interval de 4 saptamani. Dupa patru saptamani de tratament, pacientii

cu mCLU ≤1,5xLNS au continuat cu o doza administrata in regim orb, la care au fost randomizati, si pacientilor cu mCLU mai mare 1,5xLNS li s-au marit dozele in regim orb, de la 10 mg la 30 mg, sau de la

30 mg la 40 mg, cu conditia sa nu existe probleme legate de tolerabilitate. Au fost permise ajustari suplimentare ale dozei (pana la maximum de 40 mg) in lunile 7 si 9 ale fazei principale. Criteriul final principal de eficacitate a fost proportia de pacienti din fiecare brat de tratament care au atins niveluri medii la 24 ore ale UFC ≤LNS dupa 7 luni de tratament, indiferent de cresterea anterioara a dozei.

Criteriile finale secundare au inclus modificari fata de valoarea initiala ale: UFC la 24 ore, concentratiilor plasmatice ale ACTH, concentratiilor plasmatice ale cortizolului si semnelor si simptomelor clinice ale bolii Cushing. Toate analizele au fost efectuate pe baza grupurilor de dozare randomizate.

Rezultate

Studiul a indeplinit criteriul principal privind eficacitatea pentru ambele grupe referitoare la doze (limita inferioara a II 95% pentru rata de raspuns a fiecarui brat de tratament mai mare 15%). In luna 7, s-a obtinut un raspuns mCLU la 41,9% si 40,8% dintre pacientii randomizati pentru a li se administra doze initiale de 10 mg, respectiv 30 mg. Proportia de pacienti care fie au atins mCLU ≤ULN sau au inregistrat o scadere a mCLU fata de momentul initial de minimum 50% a fost de 50,0% in grupul in care s-a administrat doza de 10 mg si 56,6% in grupul in care s-a administrat doza de 30 mg (Tabelul 5).

In ambele grupe de dozare, Signifor a determinat o scadere a valorii medii UFC dupa 1 luna de tratament, situatie care s-a mentinut in timp. De asemenea, au fost evidentiate scaderi, cu modificarea procentajului general de la valoarea initiala a nivelurilor mediu si median ale UFC in lunile 7 si 12.

Scaderile concentratiilor plasmatice ale cortizolului si ACTH au fost, de asemenea, observate in lunile 7 si 12 pentru fiecare grup referitor la doza.

Tabelul 5 Rezultate-cheie – studiu de faza III la pacientii cu boala Cushing (formula cu administrare intramusculara)

* Criteriu final principal, utilizand LOCF (ultima observatie reportata)

mCLU: concentratie medie a cortizolului liber din urina; LNS: limita normala superioara; II: interval de incredere

A fost observata scaderea tensiunii arteriale sistolice si diastolice si a greutatii corporale la ambele grupe de tratament in luna 7. Scaderea globala a acestor parametri a avut tendinta de a fi mai mare la pacientii care au avut o reactie de raspuns asociata cu mCLU. Tendinte similare au fost observate in luna 12.

In luna 7, cei mai multi pacienti au demonstrat fie ameliorarea bolii Cushing, fie semne stabile ale acesteia, cum sunt hirsutism, vergeturi, hematoame si tensiune musculara. Eritemul facial s-a ameliorat in 43,5% (47/108) dintre pacienti si mai mult de o treime din pacienti au prezentat ameliorarea stratului adipos (34,3%) si a stratului adipos dorsal (34,6%). Rezultate similare au fost observate in luna 12.

Calitatea vietii prin prisma starii de sanatate a fost evaluata in functie de criteriul rezultatului specific

bolii raportat de pacient (CushingQoL) si de criteriul calitatii generice a vietii (Studiul privind starea generala de sanatate SF-12v2). Au fost observate progrese in ambele grupe de tratament pentru CushingQoL si Rezumatul componentelor psihice (MCS) din SF-12v2, dar nu si pentru Rezumatul componentelor fizice (PCS) din SF-12v2.

Copii si adolescenti

Agentia Europeana pentru Medicamente a acordat o derogare de la obligatia de depunere a rezultatelor studiilor efectuate cu Signifor la toate subgrupele de copii si adolescenti in acromegalie si gigantism hipofizar si in boala Cushing dependenta de hipofiza, suprasecretia hormonului ACTH hipofizar si hiperadrenocorticism dependent de hipofiza (vezi pct. 4.2 pentru informatii privind utilizarea la copii si adolescenti).

Proprietati farmacocinetice
Pasireotida cu utilizare intramusculara este disponibila sub forma de microsfere cu eliberare prelungita. Dupa administrarea unei singure injectii, concentratiile plasmatice ale pasireotidei evidentiaza o eliberare initiala brusca in ziua injectarii, urmata de o scadere a acesteia din ziua 2 pana in ziua 7, apoi o crestere lenta pana la concentratia maxima in jurul zilei 21, si o faza de declin lent in urmatoarele saptamani, concomitent cu faza de degradare terminala a matricei polimerice a formei de dozare.

Absorbtie

Biodisponibilitatea relativa a pasireotidei administrate intramuscular comparativ cu biodisponibilitatea pasireotidei administrate subcutanat este completa. Nu au fost efectuate studii pentru evaluarea biodisponibilitatii absolute a pasireotidei la om.

Distributie

La voluntarii sanatosi, pasireotida administrata intramuscular este larg distribuita, cu un volum aparent mare de distributie (Vz/F mai mic 100 litri). Distributia dintre celulele sanguine si plasma este independenta de concentratie si indica faptul ca pasireotida este localizata, in principal, in plasma (91%). Legarea de proteinele plasmatice este moderata (88%) si independenta de concentratie.

Pe baza datelor in vitro, pasireotida pare sa fie un substrat al transportorului de reflux P-gp (P- glicoproteina). Pe baza datelor in vitro, pasireotida nu este un substrat al transportorului de reflux PRCM (proteina de rezistenta la cancerul mamar), nici al transportorilor de influx TCO1 (transportor 1 de cationi organici), PTAO (polipeptida pentru transportul anionilor organici) 1B1, 1B3 sau 2B1. De asemenea, la nivelurile dozei terapeutice, pasireotida nu este un inhibitor al UGT1A1, PTAO1B1 sau 1B3, TAO1 sau TAO3, TCO1 sau TCO2, P-gp, BCRP, MRP2 si BSEP.

Metabolizare

Pasireotida este extrem de stabila din punct de vedere metabolic si datele in vitro indica faptul ca pasireotida nu este un substrat, inhibitor sau inductor al CYP450. La voluntari sanatosi, pasireotida se gaseste, cu precadere, nemodificata in plasma, urina si materii fecale.

Eliminare

Pasireotida este eliminata, in principal, prin clearence hepatic (excretie biliara), cu o contributie redusa a caii renale. In cadrul unui studiu ADME efectuat la om, 55,9±6,63% din doza radioactiva de pasireotida administrata subcutanat a fost recuperata in primele 10 zile de la administrare, inclusiv 48,3±8,16% din radioactivitate in materiile fecale si 7,63±2,03% in urina.

Clearance-ul aparent (CL/F) al pasireotidei administrate intramuscular la voluntari sanatosi este, in medie, de 4,5-8,5 litri/h. Pe baza analizelor de farmacocinetica populationala (PK), Cl/F estimat a fost

de aproximativ 4,8 pana la 6,5 litri/h la pacientii cu boala Cushing tipica, si aproximativ 5,6 pana la 8,2 litri/h la pacientii cu acromegalie tipica.

Liniaritate si dependenta de timp

Starea de echilibru farmacocinetic a pasireotidei administrate intramuscular este atinsa dupa trei luni. Dupa administrarea de doze lunare multiple, pasireotida administrata intramuscular demonstreaza expuneri aproximativ proportionale cu doza in intervalul de dozare de 10 mg pana la 60 mg, la fiecare 4 saptamani.

Grupe speciale de pacienti

Copii si adolescenti

Nu au fost efectuate studii la copii si adolescenti.

Pacienti cu insuficienta renala

Eliminarea renala are o contributie minora la eliminarea pasireotidei la om. Intr-un studiu clinic administrarea subcutanata a unei doze unice de pasireotida 900 µg la subiecti cu disfunctie renala, insuficienta renala usoara, moderata sau severa sau boala cronica renala in stadiu terminal (BCRT) nu a avut un impact semnificativ asupra expunerii plasmatice totale la pasireotida. Expunerea la pasireotida nelegata de proteinele plasmatice (ASCinf,u) a fost crescuta la pacientii cu insuficienta renala (insuficienta renala usoara: 33%; insuficienta renala moderata: 25%, insuficienta renala severa: 99%, BCRT: 143%) comparativ cu pacientii din grupul de control.

Pacienti cu insuficienta hepatica

Nu au fost efectuate studii clinice la subiectii cu insuficienta hepatica carora li s-a administrat pasireotida intramuscular. In cadrul unui studiu clinic, in care s-a administrat o doza subcutanata unica de pasireotida, efectuat la subiecti cu functia hepatica afectata, au fost identificate diferente semnificative din punct de vedere statistic la subiecti cu insuficienta hepatica moderata si severa (Child-Pugh B si C). La subiecti cu insuficienta hepatica moderata si severa, ASCinf a crescut cu 60%, respectiv 79%, Cmax a crescut cu 67%, respectiv 69%, iar CL/F a scazut cu 37%, respectiv 44%.

Varstnici (≥65 ani)

Varsta nu este o covariabila semnificativa in cadrul analizei farmacocineticii populatiei.

Date demografice

Analizele farmacocineticii populatiei privind pasireotida administrata intramuscular sugereaza faptul ca rasa nu influenteaza parametrii farmacocineticii. Expunerile farmacocinetice au fost usor corelate cu masa corporala in studiul la care au participat pacienti care nu au fost tratati anterior, si nu in studiul la care au participat pacienti inadecvat controlati. Pacientele cu acromegalie au avut o expunere mai mare cu 32%, respectiv 51%, comparativ cu pacientii de sex masculin din studiile cu pacienti care nu au fost tratati anterior, respectiv inadecvat controlati; aceste diferente de expunere nu au fost relevante din punct de vedere clinic pe baza datelor de eficacitate si siguranta.

Date preclinice de siguranta

Datele non-clinice de siguranta din studiile efectuate cu pasireotida administrata subcutanat nu au evidentiat niciun risc special pentru om pe baza studiilor conventionale farmacologice privind evaluarea sigurantei, toxicitatea dupa doze repetate, genotoxicitatea si carcinogenitatea. Suplimentar, studiile privind tolerabilitatea si toxicitatea dozelor repetate au fost efectuate cu pasireotida administrata intramuscular. Majoritatea datelor descoperite in cadrul studiilor de toxicitate repetata au fost reversibile si au putut fi atribuite farmacologiei pasireotidei. Efectele din cadrul studiilor non- clinice au fost observate numai la expuneri considerate suficient peste nivelul maxim de expunere la om, indicand o relevanta redusa pentru utilizarea clinica.

Pasireotida administrata subcutanat nu a afectat fertilitatea la sobolanii masculi, dar, asa cum se anticipeaza din farmacologia pasireotidei, femelele au prezentat cicluri anormale sau aciclicitate si un

numar redus de corpi luteali si locuri de implantare. S-a observat toxicitate embrionara la sobolani si iepuri la doze care au condus la toxicitate pentru mama, dar nu a fost detectat potential teratogenic. In studiile prenatale si postnatale efectuate la sobolani, pasireotida nu a avut efecte asupra travaliului si nasterii, dar a cauzat o usoara intarziere in dezvoltarea desprinderii urechii externe si scaderea greutatii corporale a puilor.

Datele toxicologice disponibile la animale au evidentiat eliminarea pasireotidei in lapte.