Simbrinza solutie oftalmica 10mg/ml+2mg/ml, 5ml, Novartis

Indicatii
Scaderea presiunii intraoculare (PIO) crescute, la pacienti adulti cu glaucom cu unghi deschis sau hipertensiune oculara, la care monoterapia nu asigura o reducere suficienta a PIO (vezi pct. 5.1).

Dozaj
Doze

Utilizarea la adulti, inclusiv varstnici

Doza recomandata este de o picatura de SIMBRINZA in ochiul(ochii) afectat(ti), de doua ori pe zi.

Doza omisa

Daca se omite o doza, tratamentul trebuie continuat cu administrarea dozei urmatoare conform planificarii.

Insuficienta hepatica si/sau renala

SIMBRINZA nu a fost studiat la pacienti cu insuficienta hepatica, prin urmare, se recomanda prudenta la aceasta categorie de pacienti (vezi pct. 4.4).

SIMBRINZA nu a fost studiat la pacienti cu insuficienta renala severa (ClCr mai mic de 30 ml/min) sau la pacienti cu acidoza hipercloremica. Deoarece brinzolamida, un component al SIMBRINZA si metabolitul acesteia sunt excretate predominant pe cale renala, SIMBRINZA este contraindicat la acesti pacienti (vezi pct. 4.3).

Copii si adolescenti

Siguranta si eficacitatea SIMBRINZA la copii si adolescenti cu varste cuprinse intre 2 si 17 ani nu au fost stabilite. Nu sunt disponibile date.

SIMBRINZA este contraindicat pentru scaderea presiunii intraoculare crescute (PIO) la nou-nascuti si sugari cu varsta sub 2 ani, cu glaucom cu unghi deschis sau hipertensiune oculara, la care monoterapia asigura o scadere insuficienta a PIO, din cauza preocuparilor privind siguranta (vezi pct. 4.3).

Mod de administrare

Pentru administrare oftalmica.

Pacientii trebuie instruiti sa agite bine flaconul inainte de utilizare.

Atunci cand se utilizeaza ocluzia canalului nazo-lacrimal si inchiderea pleoapelor pentru 2 minute, absorbtia sistemica este redusa. Acest lucru poate duce la o scadere a reactiilor adverse sistemice si o crestere a activitatii locale (vezi pct. 4.4).

Pentru a preveni contaminarea picuratorului si a solutiei, trebuie evitata atingerea acestuia de pleoape, suprafete invecinate sau alte suprafete. Pacientii trebuie instruiti sa pastreze flaconul bine inchis intre administrari.

SIMBRINZA poate fi administrat concomitent cu alte medicamente oftalmice topice pentru scaderea presiunii intraoculare. In cazul in care se utilizeaza mai mult de un medicament oftalmic cu administrare topica, medicamentele trebuie administrate la un interval de cel putin 5 minute.

Contraindicatii

• Hipersensibilitate la substanta(ele) activa(e) sau la oricare dintre excipientii enumerati la pct. 6.1. Hipersensibilitate la sulfonamida (vezi pct. 4.4).
• Pacientii tratati cu inhibitori de monoaminooxidaza (MAO) (vezi pct. 4.5)
• Pacientii tratati cu antidepresive care afecteaza transmisia noradrenergica (de exemplu, antidepresive triciclice si mianserin) (vezi pct. 4.5)
• Pacientii cu insuficienta renala severa (vezi pct. 4.4) Pacientii cu acidoza hipercloremica
• Nou-nascuti si sugari cu varsta sub 2 ani (vezi pct. 4.4)

Atentionari
Medicamentul nu trebuie administrat prin injectare. Pacientii trebuie instruiti sa nu inghita SIMBRINZA.

Efecte oculare

SIMBRINZA nu a fost studiat la pacientii cu glaucom cu unghi ingust si utilizarea sa nu este recomandata la acesti pacienti.

Efectul posibil al brinzolamidei asupra functiei endoteliului cornean nu a fost investigat la pacientii cu cornee compromisa (in special la pacientii cu numar mic de celule endoteliale). In mod special, pacientii care poarta lentile de contact nu au fost studiati si este recomandata monitorizarea atenta a acestor pacienti atunci cand se utilizeaza brinzolamida, deoarece inhibitorii de anhidraza carbonica pot afecta hidratarea corneana, iar purtarea lentilelor de contact poate creste riscul pentru cornee (pentru instructiuni suplimentare privind utilizarea lentilelor de contact, a se vedea mai jos, in sectiunea Clorura de benzalconiu). Este recomandata monitorizarea atenta a pacientilor cu cornee compromisa, cum sunt pacienti cu diabet zaharat sau distrofii corneene.

Tartratul de brimonidina poate provoca reactii alergice oculare. Daca se observa reactii alergice, tratamentul trebuie intrerupt. Au fost raportate reactii de hipersensibilitate oculare intarziate cu tartratul de brimonidina, unele din aceste fiind asociate cu o crestere a PIO.

Nu au fost studiate efectele posibile la oprirea tratamentului cu SIMBRINZA. Desi nu a fost studiata durata efectului SIMBRINZA de scadere a PIO, efectul brinzolamidei de scadere a PIO se preconizeaza ca dureaza 5-7 zile. Efectul de scadere a PIO al brimonidinei poate fi de durata mai lunga.

Efecte sistemice

SIMBRINZA contine brinzolamida, un inhibitor sulfonamidic al anhidrazei carbonice si, desi administrat topic, se absoarbe sistemic. Aceleasi tipuri de reactii adverse la medicament care sunt atribuite sulfonamidelor pot sa apara in cazul administrarii topice, inclusiv sindromul Stevens-Johnson (SSJ) si necroliza epidermica toxica (NET). La data prescrierii, pacientii trebuie informati cu privire la semne si simptome si monitorizati atent pentru a se identifica reactii cutanate. Daca apar semne de reactii grave sau reactii de hipersensibilitate, administrarea SIMBRINZA trebuie intrerupta imediat.

Tulburari cardiace

Dupa administrarea SIMBRINZA, la unii pacienti a fost observata o usoara scadere a presiunii arteriale. Se recomanda prudenta la utilizarea anumitor medicamente, cum ar fi antihipertensive si/sau glicozide cardiace concomitent cu SIMBRINZA sau la pacienti cu boala cardiovasculara severa sau instabila si necontrolata (vezi pct. 4.5).

SIMBRINZA trebuie utilizat cu precautie la pacienti cu depresie, insuficienta cerebrala sau coronariana, fenomen Raynaud, hipotensiune arteriala ortostatica sau tromboangeita obliteranta.

Tulburari acido/bazice

Tratamentul cu inhibitori de anhidraza carbonica administrati pe cale orala a fost asociat cu tulburari acido-bazice. SIMBRINZA contine brinzolamida, un inhibitor de anhidraza carbonica si, desi se administreaza topic, se absoarbe sistemic. Aceleasi tipuri de reactii adverse care sunt atribuite inhibitorilor de anhidraza carbonica administrati pe cale orala (de exemplu, tulburari acido-bazice), pot sa apara in contextul administrarii topice (vezi pct. 4.5).

SIMBRINZA trebuie utilizat cu precautie la pacientii cu risc de insuficienta renala datorita unui posibil risc de acidoza metabolica. SIMBRINZA este contraindicat la pacientii cu insuficienta renala severa (vezi pct. 4.3).

Insuficienta hepatica

SIMBRINZA nu a fost studiat la pacienti cu insuficienta hepatica; se recomanda prudenta in tratamentul acestor pacienti (vezi pct. 4.2).

Vigilenta mintala

Inhibitorii anhidrazei carbonice administrati pe cale orala pot afecta capacitatea de a efectua sarcini care necesita vigilenta si/sau coordonare fizica la pacientii varstnici. SIMBRINZA se absoarbe sistemic si, prin urmare, acest lucru poate sa apara in cazul administrarii topice (vezi pct. 4.7).

Copii si adolescenti

Siguranta si eficacitatea SIMBRINZA la copii si adolescenti cu varste cuprinse intre 2 si 17 ani nu au fost stabilite. Simptomele supradozajului cu brimonidina (inclusiv pierderea constientei, hipotensiune arteriala, hipotonie, bradicardie, hipotermie, cianoza si apnee) au fost raportate la nou-nascutii si sugarii carora li s-a administrat brimonidina picaturi oftalmice ca parte a tratamentului medical al glaucomului congenital. Prin urmare, SIMBRINZA este contraindicat la copii cu varsta sub 2 ani (vezi pct. 4.3).

Nu este recomandat tratamentul la copii cu varsta de 2 ani si peste (in special la cei din intervalul de varsta 2-7 ani si/sau cu o greutate corporala mai mica de 20 kg) din cauza potentialului de reactii adverse la nivelul sistemului nervos central (vezi pct. 4.9).

Clorura de benzalconiu

SIMBRINZA contine clorura de benzalconiu care poate produce iritatii oculare si are un efect cunoscut de decolorare a lentilelor de contact moi. Trebuie evitat contactul cu lentilele de contact moi. Pacientii trebuie instruiti sa indeparteze lentilele de contact inainte de aplicarea SIMBRINZA si sa astepte cel putin 15 minute inainte de a le aplica din nou.

De asemenea, clorura de benzalconiu a fost asociata cu iritatie oculara si simptome de xeroftalmie si poate afecta filmul lacrimal si suprafata corneeana. Trebuie utilizata cu precautie la pacientii cu xeroftalmie si la pacientii cu cornee posibil compromisa. Pacientii trebuie monitorizati in cazul utilizarii prelungite.

Interactiuni
Nu s-au efectuat studii specifice privind interactiunile SIMBRIZA cu alte medicamente.

SIMBRINZA este contraindicat la pacientii tratati cu inhibitori de monoaminoxidaza si la pacientii in tratament cu antidepresive care afecteaza transmisia noradrenagica (de exemplu antidepresive triciclice si mianserin), (vezi pct. 4.3). Antidepresivele triciclice pot slabi raspunsul hipotensiv ocular al SIMBRINZA.

Se recomanda precautie in prezenta deprimantelor SNC (de exemplu alcool etilic, barbiturice, opiacee, sedative sau anestezice) din cauza posibilitatii unui efect aditiv sau de potentare.

Nu sunt disponibile date cu privire la nivelul de catecolamine circulante dupa administrarea SIMBRINZA. Cu toate acestea, se recomanda prudenta la pacientii care utilizeaza medicamente care pot afecta metabolizarea si absorbtia aminelor circulante (de exemplu clorpromazina, metilfenidat, rezerpina, inhibitori ai recaptarii serotoninei-noradrenalinei).

Agonistii alfa adrenergici (de exemplu, tartratul de brimonidina), ca si clasa, pot reduce pulsul si presiunea arteriala. Dupa administrarea SIMBRINZA, la unii pacienti s-a observat o usoara reducere a presiunii arteriale. Se recomanda prudenta la utilizarea SIMBRINZA concomitent cu anumite medicamente cum sunt antihipertensivele si/sau glicozidele cardiace.

Se recomanda prudenta la initierea tratamentului (sau la modificarea dozei) concomitent cu medicamente sistemice (indiferent de forma farmaceutica) care pot interactiona cu agonisti α- adrenergici sau care pot interfera cu activitatea lor, de exemplu agonisti sau antagonisti ai receptorilor adrenergici (de exemplu izoprenalina, prazosin).

Brinzolamida este un inhibitor al anhidrazei carbonice si, desi se administreaza topic, se absoarbe sistemic. Tratamentul cu inhibitori de anhidraza carbonica administrati pe cale orala a fost asociat cu tulburari acido-bazice. Potentialul de interactiuni trebuie luat in considerare la pacientii care primesc SIMBRINZA.

Exista un potential de efecte de aditie la reactiile sistemice cunoscute ale inhibarii anhidrazei carbonice la pacientii tratati cu un inhibitor oral al anhidrazei carbonice si brinzolamida cu administrare topica. Nu este recomandata administrarea SIMBRINZA concomitent cu inhibitori ai anhidrazei carbonice administrati pe cale orala.

Izoenzimele citocromului P-450 responsabile pentru metabolizarea brinzolamidei includ CYP3A4 (in principal), CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8 si CYP2C9. Se preconizeaza ca inhibitorii CYP3A4, cum sunt ketoconazol, itraconazol, clotrimazol, ritonavir si troleandomicina inhiba metabolizarea brinzolamidei de catre CYP3A4. Se recomanda precautie in cazul administrarii concomitent cu inhibitori ai CYP3A4. Cu toate acestea, acumularea brinzolamidei este putin probabila deoarece eliminarea pe cale renala este calea principala. Brinzolamida nu este un inhibitor al izoenzimelor citocromului P-450.

Sarcina
Sarcina

Nu sunt disponibile date sau exista date limitate cu privire la utilizarea SIMBRINZA la femeile gravide. In urma administrarii sistemice brinzolamida nu a avut efect teratogen la sobolani si iepuri (gavaj oral). Studiile la animale cu brimonidina administrata pe cale orala nu au indicat efecte daunatoare directe in ceea ce priveste toxicitatea asupra functiei de reproducere. In studiile la animale, brimonidina a traversat placenta si a intrat in circulatia fetala intr-o proportie limitata (vezi pct. 5.3). Tratamentul cu SIMBRINZA nu este recomandat in timpul sarcinii si la femei aflate la varsta fertila care nu folosesc metode de contraceptie.

Alaptarea

Nu se cunoaste daca SIMBRINZA administrat topic se elimina in laptele uman. Datele farmacodinamice/toxicologice disponibile la animale au demonstrat ca, dupa administrarea orala, in laptele matern se elimina cantitati minime de brinzolamida. Brimonidina administrata oral se elimina in laptele matern. SIMBRINZA nu trebuie utilizat la femeile care alapteaza.

Fertilitatea

Datele non-clinice nu releva niciun efect al brinzolamidei sau brimonidinei asupra fertilitatii. Nu exista date cu privire la efectul administrarii oculare topice a SIMBRINZA asupra fertilitatii umane.

Condus auto
SIMBRINZA are influenta moderata asupra capacitatii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.

SIMBRINZA poate provoca ameteli, oboseala si/sau somnolenta, care pot afecta capacitatea de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.

Incetosarea tranzitorie a vederii sau alte tulburari de vedere pot afecta capacitatea de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. In cazul in care apare incetosarea vederii dupa instilare pacientul trebuie sa astepte pana la revenirea vederii inainte de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.

Inhibitorii anhidrazei carbonice administrati pe cale orala pot afecta capacitatea pacientilor varstnici de a efectua sarcini care necesita vigilenta si/sau coordonare fizica (vezi pct. 4.4).

Reactii adverse
Rezumatul profilului de siguranta

In studiile clinice efectuate cu SIMBRINZA administrat de doua ori pe zi, cele mai frecvente reactii adverse au fost hiperemie oculara si reactii oculare de tip alergic care au aparut la aproximativ 6-7% dintre pacienti, si disgeuzie (gust amar sau neobisnuit dupa instilare) care a aparut la aproximativ 3% dintre pacienti.

Rezumatul reactiilor adverse in format tabelar

Urmatoarele reactii adverse au fost raportate in timpul studiilor clinice cu SIMBRINZA cu administare de doua ori pe zi si in timpul studiilor clinice si in perioada de supraveghere de dupa punerea pe piata a componentelor individuale brinzolamida si brimonidina. Acestea sunt clasificate conform urmatoarei conventii: foarte frecvente ( 1/10), frecvente ( 1/100 si mai putin de 1/10), mai putin frecvente ( 1/1 000 si mai putin de 1/100), rare ( 1/10 000 si mai putin de 1/1 000), foarte rare (mai putin de 1/10 000) sau cu frecventa necunoscuta (nu poate fi estimata din datele disponibile). In cadrul fiecarei grupe de frecventa, reactiile adverse sunt prezentate in ordinea descrescatoare a gravitatii.

Descrierea reactiilor adverse selectate

Disgeuzia a fost cea mai frecventa reactie adversa sistemica asociata cu utilizarea SIMBRINZA (3,4%). Cel mai probabil aceasta este din cauza trecerii picaturilor oftalmice in nazofaringe prin canalul nazolacrimal si este cauzata in principal de componenta brinzolamida din SIMBRINZA. Ocluzia nazolacrimala sau inchiderea usoara a pleoapelor dupa instilare pot ajuta la scaderea incidentei acestui efect (vezi pct. 4.2).

SIMBRINZA contine brinzolamida, care este un inhibitor sulfonamidic al anhidrazei carbonice cu absorbtie sistemica. In general, tratamentul cu inhibitori ai anhidrazei carbonice cu administrare sistemica este asociat cu efecte gastro-intestinale, la nivelul sistemului nervos, hematologice, renale si metabolice. Acelasi tip de reactii adverse atribuit inhibitorilor anhidrazei carbonice administrati pe cale orala pot sa apara dupa administrare topica.

Reactiile adverse frecvent asociate cu componenta brimonidina din SIMBRINZA includ dezvoltarea de reactii oculare de tip alergic, oboseala si/sau somnolenta, xerostomie. Utilizarea brimonidinei a fost asociata cu scaderi minime ale tensiunii arteriale. Unii pacienti care au fost tratati cu SIMBRINZA au prezentat scaderi ale presiunii arteriale similare celor observate in cazul utilizarii brimonidinei in monoterapie.

Raportarea reactiilor adverse suspectate

Raportarea reactiilor adverse suspectate dupa autorizarea medicamentului este importanta. Acest lucru permite monitorizarea continua a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesionistii din domeniul sanatatii sunt rugati sa raporteze orice reactie adversa suspectata prin intermediul sistemului national de raportare, astfel cum este mentionat in Anexa V.

Supradozaj
In caz de supradozaj cu SIMBRINZA tratamentul trebuie sa fie simptomatic si de sustinere. Trebuie asigurata permeabilitatea cailor respiratorii ale pacientului.

Din cauza componentei brinzolamida din SIMBRINZA, se poate produce un dezechilibru electrolitic, dezvoltarea unei stari de acidoza si posibile efecte asupra sistemului nervos. Trebuie monitorizate concentratiile plasmatice de electroliti (in special potasiu) si nivelul pH-ului sanguin.

Exista foarte putine informatii cu privire la ingestia accidentala cu componenta brimonidina din SIMBRINZA la adulti. Singura reactie adversa raportata pana in prezent a fost hipotensiunea arteriala. S-a raportat ca episodul hipotensiv a fost urmat de hipertensiune de rebound.

In cazul supradozelor orale cu alti agonisti ai receptorilor alfa-2, au fost raportate simptome cum sunt hipotensiune arteriala, astenie, varsaturi, letargie, sedare, bradicardie, aritmii, mioza, apnee, hipotonie, hipotermie, depresie respiratorie si convulsii.

Copii si adolescenti

Au fost raportate reactii adverse grave in urma ingerarii accidentale a componentei brimonidina din SIMBRINZA de catre copii si adolescenti. Pacientii au prezentat simptome de depresie a SNC, de obicei coma temporara sau nivel scazut de constienta, letargie, somnolenta, hipotonie, bradicardie, hipotermie, paloare, detresa respiratorie si apnee, si au necesitat internare la terapie intensiva si intubare, in functie de caz. S-a raportat recuperarea completa a tuturor subiectilor, de obicei in decurs de 6-24 ore.

Proprietati farmacologice
Proprietati farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutica: Oftalmologice, antiglaucomatoase si miotice, codul ATC: S01EC54 Mecanism de actiune

SIMBRINZA contine doua substante active: brinzolamida si tartrat de brimonidina. Aceste doua componente scad presiunea intraoculara (PIO) la pacienti cu glaucom cu unghi deschis (GUD) si hipertensiunea oculara (HTO) prin suprimarea formarii umorii apoase in cadrul procesului ciliar la nivel ocular. Desi atat brinzolamida si cat si brimonidina scad PIO prin suprimarea formarii umorii apoase, mecanismele lor de actiune sunt diferite.

Brinzolamida actioneaza prin inhibarea anhidrazei carbonice (AC-II) in epiteliul ciliar reducand formarea de ioni de bicarbonat cu reducerea suplimentara a transportului de sodiu si fluide la nivelul epiteliului ciliar, conducand la scaderea formarii umorii apoase. Brimonidina, un agonist al receptorilor alfa-2 adrenergici, inhiba adenilat ciclaza si suprima formarea umorii apoase AMPc- dependenta. In plus, administrarea brimonidinei are ca rezultat o intensificare a fluxului uveoscleral.

Efecte farmacodinamice

Eficacitate si siguranta clinica

Monoterapie

In cadrul unui studiu clinic controlat, cu durata de 6 luni, pentru evaluarea contributiei elementelor, care a inrolat 560 pacienti cu glaucom cu unghi deschis (inclusiv pseudoexfoliativ sau cu dispersia pigmentului) si/sau hipertensiune oculara care, in opinia investigatorului, erau insuficient controlati prin monoterapie sau care erau deja in tratament cu multiple medicamente pentru scaderea PIO si care aveau o valoare medie a PIO diurne de 26 mmHg la momentul initial, efectul de scadere a valorii medii a PIO diurne pentru tratamentul cu SIMBRINZA administrat de doua ori pe zi a fost de aproximativ 8 mmHg. La toate vizitele din timpul studiului au fost observate reduceri statistic superioare ale mediei PIO diurne in cadrul tratamentului cu SIMBRINZA comparativ cu brinzolamida 10 mg/ml sau brimonidina 2 mg/ml administrate de doua ori pe zi (Figura 1).

Figura 1. Modificarea medieia PIO diurne (ora 09:00, + 2 h, + 7 h) comparativ cu momentul initial (mmHg) Studiul pentru determinarea contributiei elementelor
aMedia celor mai mici patrate este obtinuta dintr-un model statistic care include centrul de studiu, valorile PIO masurate la ora 09:00 la momentul initial, si masuratori ale PIO corelate pentru fiecare pacient.

Toate diferentele intre tratamente (SIMBRINZA comparativ cu componentele individuale) au fost statistic semnificative cu o valoare p=0,0001 sau inferioara.

Valoarea medie a reducerii PIO fata de momentul initial, la fiecare moment al determinarii de la fiecare vizita a fost mai mare cu SIMBRINZA (6-9 mmHg) comparativ cu monoterapia fie cu brinzolamida (5-7 mmHg) sau cu brimonidina (4-7 mmHg). Reducerile medii procentuale ale PIO cu SIMBRINZA fata de momentul initial au variat de la 23 la 34%. Procentul de pacienti cu o valoare PIO sub 18 mmHg a fost mai mare in grupul de tratament cu SIMBRINZA comparativ cu grupul de tratament cu brinzolamida la 11 din 12 evaluari pana in luna a 6-a si a fost mai mare in grupul de tratament cu SIMBRINZA comparativ cu grupul de tratament cu brimonidina la toate cele 12 de evaluari pana in luna a 6-a. La momentul de determinare + 2 ore (ora corespunzatoare varfului de eficacitate matinala) pentru vizita principala de eficacitate din luna a 3-a, procentul de pacienti cu valoarea PIO sub 18 mmHg a fost de 68,8% la grupul SIMBRINZA, 42,3% la grupul de tratament cu brinzolamida si de 44,0% in grupul de tratament cu brimonidina.

In cadrul unui studiu clinic controlat, de non-inferioritate, cu durata de 6 luni, care a inrolat 890 pacienti cu glaucom cu unghi deschis (inclusiv pseudoexfoliativ sau cu dispersia pigmentului) si/sau hipertensiune oculara care, in opinia investigatorului erau insuficient controlati prin monoterapie sau care erau deja in tratament cu medicamente multiple pentru scaderea PIO si care aveau o valoare medie a PIO diurne intre 26-27 mmHg la momentul initial, a fost demonstrata non-inferioritatea SIMBRINZA comparativ cu brinzolamida 10 mg/ml + brimonidina 2 mg/ml administrate concomitent la toate vizitele din timpul studiului in ceea ce priveste reducerea medie a PIO diurne comparativ cu momentul initial (Tabelul 1).

Tabelul 1. Comparatie privind modifcarea medie a PIO diurne (mmHg) comparativ cu momentul initial Studiu pentu demonstrarea non-inferioritatii

Reducerile medii ale PIO fata de momentul initial, la fiecare moment al determinarii de la fiecare vizita au fost similare in cazul tratamentului cu SIMBRINZA sau cu componentele individuale administrate concomitent (7-10 mmHg). Reducerile medii procentuale ale PIO Cu SIMBRINZA, fata de momentul initial au variat intre 25-37%. Procentul de pacienti cu o valoare a PIO sub 18 mmHg a fost similar la vizitele de studiu pentru acelasi moment al determinarii pana in luna a 6-a la grupurile de tratament cu SIMBRINZA si Brinzolamida + Brimonidina. La momentul de determinare + 2 ore (ora corespunzatoare varfului de eficacitate matinala) pentru vizita principala de eficacitate din luna a 3-a, procentul de pacienti cu valoarea PIO sub 18 mmHg a fost de 71,6% la ambele grupuri de tratament.

Tratament adjuvant

Datele clinice privind utilizarea SIMBRINZA ca terapie adjuvanta terapiei cu analogi de prostaglandina (PGA) au aratat, de asemenea, o eficacitate superioara a asocierii SIMBRINZA + PGA comparativ cu PGA in monoterapie in scaderea PIO. In studiul CQVJ499A2401, asocierea SIMBRINZA + PGA (adica travoprost, latanoprost sau bimatoprost) a demonstrat o eficacitate superioara in scaderea PIO fata de valoarea initiala comparativ cu Vehicul + PGA dupa 6 luni de tratament, cu o diferenta intre tratamente in ceea ce priveste modificarea medie ajustata fata de valoarea initiala a PIO diurna de -3,44 mmHg (II 95%, -4,2, -2,7; valoare p mai mic de 0,001).

Datele clinice privind utilizarea SIMBRINZA ca terapie adjuvanta terapiei cu asocierea in doza fixa travoprost-maleat de timolol picaturi oftalmice, solutie, au aratat, de asemenea, o eficacitate superioara a asocierii SIMBRINZA + travoprost-maleat de timolol picaturi oftalmice, comparativ cu travoprost- maleat de timolol in monoterapie. In studiul CQVJ499A2402, asocierea SIMBRINZA + travoprost- maleat de timolol picaturi oftalmice a demonstrat o eficacitate superioara in scaderea PIO fata de valoarea initiala comparativ cu Vehicul + travoprost-maleat de timolol, picaturi oftalmice, dupa 6 luni de tratament, cu o diferenta intre tratamente in ceea ce priveste modificarea medie ajustata fata de valoarea initiala a PIO diurna de -2,15 mmHg (II 95%, -2,8, -1,5; valoare p mai mic de 0,001).

Profilul de siguranta al SIMBRINZA in terapia adjuvanta a fost similar celui observat pentru SIMBRINZA in monoterapie.

Nu sunt disponibile date privind eficacitatea si siguranta pentru terapia adjuvanta pentru o perioada de timp de peste 6 saptamani.

Copii si adolescenti

Agentia Europeana pentru Medicamente a acordat o derogare de la obligatia de depunere a rezultatelor studiilor efectuate cu SIMBRINZA la toate subgrupele de copii si adolescenti in tratamentul glaucomului si al hipertensiunii oculare (vezi pct. 4.2 pentru informatii privind utilizarea la copii si adolescenti).

Proprietati farmacocinetice
Absorbtie

Dupa administrare topica oculara, brinzolamida se absoarbe prin cornee. Substanta este de asemenea absorbita si in circulatia sistemica unde se leaga puternic de anhidraza carbonica din eritrocite.

Concentratiile plasmatice sunt foarte mici. La om, timpul de injumatatire in sangele total este prelungit (> 100 zile), datorita legarii de anhidraza carbonica din eritrocite.

Dupa administrare topica, brimonidina este absorbita rapid la nivel ocular. La iepuri, concentratiile maxime oculare s-au atins in mai putin de o ora, in cele mai multe cazuri. Concentratiile plasmatice maxime umane au fost mai mic de 1 ng/ml si au fost obtinute in decurs de mai putin de 1 ora. Concentratiile plasmatice scad cu un timp de injumatatire de aproximativ 2-3 ore. Administrarea pe termen lung nu conduce la acumulare.

In cadrul unui studiu clinic cu administrare topica oculara care a evaluat farmacocinetica sistemica a SIMBRINZA administrata de doua sau de trei ori pe zi comparativ cu brinzolamida si brimonidina administrate individual, folosind aceleasi doua doze, farmacocinetica brinzolamidei si a N-dezetil- brinzolamidei la starea de echilibru in sangele total a fost similara intre produsul combinatie si brinzolamida administrata ca monoterapie. De asemenea, farmacocinetica plasmatica la starea de echilibru a brimonidinei din produsul combinatie a fost similara celei observate pentru brimonidina administrata ca monoterapie, cu exceptia grupului de tratament cu SIMBRINZA cu administrare de doua ori pe zi, pentru care valoarea medie a ASC0 - 12 ore a fost cu aproximativ 25% mai mica decat cea pentru brimonidina in monoterapie cu administrare de doua ori pe zi.

Distributie

Studiile la iepuri au aratat ca in urma administrarii topice, concentratiile maxime oculare de brinzolamida se regasesc in tesuturile anterioare, cum sunt corneea, conjunctiva, umoarea apoasa si corpul ciliar si iris. Retentia in tesuturile oculare este prelungita datorita legarii de anhidraza carbonica. Brinzolamida se leaga in proportie moderata (circa 60%) de proteinele plasmatice umane.

Brimonidina prezinta afinitate pentru tesuturile oculare pigmentate, in special corpul ciliar si iris, datorita proprietatilor sale cunoscute de legare de melanina. Cu toate acestea, datele clinice si non- clinice de siguranta indica faptul ca este bine tolerata si sigura in cazul administrarii pe termen lung.

Metabolizare

Brinzolamida este metabolizata de izoenzimele citocromului hepatic P450, in special CYP3A4, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8 si CYP2C9. Metabolitul primar este N-dezetil-brinzolamida, urmat de metabolitii N-dezmetoxipropil si O-dezmetil, precum si un analog de acid N-propionic format prin oxidarea catenei laterale N-propil a O-dezmetil brinzolamidei. La concentratii de cel putin 100 de ori peste valorile sistemice maxime, brinzolamida si N-dezetil-brinzolamida nu inhiba izoenzimele citocromului P450.

Brimonidina este metabolizata extensiv de oxidaza aldehida hepatica cu formarea de 2- oxobrimonidina, 3-oxobrimonidina, metabolitii principali fiind 2,3-dioxobrimonidina. Se observa de asemenea si clivajul oxidativ al inelului imidazolina la 5-bromo-6-guanidin-quinoxalina.

Eliminare

Brinzolamida se elimina nemodificata in principal in urina. La om, brinzolamida si N-dezetil- brinzolamida recuperate in urina reprezentau aproximativ 60 si respectiv 6% din doza. Datele obtinute la sobolani au indicat o oarecare excretie biliara (aproximativ 30%), in principal sub forma de metaboliti.

Brimonidina se elimina in principal in urina sub forma de metaboliti. La sobolani si maimute, metabolitii urinari au reprezentat intre 60 si 75% din dozele orale sau intravenoase.

Liniaritate/Non-liniaritate

Farmacocinetica brinzolamidei este in mod inerent non-lineara, datorita legarii saturabile de anhidraza carbonica din sangele total si diferite tesuturi. Expunerea la starea de echilibru nu creste in mod proportional cu doza.

In schimb, brimonidina prezinta o farmacocinetica lineara pentru intervalul de doze terapeutice. Relatie(i) farmacocinetica(i)/farmacodinamica(e)

SIMBRINZA este conceput pentru actiune locala la nivel ocular. Evaluarea expunerii oculare umane la doze eficace nu este fezabila. Nu a fost stabilita relatia farmacocinetica/farmacodinamie pentru scaderea presiunii intraoculare la om.

Alte grupe speciale de pacienti

Nu au fost efectuate studii cu SIMBRINZA pentru a determina efectele varstei, rasei si insuficientei renale sau hepatice. Un studiu cu brinzolamida la o populatie de origine japoneza comparativ cu subiecti non-japonezi a indicat o farmacocinetica sistemica similara intre cele doua grupuri. Intr-un studiu cu brinzolamida la subiecti cu insuficienta renala, a fost demonstrata o crestere de 1,6 pana la 2,8 ori a expunerii sistemice la brinzolamida si N-desetil-brinzolamida intre subiectii sanatosi si cei cu insuficienta renala moderata. Aceasta crestere a concentratiilor de eritrocite la starea de echilibru a materialului asociat cu substanta nu a inhibat activitatea anhidrazei carbonice in eritrocite la valori care sa fie asociate cu reactii adverse sistemice. Cu toate acestea, produsul combinatie nu este recomandat la pacienti cu insuficienta renala severa (clearance-ul creatininei mai mic de 30 ml/minut).

Cmax, ASC si timpul de injumatatire al brimonidinei sunt similare la varstnici (> 65 ani) comparativ cu subiectii tineri adulti. Nu au fost evaluate efectele insuficientei renale si hepatice asupra farmacocineticii sistemice a brimonidinei. Avand in vedere expunerea sistemica scazuta la brimonidina dupa administrarea oftalmica locala, este de asteptat ca modificarile expunerii plasmatice sa nu fie relevante clinic.

Copii si adolescenti

Farmacocinetica sistemica a brinzolamidei si brimonidinei, administrate in monoterapie sau in asociere nu a fost studiata la copii si adolescenti.

Date preclinice de siguranta
Brinzolamida

Datele non-clinice nu au evidentiat niciun risc special pentru om pe baza studiilor conventionale farmacologice privind evaluarea sigurantei, toxicitatea in doza unica, toxicitatea dupa doze repetate, genotoxicitatea si carcinogenitatea.

In studiile non-clinice pentru evaluarea toxicitatii asupra functiei de reproducere si dezvoltarii au fost observate efecte numai la expuneri considerate suficient de mari fata de expunerea maxima la om, indicand o relevanta mica pentru utilizarea clinica. La iepuri, doze orale de brinzolamida toxice pentru mama, de pana la 6 mg/kg/zi (de 261 ori doza clinica zilnica recomandata de 23 µg/kg/zi), nu au evidentiat nici un efect asupra dezvoltarii fetale. La sobolani, dozele de 18 mg/kg/zi (de 783 ori doza clinica zilnica recomandata), dar nu si cele de 6 mg/kg/zi, au condus la o usoara reducere a osificarii craniului si sternului la fetusi. Aceste rezultate au fost asociate cu acidoza metabolica, cu scaderea cresterii greutatii corporale la femele si scaderea greutatii fetale. Scaderi dependente de doza ale greutatii fetale au fost observate la puii femelelor tratate cu 2-18 mg/kg/zi. In timpul alaptarii, valoarea dozei care nu producea efecte adverse la pui a fost de 5 mg/kg/zi.

Brimonidina

Datele non-clinice nu au evidentiat niciun risc special pentru om pe baza studiilor conventionale farmacologice privind evaluarea sigurantei, toxicitatea la doze repetate, genotoxicitatea, carcinogenitatea, toxicitatea asupra functiei de reproducere si dezvoltarii.