Simvacard 10mg, 28 comprimate filmate, Zentiva

Indicatii
Hipercolesterolemie

Tratamentul hipercolesterolemiei primare sau a dislipidemiei mixte, ca adjuvant al regimului alimentar, cand raspunsul la regimul alimentar si la alte tratamente non-farmacologice (cum sunt exercitiile fizice, scadere ponderala) este insuficient.

Tratamentul hipercolesterolemiei familiale homozigote, ca adjuvant al regimului alimentar si alte tratamente hipolipemiante (de exemplu LDL-afereza) sau daca astfel de tratamente sunt necorespunzatoare.

Preventie cardiovasculara

Reducerea mortalitatii cardiovasculare si a morbiditatii la pacientii cu afectiuni cardiovasculare aterosclerotice manifeste sau cu diabet zaharat, cu valori normale sau crescute ale colesterolului, ca adjuvant al corectiei altor factori de risc si al altor terapii cardioprotectoare (vezi pct. 5.1).

Dozaj
Doze

Intervalul de dozare este cuprins intre 5 si 80 mg pe zi de simvastatina, administrate oral, in priza unica, seara. Se recomanda ca atunci cand se considera necesar ajustarea dozei sa se faca la intervale mai mari de 4 saptamani, pana la o doza maxima de 80 mg pe zi, administrata o data pe zi, seara. Doza de 80 mg este recomandata numai pacientilor cu hipercolesterolemie severa si cu risc crescut de complicatii cardiovasculare, la care nu s-au atins obiectivele terapeutice cu doze mai mici si atunci cand este de asteptat ca beneficiile sa depaseasca riscurile potentiale (vezi pct. 4.4 si 5.1).

Hipercolesterolemie

Pacientul trebuie sa inceapa un regim hipocolesterolemiant standard si trebuie sa continue sa urmeze acest regim pe intreaga perioada a tratamentului cu Simvacard. Doza initiala uzuala este de 10-20 mg pe zi, administrata in priza unica, seara. Pacientilor care au nevoie de o reducere considerabila a LDL- colesterolului (mai mult de 45%) li se poate recomanda doza initiala de 20-40 mg pe zi, administrata in priza unica, seara. Daca sunt necesare ajustari ale dozei, se recomanda efectuarea lor conform specificatiilor de mai sus.

Hipercolesterolemie familiala homozigota

Ȋn baza rezultatelor unui studiu clinic controlat, doza initiala recomandata de simvastatina este de 40 mg pe zi seara. La acesti pacienti Simvacard trebuie utilizat ca un adjuvant al altor tratamente hipolipemiante (de exemplu, afereza LDL) sau atunci cand astfel de tratamente nu sunt disponibile.

La pacientii carora li se administreaza lomitapida concomitent cu Simvacard, doza de Simvacard nu trebuie sa depaseasca 40 mg/zi (vezi pct. 4.3, 4.4 si 4.5).

Preventie cardiovasculara

La pacientii cu risc crescut de boala coronariana cardiaca (BCC, cu sau fara hiperlipidemie), doza uzuala de Simvacard este de 20 pana la 40 mg pe zi, administrata in priza unica seara. Terapia medicamentoasa poate fi initiata simultan cu regimul alimentar si exercitiile fizice. Ajustarea dozelor, daca este necesara, trebuie efectuata conform recomandarilor de mai sus.

Tratament asociat

Simvacard este eficace in monoterapie sau in asociere cu chelatori ai acizilor biliari. Doza trebuie administrata cu mai mult de 2 ore inainte sau mai mult de 4 ore dupa administrarea unui chelator al acizilor biliari.

La pacientii carora li se administreaza Simvacard concomitent cu fibrati, altii decat gemfibrozil (vezi pct. 4.3) sau fenofibrat, doza maxima recomandata de Simvacard nu trebuie sa depaseasca 10 mg pe zi. La pacientii carora li se administreaza amiodarona, amlodipina, verapamil sau diltiazem, sau produse care contin elbasvir sau grazoprevir concomitent cu Simvacard, doza maxima recomandata de Simvacard nu trebuie sa depaseasca 20 mg pe zi (vezi pct. 4.4 si pct. 4.5).

Insuficienta renala

Nu sunt necesare modificari ale dozelor la pacientii cu insuficienta renala moderata.

La pacientii cu insuficienta renala severa (clearance-ul creatininei mai mic de 30 ml/min), trebuie reconsiderate dozele peste 10 mg pe zi si daca se considera necesar, se vor introduce in terapie cu precautie.

Varstnici

Nu este necesara ajustarea dozei.

Copii si adolescenti

La copii si adolescenti (pentru baieti Stadiul Tanner II si peste si fete care sunt la cel putin un an de la menarha, cu varsta cuprinsa intre 10 si 17 ani) cu hipercolesterolemie familiala heterozigota, doza initiala recomandata este de 10 mg o data pe zi, seara. Ȋnainte de inceperea tratamentului cu simvastatina, copiii si adolescentii trebuie sa inceapa un regim alimentar standard hipocolesterolemiant; acest regim trebuie continuat pe durata tratamentului cu simvastatina.

Intervalul de dozare recomandat este intre 10 si 40 mg simvastatina pe zi, doza maxima recomandata este de 40 mg pe zi. Dozele trebuie individualizate in functie de obiectivul recomandat al tratamentului, asa cum a fost stabilit de recomandarile pentru tratamentul la copii si adolescenti (vezi pct. 4.4 si 5.1). Ajustarea dozelor se va face la intervale de 4 saptamani sau mai mult.

Experienta utilizarii simvastatinei la copii aflati in perioada prepubertara este limitata.

Mod de administrare

Simvacard se administreaza pe cale orala. Simvacard poate fi administrat in doza unica seara.

Contraindicatii

• Hipersensibilitate la substanta activa sau la oricare dintre excipientii enumerati la pct. 6.1.
• Afectiuni hepatice active sau cresteri persistente de etiologie necunoscuta ale valorilor serice crescute ale transaminazelor.
• Sarcina si alaptare (vezi pct. 4.6).
• Administrare concomitenta de inhibitori puternici ai CYP3A4 (medicamente care cresc ASC de aproximativ 5 ori sau mai mult) ( de exemplu itraconazol, ketoconazol, posaconazol, voriconazol, inhibitori de proteaza HIV (de exemplu nelfinavir), boceprevir, telaprevir, eritromicina, claritromicina, telitromicina, nefazodona si medicamente care contin cobicistat) (vezi pct. 4.4 si 4.5).
• Administrarea concomitenta de gemfibrozil, ciclosporina sau danazol (vezi pct. 4.4 si 4.5).
• La pacientii cu hipercolesterolemie familiala homozigota carora li se administreaza concomitent lomitapida cu Simvacard in doze mai mult de 40 mg (vezi pct. 4.2, 4.4 si 4.5).

Atentionari
Miopatie/Rabdomioliza

Simvastatina, similar altor inhibitori ai HMG-CoA reductazei, poate produce ocazional miopatii, manifestate ca o durere, sensibilitate sau slabiciune musculara, asociate cu valori ale creatin-kinazei (CK) de zece ori mai mari decat limita superioara a valorilor normale (LSVN). Uneori, miopatia ia forma rabdomiolizei, asociata sau nu cu insuficienta renala acuta secundara mioglobinuriei, fiind raportate cazuri foarte rare de deces. Riscul de aparitie a miopatiei este amplificat de concentratiile plasmatice mari ale inhibitorilor de HMG-CoA reductaza (adica niveluri crescute ale simvastatinei si niveluri plasmatice crescute ale acidului simvastatinic), care se pot datora, in parte, interactiunilor cu medicamente care interfera cu metabolismul simvastatinei si/sau caile transportorului (vezi pct. 4.5).

Similar altor inhibitori ai HMG-CoA reductazei, riscul de aparitie a miopatiei/rabdomiolizei este dependent de doza. Intr-o baza de date pentru studii clinice, in care 41413 pacienti au fost tratati cu simvastatina, dintre care 24747 (aproximativ 60%) au fost inrolati in studii cu o perioada mediana de urmarire de cel putin 4 ani, incidenta miopatiei a fost de aproximativ 0,03% la pacientii tratati cu doze de 20 mg pe zi, 0,08% la pacientii tratati cu doze de 40 mg pe zi si 0,61% la pacientii tratati cu doze de 80 mg pe zi. In timpul acestor studii pacientii au fost atent monitorizati si anumite medicamente care ar fi putut determina interactiuni au fost contraindicate.

Intr-un studiu clinic in care pacientii cu antecedente de infarct miocardic au fost tratati cu simvastatina 80 mg/zi (perioada medie de urmarire de 6,7 ani), incidenta miopatiei a fost de aproximativ 1,0%, comparativ cu 0,02% pentru pacientii cu 20 mg simvastatina pe zi. Aproximativ jumatate din aceste cazuri de miopatie au aparut in timpul primului an de tratament. Incidenta miopatiei in timpul fiecarui an ulterior de tratament a fost de aproximativ 0,1%. (vezi pct. 4.8 si 5.1).

Riscul de miopatie este mai mare la pacienti tratati cu simvastatina 80 mg comparativ cu tratamente bazate pe statine cu eficacitate similara de scadere a LDL-C. Prin urmare, doza de 80 mg simvastatina trebuie utilizata numai la pacienti cu hipercolesterolemie severa si cu risc crescut de complicatii cardiovasculare care nu au atins obiectivele tratamentului lor cu doze mai scazute si cand este de asteptat ca beneficiile sa depaseasca riscurile potentiale. La pacientii tratati cu simvastatina 80 mg pentru care este necesar un medicament cu care prezinta interactiuni, trebuie utilizata o doza mai scazuta de simvastatina sau un tratament alternativ bazat pe o statina cu un potential mai scazut pentru interactiuni medicament-medicament (vezi mai jos Masuri de reducere a riscului de aparitie a miopatiei cauzata de interactiunile medicamentoase si pct. 4.2, 4.3 si 4.5).

In cadrul unui studiu clinic (perioada mediana de urmarire 3,9 ani) in care pacientii cu risc crescut de boala cardiovasculara au fost tratati cu 40 mg simvastatina pe zi, incidenta miopatiei a fost de aproximativ 0,05 % in cazul pacientilor apartinand altei populatii decat populatiei chineze (n = 7367) comparativ cu 0,24 % in cazul pacientilor chinezi (n = 5468). Desi singura populatie asiatica evaluata in acest studiu clinic a fost cea chineza, se recomanda masuri de precautie in cazul prescrierii de simvastatina la pacientii asiatici si administrarea celei mai mici doze eficace.

Reducerea functiei proteinelor transportoare

Reducerea functiei proteinelor transportoare hepatice de tipul Polipeptidelor Organice Transportoare de Anioni (POTA) poate creste expunerea sistemica a acidului simvastatinic si creste riscul de miopatie si rabdomioliza. Reducerea functiei poate sa apara ca o consecinta a actiunii inhibitorii a medicamentelor cu potential de interactiune (de exemplu ciclosporina) sau la pacientii care sunt purtatori ai genotipului SLCO1B1 c.521T mai mare de C.

Pacientii purtatori ai genei alele SLCO1B1 (c.521Tmai mare de C) care codifica o proteina OATP1B1 mai putin activa, prezinta o expunere sistemica crescuta la acidul simvastatinic si risc crescut de miopatie. Riscul dozelor mari de simvastatina (80 mg) in legatura cu miopatia este in general de aproximativ 1%, fara teste genetice. Pe baza rezultatelor studiului SEARCH, purtatorii alelei C homozigotul purtator al alelei C (numiti de asemenea CC) carora li s-au administrat 80 mg simvastatina au un risc de 15% de a dezvolta miopatie in decursul unui an, in timp ce riscul pentru purtatorii alelei C heterozigotul purtator ale alelei C (numiti de asemenea CT) este de 1,5%. Riscul corespunzator pentru pacientii care prezinta cel mai frecvent genotip (TT) este de 0,3% (vezi pct. 5.2). Acolo unde este disponibila, analiza genotipica pentru identificarea alelei C trebuie considerata ca parte din evaluarea raportului beneficiu- risc inaintea prescrierii de simvastatina 80 mg pentru fiecare pacient si dozele mari trebuie evitate la pacientii purtatori ai genotipului CC. Cu toate acestea, lipsa acestei gene la analiza genotipica nu exclude posibilitatea aparitiei miopatiei in continuare.

Masurarea creatin-kinazei

Concentratia plasmatica a creatin-kinazei (CK) nu trebuie masurata dupa exercitii fizice intense sau in prezenta oricarei alte cauze alternative plauzibile de crestere a valorilor acesteia, deoarece

interpretarea rezultatelor devine dificila. Daca valorile initiale ale concentratiei plasmatice a CK sunt semnificativ crescute (> 5 x LSVN), valorile trebuie masurate din nou dupa 5 pana la 7 zile, pentru a confirma rezultatele.

Inainte de tratament

Toti pacientii care incep terapia cu simvastatina sau cei carora le este crescuta doza de simvastatina trebuie avertizati asupra riscului de aparitie a miopatiei si trebuie sfatuiti sa raporteze prompt orice durere musculara inexplicabila, sensibilitate sau slabiciune musculara.

Este necesara prudenta in cazul pacientilor cu factori predispozanti pentru rabdomioliza. Pentru a stabili o valoare initiala de referinta, valoarea concentratiei plasmatice a CK trebuie masurata inainte de a incepe tratamentul in urmatoarele situatii:

• Varstnici (cu varsta mai mare sau egal 65 de ani)
• Sex feminin
• Insuficienta renala
• Hipotiroidie necontrolata terapeutic
• Antecedente personale sau familiale de tulburari musculare ereditare
• Antecedente de toxicitate musculara la administrarea unei statine sau a unui fibrat
• Abuz de alcool etilic

In asemenea situatii, riscul tratamentului trebuie evaluat comparativ cu beneficiile posibile si este recomandata monitorizarea clinica. Daca un pacient a prezentat anterior tulburari musculare la administrarea unui fibrat sau a unei statine, tratamentul cu o alta substanta din aceeasi clasa trebuie initiat cu precautie. Daca valorile concentratiilor plasmatice ale CK sunt crescute semnificativ fata de valoarea initiala (mai mult de 5 x LSVN), tratamentul nu trebuie initiat.

In timpul tratamentului

Daca in timpul tratamentului cu o statina, un pacient manifesta dureri, slabiciune sau crampe musculare, trebuie masurate valorile concentratiei plasmatice a CK. Daca in absenta unor exercitii fizice intense, se observa ca aceste valori sunt crescute semnificativ (mai mult de 5 x LSVN), tratamentul trebuie oprit. Daca simptomele musculare sunt severe si provoaca disconfort zilnic, chiar daca valorile CK sunt mai putin de 5 x LSVN, trebuie luata in considerare intreruperea tratamentului. Daca, indiferent de motiv, se suspecteaza aparitia miopatiei, tratamentul trebuie oprit.

Au existat raportari foarte rare de miopatie necrotizanta mediata imun (MNMI) in cursul sau dupa tratamentul cu anumite statine. MNMI este caracterizata clinic prin slabiciune persistenta a musculaturii proximale si printr-o concentratie plasmatica crescuta a creatinkinazei, care persista in ciuda intreruperii tratamentului cu statine (vezi pct. 4.8).

Daca simptomele dispar si valorile concentratiei plasmatice a CK revin la normal, poate fi luata in considerare reintroducerea statinei sau introducerea altei statine, la cele mai mici doze si sub monitorizare stricta.

O incidenta mai mare a cazurilor de miopatie a fost observata la pacientii carora li s-a crescut doza la 80 mg (vezi pct. 5.1). Sunt recomandate masuratori periodice ale valorilor concentratiei plasmatice a CK , deoarece acestea pot fi utile pentru a identifica cazurile subclinice de miopatie. Cu toate acestea, nu exista nicio garantie ca o astfel de monitorizare va preveni miopatia.

Tratamentul cu simvastatina trebuie oprit temporar cu cateva zile inainte de interventii chirurgicale elective majore si atunci cand intervin orice afectiuni majore de natura medicala sau chirurgicala.

Masuri de reducere a riscului de aparitie a miopatiei cauzata de interactiunile medicamentoase (vezi si pct. 4.5)

Riscul de aparitie a miopatiei sau rabdomiolizei este semnificativ crescut de utilizarea concomitenta a simvastatinei cu inhibitori puternici ai CYP3A4 (cum sunt itraconazol, ketoconazol, posaconazol, voriconazol, eritromicina, claritromicina, telitromicina, inhibitori de proteaza HIV (exemplu nelfinavir), boceprevir, telaprevir, nefazodona, medicamente care contin cobicistat), precum si cu gemfibrozil, ciclosporina si danazol. Utilizarea acestor medicamente este contraindicata (vezi pct. 4.3).

Riscul de miopatie si rabdomioliza este crescut si de utilizarea concomitenta de amiodarona, amlodipina, verapamil sau diltiazem cu anumite doze de simvastatina (vezi pct. 4.2 si 4.5). Riscul de miopatie, incluzand rabdomioliza poate fi crescut de administrarea concomitenta de acid fusidic cu statine (vezi pct. 4.5). La pacientii cu hipercolesterolemie familiala homozigota, riscul poate fi crescut de utilizarea concomitenta a lomitapidei cu simvastatina.

In consecinta, referitor la inhibitorii CYP3A4, este contraindicata administrarea concomitenta de simvastatina cu itraconazol, ketoconazol, posaconazol, voriconazol, inhibitori de proteaza HIV (exemplu nelfinavir), boceprevir, telaprevir, eritromicina, claritromicina, telitromicina, nefazodona si medicamente care contin cobicistat (vezi pct. 4.3 si 4.5). Daca tratamentul cu inhibitori puternici ai CYP3A4 (medicamente care cresc ASC de aproximativ 5 ori sau mai mult) nu poate fi evitat, tratamentul cu simvastatina trebuie intrerupt (si luata in considerare utilizarea unei alte statine) in timpul acestui tratament. In plus, este necesara prudenta atunci cand simvastatina este administrata in asociere cu anumiti alti inhibitori mai putin puternici ai CYP3A4: fluconazol, verapamil, diltiazem (vezi pct. 4.2 si 4.5). Trebuie evitat consumul concomitent de suc de grepfrut si simvastatina.

Utilizarea simvastatinei in asociere cu gemfibrozil este contraindicata (vezi pct. 4.3). Datorita riscului crescut de miopatie si rabdomioliza, doza de simvastatina nu trebuie sa depaseasca 10 mg zilnic la pacientii tratati cu simvastatina in asociere cu alti fibrati, cu exceptia fenofibratului (vezi pct. 4.2 si 4.5). Este necesara prudenta in cazul asocierii fenofibratului cu simvastatina, deoarece oricare dintre cele doua substante poate provoca miopatie, cand sunt administrate in monoterapie.

Simvastatina nu trebuie administrata in asociere cu acid fusidic sau mai devreme de 7 zile de la intreruperea tratamentului cu acid fusidic. La pacientii pentru care tratamentul sistemic cu acid fusidic este considerat esential, administrarea statinei trebuie intrerupta pe intreaga durata a tratamentului cu acid fusidic. Au fost raportate cazuri de rabdomioliza (inclusiv unele decese) la pacienti carora li s-a administrat aceasta combinatie (vezi pct. 4.5). Pacientul trebuie sfatuit sa solicite imediat consult medical daca prezinta orice simptome de slabiciune, durere sau sensibilitate musculara. Tratamentul cu statina poate fi reluat la sapte zile dupa ultima doza de acid fusidic. In circumstante exceptionale, in care utilizarea sistemica prelungita de acid fusidic este necesara, de exemplu pentru tratamentul infectiilor severe, necesitatea administrarii simvastatinei in asociere cu acid fusidic trebuie luata in considerare numai de la caz la caz si sub supraveghere medicala atenta.

Trebuie evitata asocierea simvastatinei, in doze mai mari de 20 mg zilnic, cu amiodarona, amlodipina, verapamil sau diltiazem. La pacientii cu hipercolesterolemie familiala homozigota, trebuie evitata administrarea concomitenta a simvastatinei in doze mai mari de 40 mg zilnic, cu lomitapida (vezi pct. 4.2, 4.3 si 4.5).

Pacientii tratati cu alte medicamente etichetate ca avand un efect inhibitor moderat asupra CYP3A4, concomitent cu simvastatina, in mod particular doze mari de simvastatina, pot avea un risc crescut de miopatie. La administrarea simvastatinei in asociere cu un inhibitor moderat al CYP3A4 (medicamente care cresc ASC de aproximativ 2-5 ori), poate fi necesara ajustarea dozei de simvastatina. Pentru anumiti inhibitori moderati ai CYP3A4, de exemplu diltiazem, este recomandata o doza maxima de 20 mg simvastatina (vezi pct. 4.2).

Simvastatina este un substrat al transportorului de eflux al proteinei rezistente la cancer la san (BCRP). Administrarea concomitenta a produselor care sunt inhibitori ai BCRP (de exemplu, elbasvir si grazoprevir) poate duce la cresterea concentratiilor plasmatice ale simvastatinei si la cresterea riscului de miopatie; prin urmare, trebuie luata in considerare o ajustare a dozei de simvastatina in functie de doza prescrisa. Administrarea concomitenta de elbasvir si grazoprevir cu simvastatina nu a fost studiata, cu toate acestea, doza de simvastatina nu trebuie sa depaseasca 20 mg zilnic la pacientii carora li se administreaza concomitent medicamente care contin elbasvir sau grazoprevir (vezi pct. 4.5).

Cazuri rare de miopatie/rabdomioliza au fost asociate cu administrarea concomitenta a inhibitorilor de HMG-CoA reductaza si doze hipolipemiante de niacina (mai mare sau egal 1 g pe zi) (acid nicotinic), deoarece oricare dintre cele doua substante poate provoca miopatie, cand este administrata in monoterapie.

In cadrul unui studiu clinic (perioada mediana de urmarire 3,9 ani) efectuat pe pacienti care prezinta risc crescut de boala cardiovasculara si valori de LDL-C bine controlate cu simvastatina 40 mg/zi, asociata sau nu cu ezetimib 10 mg, nu s-a observat o crestere semnificativa a beneficiilor cardiovasculare la asocierea de niacina (acid nicotinic) in doze hipolipemiante (mai mare sau egal 1 g/zi). Astfel, medicii care iau in considerare utilizarea tratamentului combinat cu simvastatina si doze hipolipemiante (mai mare sau egal 1 g pe zi) de niacina (acid nicotinic) sau medicamente care contin niacina trebuie sa evalueze cu atentie beneficiile si riscurile potentiale si sa monitorizeze pacientii cu atentie pentru orice semne si simptome de durere, sensibilitate sau slabiciune musculara, in special in timpul primelor luni de tratament si atunci cand doza oricaruia dintre medicamente este crescuta.

Suplimentar, in acest studiu, incidenta miopatiei a fost de aproximativ 0,24 % pentru pacientii chinezi carora li s-a administrat o doza de 40 mg simvastatina sau ezetimib/simvastatina 10/40 mg comparativ cu 1,24 % pentru pacientii chinezi carora li s-a administrat 40 mg de simvastatina sau ezetimib/simvastatina 10/40 mg concomitent cu acid nicotinic/laropiprant 2000 mg/40 mg, cu eliberare modificata. Desi singura populatie asiatica evaluata in studiul clinic a fost populatia chineza si deoarece incidenta miopatiei este mai mare la pacientii chinezi comparativ cu pacientii din alta populatie decat cea chineza, administrarea concomitenta de simvastatina si niacina (acid nicotinic) in doze hipolipemiante (mai mare sau egal 1 g/zi) nu este recomandata la pacientii asiatici.

Acipimox prezinta similaritate structurala cu niacina. Desi, acipimox nu a fost studiat, riscul de aparitie a efectelor toxice la nivel muscular pot fi similare cu cele ale niacinei.

Daptomicina

Cazuri de miopatie sau/si rabdomioliza au fost asociate cu administrarea concomitenta a inhibitorilor de HMG-CoA reductaza (de exemplu simvastatina) si daptomicina. Este necesara precautie la administrarea concomitenta de inhibitori ai reductazei HMG-CoA cu daptomicina, deoarece fiecare medicament administrat in monoterapie poate provoca miopatie sau/si rabdomioliza. Trebuie luata in considerare intreruperea temporara a tratamentului cu Simvacard la pacientii care utilizeaza daptomicina, cu exceptia cazului in care beneficiile administrarii concomitente depasesc riscul.

Consultati informatiile de prescriere a daptomicinei pentru informatii suplimentare referitor la posibila interactiune cu inhibitori ai reductazei HMG-CoA (de exemplu simvastatina) si pentru informatii suplimentare legate de monitorizare. (Vezi pct. 4.5.).

Efecte hepatice

In studii clinice, la cativa pacienti carora li s-a administrat simvastatina au aparut cresteri persistente (pana mai mult de 3 x LSVN) ale valorilor serice ale transaminazelor. Cand tratamentul cu simvastatina a fost intrerupt la acesti pacienti, valorile serice ale transaminazelor au scazut de obicei lent, pana la valorile masurate inaintea tratamentului.

Se recomanda efectuarea testelor functiei hepatice inainte de initierea tratamentului cu simvastatina si ulterior, periodic, conform necesitatilor clinice. Evaluarea TFH trebuie facuta inainte de cresterea dozei la 80 mg la pacientii care necesita aceasta crestere a dozei, la trei luni dupa cresterea dozei si apoi periodic (de exemplu de doua ori pe an) in cursul primului an de tratament. O atentie deosebita trebuie acordata pacientilor care prezinta valori crescute ale valorilor serice ale transaminazelor, la acesti pacienti evaluarile de laborator trebuie efectuate mai frecvent. In cazul in care valorile serice ale transaminazelor dovedesc progresie, mai ales daca ele cresc pana la de 3 ori LSVN si persista, administrarea simvastatinei trebuie sistata. Aveti in vedere faptul ca ALT poate proveni din muschi, prin urmare cresterea valorilor ALT impreuna cu CPK poate indica miopatie (vezi mai sus Miopatie/rabdomioliza).

Dupa punerea pe piata, au existat raportari rare de insuficienta hepatica letala si non-letala la pacienti tratati cu statine, inclusiv simvastatina. Daca apar afectari grave ale ficatului cu simptome clinice si/sau hiperbilirubinemie sau icter in timpul tratamentului cu simvastatina, intrerupeti imediat tratamentul. Daca nu se gaseste o alta cauza, nu reincepeti tratamentul cu simvastatina.

Medicamentul trebuie utilizat cu precautie la pacientii care consuma alcool etilic in cantitati mari.

Similar altor substante hipolipemiante, in timpul tratamentului cu simvastatina, s-au raportat cresteri moderate (mai putin de 3 x LSVN) ale valorilor serice ale transaminazelor. Aceste modificari au aparut la scurt timp dupa initierea terapiei cu simvastatina, foarte des au fost tranzitorii, nu au fost insotite de niciun fel de simptome si nu a fost necesara intreruperea tratamentului.

Diabet zaharat

Unele date sugereaza faptul ca statinele au ca efect de clasa cresterea glicemiei si la unii pacienti, care prezinta un risc ridicat de a dezvolta diabet zaharat, poate genera un nivel de hiperglicemie la care este adecvata instituirea ingrijirii medicale standard pentru diabet. Pe de alta parte, acest risc este contrabalansat de reducerea riscului vascular in cazul administrarii statinelor si prin urmare acesta nu trebuie sa fie un motiv de oprire a tratamentului cu statine. Pacientii in situatii de risc (glicemie à jeun intre 5,6 si 6,9 mmol/l, IMC mai mare de 30 kg/m2, valori crescute ale trigliceridelor, hipertensiune arteriala) trebuie monitorizati atat din punct de vedere clinic cat si biochimic, conform ghidurilor nationale.

Boala pulmonara interstitiala

Pentru unele statine, inclusiv simvastatina, s-au raportat cazuri de boala pulmonara interstitiala (vezi pct. 4.8). Simptomele de prezentare pot include dispnee, tuse neproductiva si alterarea starii generale (fatigabilitate, scadere ponderala si febra). Daca se suspecteaza aparitia bolii interstitiale pulmonare, tratamentul cu statine trebuie intrerupt.

Copii si adolescenti

Siguranta si eficacitatea administrarii simvastatinei la pacienti cu varsta cuprinsa intre 10 si 17 ani cu hipercolesterolemie familiala heterozigota au fost evaluate intr-un studiu clinic controlat efectuat la adolescenti baieti aflati in stadiul II si peste pe scala Tanner si fete care erau la cel putin un an dupa menarha. Pacientii carora li s-a administrat simvastatina au prezentat un profil al reactiilor adverse in general similar cu cel al pacientilor carora li s-a administrat placebo. Nu au fost studiate doze mai mari de 40 mg la aceasta grupa de varsta. In acest studiu controlat limitat, nu a existat niciun efect detectabil asupra cresterii sau maturizarii sexuale la adolescenti baieti sau fete, sau vreun efect asupra duratei ciclului menstrual la fete (vezi pct. 4.2, 4.8 si 5.1.) In timpul tratamentului cu simvastatina, fetele adolescente trebuie sa fie consiliate asupra metodelor contraceptive adecvate (vezi pct. 4.3 si 4.6). La pacientii cu varsta < 18 ani, eficacitatea si siguranta nu au fost studiate pentru perioade de tratament > 48 saptamani, iar efectele pe termen lung asupra maturizarii fizice, intelectuale si sexuale nu sunt cunoscute. Simvastatina nu a fost studiata la pacienti cu varsta mai mica de 10 ani si nici la copii aflati in perioada prepubertara sau la fete aflate in perioada premenstruala.

Excipienti

Acest medicament contine lactoza. Pacientii cu afectiuni ereditare rare de intoleranta la galactoza, deficit de lactaza (Lapp) sau sindrom de malabsorbtie la glucoza-galactoza nu trebuie sa utilizeze acest medicament.

Interactiuni
Multiple mecanisme pot contribui la potentiale interactiuni cu inhibitorii HMG CoA reductazei. Medicamentele sau produsele pe baza de plante care inhiba anumite cai enzimatice (de exemplu, CYP3A4) si/sau transportoare (de exemplu, OATP1B) pot creste concentratiile plasmatice ale simvastatinei si pot conduce la cresterea riscului de miopatie/rabdomioliza.

Consultati informatiile de prescriere ale tuturor medicamentelor utilizate concomitent pentru a obtine informatii suplimentare despre potentialele interactiuni cu simvastatina si/sau despre potentialul de modificare a enzimelor sau a transportorilor si posibile ajustari ale dozelor si tratamentelor.
Au fost efectuate studii privind interactiunile numai la adulti. Interactiuni farmacodinamice

Interactiuni cu medicamentele hipocolesterolemiante care pot provoca miopatie atunci cand sunt administrate in monoterapie

Riscul de miopatie, inclusiv rabdomioliza, este crescut in timpul administrarii concomitente cu fibrati. In plus, exista o interactiune farmacocinetica cu gemfibrozilul, care determina cresterea concentratiilor plasmatice ale simvastatinei (vezi mai jos Interactiuni farmacocinetice si pct. 4.2 si 4.4). Cand simvastatina si fenofibratul sunt administrate concomitent, nu exista dovezi ca riscul de aparitie a miopatiei depaseste suma riscurilor individuale ale fiecareia dintre substante. Nu sunt disponibile date farmacocinetice si de farmacovigilenta adecvate pentru alti fibrati. Cazuri rare de miopatie/rabdomioliza au fost asociate cu administrarea combinata de simvastatina cu doze hipolipemiante de niacina (mai mare sau egal 1 g pe zi) (vezi pct. 4.4).

Interactiuni farmacocinetice

Recomandarile de prescriere in cazul interactiunii cu alte substante sunt rezumate in tabelul de mai jos (informatii suplimentare sunt furnizate in text; vezi si pct. 4.2, 4.3 si 4.4).

Efectele altor medicamente asupra simvastatinei

Interactiuni care implica CYP3A4

Simvastatina este un substrat al citocromului P450 3A4. In timpul tratamentului cu simvastatina, inhibitorii puternici ai citocromului P450 3A4 cresc riscul de aparitie a miopatiei si rabdomiolizei prin cresterea activitatii inhibitorii in plasma a HMG-CoA reductazei. Astfel de inhibitori includ itraconazol, ketoconazol, posaconazol, voriconazol, eritromicina, claritromicina, telitromicina, inhibitori de proteaza HIV (exemplu nelfinavir), boceprevir, telaprevir, nefazodona si medicamente care contin cobicistat. Administrarea concomitenta de itraconazol a avut ca rezultat o crestere de peste 10 ori a expunerii la acidul simvastatinic (metabolitul activ beta-hidroxiacid). Telitromicina a determinat cresterea de 11 ori a expunerii la acidul simvastatinic.

Este contraindicata asocierea cu itraconazol, ketoconazol, posaconazol, voriconazol, inhibitori de proteaza HIV (exemplu nelfinavir), boceprevir, telaprevir, eritromicina, claritromicina, telitromicina, nefazodona si medicamente care contin cobicistat, precum si cu gemfibrozil, ciclosporina si danazol (vezi pct. 4.3). Daca tratamentul cu inhibitori puternici ai CYP3A4 (medicamente care cresc ASC de aproximativ 5 ori sau mai mult) nu poate fi evitat, tratamentul cu simvastatina trebuie intrerupt (si luata in considerare utilizarea unei alte statine) in timpul acestui tratament. Este necesara prudenta atunci cand simvastatina este administrata in asociere cu anumiti alti inhibitori mai putin puternici ai CYP3A4: fluconazol, verapamil, sau diltiazem (vezi pct. 4.2 si 4.4).

Fluconazol

Au fost raportate cazuri rare de rabdomioliza asociate cu administrarea concomitenta de simvastatina si fluconazol (vezi pct. 4.4).

Ciclosporina

Riscul de aparitie a miopatiei/rabdomiolizei este crescut de administrarea concomitenta de ciclosporina cu simvastatina, prin urmare asocierea cu ciclosporina este contraindicata (vezi pct. 4.3 si 4.4). Cu toate ca mecanismul nu este complet inteles, s-a demonstrat ca ciclosporina creste ASC a inhibitorilor HMG-CoA reductazei. Cresterea ASC a acidului simvastatinic se datoreaza probabil, in parte, inhibarii CYP3A4 si/sau POTA1B1.

Danazol

Riscul de aparitie a miopatiei/rabdomiolizei este crescut de administrarea concomitenta de danazol cu simvastatina; prin urmare asocierea cu danazol este contraindicata (vezi pct. 4.3 si 4.4).

Gemfibrozil

Gemfibrozilul creste ASC a acidului simvastatinic de 1,9 ori, posibil datorita inhibarii caii de glucuronoconjugare si/sau POTA1B1 (vezi pct. 4.3 si 4.4). Administrarea concomitenta cu gemfibrozil este contraindicata.

Acid fusidic

Riscul de aparitie a miopatiei inclusiv rabdomioliza poate fi crescut de administrarea sistemica a acidului fusidic concomitent cu statine. Administrarea in asociere a acestei combinatii poate determina cresterea concentratiiilor plasmatice ale ambelor medicamente. Mecanismul acestei interactiuni (fie ca este farmacodinamica, fie farmacokinetica, fie ambele) este inca necunoscut. Au existat raportari de rabdomioliza (inclusiv unele decese) la pacienti carora li s-a administrat aceasta combinatie. Daca tratamentul cu acid fusidic este necesar, tratamentul cu simvastatina trebuie intrerupt pe intreaga durata a tratamentului cu acid fusidic. Vezi pct. 4.4.

Amiodarona

Riscul de aparitie a miopatiei si rabdomiolizei este crescut atunci cand se administreaza simvastatina concomitent cu amiodarona (vezi pct. 4.4). Intr-un studiu clinic miopatia a fost raportata la 6% din pacientii carora li s-a administrat concomitent simvastatina 80 mg si amiodarona. Prin urmare, doza de simvastatina nu trebuie sa depaseasca 20 mg pe zi la pacientii care primesc concomitent amiodarona.

Blocante ale canalelor de calciu

• Verapamil

Riscul de aparitie a miopatiei si rabdomiolizei este crescut de administrarea concomitenta a verapamilului cu doze de 40 mg sau 80 mg de simvastatina (vezi pct. 4.4). Intr-un studiu farmacocinetic, administrarea concomitenta cu verapamil a determinat o crestere de 2,3 ori a expunerii la acidul simvastatinic, probabil datorata, in parte, inhibarii CYP3A4. Prin urmare, doza zilnica de simvastatina nu trebuie sa depaseasca 20 mg zilnic la pacientii tratati concomitent cu verapamil.

• Diltiazem

Riscul de aparitie a miopatiei si rabdomiolizei este crescut de administrarea concomitenta de diltiazem cu doze de 80 mg simvastatina (vezi pct. 4.4). Intr-un studiu farmacocinetic, administrarea concomitenta de diltiazem a determinat o crestere de 2,7 ori a expunerii la acidul simvastatinic, probabil datorata inhibarii CPY3A4. Prin urmare, doza de simvastatina nu trebuie sa depaseasca 20 mg zilnic la pacientii carora li se administreaza concomitent diltiazem.

• Amlodipina

Pacientii carora li se administreaza concomitent amlodipina si simvastatina prezinta un risc crescut de aparitie a miopatiei. Intr-un studiu farmacocinetic, administrarea concomitenta de amlodopina a determinat o crestere de 1,6 ori a expunerii la acidul simvastatinic. Prin urmare, doza de simvastatina nu trebuie sa depaseasca 20 mg zilnic la pacientii carora li se administreaza concomitent amlodipina.

Lomitapida

Riscul de miopatie si rabdomioliza poate fi crescut de administrarea concomitenta a lomitapidei cu simvastatina (vezi pct. 4.3 si 4.4). Prin urmare, doza de simvastatina nu trebuie sa depaseasca 40 mg zilnic la pacientii cu hipercolesterolemie familiala homozigota carora li se administreaza concomitent lomitapida.

Inhibitori moderati ai CYP3A4

Pacientii tratati cu alte medicamente etichetate ca avand un efect inhibitor moderat asupra CYP3A4, concomitent cu simvastatina, in mod particular doze mari de simvastatina, pot avea un risc crescut de miopatie (vezi pct. 4.4).

Inhibitori ai proteinelor transportoare POTA1B1

Acidul simvastatinic este un substrat al proteinelor transportoare POTA1B1. Administrarea concomitenta a medicamentelor care sunt inhibitori ai proteinelor transportoare POTA1B1 poate determina cresterea concentratiilor plasmatice de acid simvastatinic si un risc crescut de miopatie (vezi pct.4.3 si 4.4).

Niacina (acid nicotinic)

Cazuri rare de miopatie / rabdomioliza au fost asociate cu simvastatina administrata concomitent cu doze hipolipemiante de niacina (mai mare sau egal 1 g pe zi) (acid nicotinic). Intr-un studiu farmacocinetic, administrarea concomitenta a unei doze unice de 2 g de acid nicotinic cu eliberare prelungita cu 20 mg de simvastatina a dus la o crestere modesta a ASC a simvastatinei si a acidului simvastatinic si a concentratiilor plasmatice (Cmax) ale acidului simvastatinic.

Suc de grepfrut

Sucul de grepfrut inhiba citocromul P450 3A4. Consumul concomitent al unor cantitati mari (peste 1 litru zilnic) de suc de grepfrut in timpul tratamentului cu simvastatina a avut ca rezultat o crestere de 7 ori a expunerii la acidul simvastatinic. De asemenea, consumarea a 240 ml de suc de grepfrut dimineata si administrarea de simvastatina seara a avut ca rezultat o crestere de 1,9 ori a expunerii la acidul simvastatinic. Ca urmare, in timpul tratamentului cu simvastatina trebuie evitat consumul de suc de grepfrut.

Colchicina

Au fost raportate cazuri de miopatie si rabdomioliza la administrarea concomitenta de colchicina si simvastatina la pacienti cu insuficienta renala. Se recomanda monitorizarea atenta a pacientilor care iau combinat aceste medicamente.

Daptomicin

Cazuri de miopatie sau/si rabdomioliza au fost asociate cu administrarea concomitenta a inhibitorilor de HMG-CoA reductaza (de exemplu simvastatina) si daptomicina.

Rifampicina

Deoarece rifampicina este un inductor puternic al CYP3A4, pacientii care urmeaza tratament de lunga durata cu rifampicina (exemplu pentru tratamentul tuberculozei) pot prezenta o reducere a eficacitatii simvastatinei. Intr-un studiu de farmacocinetica la voluntari sanatosi, ASC pentru acidul simvastatinic a scazut cu 93% la administrarea concomitenta a rifampicinei.

Ticagrelor

Administrarea concomitenta de ticagrelor si simvastatina a determinat cresterea Cmax de simvastatina cu 81% si ASC cu 56% si a determinat cresterea Cmax de simvastatina acida cu 64% si a ASC cu 52%, la unele persoane cresterile fiind de 2-3 ori. Administrarea concomitenta de ticagrelor cu doze de simvastatina mai mari de 40 mg pe zi poate provoca reactiile adverse ale simvastatinei si trebuie evaluata comparativ cu beneficiile potentiale. Nu a existat niciun efect al simvastatinei asupra concentratiilor plasmatice de ticagrelor. Nu este recomandata administrarea concomitenta a ticagrelor si a simvastatinei in doze mai mari de 40 mg.

Efectul simvastatinei asupra farmacocineticii altor medicamente

Simvastatina nu are un efect inhibitor asupra citocromului P450 3A4. Prin urmare, nu este de asteptat ca simvastatina sa influenteze concentratiile plasmatice ale substantelor metabolizate prin intermediul citocromului P450 3A4.

Anticoagulante orale

In doua studii clinice, unul la voluntari sanatosi si altul la pacienti cu hipercolesterolemie, simvastatina administrata in doza de 20-40 mg pe zi a crescut moderat efectul anticoagulantelor cumarinice: timpul de protrombina, raportat ca Raport Normalizat International (INR), a crescut de la o valoare initiala de 1,7 la 1,8 la voluntarii sanatosi si de la 2,6 la 3,4 la pacienti. Au fost raportate cazuri foarte rare de crestere a valorilor INR. La pacientii tratati cu anticoagulante cumarinice, timpul de protrombina trebuie determinat inainte de initierea tratamentului cu simvastatina si in mod frecvent in faza initiala de tratament, pentru a evidentia o eventuala modificare semnificativa a timpului de protrombina. Dupa ce timpul de protrombina atinge valori stabile, este posibila monitorizarea acestui parametru la intervalele recomandate uzual pacientilor tratati cu anticoagulante cumarinice. Daca doza de simvastatina este modificata sau tratamentul este oprit, trebuie repetata aceeasi procedura. Terapia cu simvastatina nu a fost asociata cu sangerari sau cu modificari ale timpului de protrombina la pacientii carora nu li s-au administrat anticoagulante.

Sarcina
Sarcina

Simvacard este contraindicat in timpul sarcinii (vezi pct. 4.3).

Nu a fost stabilita siguranta administrarii la gravide. Nu au fost efectuate studii clinice controlate cu administrare de simvastatina la gravide. Rareori au fost raportate malformatii congenitale consecutive expunerii intrauterine la inhibitori ai HMG-CoA reductazei. Cu toate acestea, intr-o analiza a aproximativ 200 de sarcini urmarite prospectiv, gravidele fiind expuse la simvastatina sau la alt inhibitor al HMG-CoA reductazei inrudit in timpul primului trimestru de sarcina, incidenta anomaliilor congenitale a fost comparabila cu cea estimata la populatia generala. Acest numar de sarcini a fost suficient din punct de vedere statistic pentru a exclude o crestere de 2,5 ori sau mai mare a incidentei anomaliilor congenitale comparativ cu incidenta estimata la populatia generala.

Cu toate ca nu exista nicio dovada ca incidenta anomaliilor congenitale la nou-nascutii pacientelor tratate cu simvastatina sau cu un alt inhibitor al HMG-CoA reductazei similar difera de cea observata la populatia generala, tratamentul cu simvastatina al mamei poate reduce concentratia mevalonatului fetal, care este un precursor al biosintezei colesterolului. Ateroscleroza este un proces cronic, si, uzual, intreruperea tratamentului cu medicamente hipolipemiante in timpul sarcinii, ar trebui sa aiba un impact mic asupra riscului de lunga durata asociat hipercolesterolemiei primare. Din aceste motive, Simvacard nu trebuie utilizat la gravide, la femei care incearca sa ramana gravide sau la care se presupune o sarcina. Tratamentul cu Simvacard trebuie intrerupt pe durata sarcinii sau pana la excluderea clara a unei posibile sarcini (vezi pct. 4.3 si 5.3).

Alaptarea

Nu se cunoaste daca simvastatina sau metabolitii sai sunt excretati in laptele uman. Deoarece multe medicamente sunt excretate in laptele uman si datorita riscului de aparitie a unor reactii adverse grave, femeile tratate cu Simvacard nu trebuie sa alapteze (vezi pct. 4.3).

Fertilitatea

Nu sunt disponibile date privind efectele simvastatinei asupra fertilitatii la om. Simvastatina nu a avut niciun efect asupra fertilitatii la sobolani femele sau masculi (vezi pct. 5.3).

Condus auto
Simvacard nu are nicio influenta sau are o influenta neglijabila asupra capacitatii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. Cu toate acestea, atunci cand se conduc vehicule sau se folosesc utilaje, trebuie luat in considerare faptul ca, in experienta dupa punerea pe piata, in cazuri rare, s-au raportat ameteli.

Reactii adverse
Frecventele urmatoarelor evenimente adverse, care au fost raportate in timpul studiilor clinice si/sau in timpul utilizarii dupa punerea pe piata, sunt clasificate pe baza unei evaluari a valorilor incidentei acestora in cadrul unor studii clinice ample, pe termen lung, placebo-controlate, incluzand studiul HPS si studiul 4S in care au fost inrolati 20536 si, respectiv 4444 pacienti (vezi pct. 5.1). Pentru HPS, au fost inregistrate doar evenimentele adverse grave, precum si mialgia, cresterea valorilor serice ale transaminazelor si ale CK. Pentru studiul 4S, au fost inregistrate toate evenimentele adverse enumerate mai jos. Daca in aceste studii valorile incidentei pentru simvastatina au fost mai mici sau egale cu cele pentru placebo, si au existat evenimente adverse raportate spontan, cu legatura cauzala, aceste evenimente adverse au fost clasificate ca „rare”.

In studiul HPS (vezi pct. 5.1), care a inclus 20536 de pacienti tratati cu simvastatina 40 mg pe zi (n = 10269) sau la care s-a administrat placebo (n = 10267), profilurile de siguranta au fost comparabile intre pacientii tratati cu simvastatina 40 mg si pacientii carora li s-a administrat placebo, in timpul unei perioade medii de 5 ani de studiu. Procentul celor care au incetat tratamentul datorita reactiilor adverse a fost comparabil (4,8% dintre pacientii tratati cu simvastatina 40 mg, comparativ cu 5,1% dintre pacientii la care s-a administrat placebo). Incidenta miopatiei a fost mai mic 0,1% la pacientii tratati cu simvastatina 40 mg. Valori crescute ale transaminazelor (mai mare sau egal 3 x LSVN, confirmate prin teste repetate) au aparut la 0,21% (n = 21) dintre pacientii tratati cu simvastatina 40 mg, comparativ cu 0,09% (n = 9) dintre pacientii carora li s-a administrat placebo.

Frecventa reactiilor adverse este clasificata dupa cum urmeaza: foarte frecvente (mai mare sau egal 1/10), frecvente (mai mare sau egal 1/100 si mai mic 1/10), mai putin frecvente (mai mare sau egal 1/1000 si mai mic 1/100), rare (mai mare sau egal 1/10000 si mai mic 1/1000), foarte rare (mai mic 1/10000), cu frecventa necunoscuta (care nu poate fi estimata din datele disponibile).

Tulburari hematologice si limfatice

Rare: anemie

Tulburari ale sistemului imunitar

Foarte rare: anafilaxie

Tulburari psihice

Foarte rare: insomnie.

Cu freventa necunoscuta: depresie.

Tulburari ale sistemului nervos

Rare: cefalee, parestezie, ameteli, neuropatie periferica

Foarte rare: amnezie

Tulburari respiratorii, toracice si mediastinale

Cu freventa necunoscuta: boala pulmonara interstitiala (vezi pct. 4.4)

Tulburari gastrointestinale

Rare: constipatie, durere abdominala, flatulenta, dispepsie, diaree, greata, varsaturi, pancreatita

Tulburari hepatobiliare

Rare: hepatita/icter

Foarte rare: insuficienta hepatica letala si non-letala

Tulburari oculare:

Rare: vedere incetosata, afectarea functiei vizuale

Afectiuni cutanate si ale tesutului subcutanat Rare: eruptii cutanate tranzitorii, prurit, alopecie Foarte rare: eruptii cutanate lichenoide

Tulburari musculoscheletice si ale tesutului conjunctiv

Rare: miopatie* (inclusiv miozita), rabdomioliza cu sau fara insuficienta renala acuta (vezi pct. 4.4), mialgie, crampe musculare

Foarte rare: ruptura musculara

Cu freventa necunoscuta: tendinopatie, uneori complicata cu ruptura, miopatie necrotizanta mediata imun (MNMI)**

* Intr-un studiu clinic, miopatia a aparut frecvent la pacientii tratati cu 80 mg simvastatina pe zi, comparativ cu pacientii tratati cu 20 mg pe zi (respectiv 1,0% comparativ cu 0,02%).

**Au existat raportari foarte rare de miopatie necrotizanta mediata imun (MNMI), o miopatie autoimuna, in cursul sau dupa tratamentul cu anumite statine. MNMI este caracterizata clinic prin: slabiciune persistenta a musculaturii proximale si printr-o concentratie plasmatica crescuta a creatinkinazei, care persista in ciuda intreruperii tratamentului cu statine; biopsia musculara a aratat

miopatie necrotizanta fara semne de inflamatie semnificativa; observandu-se o imbunatatire dupa utilizarea medicamentelor imunosupresoare (vezi pct. 4.4).

Tulburari ale aparatului genital si ale sanului

Foarte rare: ginecomastie

Cu frecventa necunoscuta: disfunctie erectila

Tulburari generale si la nivelul locului de administrare

Rare: astenie

In cazuri rare, s-a raportat un sindrom probabil de hipersensibilitate, care a inclus unele dintre urmatoarele tulburari: edem angioneurotic, sindrom asemanator celui din lupus, polimialgie reumatica, dermatomiozita, vasculita, trombocitopenie, eozinofilie, cresterea VSH, artrite si artralgie, urticarie, fotosensibilitate, febra, hiperemie cutanata tranzitorie, dispnee si stare generala de rau.

Investigatii diagnostice

Rare: cresteri ale concentratiei transaminazelor serice (alanin-aminostransferaza, aspartat- aminotransferaza, gama-glutamil transpeptidaza (vezi pct. 4.4 Efecte hepatice), concentratii plasmatice crescute ale fosfatazei alcaline, concentratii plasmatice crescute ale CK (vezi pct. 4.4).

Cresteri ale valorilor HbA1c si ale glicemiei serice à jeun au fost raportate la administrarea de statine, inclusiv simvastatina.

Dupa punerea pe piata, au existat raportari rare de afectare cognitiva (de exemplu pierdere a memoriei, uitare, amnezie, afectarea memoriei, confuzie) asociate utilizarii de statine, inclusiv simvastatina.

Raportarile nu au fost in general grave si au fost reversibile la intreruperea tratamentului cu statine, cu timp variabil de debut al simptomelor (1 zi pana la ani) si de rezolvare a simptomelor (mediana de 3 saptamani).

La unele statine, au fost raportate urmatoarele reactii adverse:

• Tulburari de somn, inclusiv cosmaruri
• Disfunctii sexuale
• Diabet zaharat: frecventa depinde de prezenta sau absenta factorilor de risc (glicemia in conditii de repaus alimentar ≥5,6 mmol/l, IMC mai mare de 30 kg/m2, hipertrigliceridemie, antecedente de hipertensiune arteriala).

Copii si adolescenti

Intr-un studiu de 48 saptamani care a implicat copii si adolescenti (baieti Stadiul Tanner II si peste si fete aflate la cel putin un an post-menarha) cu varsta cuprinsa intre 10 si 17 ani cu hipercolesterolemie familiala heterozigota (n = 175), profilul de siguranta si de tolerabilitate pentru grupul tratat cu simvastatina a fost in general similar cu cel pentru grupul tratat cu placebo. Efectele pe termen lung asupra maturizarii fizice, intelectuale si sexuale sunt necunoscute. Nu exista date suficiente disponibile in prezent, dupa un an de tratament (vezi pct. 4.2, 4.4 si 5.1).

Raportarea reactiilor adverse suspectate

Raportarea reactiilor adverse suspectate dupa autorizarea medicamentului este importanta. Acest lucru permite monitorizarea continua a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesionistii din domeniul sanatatii sunt rugati sa raporteze orice reactie adversa suspectata la Agentia Nationala a Medicamentului si a Dispozitivelor Medicale din Romania

Str. Aviator Sanatescu nr. 48, sector 1 Bucuresti 011478- RO

Tel: + 4 0757 117 259

Fax: +4 0213 163 497

e-mail: adr@anm.ro.

Supradozaj
Pana in prezent, s-au raportat cateva cazuri de supradozaj; doza maxima utilizata a fost de 3,6 g. Toti pacientii s-au recuperat fara sechele. Nu exista tratament specific pentru supradozaj. In acest caz, trebuie luate masurile generale de tratament, simptomatice si de sustinere a functiilor vitale.

Proprietati farmacologice
Proprietati farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutica: inhibitori ai HMG-CoA reductazei, codul ATC: C10AA01
Mecanism de actiune

Dupa administrarea orala, simvastatina, care este o lactona inactiva, este hidrolizata in ficat la forma activa, beta-hidroxiacidul corespondent, care are o activitate puternica in inhibarea HMG – CoA reductazei (3 hidroxi – 3 metilglutaril-CoA-reductaza). Aceasta enzima catalizeaza conversia HMG- CoA la mevalonat, o etapa precoce a biosintezei colesterolului, care limiteaza rata de producere a acestuia.

S-a demonstrat ca simvastatina determina reducerea atat a concentratiilor plasmatice normale, cat si a concentratiilor plasmatice crescute de LDL-colesterol. LDL este format dintr-o lipoproteina de densitate foarte mica (VLDL) si este catabolizat predominant prin receptorul LDL de inalta afinitate. Mecanismul efectului simvastatinei de scadere a concentratiilor de LDL poate fi datorat atat reducerii concentratiei plasmatice a VLDL-colesterolului (VLDL-C), cat si inductiei receptorului LDL, ducand la reducerea cantitatii produse si la accelerarea catabolizarii LDL-colesterolului. Concentratia plasmatica a apolipoproteinei B scade, de asemenea, in mod semnificativ in timpul tratamentului cu simvastatina. In plus, simvastatina determina cresterea moderata a concentratiei plasmatice a HDL-C si reduce concentratia plasmatica a trigliceridelor (TG). Ca rezultat al acestor modificari, scad rapoartele colesterol total/HDL-C si LDL-C/HDL-C.

Eficacitate si siguranta clinica

Riscul crescut de boala cardiaca coronariana (BCC) sau boala cardiaca coronariana preexistenta In cadrul studiului Heart Protection Study (HPS), au fost evaluate efectele terapiei cu simvastatina la 20536 de pacienti (cu varsta cuprinsa intre 40 si 80 ani), cu sau fara hiperlipidemie si diagnosticati cu boala cardiaca coronariana, alte boli arteriale ocluzive sau diabet zaharat. In cadrul acestui studiu, 10269 pacienti au fost tratati cu simvastatina 40 mg pe zi si la 10267 pacienti s-a administrat placebo, pentru o perioada medie de 5 ani. Valoarea initiala a LDL-C a fost sub 116 mg/dl la 6793 dintre pacienti (33%), intre 116 mg/dl si 135 mg/dl la 5063 dintre pacienti (25%) si mai mare de 135 mg/dl
la 8680 dintre pacienti (42%).

Tratamentul cu simvastatina 40 mg pe zi a redus semnificativ riscul mortalitatii datorata oricarei cauze comparativ cu placebo (1328 [12,9%] pentru pacientii tratati cu simvastatina comparativ cu 1507 [14,7%] pentru pacientii carora li s-a administrat placebo; p = 0,0003), datorita unei reduceri cu 18% a ratei mortalitatii de cauza coronariana (587 [5,7%] comparativ cu 707 [6,9%]; p = 0,0005; reducerea riscului absolut = 1,2%). Nu s-au observat diferente semnificative statistic in ceea ce priveste mortalitatea noncardiovasculara. Simvastatina reduce, de asemenea, riscul aparitiei de evenimente coronariene majore (criteriul final de evaluare fiind compus din infarctele miocardice non-fatale sau decesele datorate BCC) cu 27% (p mai mic de 0,0001). Simvastatina a redus necesitatea procedurilor de revascularizare coronariana (incluzand grefarea unui bypass al arterei coronariene sau angioplastia coronariana transluminala percutanata), precum si necesitatea altor proceduri de revascularizare periferice sau alte proceduri de revascularizare non-coronariene cu 30 % (p < 0,0001), respectiv 16 % (p = 0,006). Simvastatina reduce riscul de accidente cerebrovasculare cu 25% (p mai mic de 0,0001), fapt ce se poate atribui unei reduceri cu 30% a accidentelor cerebrovasculare ischemice (p mai mic de 0,0001).

Suplimentar, in cadrul subgrupului de pacienti cu diabet zaharat, simvastatina a redus riscul de aparitie a complicatiilor macrovasculare, inclusiv a necesitatii procedurilor de revascularizare periferice (interventie chirurgicala sau angioplastie), numarul amputarilor membrelor inferioare sau a aparitiei ulceratiilor la nivelul picioarelor cu 21% (p = 0,0293).

Reducerea proportionala a incidentei acestor evenimente a fost similara pentru fiecare subgrup de pacienti studiat, inclusiv pentru cei fara boli coronariene, dar care prezentau boli arteriale periferice sau cerebrovasculare, barbati si femei, persoane cu varsta mai mica sau mai mare de 70 de ani la data includerii in studiu, in prezenta sau absenta hipertensiunii arteriale si, in mod special, la cei cu valori ale LDL-colesterolului sub 3,0 mmol/l, la data includerii in studiu.

In studiul scandinav privind supravietuirea in cazul administrarii simvastatinei ( Scandinavian Simvastatin Survival Study ( 4S)), efectul terapiei cu simvastatina asupra mortalitatii totale a fost evaluat la 4444 pacienti cu BCC cu o valoare initiala a colesterolului total de 212-309 mg/dl (5,5-8,0 mmol/l). In acest studiu multicentric, randomizat, dublu-orb, placebo-controlat, pacientii diagnosticati cu angina sau cu infarct miocardic (IM) in antecedente au urmat un regim alimentar, au primit o ingrijire standard si li s-a administrat fie simvastatina 20-40 mg pe zi (n = 2221), fie placebo (n = 2223), pe o durata mediana a tratamentului de 5,4 ani. Simvastatina a redus riscul de deces cu 30% (reducerea riscului absolut = 3,3%). Riscul de deces datorat BCC a fost redus cu 42% (reducerea riscului absolut = 3,5%). De asemenea, simvastatina a redus riscul aparitiei evenimentelor coronariene majore (decese prin BCC plus infarcte miocardice confirmate in spital si infarcte miocardice silentioase, nonfatale) cu 34%. In plus, simvastatina a redus semnificativ riscul evenimentelor cerebrovasculare fatale si non-fatale (accidente cerebrovasculare si atacuri ischemice tranzitorii) cu 28%. Nu a existat o diferenta semnificativa statistic intre grupuri in ceea ce priveste mortalitatea de cauza non-cardiovasculara .

Studiul eficacitatii reducerilor suplimentare ale colesterolului si homocisteinei ( Study of the Effectiveness of Additional Reductions in Cholesterol and Homocysteine (SEARCH)) a evaluat efectul tratamentului cu 80 mg simvastatina comparativ cu 20 mg (urmarire medie de 6,7 ani) asupra evenimentelor vasculare majore (EVM; definite ca BCC fatala, IM nonfatal, procedura de revascularizare coronariana, accident vascular cerebral fatal sau non-fatal, sau procedura de revascularizare periferica) la 12064 de pacienti cu antecedente de infarct miocardic. Nu a fost nici o diferenta semnificativa a incidentei EVM intre cele 2 grupuri; 20 mg simvastatina (n = 1553; 25,7%) fata de 80 mg simvastatina (n = 1477; 24,5%); RR 0,94, II 95% : 0,88-1,01 . Diferenta absoluta a LDL colesterolului, intre cele doua grupuri pe parcursul studiului a fost 0,35 ± 0,01 mmol/l. Profilurile de siguranta au fost similare intre cele doua grupuri de tratament, cu exceptia faptului ca incidenta miopatiei a fost de aproximativ 1,0% pentru pacientii tratati cu 80 mg simvastatina, comparativ cu 0,02% pentru pacientii cu 20 mg. Aproximativ jumatate din aceste cazuri de miopatie au aparut in timpul primului an de tratament. Incidenta miopatiei in fiecare an ulterior de tratament a fost de aproximativ 0,1%.

Hipercolesterolemie primara si hiperlipidemie mixta

In studiile comparative privind eficacitatea si siguranta administrarii simvastatinei in doze zilnice de 10, 20, 40 si 80 mg , la pacientii cu hipercolesterolemie, reducerile medii ale LDL-C au fost de 30, 38, 41, respectiv 47%. In studiile in care au fost inclusi pacienti cu hiperlipidemie combinata (mixta), tratati cu simvastatina 40 mg si 80 mg, reducerile mediane ale valorilor trigliceridelor au fost de 28, respectiv de 33% (placebo: 2%), si cresterile medii ale valorilor HDL-C au fost de 13, respectiv de 16% (placebo: 3%).