Singulair, 4 mg, 28 comprimate masticabile, Merck

Indicatii

Singulair este indicat in tratamentul astmului bronsic, ca terapie asociata, la pacientii cu varsta cuprinsa intre 2 si 5 ani, cu astm bronsic persistent de intensitate usoara pana la moderata, care nu sunt controlati terapeutic in mod corespunzator cu corticosteroizi administrati pe cale inhalatorie si la care administrarea „la nevoie” a beta-agonistilor cu actiune de scurta durata nu asigura un control clinic adecvat al astmului bronsic.

De asemenea, Singulair poate reprezenta o optiune terapeutica alternativa la corticosteroizii administrati pe cale inhalatorie in doze mici, la pacientii cu varsta cuprinsa intre 2 si 5 ani, cu astm bronsic persistent de intensitate usoara, care nu au prezentat in antecedentele recente crize grave de astm bronsic care sa necesite administrarea de corticosteroizi pe cale orala si care au demonstrat incapacitate de utilizare a corticosteroizilor administrati pe cale inhalatorie (vezi pct. 4.2).

Singulair este indicat, de asemenea, in profilaxia astmului bronsic a carui componenta predominanta este bronhoconstrictia indusa de efortul fizic, la pacientii cu varsta de 2 ani si peste.

Dozaj
Doze

Acest medicament trebuie administrat la copil sub supravegherea unui adult. Pentru copiii care au probleme cu administrarea unui comprimat masticabil, este disponibila o forma farmaceutica de granule (vezi RCP pentru Singulair 4 mg granule). Doza zilnica recomandata pentru copiii cu varsta cuprinsa intre 2-5 ani este de 1 comprimat masticabil de 4 mg, administrat seara. In ceea ce priveste administrarea in raport cu alimentatia, Singulair trebuie administrat cu 1 ora inainte de masa sau la 2 ore dupa ingestia de alimente. Nu este necesara ajustarea dozei in cadrul acestei grupe de varsta.

Recomandari generale

Efectul terapeutic al Singulair asupra parametrilor de control ai astmului bronsic apare din prima zi de tratament. Pacientii trebuie sfatuiti sa continue tratamentul cu Singulair, atat in perioada in care astmul bronsic este controlat, cat si in perioadele de exacerbare.

Nu este necesara ajustarea dozei la pacientii cu insuficienta renala sau la cei cu insuficienta hepatica usoara pana la moderata. Nu sunt disponibile date la pacientii cu insuficienta hepatica severa. Doza este aceeasi pentru pacientii de sex masculin si cei de sex feminin.

Singulair ca optiune terapeutica alternativa la terapia cu corticosteroizi administrati pe cale inhalatorie in doze mici, in astmul bronsic persistent de intensitate usoara

Montelukast nu este recomandat ca monoterapie la pacientii cu astm bronsic persistent de intensitate moderata. Utilizarea montelukast ca optiune terapeutica alternativa la tratamentul cu corticosteroizi administrati pe cale inhalatorie in doze mici, la copiii cu astm bronsic persistent de intensitate usoara, trebuie luata in considerare doar la pacientii care nu au prezentat in antecedentele recente crize grave de astm bronsic care au necesitat administrarea de corticosteroizi pe cale orala si care au demonstrat incapacitate de utilizare a corticosteroizilor pe cale inhalatorie (vezi pct. 4.1). Astmul bronsic persistent de intensitate usoara este definit prin simptome astmatice mai frecvente decat o data pe saptamana, dar mai rare decat o data pe zi, simptome nocturne mai frecvente decat de doua ori pe luna, dar mai rare decat o data pe saptamana si functie pulmonara normala intre episoade. Daca nu se obtine un control adecvat al astmului bronsic in perioada de urmarire (de obicei, in decurs de o luna), trebuie evaluata necesitatea unui tratament antiinflamator suplimentar sau diferit, tinand cont de etapele de tratament in astmul bronsic. Pacientii trebuie evaluati in mod periodic in ceea ce priveste controlul astmului bronsic.

Tratamentul cu Singulair ca profilaxie a astmului bronsic a carui componenta predominanta este bronhoconstrictia indusa de efortul fizic, la pacientii cu varsta cuprinsa intre 2 si 5 ani

La pacientii cu varsta cuprinsa intre 2 si 5 ani, bronhoconstrictia indusa de efortul fizic poate fi manifestarea predominanta a astmului bronsic persistent care necesita tratament cu corticosteroizi administrati pe cale inhalatorie. Pacientii trebuie evaluati dupa 2 pana la 4 saptamani de tratament cu montelukast. In cazul in care nu se obtine un raspuns satisfacator, trebuie luat in considerare un tratament suplimentar sau diferit.

Tratamentul cu Singulair in raport cu alte tratamente pentru astmul bronsic

In cazul in care Singulair este utilizat ca terapie asociata la corticosteroizii administrati pe cale inhalatorie, tratamentul cu Singulair nu trebuie inlocuit brusc cu corticosteroizi administrati pe cale inhalatorie (vezi pct. 4.4).

Sunt disponibile comprimate filmate de 10 mg pentru adulti si adolescenti cu varsta de 15 ani si peste.

Copii si adolescenti

A nu se administra Singulair 4 mg comprimate masticabile la copii cu varsta mai mica de 2 ani. Siguranta si eficacitatea Singulair 4 mg comprimate masticabile la copii cu varsta mai mica de 2 ani nu au fost stabilite.

Sunt disponibile comprimate masticabile de 5 mg pentru copii si adolescenti cu varsta cuprinsa intre 6 si 14 ani.

Sunt disponibile granule de 4 mg pentru copii cu varsta cuprinsa intre 6 luni si 5 ani.

Mod de administrare Administrare orala.

Comprimatele trebuie mestecate inainte de inghitire.

Contraindicatii

Hipersensibilitate la substanta activa sau la oricare dintre excipientii enumerati la pct. 6.1.

Atentionari

Pacientii trebuie sfatuiti sa nu utilizeze niciodata montelukast pe cale orala in tratamentul crizelor de astm bronsic si sa aiba la indemana medicatia de urgenta corespunzatoare. In cazul aparitiei unei crize de astm bronsic, trebuie administrat pe cale inhalatorie un beta-agonist cu actiune de scurta durata. In cazul in care sunt necesare mai multe administrari inhalatorii de beta-agonisti cu actiune de scurta durata decat de obicei, pacientii trebuie sa solicite sfatul medicului cat mai repede posibil.

Tratamentul cu montelukast nu trebuie inlocuit brusc cu corticosteroizi administrati pe cale inhalatorie sau orala.

Nu exista date care sa demonstreze ca dozele de corticosteroizi administrati pe cale orala pot fi reduse in cazul administrarii concomitente de montelukast.

Pacientii aflati in tratament cu medicamente antiastmatice, incluzand montelukast, pot prezenta in cazuri rare eozinofilie sistemica, uneori prezentand caracteristicile clinice ale vasculitei din sindromul Churg-Strauss, o afectiune tratata frecvent cu corticosteroizi administrati sistemic. Aceste cazuri au fost asociate uneori cu reducerea dozelor de corticosteroizi cu administrare orala sau intreruperea acestui tip de tratament. Cu toate ca nu a fost stabilita o relatie cauzala cu antagonismul receptorilor de leukotriene, medicii trebuie sa fie atenti la pacientii care prezinta eozinofilie, vasculita cu eruptii cutanate tranzitorii, agravare a simptomatologiei pulmonare, complicatii cardiace si/sau neuropatie.

Pacientii care prezinta aceste simptome trebuie reevaluati, iar schemele lor de tratament trebuie analizate.

Tratamentul cu montelukast nu schimba faptul ca pacientii cu astm bronsic indus de acid acetilsalicilic trebuie sa evite administrarea acidului acetilsalicilic si a altor medicamente antiinflamatoare nesteroidiene.

Singulair contine aspartam, o sursa de fenilalanina. Pacientii cu fenilcetonurie trebuie sa tina cont ca fiecare comprimat masticabil de 4 mg contine fenilalanina intr-o cantiatate echivalenta cu 0,674 mg fenilalanina per doza.

Au fost raportate evenimente neuropsihice la adulti, adolescenti si copii care utilizeaza Singulair (vezi pct. 4.8). Pacientii si medicii trebuie sa fie atenti la evenimentele neuropsihice. Pacientii si/sau persoanele care ii ingrijesc trebuie instruiti sa se adreseze medicului curant in cazul in care apar aceste modificari. Medicii prescriptori trebuie sa evalueze cu atentie riscurile si beneficiile continuarii tratamentului cu Singulair daca apar astfel de evenimente.

Interactiuni

Montelukast poate fi administrat concomitent cu alte medicamente utilizate in mod curent pentru profilaxia si tratamentul cronic al astmului bronsic. In studiile privind interactiunile medicamentoase, doza clinica recomandata de montelukast nu a determinat efecte clinice importante asupra

farmacocineticii urmatoarelor medicamente: teofilina, prednison, prednisolon, contraceptive orale (etinilestradiol/noretindrona 35/1), terfenadina, digoxina si warfarina.

Aria de sub curba concentratiei plasmatice in functie de timp (ASC) pentru montelukast a scazut cu aproximativ 40% la subiectii la care s-a administrat tratament concomitent cu fenobarbital. Deoarece montelukastul este metabolizat prin intermediul izoenzimei CYP3A4, 2C8 si 2C9, se recomanda precautie, in special la copii, in cazul administrarii concomitente cu inductori ai CYP3A4, 2C8 si 2C9 cum sunt fenitoina, fenobarbital si rifampicina.

Studiile in vitro au evidentiat ca montelukast este un inhibitor puternic al CYP2C8. Cu toate acestea, datele dintr-un studiu clinic privind interactiunea medicamentoasa in cadrul caruia s-au utilizat montelukast si rosiglitazona (un substrat reprezentativ al medicamentelor metabolizate in principal prin intermediul CYP2C8) au demonstrat ca montelukast nu inhiba in vivo CYP2C8. De aceea, nu se anticipeaza ca montelukast sa influenteze semnificativ metabolizarea medicamentelor prin intermediul acestei enzime (de exemplu: paclitaxel, rosiglitazona si repaglinida).

Studiile in vitro au evidentiat ca montelukast este un substrat al CYP2C8 si in masura mai mica al 2C9 si 3A4. Intr-un studiu clinic privind interactiunea medicamentoasa in cadrul caruia s-au utilizat montelukast si gemfibrozil (un inhibitor atat al CYP2C8 cat si al 2C9), gemfibrozil a crescut expunerea sistemica a montelukastului de 4,4 ori. Ajustarea de rutina a dozei de montelukast nu este necesara dupa administrarea concomitenta cu gemfibrozil sau alti inhibitori puternici ai CYP2C8, insa medicul trebuie sa fie avertizat asupra potentialului de crestere a incidentei reactiilor adverse.

Pe baza datelor obtinute in vitro, nu sunt anticipate interactiuni medicamentoase cu inhibitori mai putin puternici ai CYP2C8 (de exemplu, trimetoprim) importante din punct de vedere clinic.

Administrarea concomitenta a montelukastului cu itraconazol, un inhibitor puternic al CYP3A4, nu a determinat cresterea semnificativa a expunerii sistemice a montelukastului.

Sarcina

Studiile efectuate la animale nu indica efecte nocive asupra sarcinii sau a dezvoltarii embrionare/fetale.

Datele disponibile din studiile de cohorta prospective si retrospective publicate, care au evaluat prezenta defectelor congenitale majore in cazul utilizarii montelukastului la femei gravide, nu au stabilit existenta unui risc asociat utilizarii medicamentului. Studiile disponibile au limitari metodologice, incluzand dimensiunea mica a esantionului, colectarea datelor retrospective in unele cazuri si grupuri de comparatie inconsecvente.

Singulair poate fi utilizat in timpul sarcinii doar daca se considera ca este absolut necesar. Alaptarea

Studii efectuate la sobolan au evidentiat ca montelukast este excretat in lapte (vezi pct. 5.3). Nu se

cunoaste daca montelukast/metabolitii acestuia se excreta in laptele uman.

Singulair poate fi utilizat la femei care alapteaza doar daca se considera ca este absolut necesar.

Condus auto

Singulair nu are nicio influenta sau are influenta neglijabila asupra capacitatii de a conduce vehicule si de a folosi utilaje. Cu toate acestea, pacientii au raportat somnolenta sau ameteli.

Reactii adverse

Montelukast a fost evaluat in studii clinice la pacientii cu astm bronsic persistent dupa cum urmeaza:

administrare sub forma de comprimate filmate 10 mg la aproximativ 4000 pacienti adulti si adolescenti cu varsta de 15 ani si peste

administrare sub forma de comprimate masticabile 5 mg la aproximativ 1750 pacienti copii si adolescenti cu varsta cuprinsa intre 6 si 14 ani si administrare sub forma de comprimate masticabile 4 mg la 851 pacienti copii cu varsta cuprinsa intre 2 si 5 ani.

Montelukast a fost evaluat intr-un studiu clinic la pacienti cu astm bronsic intermitent dupa cum urmeaza:

administrare sub forma de granule 4 mg si comprimate masticabile 4 mg la 1038 pacienti copii cu varsta cuprinsa intre 6 luni si 5 ani.

Urmatoarele reactii adverse in relatie cu administarea medicamentului au fost raportate frecvent

(mai mare sau egal decat 1/100 si mai mic decat 1/10) in studii clinice la pacientii tratati cu montelukast si cu o incidenta mai mare decat la pacientii carora li s-a administrat placebo:

Profilul de siguranta nu s-a modificat in studiile clinice care au inclus un numar limitat de pacienti la care tratamentul a fost prelungit, pana la 2 ani pentru adulti si pana la 12 luni pentru pacienti copii si adolescenti cu varsta cuprinsa intre 6 si 14 ani.

In total, 502 pacienti copii cu varsta cuprinsa intre 2 si 5 ani au fost tratati cu montelukast pentru cel putin 3 luni, 338 pentru 6 luni sau mai mult si 534 pacienti pentru 12 luni sau mai mult. Profilul de siguranta nu s-a modificat nici la acesti pacienti in cazul tratamentului prelungit.

Lista reactiilor adverse sub forma de tabel

Reactiile adverse raportate dupa punerea pe piata sunt enumerate in tabelul de mai jos, in functie de clasificarea pe aparate, sisteme si organe si reactiile adverse specifice. Categoriile de frecventa au fost estimate pe baza studiilor clinice relevante.

*Categorie de frecventa: Definita pentru fiecare reactie adversa prin incidenta raportata bazata pe datele din studiile clince: Foarte frecvente (mai mare sau egal 1/10), Frecvente (mai mare sau egal 1/100 si mai mic de cat1/10), Mai putin frecvente (mai mare sau egal cu 1/1000 si mai mic decat 1/100), Rare (mai mare sau egal 1/10000 si mai mic decat 1/1000), Foarte Rare (mai mic decat 1/10000). Aceste reactii adverse, raportate ca Foarte frecvente la pacientii tratati cu montelukast, au fost raportate, de asemenea, ca Foarte frecvente la pacientii carora li s-a administrat placebo in studiile clinice. Aceste reactii adverse, raportate ca Frecvente la pacientii tratati cu montelukast, au fost raportate, de asemenea, ca Frecvente la pacientii carora li s-a administrat placebo in studiile clinice.§Categorie de frecventa: Rare

Raportarea reactiilor adverse suspectate

Raportarea reactiilor adverse suspectate dupa autorizarea medicamentului este importanta. Acest lucru permite monitorizarea continua a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesionistii din domeniul sanatatii sunt rugati sa raporteze orice reactie adversa suspectata prin intermediul sistemului national de raportare, ale carui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agentiei Nationale a Medicamentului si a Dispozitivelor Medicale din Romania http://www.anm.ro.

Agentia Nationala a Medicamentului si a Dispozitivelor Medicale din Romania Str. Aviator Sanatescu nr. 48, sector 1

Bucuresti 011478- RO

Tel: + 4 0757 117 259

Fax: +4 0213 163 497

e-mail: adr@anm.ro.

Supradozaj

In studiile pentru astm bronsic cronic, montelukast a fost administrat pacientilor adulti timp de 22 de saptamani in doze de pana la 200 mg pe zi, iar in studiile de scurta durata, a fost administrat timp de aproximativ o saptamana in doze de pana la 900 mg pe zi, fara aparitia reactiilor adverse importante din punct de vedere clinic.

In perioada de dupa punerea pe piata a medicamentului si in studiile clinice efectuate cu montelukast au fost raportate cazuri de supradozaj acut. Acestea includ raportari la adulti si copii cu o doza de pana la 1000 mg (aproximativ 61 mg/kg la un copil cu varsta de 42 luni). Observatiile clinice si de laborator au fost in concordanta cu profilul de siguranta constatat la pacienti adulti, copii si adolescenti. In majoritatea cazurilor de supradozaj nu s-au raportat reactii adverse.

Simptomele de supradozaj

Reactiile adverse cel mai frecvent observate au fost in concordanta cu profilul de siguranta al montelukastului si au inclus dureri abdominale, somnolenta, sete, cefalee, varsaturi si agitatie psihomotorie.

Conduita terapeutica in supradozaj

Nu sunt disponibile informatii specifice privind tratamentul supradozajului cu montelukast. Nu se cunoaste daca montelukast se poate elimina prin dializa peritoneala sau hemodializa.

Proprietati farmacologice

Proprietati farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutica: antagonisti de receptori de leucotriene, codul ATC: R03DC03

Mecanism de actiune

Cisteinil-leucotrienele (LTC4, LTD4, LTE4) sunt eicosanoide cu efect inflamator puternic, eliberate de diverse celule, inclusiv mastocite si eozinofile. Acesti mediatori pro-astmatici importanti se leaga de receptorii cisteinil-leucotrienelor (CysLT) prezenti in caile respiratorii la om si determina efecte asupra cailor respiratorii inclusiv bronhoconstrictie, crestere a secretiei de mucus, permeabilitate vasculara si atragere de eozinofile.

Efecte farmacodinamice

Montelukast este o substanta activa pe cale orala care se leaga cu afinitate si selectivitate mare de receptorul CysLT1. In studiile clinice, montelukast administrat in doze mici, cum este doza de 5 mg, inhiba bronhoconstrictia determinata de inhalarea LTD4. Bronhodilatatia a fost observata la 2 ore de la administrarea orala. Efectul bronhodilatator determinat de un beta-agonist a fost aditiv celui produs de montelukast. Tratamentul cu montelukast a inhibat atat faza precoce cat si cea tardiva a bronhoconstrictiei determinate de stimularea antigenica. Comparativ cu placebo, administrarea de montelukast la pacienti adulti si copii a scazut numarul eozinofilelor din sangele periferic. Intr-un studiu clinic separat, tratamentul cu montelukast a scazut semnificativ numarul eozinofilelor din caile respiratorii (evaluate in sputa). La pacienti adulti si la copiii si adolescentii cu varsta cuprinsa intre 2 si 14 ani, montelukast a scazut numarul eozinofilelor din sangele periferic comparativ cu placebo, imbunatatind in acelasi timp controlul clinic al astmului bronsic.

Eficacitate si siguranta clinica

In studii clinice efectuate la adulti, administrarea unei doze de montelukast 10 mg o data pe zi a demonstrat, comparativ cu placebo, imbunatatiri semnificative ale FEV1 matinal (modificare fata de valoarea initiala 10,4% comparativ cu 2,7%), debitului expirator maxim (PEFR) inainte de pranz (AM) (modificare fata de valoarea initiala 24,5 l/min comparativ cu 3,3 l/min) si o reducere semnificativa a utilizarii totale de beta-agonisti (modificare fata de valoarea initiala -26,1% comparativ cu -4,6%). Imbunatatirea scorurilor simptomelor astmatice diurne si nocturne raportate de pacient a fost semnificativ mai buna comparativ cu placebo.

Studii clinice efectuate la adulti au demonstrat capacitatea montelukastului de a avea efect aditiv cu efectul clinic al corticosteroizilor administrati pe cale inhalatorie (modificare procentuala fata de valoarea initiala a FEV1 pentru beclometazona administrata inhalator in asociere cu montelukast comparativ cu administrarea de beclometazona in monoterapie: 5,43% comparativ cu 1,04%; utilizarea de beta-agonist: -8,70% comparativ cu 2,64%). Comparativ cu beclometazona administrata pe cale inhalatorie (200 micrograme de doua ori pe zi cu ajutorul unui nebulizator), administrarea de montelukast a demonstrat un raspuns initial mai rapid, cu toate ca pentru toata durata celor

12 saptamani de studiu, beclometazona a prezentat un efect terapeutic global mai bun (modificare procentuala fata de valoarea initiala a FEV1 pentru montelukast comparativ cu beclometazona: 7,49% comparativ cu 13,3%; utilizarea de beta-agonist: -28,28% comparativ cu -43,89%). Cu toate acestea, un procent mare de pacienti tratati cu montelukast au prezentat raspuns clinic similar cu cei tratati cu beclometazona (de exemplu 50% din pacientii tratati cu beclometazona au prezentat o imbunatatire a FEV1 cu aproximativ 11% sau mai mult fata de valoarea initiala, in timp ce aproximativ 42% din pacientii tratati cu montelukast au obtinut acelasi raspuns).

Intr-un studiu clinic cu durata de 12 saptamani, controlat cu placebo, efectuat la pacienti copii cu varsta cuprinsa intre 2 si 5 ani, administrarea unei doze de montelukast 4 mg o data pe zi a imbunatatit parametrii de control ai astmului bronsic comparativ cu placebo, indiferent daca s-a utilizat sau nu terapie concomitenta de control (corticosteroizi administrati pe cale inhalatorie/prin nebulizare sau cromoglicat de sodiu administrat inhalator/prin nebulizare). Saizeci de procente dintre pacienti nu erau tratati cu nicio alta terapie de control. Comparativ cu placebo, montelukast a imbunatatit simptomatologia diurna (incluzand tusea, wheezingul, tulburarile de respiratie si limitarea activitatii) si simptomatologia nocturna. De asemenea, montelukast a redus utilizarea de beta-agonisti „la nevoie” si administrarea de glucocorticoizi in cazul agravarii astmului bronsic, comparativ cu placebo. Pacientii tratati cu montelukast au beneficiat de mai multe zile fara simptome de astm

bronsic, comparativ cu cei carora li s-a administrat placebo. Efectul terapeutic a fost obtinut dupa administrarea primei doze.

Intr-un studiu clinic cu durata de 12 luni, controlat cu placebo, efectuat la pacienti copii cu varsta cuprinsa intre 2 si 5 ani prezentand astm bronsic de intensitate usoara si exacerbari episodice, administrarea unei doze de montelukast 4 mg o data pe zi a redus semnificativ (p ≤ 0,001) rata anuala a episoadelor de exacerbari astmatice (EE), comparativ cu placebo (1,60 EE comparativ cu, respectiv, 2,34 EE), [EE definite ca ≥ 3 zile consecutive cu simptomatologie diurna care a necesitat administrarea de beta-agonisti sau corticosteroizi (administrati oral sau inhalator) sau spitalizarea pentru astm bronsic]. Reducerea procentuala a ratei anuale a EE a fost de 31,9%, cu un II 95% de 16,9, 44,1.

Intr-un studiu clinic controlat cu placebo, efectuat la pacienti copii cu varsta cuprinsa intre 6 luni si 5 ani care au avut astm bronsic intermitent dar nu au avut astm bronsic persistent, tratamentul cu montelukast a fost administrat timp de 12 luni, fie in priza unica zilnica de 4 mg, fie in serii de cicluri de 12 zile care au fost initiate cand a inceput un episod cu simptome intermitente. Nu s-a observat o diferenta semnificativa intre pacientii tratati cu montelukast 4 mg si cei carora li s-a administrat placebo in ceea ce priveste numarul episoadelor de astm bronsic culminand cu o criza de astm bronsic, definita ca un episod astmatic care necesita asistenta medicala, cum ar fi o vizita neprogramata la medic, prezentare la camera de urgenta sau spital, sau tratament cu corticosteroizi administrati oral, intravenos sau intramuscular.

Intr-un studiu clinic cu durata de 8 saptamani, efectuat la pacienti copii si adolescenti cu varsta cuprinsa intre 6 si 14 ani, administrarea unei doze de montelukast 5 mg o data pe zi a imbunatatit semnificativ functia respiratorie comparativ cu placebo (8,71% modificare fata de valoarea initiala a FEV1 comparativ cu 4,16%; 27,9 l/min modificare fata de valoarea initiala a PEFR AM comparativ cu 17,8 l/min) si a redus utilizarea de beta-agonisti „la nevoie” (-11,7% modificare fata de valoarea initiala, comparativ cu +8,2%).

Intr-un studiu clinic cu durata de 12 luni, efectuat la pacienti copii si adolescenti cu varsta cuprinsa intre 6 si 14 ani prezentand astm bronsic persistent de intensitate usoara, care a urmarit compararea eficacitatii montelukastului cu cea a fluticazonei administrata inhalator referitor la controlul astmului bronsic, montelukast nu a fost inferior fluticazonei in ceea ce priveste criteriul principal final de evaluare, cresterea procentului zilelor fara simptome de astm bronsic (RFDs = rescue-free days).

Dupa o perioada medie de tratament de 12 luni, procentul zilelor fara simptome de astm bronsic a crescut de la 61,6 la 84,0 in grupul tratat cu montelukast si de la 60,9 la 86,7 in grupul tratat cu fluticazona. Diferenta intre grupuri privind cresterea medie a procentului zilelor fara simptome de astm bronsic, utilizand metoda celor mai mici patrate (LS), a fost semnificativa statistic (-2,8, cu un II 95% de -4,7, -0,9), dar in cadrul limitei predefinite de a nu prezenta inferioritate clinica.

De asemenea, atat montelukastul cat si fluticazona au imbunatatit controlul astmatic asupra parametrilor secundari evaluati dupa perioada de tratament de 12 luni:

FEV1 a crescut de la 1,83 l la 2,09 l in grupul tratat cu montelukast si de la 1,85 l la 2,14 l in grupul tratat cu fluticazona. Diferenta intre grupuri privind cresterea medie a FEV1, utilizand metoda celor mai mici patrate (LS), a fost -0,02 L cu un II 95% de -0,06, 0,02. Cresterea medie % fata de valoarea initiala a FEV1 a fost de 0,6% in grupul tratat cu montelukast si de 2,7% in grupul tratat cu fluticazona. Diferenta modificarilor % medii ale FEV1 fata de valoarea initiala, utilizand metoda LS, a fost semnificativa: -2,2% cu un II 95% de -3,6, -0,7.

Procentul de zile in care s-au utilizat beta-agonisti a scazut de la 38,0 la 15,4 in grupul tratat cu montelukast si de la 38,5 la 12,8 in grupul tratat cu fluticazona. Diferenta intre grupuri privind procentul de zile in care s-au utilizat beta-agonisti, utilizand metoda celor mai mici patrate (LS), a fost semnificativa: 2,7 cu un II 95% de 0,9, 4,5.

Procentul de pacienti cu o criza astmatica (o criza astmatica fiind definita ca o perioada de agravare a astmului care necesita tratament cu corticosteroizi administrati oral, o vizita neprogramata la cabinetul medicului, o vizita la camera de urgenta sau spitalizare) a fost de 32,2 in grupul tratat cu montelukast

si de 25,6 in grupul tratat cu fluticazona; raportul privind diferenta (II 95%) fiind semnificativ: egal cu 1,38 (1,04, 1,84).

Procentul de pacienti care au utilizat corticosteroid administrat sistemic (in principal pe cale orala) in timpul perioadei din studiu a fost de 17,8% in grupul tratat cu montelukast si de 10,5% in grupul tratat cu fluticazona. Diferenta intre grupuri, utilizand metoda celor mai mici patrate (LS), a fost semnificativa: 7,3% cu un II 95% de 2,9; 11,7.

Intr-un studiu cu durata de 12 saptamani efectuat la adulti a fost demonstrata o reducere semnificativa a bronhoconstrictiei induse de efort (EIB) (scadere maxima a FEV1 de 22,33% pentru montelukast comparativ cu 32,40% pentru placebo; timpul pana la recuperare in limita de 5% a FEV1 inregistrat inainte de efort 44,22 min comparativ cu 60,64 min). Acest efect s-a mentinut pe toata perioada de

12 saptamani a studiului. Reducerea EIB a fost demonstrata, de asemenea, intr-un studiu clinic pe termen scurt, efectuat la pacientii copii si adolescenti cu varsta cuprinsa intre 6 si 14 ani (scadere maxima a FEV1 de 18,27% comparativ cu 26,11%; timpul pana la recuperare in limita de 5% a FEV1 inregistrat initial 17,76 min comparativ cu 27,98 min). In ambele studii clinice, efectul a fost demonstrat inainte de administrarea urmatoarei doze, in cadrul unei scheme terapeutice cu administrare o data pe zi.

La pacienti cu astm bronsic indus de acid acetilsalicilic, tratati cu corticosteroizi pe cale inhalatorie si/sau orala, asocierea tratamentului cu montelukast, comparativ cu administrarea de placebo, a determinat o imbunatatire semnificativa a controlului astmului bronsic (8,55% modificare a FEV1 fata de valoarea initiala comparativ cu -1,74% si -27,78% scadere a utilizarii de beta-agonisti totali fata de valoarea initiala comparativ cu 2,09%).

Proprietati farmacocinetice

Absorbtie

Dupa administrarea orala, montelukast este absorbit rapid. La adult, in conditii de repaus alimentar, pentru comprimatul filmat care contine montelukast 10 mg, concentratia plasmatica maxima (Cmax) este atinsa la 3 ore (Tmax) dupa administrare. Biodisponibilitatea medie dupa administrarea orala este de 64%. Biodisponibilitatea dupa administrarea orala si Cmax nu sunt influentate de un meniu standard. Siguranta si eficacitatea au fost demonstrate in studiile clinice in cadrul carora comprimatul filmat de 10 mg a fost administrat, indiferent de orarul meselor.

La adult, in conditii de repaus alimentar, pentru comprimatul masticabil care contine montelukast

5 mg, Cmax este atinsa la 2 ore dupa administrare. Biodisponibilitatea medie dupa administrarea orala este de 73% si este scazuta la 63% in conditiile utilizarii unui meniu standard.

Dupa administrarea comprimatului masticabil care contine montelukast 4 mg la pacienti copii cu varsta cuprinsa intre 2 si 5 ani, in conditii de repaus alimentar, Cmax este atinsa la 2 ore. Valoarea medie a Cmax este cu 66% mai mare, in timp ce valoarea medie a Cmin este mai mica comparativ cu adultii carora li se administreaza comprimatul care contine montelukast 10 mg.

Distributie

Montelukast se leaga de proteinele plasmatice in proportie de peste 99%. Volumul aparent de distributie al montelukastului la starea de echilibru este de 8-11 litri. Studiile efectuate la sobolan cu montelukast marcat radioactiv arata o trecere minima prin bariera hematoencefalica. In plus, la 24 ore dupa administrare, concentratiile substantei marcate au fost minime in toate celelalte tesuturi.

Metabolizare

Montelukast este metabolizat in proportie mare. In studiile efectuate cu doze terapeutice, concentratiile plasmatice ale metabolitilor montelukastului sunt nedetectabile la starea de echilibru, atat la adulti cat si la copii si adolescenti.

Citocromul P4502C8 este principala enzima responsabila pentru metabolizarea montelukastului. In plus, CYP3A4 si 2C9 pot avea o contributie minora, cu toate ca itraconazol, un inhibitor al CYP3A4, nu a fost demonstrat sa schimbe proprietatile farmacocinetice ale montelukastului la subiectii sanatosi carora li s-a administrat 10 mg montelukast zilnic. In baza studiilor efectuate in vitro utilizand microzomi hepatici umani s-a constatat ca izoenzimele 3A4, 2C9,1A2, 2A6, 2C19 sau 2D6 ale citocromului P450 nu sunt inhibate de montelukast la concentratiile plasmatice terapeutice.

Contributia metabolitilor la efectul terapeutic al montelukastului este minima.

Eliminare

Clearance-ul plasmatic mediu al montelukastului este 45 ml/min la adultul sanatos. Dupa o administrare orala a unei doze de montelukast marcat radioactiv, 86% din radioactivitate s-a regasit in materiile fecale intr-un interval de 5 zile si mai mic decat 0,2%, in urina. Impreuna cu biodisponibilitatea orala estimata a montelukastului, aceasta indica o eliminare aproape exclusiva a montelukastului si a metabolitilor sai pe cale biliara.

Caracteristici la grupe speciale de pacienti

Nu este necesara ajustarea dozei la pacienti varstnici sau cu insuficienta hepatica usoara pana la moderata. Nu s-au realizat studii clinice la pacienti cu insuficienta renala. Deoarece montelukastul si metabolitii sai sunt eliminati pe cale biliara, nu se considera necesara ajustarea dozei la pacientii cu insuficienta renala. Nu exista date privind farmacocinetica montelukastului la pacientii cu insuficienta hepatica severa (scor Child-Pugh mai mare decat 9).

La administrarea unor doze mari de montelukast (de 20 si 60 ori doza recomandata la adult), a fost observata o scadere a concentratiei plasmatice de teofilina. Acest efect nu a fost observat la administrarea dozei recomandate de 10 mg o data pe zi.

Date preclinice de siguranta
In studiile privind toxicitatea efectuate la animale, au fost observate modificari biochimice minore ale valorilor concentratiilor plasmatice ale ALAT, glucozei, fosforului si trigliceridelor, modificari care au fost, de fapt, tranzitorii. Semnele toxicitatii la animale au fost crestere a secretiei de saliva, simptome gastro-intestinale, scaune moi si dezechilibru ionic. Acestea au aparut la doze care au determinat cresterea de mai mare decat 17 ori a expunerii sistemice observate la doze clinice. La maimute, reactiile adverse au aparut la doze de 150 mg/kg si zi (mai mare decat 232 ori expunerea sistemica observata la doze clinice). In studiile clinice efectuate la animale, montelukast nu a afectat fertilitatea sau performanta de reproducere la o expunere sistemica de peste 24 de ori mai mare decat expunerea sistemica clinica.

Intr-un studiu clinic cu privire la fertilitate efectuat la femelele de sobolan, a fost observata o scadere usoara a greutatii corporale a puilor acestora in cazul administrarii de doze de 200 mg/kg si zi

(mai mare decat 69 ori expunerea sistemica clinica). In studiile clinice efectuate la iepuri a fost observata o incidenta mai mare a osificarii incomplete, comparativ cu animalele de control, la o expunere sistemica mai mare decat 24 ori expunerea sistemica clinica observata la doze clinice. Nu au fost observate modificari la sobolani. S-a demonstrat ca montelukast traverseaza bariera placentara si este excretat in laptele animalelor.

Nu s-au inregistrat decese ca urmare a administrarii de montelukast sodic pe cale orala, in doza unica, doza maxima testata fiind de pana la 5000 mg/kg la soareci si sobolani (15000 mg/m2 la soareci si 30000 mg/m2 la sobolani). Aceasta doza este echivalenta cu de 25000 ori doza zilnica recomandata la adult (baza de calcul fiind un pacient adult cu greutatea de 50 kg).

La soareci, montelukast nu a determinat fototoxicitate pentru UVA, UVB sau spectrul luminii vizibile, la doze de pana la 500 mg/kg si zi (aproximativ mai mare decat 200 ori expunerea sistemica).

In testele in vitro si in vivo efectuate la speciile de rozatoare, montelukast nu a prezentat efect mutagen sau tumorigen.