Skudexa 75 mg/25 mg, 15 comprimate filmate, Menarini

Indicatii

Tratamentul simptomatic pe termen scurt al durerilor acute de intensitate moderata pana la severa la pacientii adulti la care se considera ca durerea necesita o combinatie de tramadol si dexketoprofen.

Dozaj
Doze

Doza recomandata este de un comprimat filmat (echivalent la clorhidrat de tramadol 75 mg si dexketoprofen 25 mg). La nevoie, pot fi administrate doze suplimentare, la un interval minim de 8 ore intre prize. Doza maxima zilnica nu trebuie sa depaseasca trei comprimate filmate pe zi (echivalent la clorhidrat de tramadol 225 mg si dexketoprofen 75 mg).
Skudexa este destinat numai administrarii pe termen scurt, iar tratamentul trebuie limitat strict la perioada simptomatica si, in orice caz, nu mai mult de 5 zile. Trecerea la un singur medicament analgezic trebuie analizata in functie de intensitatea durerii si de raspunsul pacientului.

Reactiile adverse pot fi reduse la minimum prin utilizarea celui mai mic numar de doze pentru cea mai scurta perioada de timp necesara controlarii simptomelor (vezi pct. 4.4).

Varstnici:
La pacientii varstnici, se recomanda inceperea tratamentului cu un comprimat filmat; la nevoie, pot fi administrate doze suplimentare, la interval de minimum 8 ore intre prize, fara a depasi doza maxima zilnica de 2 comprimate filmate (echivalent la clorhidrat de tramadol 150 mg si dexketoprofen 50 mg).

Doza poate fi crescuta la maximum 3 comprimate filmate pe zi, recomandata pacientilor in general, numai daca exista o toleranta generala buna.
Intrucat datele disponibile privind administrarea medicamentului la pacientii cu varsta peste 75 ani sunt limitate, Skudexa trebuie utilizat cu precautie la acesti pacienti (vezi pct. 4.4).

Insuficienta hepatica:
La pacientii cu insuficienta hepatica usoara pana la moderata, tratamentul trebuie inceput cu un numar mic de doze (2 comprimate filmate Skudexa doza maxima zilnica), cu monitorizare atenta.

Skudexa nu trebuie utilizat la pacientii cu insuficienta hepatica severa (vezi pct. 4.3).

Insuficienta renala:
Doza initiala maxima zilnica trebuie redusa la 2 comprimate filmate Skudexa la pacientii cu insuficienta renala usoara (clearance-ul creatininei 60 89 ml/minut) (vezi pct. 4.4).

Skudexa nu trebuie utilizat la pacientii cu insuficienta renala moderata pana la severa (clearance-ul creatininei 59 ml/minut) (vezi pct. 4.3).

Copii si adolescenti:
Siguranta si eficacitatea Skudexa la copii si adolescenti nu au fost inca stabilite. Nu sunt disponibile date.
De aceea, Skudexa nu trebuie utilizat la copii si adolescenti.

Mod de administrare

Administrare orala.
Skudexa trebuie inghitit cu o cantitate suficienta de lichid (de exemplu un pahar cu apa). Administrarea concomitent cu alimentele intarzie viteza de absorbtie a medicamentului (vezi pct. 5.2). Pentru un efect mai rapid, comprimatele pot fi luate cu cel putin 30 minute inainte de masa.

Contraindicatii
Contraindicatiile raportate pentru dexketoprofen si tramadol in monoterapie trebuie luate in considerare.

Dexketoprofen nu trebuie administrat in urmatoarele cazuri:

hipersensibilitate la dexketoprofen, la orice AINS sau la oricare dintre excipientii enumerati la pct. 6.1;

pacienti la care substante cu actiune similara (de exemplu acid acetilsalicilic sau alte AINS) precipita episoadele de astm bronsic, bronhospasmul, rinita acuta sau determina formarea de polipi nazali, urticarie sau angioedem;

fotoalergii sau reactii fototoxice aparute ca urmare a tratamentului cu ketoprofen sau fibrati;

pacienti cu ulcer peptic/gastro-intestinal hemoragic activ sau orice hemoragie gastro- intestinala in antecedente, ulcer sau perforatie;

pacienti cu antecedente de ulcer gastro-intestinal hemoragic sau perforat, determinat de o terapie anterioara cu AINS;

pacienti cu dispepsie cronica;

pacienti care au avut alte hemoragii active sau afectiuni hemoragice;

pacienti cu boala Crohn sau colita ulcerativa;

pacienti cu insuficienta cardiaca severa;

pacienti cu insuficienta renala moderata pana la severa (clearance-ul creatininei

59 ml/minut);

pacienti cu insuficienta hepatica severa (scor Child-Pugh C);

pacienti cu diateza hemoragica sau alte tulburari de coagulare;

pacienti cu o deshidratare severa (cauzata de varsaturi, diaree sau ingerare insuficienta de lichide);

Tramadol nu trebuie administrat in urmatoarele cazuri:

hipersensibilitate la tramadol sau la oricare dintre excipientii enumerati la pct. 6.1;

in cazurile de intoxicatie acuta cu alcool etilic, medicamente hipnotice, analgezice, opioide sau medicamente psihotrope;

la pacientii care utilizeaza sau au utilizat in ultimele 14 zile inhibitori MAO (vezi pct. 4.5);

la pacientii cu epilepsie necontrolata terapeutic adecvat (vezi pct. 4.4);

depresie respiratorie severa.

Skudexa este contraindicat in timpul sarcinii si alaptarii (vezi pct. 4.6).

Atentionari
Atentionarile si precautiile speciale raportate pentru dexketoprofen si tramadol in monoterapie trebuie luate in considerare.

Dexketoprofen
Trebuie administrat cu prudenta la pacientii cu afectiuni alergice in antecedente.
Utilizarea dexketoprofen in asociere cu alte AINS, inclusiv inhibitorii selectivi de ciclooxigenaza-2 trebuie evitata (vezi pct. 4.5).
Reactiile adverse pot fi reduse la minimum prin utilizarea dozei minime eficace pentru cea mai scurta perioada de timp necesara controlarii simptomelor (vezi pct. 4.2 si riscurile gastro-intestinale si cardiovasculare de mai jos).

Siguranta gastro-intestinala
Hemoragiile gastro-intestinale, ulcerele si perforatiile care pot fi letale au fost observate la toate AINS, in orice moment al tratamentului, cu sau fara simptome de avertizare sau evenimente grave gastro- intestinale, in antecedente. Cand apare hemoragia gastro-intestinala sau ulceratia la pacientii care utilizeaza dexketoprofen, tratamentul trebuie intrerupt.
Riscul de hemoragie gastro-intestinala, ulceratie sau perforatie este mai ridicat si creste odata cu cresterea dozei de AINS la pacientii cu antecedente de ulcer, in special daca este complicat cu hemoragie sau perforatie (vezi pct. 4.3), si la varstnici.

Similar tuturor AINS, trebuie avut in vedere antecedentele de esofagita, gastrita si/sau ulcer peptic pentru a garanta vindecarea totala inainte de a incepe tratamentul cu dexketoprofen. Pacientii cu simptome gastro-intestinale sau antecedente de afectiuni gastro-intestinale trebuie monitorizati pentru a detecta semnele oricarei afectiuni digestive, in special hemoragii gastro-intestinale.

AINS trebuie utilizate cu atentie la pacientii cu antecedente de afectiuni gastro-intestinale (colita ulcerativa, boala Crohn) deoarece starea lor se poate agrava (vezi pct. 4.8).

Pentru acesti pacienti si, de asemenea, pentru pacientii care necesita administrarea concomitenta de doze mici de acid acetilsalicilic sau alte medicamente care pot determina cresterea riscului gastro- intestinal trebuie avut in vedere tratamentul asociat cu medicamente protectoare gastrice (de exemplu misoprostol sau inhibitori ai pompei de protoni) (vezi mai jos si pct. 4.5).

Pacientii cu antecedente de toxicitate gastro-intestinala, in special varstnicii, trebuie sa anunte orice simptom abdominal neobisnuit (mai ales hemoragie gastro-intestinala) care apare, in mod deosebit, in faza initiala a tratamentului.

Trebuie acordata o atentie deosebita pacientilor la care se administreaza concomitent medicamente care cresc riscul de ulceratie sau hemoragie, cum sunt corticosteroizii orali, anticoagulante ca warfarina, inhibitorii selectivi ai recaptarii serotoninei sau medicamente antiagregante plachetare ca acidul acetilsalicilic (vezi pct. 4.5).

Siguranta renala
Este necesara prudenta la pacientii cu insuficienta renala. La acesti pacienti, utilizarea AINS poate duce la deteriorarea functiei renale, retentie de lichide si edeme. Trebuie, de asemenea, precautie la pacientii care primesc tratament diuretic sau cei care ar putea dezvolta hipovolemie, deoarece exista un risc crescut de nefrotoxicitate.
Trebuie asigurat un aport adecvat de lichide in timpul tratamentului pentru a preveni deshidratarea si toxicitatea renala, posibil asociata acesteia.

Similar altor AINS, acest medicament poate determina cresteri ale concentratiei plasmatice a ureei si creatininei. Similar altor inhibitori ai sintezei de prostaglandina, poate fi asociat cu reactii adverse la nivel renal care pot duce la glomerulonefrita, nefrita interstitiala, necroza papilara renala, sindrom nefrotic si insuficienta renala acuta.

Siguranta hepatica
Trebuie prudenta la pacientii cu insuficienta hepatica. Similar altor AINS, poate produce cresteri mici tranzitorii ale unor parametri hepatici si, de asemenea, cresteri semnificative ale valorilor serice ale aminotransferazei aspartat (AST) denumita si transaminaza glutamoxalacetica (TGO) si alaninaminotransferaza (ALT) denumita si trasaminaza glutampiruvica (TGP). In cazul unei cresteri importante a valorilor acestor enzime, tratamentul trebuie intrerupt.

Siguranta cardiovasculara si cerebrovasculara
Monitorizarea si recomandari adecvate sunt necesare pentru pacientii cu antecedente de hipertensiune arteriala si/sau insuficienta cardiaca usoara pana la moderata deoarece retentia de lichide si edeme a fost raportata in asociere cu tratamentul cu AINS. O atentie speciala trebuie sa fie exercitata la pacientii cu antecedente de afectiuni cardiace, in special cei cu episoade anterioare de insuficienta cardiaca cu risc crescut de declansare a insuficientei cardiace.
Studiile clinice si datele epidemiologice sugereaza ca utilizarea anumitor AINS (in special la doze mari si in tratament de lunga durata) se poate asocia cu un risc usor crescut de evenimente trombotice arteriale (de exemplu infarct miocardic sau accident vascular cerebral). Datele existente sunt insuficiente pentru excluderea unui asemenea risc pentru dexketoprofen.

Prin urmare, pacientii cu hipertensiune arteriala necontrolata, insuficienta cardiaca congestiva, boala cardiaca ischemica instalata, boala arteriala periferica si/sau boala cerebrovasculara trebuie tratati cu dexketoprofen doar dupa o evaluare atenta. O evaluare similara trebuie efectuata inainte de initierea tratamentului de lunga durata al pacientilor cu factori de risc pentru afectiuni cardiovasculare (de exemplu hipertensiune arteriala, hiperlipidemie, diabet zaharat, fumat).

Toate AINS neselective pot inhiba agregarea plachetara si prelungi timpul de sangerare prin inhibarea sintezei de prostaglandine. De aceea, nu este recomandata utilizarea de dexketoprofen la pacientii carora li se administreaza alte tratamente care interfereaza cu hemostaza, cum sunt warfarina sau alte anticoagulante cumarinice sau heparina (vezi pct. 4.5).

Reactii cutanate
Reactii cutanate grave, unele chiar letale, cum sunt dermatita exfoliativa, sindromul Stevens-Johnson si necroliza epidermica toxica au fost raportate foarte rar in asociere cu administrarea de AINS (vezi pct. 4.8). Pacientii sunt cel mai expusi acestor reactii la inceputul tratamentului, reactiile aparand in majoritatea cazurilor in prima luna de tratament. Dexketoprofen trebuie intrerupt la prima aparitie a eruptiilor cutanate, leziunilor de la nivelul mucoaselor sau orice alt semn de hipersensibilitate.

Varstnici
La varstnici s-a observat o frecventa crescuta a reactiilor adverse la AINS, in special hemoragii gastro-intestinale si perforatii, care pot deveni letale (vezi pct. 4.2). Acesti pacienti trebuie sa inceapa tratamentul cu cea mai mica doza recomandata.
Pacientii varstnici sunt mai predispusi sa fie afectati ca urmare a functiei renale, cardiovasculare si hepatice modificate (vezi pct. 4.2).

Mascarea simptomelor infectiilor preexistente
Dexketoprofen poate masca simptomele unei infectii, ceea ce poate duce la initierea cu intarziere a unui tratament corespunzator si, prin urmare, la agravarea efectelor infectiei. Acest lucru a fost observat in cazul pneumoniei comunitare dobandite de etiologie bacteriana si al complicatiilor bacteriene ale varicelei. Cand acest medicament se administreaza pentru febra sau pentru ameliorarea durerii asociate unei infectii, se recomanda monitorizarea infectiei. In cazul administrarii in afara cadrului spitalicesc, pacientul trebuie sa solicite consult medical daca simptomele persista sau se agraveaza.
In mod exceptional, varicela poate fi la originea unor complicatii infectioase grave cutanate si ale tesuturilor moi. Pana in prezent, nu poate fi exclus rolul contributiv al AINS in agravarea acestor infectii. Astfel, este indicat sa se evite utilizarea dexketoprofen in caz de varicela.

Alte informatii:
Prudenta deosebita este necesara la pacientii cu:

tulburare congenitala a metabolismului porfirinei (de exemplu porfirie intermitenta acuta)
deshidratare
imediat dupa interventii chirurgicale majore.
Reactii severe de hipersensibilitate acuta (de exemplu soc anafilactic) au fost observate foarte rar. Tratamentul trebuie intrerupt la primele semne de reactii severe de hipersensibilitate ca urmare a utilizarii dexketoprofen. In functie de simptome, orice proceduri medicale necesare trebuie sa fie initiate de catre profesionistii in domeniul sanatatii.

Pacientii cu astm bronsic combinat cu rinita cronica, sinuzita cronica si/sau polipoza nazala au un risc crescut de alergie la acid acetilsalicilic si/sau AINS decat restul populatiei. Administrarea acestui medicament poate provoca episoade de astm bronsic sau bronhospasm, in special la subiectii alergici la acid acetilsalicilic sau AINS (vezi pct. 4.3).

Dexketoprofen trebuie administrat cu precautie la pacientii cunoscuti cu tulburari hematopoietice, lupus eritematos sistemic sau boala mixta de tesut conjunctiv.

Copii si adolescenti
Siguranta si eficacitatea Skudexa la copii si adolescenti nu au fost stabilite. De aceea, Skudexa nu trebuie utilizat la copii si adolescenti.

Tramadol
Tramadol trebuie utilizat cu deosebita prudenta la pacientii dependenti de opioide, la pacientii cu traumatism cranian, stare de soc, nivel de constienta scazut, de etiologie neprecizata, cu tulburari ale centrului respirator sau disfunctie respiratorie, ori presiune intracraniana.
La pacientii alergici la opiacee, medicamentul trebuie utilizat cu prudenta.
Se impune prudenta in cazul pacientilor cu depresie respiratorie sau in cazul administrarii concomitente a unor medicamente deprimante ale SNC (vezi pct. 4.5) sau daca doza recomandata este semnificativ depasita (vezi pct. 4.9), deoarece in aceste situatii, posibilitatea manifestarii depresiei respiratorii nu poate fi exclusa.

Au fost raportate convulsii la pacientii tratati cu tramadol in dozele recomandate. Riscul poate creste in cazul in care dozele de tramadol depasesc doza maxima recomandata pe zi (400 mg).
In plus, tramadol poate creste riscul de convulsii la pacientii tratati cu alte medicamente care coboara pragul convulsivant (vezi pct. 4.5). Pacientii cu epilepsie sau cei predispusi la convulsii vor fi tratati cu tramadol numai daca este imperios necesar.
Se pot dezvolta toleranta si dependenta fizica si psihica, in special dupa utilizarea de lunga durata. La pacientii cu tendinta spre abuz sau dependenta de medicamente, tratamentul cu tramadol trebuie administrat numai pe perioade scurte si sub stricta supraveghere medicala. Cand pacientul nu mai necesita terapia cu tramadol, poate fi recomandabil sa se micsoreze treptat doza pentru a se preveni simptomele de sevraj.

Riscul asociat utilizarii concomitente a medicamentelor sedative, cum sunt benzodiazepinele sau alte medicamente inrudite:
Utilizarea concomitenta de Skudexa cu medicamente sedative, cum sunt benzodiazepinele sau alte medicamente inrudite, poate duce la sedare, depresie respiratorie, coma si deces. Din cauza acestor riscuri, prescrierea concomitenta a acestor medicamente sedative trebuie rezervata pacientilor pentru care nu sunt posibile alternative de tratament. Daca se hotaraste prescrierea Skudexa concomitent cu medicamente sedative, trebuie utilizata cea mai mica doza eficace, iar durata tratamentului trebuie sa fie cat mai scurta posibil.
Pacientii trebuie monitorizati cu atentie pentru semne si simptome de depresie respiratorie si sedare. In acest sens, se recomanda informarea pacientilor si a ingrijitorilor acestora cu privire la aceste simptome (vezi pct. 4.5).

Sindrom serotoninergic
Sindromul serotoninergic, o afectiune care poate pune viata in pericol, a fost raportat la pacientii carora li s-a administrat tramadol in asociere cu alti agenti serotoninergici sau tramadol in monoterapie (vezi pct. 4.5, 4.8 si 4.9).
Daca tratamentul concomitent cu alti agenti serotoninergici se justifica din punct de vedere clinic, se recomanda observarea cu atentie a pacientului, in special in timpul initierii tratamentului si al cresterilor dozei.
Simptomele sindromului serotoninergic pot include modificari ale statusului psihic, instabilitate autonoma, anomalii neuromusculare si/sau simptome gastrointestinale.
Daca se suspecteaza sindrom serotoninergic, trebuie avuta in vedere reducerea dozei sau intreruperea tratamentului, in functie de severitatea simptomelor. Oprirea administrarii medicamentelor serotoninergice duce, de obicei, la o imbunatatire rapida.

Tulburari respiratorii in timpul somnului
Opioidele pot cauza tulburari respiratorii in timpul somnului, inclusiv apnee in somn centrala (ASCn) si hipoxemie nocturna. Utilizarea de opioide creste riscul de ASCn intr-o maniera care depinde de doza. La pacientii care prezinta ASCn se va lua in considerare reducerea dozei totale de opioide.

Insuficienta suprarenala
Analgezicele opioide pot provoca ocazional insuficienta suprarenala reversibila, care necesita monitorizare si terapie de substitutie cu glucocorticoizi. Simptomele de insuficienta suprarenala acuta sau cronica pot include, de exemplu, durere abdominala severa, greata si varsaturi, hipotensiune arteriala, fatigabilitate extrema, scadere a apetitului alimentar si scadere in greutate.

Metabolizarea prin CYP2D6
Tramadolul este metabolizat de enzima hepatica CYP2D6. Daca pacientul prezinta un deficit enzimatic sau lipsa completa a enzimei, este posibil sa nu se obtina un efect analgezic adecvat. Estimarile indica faptul ca pana la 7 % din populatia caucaziana poate avea acest deficit. In schimb, daca pacientul este un metabolizator ultra-rapid, exista riscul de aparitie a toxicitatii induse de opioide, chiar si la dozele prescrise uzual.
Simptomele generale ale toxicitatii induse de opioide includ confuzie, somnolenta, respiratie superficiala, micsorarea pupilelor, greata, varsaturi, constipatie si lipsa poftei de mancare. In cazuri severe, acestea pot include simptome ale deprimarii circulatorii si respiratorii, care pot pune viata in pericol si, foarte rar, pot fi letale. Estimarile prevalentei metabolizatorilor ultra-rapizi in diferitele populatii sunt rezumate mai jos:

Utilizarea post-operatorie la copii
In literatura de specialitate publicata au existat raportari despre faptul ca administrarea post-operatorie a tramadolului la copii, dupa efectuarea unei tonsilectomii si/sau a unei adenoidectomii pentru tratarea sindromului de apnee obstructiva in somn, a provocat evenimente adverse rare, dar care au pus viata in pericol. Atunci cand tramadolul se administreaza la copii pentru ameliorarea durerii post-operatorii, trebuie dat dovada de o prudenta deosebita, asociata cu o monitorizare stricta pentru depistarea simptomelor de toxicitate indusa de opioide, inclusiv a deprimarii respiratorii.

Copii cu functia respiratorie compromisa
Utilizarea tramadolului nu este recomandata la copiii a caror functie respiratorie ar putea fi compromisa, inclusiv in cazul copiilor cu tulburari neuromusculare, cu afectiuni cardiace sau respiratorii severe, cu infectii pulmonare sau ale tractului respirator superior, cu politraumatisme sau care au fost supusi unor proceduri chirurgicale ample. Acesti factori pot agrava simptomele toxicitatii induse de opioide.

Acest medicament contine sodiu mai putin de 1 mmol (23 mg) per doza, adica practic nu contine sodiu.

Interactiuni
Nu au fost efectuate studii clinice pentru a evalua impactul potential al interactiunii medicamentoase asupra profilului de siguranta al Skudexa. Cu toate acestea, cele raportate pentru dexketoprofen si tramadol in monoterapie trebuie luate in considerare.

Dexketoprofen

Urmatoarele interactiuni sunt valabile pentru medicamentele antiinflamatoare nesteroidiene (AINS) in general:

Asocieri nerecomandate:

Alte AINS (inclusiv inhibitori de ciclooxigenaza-2), inclusiv doze mari de salicilati ( 3 g pe zi): administrarea concomitenta a mai multor AINS poate creste riscul de ulcer si hemoragie gastro-intestinala, prin efect sinergic.

Anticoagulante: AINS pot potenta efectele anticoagulantelor, cum este warfarina din cauza legarii dexketoprofenului in proportie mare de proteinele plasmatice si inhibarii functiei plachetare si afectarii mucoasei gastro-duodenale. Daca nu poate fi evitata aceasta asociere, trebuie o atenta monitorizare clinica si de laborator.

Heparina: cresterea riscului de hemoragie (prin inhibarea functiei plachetare si leziuni la nivelul mucoasei gastro-intestinale). Daca nu poate fi evitata aceasta asociere, trebuie o foarte atenta monitorizare clinica si de laborator.

Corticosteroizi: exista un risc crescut de aparitie a ulcerului gastro-intestinal si hemoragiei (vezi pct. 4.4).

Litiu (descrisa la mai multe AINS): AINS cresc concentratia plasmatica a litiului, putandu- se ajunge la concentratii toxice (prin scaderea eliminarii renale a litiului). Prin urmare, trebuie monitorizata litemia in timpul initierii, perioadei de ajustare a dozelor si oprirea tratamentului cu dexketoprofen.

Metotrexat, utilizat in doze mari, de 15 mg pe saptamana sau mai mult: creste toxicitatea hematologica a metotrexatului prin scaderea eliminarii sale renale de catre antiinflamatoare, in general.

Hidantoine (inclusiv fenitoina) si sulfonamide: pot fi crescute efectele toxice ale acestor substante.

Asocieri care necesita precautii:

Diuretice, inhibitori ai enzimei de conversie ai angiotensinei (ECA), aminoglicozide antibacteriene si antagonisti ai receptorilor de angiotensina II: dexketoprofen poate reduce efectul diureticelor si al antihipertensivelor. La pacientii cu functia renala afectata (de exemplu pacienti deshidratati sau varstnici cu functia renala compromisa) administrarea concomitenta de medicamente care inhiba ciclooxigenaza si inhibitori ai ECA, antagonisti ai receptorilor de angiotensina II sau aminoglicozide antibacteriene pot duce la deteriorarea, in continuare, a functiei renale, care este, de obicei, reversibila. In cazul acestei asocieri intre dexketoprofen si un diuretic, sunt esentiale asigurarea unei hidratari adecvate si monitorizarea functiei renale la inceputul tratamentului si in timpul tratamentului. Administrarea de dexketoprofen in asociere cu diuretice care economisesc potasiu poate conduce la hiperkaliemie. Trebuie monitorizata concentratia de potasiu din sange (vezi pct. 4.4).

Metotrexat, la doze reduse, mai mici de 15 mg pe saptamana: cresterea toxicitatii hematologice a metotrexatului prin scaderea clearance-ului sau renal de catre AINS, in general. Se recomanda monitorizarea saptamanala a hemoleucogramei in primele saptamani ale asocierii. Supraveghere atenta chiar si in cazul existentei insuficientei renale usoara si la varstnici.

Pentoxifilina: creste riscul de hemoragie. Se recomanda monitorizare clinica atenta si verificarea, mai des, a timpului de sangerare.

Zidovudina: creste riscul toxicitatii asupra liniei eritrocitare prin actiune asupra reticulocitelor, cu anemie severa, care apare la o saptamana dupa inceperea tratamentului cu AINS. Trebuie efectuate hemoleucograma si numararea reticulocitelor la 1-2 saptamani dupa inceperea tratamentului cu AINS.

Derivati de sulfoniluree: AINS pot creste efectul hipoglicemiant al derivatilor de sulfoniluree prin deplasarea acestora de pe proteinele plasmatice.

Asocieri care trebuie luate in considerare:

Beta-blocante: tratamentul cu AINS poate scadea efectul antihipertensiv, prin inhibarea sintezei prostaglandinelor.

Ciclosporina si tacrolimus: AINS pot creste efectul nefrotoxic, prin efecte renale mediate de prostaglandine. In timpul terapiei asociate, trebuie monitorizata functia renala.

Trombolitice: risc crescut de hemoragie.

Medicamente antiplachetare si inhibitori selectivi ai recaptarii serotoninei ISRS: risc crescut de hemoragie gastro-intestinala (vezi pct. 4.4).

Probenecid: concentratia plasmatica a dexketoprofen poate fi crescuta; aceasta interactiune se poate datora inhibarii mecanismului secretiei tubulare renale si glucuronoconjugarii, necesitand ajustarea dozei de dexketoprofen.

Glicozide cardiace: AINS pot creste concentratia glicozidelor in plasma.

Mifepristona: din cauza riscului teoretic ca inhibitori ai sintezei de prostaglandina modifica eficacitatea mifepristonei, AINS nu trebuie utilizate timp de 8-12 zile de la administrarea mifepristonei.

Dovezi limitate sugereaza ca administrarea concomitenta de AINS in ziua administrarii prostaglandinei nu influenteaza negativ efectele mifespristonei sau ale prostaglandinei asupra maturizarii cervicale sau a contractilitatii uterine si nu reduce eficacitatea clinica a intreruperii medicamentoase a sarcinii.

Chinolone: studii la animale indica faptul ca doze crescute de chinolone in asociere cu AINS pot creste riscul aparitiei convulsiilor.

Tenofovir: utilizarea concomitenta cu AINS poate determina cresteri ale concentratiei plasmatice a ureei si creatininei; functia renala trebuie monitorizata pentru a mentine sub control o potentiala influenta sinergica asupra functiei renala.

Deferasirox: administrarea concomitenta cu AINS poate creste riscul de toxicitate gastro- intestinala. Trebuie efectuata monitorizare clinica atenta in cazul in care deferasirox este asociat cu aceste substante.

Pemetrexed: administrarea concomitenta cu AINS poate scadea eliminarea pemetrexed. De aceea, trebuie prudenta in cazul administrarii dozelor mari de AINS. La pacientii cu insuficienta renala usoara pana la moderata (clearance-ul creatininei de la 45 la 79 ml/minut), administrarea de pemetrexed in asociere cu doze de AINS trebuie evitata cu 2 zile inainte si 2 zile dupa administrarea pemetrexed.

Tramadol

Asocieri nerecomandate:

Tramadol nu trebuie asociat cu inhibitori de monoaminoxidaza (IMAO) (vezi pct. 4.3). In cazul administrarii inhibitorilor MAO in ultimele 14 zile inainte de utilizarea petidinei, un opioid, s-au observat reactii adverse care pun in pericol viata prin actiune asupra sistemului nervos central si asupra functiilor respiratorii si cardiovasculara. Nu pot fi excluse aceleasi interactiuni intre inhibitorii MAO si tramadol.

Trebuie precautie in timpul tratamentului concomitent cu tramadol si derivati cumarinici (de exemplu warfarina), din cauza ca la unii pacienti s-au raportat cresteri ale INR (Raportul Normalizat International) si aparitia de sangerari majore si echimoze.

Asocierea de agonisti/antagonisti micsti ai receptorilor opioizi (cum sunt buprenorfina, nalbufina, pentazocina) si tramadol nu este recomandata pentru ca teoretic, efectul analgezic al agonistului pur poate fi scazut in aceste conditii.

Asocieri care necesita precautii:

Tramadol poate determina convulsii si poate creste potentialul de a provoca convulsii al inhibitorilor selectivi ai recaptarii serotoninei (ISRS), inhibitorilor selectivi ai recaptarii serotonin-norepinefrinei (ISRSN), antidepresivelor triciclice, neurolepticelor si altor medicamente care scad pragul convulsivant (cum sunt bupropion, mirtazapina, tetrahidrocanabiol).

Utilizarea terapeutica a tramadol concomitent cu alte medicamente serotoninergice cum sunt inhibitorii selectivi ai recaptarii serotoninei (ISRS), inhibitorii selectivi ai recaptarii serotonin-norepinefrinei (ISRSN), inhibitorii de monoaminoxidaza (vezi pct.4.3), antidepresivele triciclice si mirtazapina poate cauza sindrom serotoninergic, o afectiune care poate pune viata in pericol (vezi pct. 4.4 si 4.8).

Utilizarea concomitenta a opioidelor cu medicamente sedative, cum sunt benzodiazepinele sau alte medicamente inrudite, creste riscul de sedare, deprimare respiratorie, coma si deces din cauza efectului deprimant sinergic asupra SNC. Doza si durata administrarii concomitente trebuie sa fie limitate (vezi pct. 4.4).

Asocieri care necesita supraveghere:

Administrarea concomitenta de tramadol cu alte deprimante ale sistemului nervos central, inclusiv alcool etilic, poate potenta efectele asupra sistemului nervos central (vezi pct. 4.8).

Pana in prezent, studiile de farmacocinetica au aratat ca in cazul administrarii concomitente sau anterioare a cimetidinei (inhibitor enzimatic), este putin probabil sa apara interactiuni semnificative clinic.

Administrarea concomitenta sau anterioara a carbamazepinei (inductor enzimatic) poate sa diminueze efectul analgezic si sa scada durata de actiune.

Intr-un numar limitat de studii, utilizarea pre- sau postoperatorie a antiemeticului antagonist 5-HT3 - ondansetron creste cerintele de tramadol in durerea postoperatorie.

Alte substante active cunoscute pentru efectul inhibitor asupra CYP3A4, cum sunt ketoconazolul si eritromicina, pot inhiba metabolizarea tramadol (N-demetilarea), posibil si metabolizarea metabolitului activ O-demetilat. Semnificatia clinica a acestei interactiuni nu a fost studiata.

Sarcina
Sarcina

Nu a survenit niciun caz de sarcina pe parcursul studiilor clinice cu Skudexa. In studiile clinice incluse in aceasta sectiune, profilul de siguranta al Skudexa pentru utilizare in timpul sarcinii nu a fost stabilit. Datele raportate pentru dexketoprofen si tramadol in monoterapie trebuie luate in considerare.

Dexketoprofen

Inhibarea sintezei de prostaglandine poate influenta negativ sarcina si/sau dezvoltarea embrio-fetala. Datele din studii epidemiologice arata cresterea riscului de avort si de malformatii congenitale cardiace si gastrice dupa utilizarea unui inhibitor al sintezei de prostaglandine la inceputul sarcinii. Riscul absolut de malformatii cardiovasculare a fost crescut de la mai putin de 1% pana la aproximativ 1,5%. Se crede ca riscul creste cu doza si durata tratamentului. La animale, administrarea inhibitorilor sintezei de prostaglandine a aratat o crestere a pierderii sarcinii pre- si post-nidare si a mortalitatii embrio-fetale. In plus, cresterea incidentei aparitiei diverselor malformatii, inclusiv cardiovasculare, a fost observata la animalele tratate cu inhibitori ai sintezei de prostaglandine in timpul perioadei de organogeneza. Cu toate acestea, studiile cu dexketoprofen la animale nu au aratat o toxicitate asupra functiei de reproducere (vezi pct. 5.3).

In timpul trimestrului trei de sarcina toti inhibitorii sintezei de prostaglandina pot expune fatul la:

toxicitate cardiopulmonara (cu inchiderea prematura a canalului arterial si hipertensiune pulmonara);

insuficienta renala, care poate duce la insuficienta renala cu oligohidramnios.

La mama la sfarsitul sarcinii si nou-nascut:

posibila prelungire a timpului de sangerare, un efect antiagregant care poate sa apara chiar si la doze foarte mici;

inhibarea contractiilor uterine care au ca rezultat intarzierea sau prelungirea travaliului.

Tramadol

Studiile cu tramadol la animale au evidentiat la doze foarte mari aparitia de efecte asupra dezvoltarii organelor, osificarii si mortalitatii neo-natale. Nu s-au observat efecte teratogene. Tramadol traverseaza bariera feto-placentara. La om, nu exista dovezi adecvate privind siguranta utilizarii tramadol in sarcina.

Tramadol - administrat inainte sau in timpul nasterii - nu afecteaza contractilitatea uterului. La nou- nascuti poate determina modificari ale frecventei respiratorii, care, in general, nu sunt semnificative clinic. Administrarea constanta pe durata sarcinii poate determina sindromul de intrerupere la nou- nascut.

De aceea, Skudexa este contraindicat in timpul sarcinii (vezi pct. 4.3). Alaptarea

Nu au fost efectuate studii clinice controlate privind excretarea Skudexa in laptele uman. Trebuie luate

in considerare datele raportate pentru dexketoprofen si tramadol in monoterapie.

Dexketoprofen

Nu se cunoaste daca dexketoprofenul este excretat in laptele matern.

Tramadol

Mici cantitati de tramadol si de metaboliti ai acestuia au fost regasite in laptele matern.

Aproximativ 0,1 % din doza de tramadol administrata mamei se excreta in laptele matern. In perioada post-partum imediata, pentru o doza zilnica de pana la 400 mg administrata mamei pe cale orala, cantitatea medie corespunzatoare de tramadol ingerata de sugarii alaptati la san este de 3 % din doza ajustata in functie de greutatea mamei. Din acest motiv, tramadolul nu trebuie utilizat in timpul alaptarii sau, alternativ, alaptarea trebuie intrerupta in timpul tratamentului cu tramadol. In general, nu este necesar sa se intrerupa alaptarea in urma unei singure doze de tramadol.

De aceea, Skudexa este contraindicat in timpul alaptarii (vezi pct. 4.3). Fertilitatea

Similar altor AINS, utilizarea dexketoprofen poate afecta fertilitatea feminina si nu este recomandat femeilor care intentioneaza sa ramana gravide. La femeile care au dificultati in concepere sau care sunt in curs de investigare a infertilitatii, trebuie luata in considerare oprirea tratamentului cu dexketoprofen.

Condus auto

Efectele cunoscute pentru fiecare dintre componentele Skudexa se aplica medicamentului ce contine combinatia fixa.

Dexketoprofen

Dexketoprofen are o influenta mica sau moderata asupra capacitatii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje din cauza posibilitatii aparitiei starii de ameteala sau de somnolenta.

Tramadol

Chiar daca este administrat conform recomandarilor, tramadol poate provoca somnolenta si vertij ceea ce poate influenta negativ reactiile conducatorilor vehiculelor si ale celor care folosesc utilaje. Aceasta se intampla in special in cazul asocierii cu alcool etilic sau alte substante psihotrope.

Reactii adverse
Reactiile adverse raportate ca fiind cel putin posibil legate de administrarea Skudexa, in studii clinice, precum si reactiile adverse raportate in rezumatul caracteristicilor produsului dexketoprofen forme farmaceutice orale si tramadol forme farmaceutice orale sunt enumerate mai jos, clasificate pe aparate, sisteme si organe si ordonate dupa frecventa:

Frecventa reactiilor adverse este definita dupa cum urmeaza:
Foarte frecvente: 1/10
Frecvente: 1/100 si mai mic de 1/10
Mai putin frecvente: 1/1000 si mai mic de 1/100
Rare: 1/10000 si mai mic de 1/1000
Foarte rare (mai mic de 1/10000)
Cu frecventa necunoscuta: care nu poate fi estimata din datele disponibile

Dexketoprofen-tramadol
Cele mai frecvente reactii adverse observate in studiile clinice au fost varsaturile, greata si starile de ameteala (2,9%, respectiv 2,7% si 1,1% din pacienti).

Dexketoprofen
Gastro-intestinal: Cele mai frecvente evenimente adverse observate sunt cele de natura gastro- intestinala. Poate aparea ulcerul peptic, perforatie sau hemoragie, uneori letale, in special la varstnici (vezi pct. 4.4). Au mai fost raportate in urma administrarii greata, varsaturi, diaree, flatulenta, constipatie, dispepsie, dureri abdominale, melena, hematemeza, stomatita ulcerativa, agravarea colitei si bolii Crohn (vezi pct. 4.4 Atentionari si precautii speciale pentru utilizare). Gastrita a fost observata mai putin frecvent.
La asocierea cu alte AINS au fost observate edem, hipertensiune arteriala si insuficienta cardiaca. Similar altor AINS pot sa apara urmatoarele reactii adverse: meningita aseptica care aparea, in special la pacientii cu lupus eritematos sistemic sau boala mixta de tesut conjunctiv; reactii hematologice (purpura, anemie aplastica si hemolitica si, rar, agranulocitoza si hipoplazie medulara).
Pot aparea reactii buloase, inclusiv sindromul Stevens Johnson si necroliza epidermica toxica (foarte rar).
Studiile clinice si datele epidemiologice sugereaza ca utilizarea anumitor AINS (in special in doze mari si in tratament de lunga durata) se poate asocia cu un risc usor crescut de aparitie a evenimentelor trombotice arteriale (de exemplu: infarct miocardic sau accident vascular cerebral) (vezi pct. 4.4).

Tramadol
Cele mai frecvente reactii adverse raportate in timpul tratamentului cu tramadol sunt greata si stare de ameteala, ambele manifestandu-se la peste 10% din pacienti.
In cazul in care dozele recomandate sunt depasite considerabil si sunt administrate concomitent alte substante deprimante ale sistemului nervos central (vezi pct. 4.5), poate sa apara depresie respiratorie. Au fost raportate cazuri de agravare a astmului bronsic, desi nu a fost stabilita o relatie de cauzalitate.

Convulsiile epileptice apar in special dupa administrarea de doze mari de tramadol sau dupa tratamentul asociat cu medicamente care pot sa scada pragul convulsivant sau care induc convulsii cerebrale (vezi pct. 4.4 si 4.5).

Pot sa apara simptome ale sindromului de intrerupere, similare celor din sindromul de intrerupere la opioide: agitatie, anxietate, iritabilitate, insomnie, hiperkinezie, tremor si simptome gastro-intestinale.

Alte reactii observate in cazuri foarte rare dupa intreruperea tratamentului cu tramadol includ: atac de panica, anxietate severa, halucinatii, parestezii, tinitus si simptome neobisnuite ale SNC (de exemplu stare de confuzie, delir, depersonalizare, derealizare, paranoia).

Raportarea reactiilor adverse suspectate
Raportarea reactiilor adverse suspectate dupa autorizarea medicamentului este importanta. Acest lucru permite monitorizarea continua a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesionistii din domeniul sanatatii sunt rugati sa raporteze orice reactie adversa suspectata prin intermediul sistemului national de raportare, ale carui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agentiei Nationale a Medicamentului si a Dispozitivelor Medicale din Romania http://www.anm.ro.
Agentia Nationala a Medicamentului si a Dispozitivelor Medicale din Romania
Str. Aviator Sanatescu nr. 48, sector 1
Bucuresti 011478- RO
Tel: + 4 0757 117 259
Fax: +4 0213 163 497
e-mail: adr@anm.ro.

Supradozaj
Niciun caz de supradozaj nu a fost raportat in studiile clinice. Datele raportate pentru dexketoprofen si tramadol in monoterapie trebuie luate in considerare.

Manifestari clinice

Dexketoprofen
Simptomatologia ca urmare a supradozajului nu este cunoscuta. Medicamente care contin dexketoprofen au produs tulburari gastro-intestinale (varsaturi, anorexie, dureri abdominale) sau neurologice (somnolenta, vertij, dezorientare, cefalee).

Tramadol
In principiu, in cazul intoxicatiei cu tramadol sunt de asteptat simptome similare celor care apar in cazul altor analgezice cu actiune centrala (opioide). Acestea includ in special mioza, varsaturi, colaps cardiocirculator, tulburari ale constientei pana la coma, convulsii si deprimare respiratorie pana la stop respirator. A fost raportat si sindromul serotoninergic.

Tratament

Dexketoprofen
In caz de supradozaj accidental sau utilizare in exces, trebuie instituit imediat tratament simptomatic in functie de starea clinica a pacientului. Se poate administra carbune activat daca s-a ingerat de catre un adult sau copil mai mult de 5 mg/kg dexketoprofen, in mai putin de o ora.
Dexketoprofen poate fi eliminat prin dializa.

Tramadol
Caile respiratorii trebuie mentinute libere (se evita aspiratia), trebuie asigurat tratament suportiv respirator si circulator, in functie de simptome. Antidotul pentru deprimarea respiratorie este naloxona.
In studiile la animale, naloxona nu a avut efect asupra convulsiilor. In aceste cazuri, trebuie administrat diazepam intravenos.
In cazul intoxicatiei cu forme farmaceutice orale, decontaminarea gastro-intestinala cu carbune activat este recomandata numai in decurs de 2 ore dupa ingestia de tramadol.

Tramadol poate fi eliminat prin dializa, dar si in cantitate minima prin hemodializa sau hemofiltratie din plasma. De aceea, tratamentul intoxicarii acute cu tramadol numai prin hemodializa sau hemofiltrare nu este adecvat pentru eliminarea toxicului.

Proprietati farmacologice
Proprietati farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutica: Opioide in combinatie cu analgezice non-opioide, codul ATC: N02AJ14 Mecanism de actiune

Dexketoprofen este sarea de trometamina a acidului propionic S-(+)-2-(3-benzoilfenil), un medicament analgezic, antiinflamator si antipiretic, din clasa medicamentelor antiinflamatoare nesteroidiene (M01AE).

Mecanismul de actiune al AINS este legat de reducerea sintezei prostaglandinelor prin inhibarea ciclooxigenazei. In mod specific, exista o inhibare a transformarii acidului arahidonic in endoperoxizii ciclici PGG2 si PGH2, din care se formeaza prostaglandinele PGE1, PGE2, PGF2α si PGD2, precum si prostaciclina PGI2 si tromboxanii (TxA2 si TxB2). Mai mult, inhibarea sintezei prostaglandinelor poate afecta si alti media