Sobyc 10mg, 30 comprimate filmate, KRKA

Indicatii
Tratamentul hipertensiunii arteriale.

Tratamentul bolii cardiace ischemice (angina pectorala).

Tratamentul insuficientei cardiace cronice stabile cu functie sistolica ventriculara redusa, in asociere cu inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei (ECA), diuretice si, optional, glicozide cardiace (pentru informatii suplimentare vezi pct 5.1).

Dozaj
Doze

Tratamentul hipertensiunii arteriale si al anginei pectorale cronice stabile

Adulti

Doza trebuie ajustata individual. Doza uzuala este de 10 mg o data pe zi, iar doza maxima recomandata este de 20 mg pe zi. La unii pacienti poate fi adecvata doza de 5 mg pe zi.

Pacienti cu insuficienta renala sau hepatica

La pacientii cu insuficienta renala sau hepatica usoara pana la moderata, in mod normal nu este necesara ajustarea dozei.

La pacientii cu insuficienta renala severa terminala (clearance al creatininei mai mic de 20 ml/min) sau insuficienta hepatica severa, doza de bisoprolol nu trebuie sa depaseasca 10 mg o data pe zi. Trebuie utilizata o doza mai mica. Exista date limitate privind utilizarea bisoprololului la pacientii care efectueaza sedinte de dializa, dar nu exista date care sa recomande ajustarea dozei.

Varstnici

In mod normal nu este necesara ajustarea dozei, dar pentru unii pacienti doza de 5 mg pe zi poate fi adecvata; similar altor adulti, in cazul insuficientei renale sau hepatice severe, poate fi necesara scaderea dozei.

Copii si adolescenti

Nu exista experienta cu privire la utilizarea bisoprolol la copii si adolescenti, prin urmare nu este recomandata administrarea la aceasta grupa de pacienti.

Tratamentul insuficientei cardiace cronice stabile

Adulti

Tratamentul standard al insuficientei cardiace cronice se compune din inhibitori ai ECA (sau un blocant al receptorilor angiotensinei, in cazul intolerantei la inhibitori ai ECA), un beta-blocant, diuretice si, atunci cand este cazul, glicozide cardiace. La initierea tratamentului cu bisoprolol, pacientii trebuie sa fie clinic stabili (fara insuficienta cardiaca acuta)

Este recomandat ca medicul curant sa aiba experienta in tratamentul insuficientei cardiace cronice.

In timpul si in perioada urmatoare cresterii dozei, poate aparea agravarea tranzitorie a insuficientei cardiace, hipotensiune arteriala sau bradicardie.

Faza de titrare
Tratamentul insuficientei cardiace cronice stabile cu bisoprolol necesita o faza de titrare.

Tratamentul cu bisoprolol trebuie inceput cu o crestere graduala, conform urmatorilor pasi:

• 1,25 mg o data pe zi timp de o saptamana, daca e bine tolerat se creste la
• 2,5 mg o data pe zi pentru inca o saptamana; daca e bine tolerat se creste la
• 3,75 mg o data pe zi pentru inca o saptamana; daca e bine tolerat se creste la
• 5 mg o data pe zi pentru urmatoarele 4 saptamani; daca e bine tolerat se creste la
• 7,5 mg o data pe zi pentru urmatoarele 4 saptamani; daca e bine tolerat se creste la
• 10 mg o data pe zi pentru tratamentul de intretinere

Doza maxima recomandata este de 10 mg o data pe zi.

In timpul fazei de titrare este recomandata monitorizarea atenta a semnelor vitale (frecventa cardiaca, tensiune arteriala) si a simptomelor agravarii insuficientei cardiace. Simptomele pot sa apara chiar din prima zi de la initierea tratamentului.

Modificarea tratamentului
Daca doza maxima recomandata nu este bine tolerata, trebuie luata in considerare reducerea treptata a dozei.

In cazul agravarii tranzitorii a insuficientei cardiace, al hipotensiunii arteriale sau bradicardiei, este recomandata reconsiderarea dozelor medicamentelor administrate concomitente. De asemenea, poate fi necesara scaderea temporara a dozei de bisoprolol sau considerarea intreruperii tratamentului.

Reinceperea tratamentului si/sau cresterea dozei cu bisoprolol trebuie intotdeauna luata in considerare cand pacientul redevine clinic stabil.

Pacienti cu insuficienta renala sau hepatica

Nu exista informatii referitoare la farmacocinetica bisoprololului la pacientii cu insuficienta cardiaca cronica sau insuficienta renala sau hepatica. Ajustarea dozei la aceste categorii trebuie facuta cu precautie speciala.

Varstnici

Nu este necesara ajustarea dozei.

Copii si adolescenti

Nu exista experienta cu privire la utilizarea bisoprolol la copii si adolescenti, prin urmare nu este recomandata administrarea la aceasta grupa de pacienti.

Tratamentul cu bisoprolol este in general un tratament de lunga durata. Tratamentul cu bisoprolol nu trebuie intrerupt brusc, mai ales la pacientii cu boala ischemica cardiaca, deoarece poate determina agravarea clinica a pacientului. Daca se intentioneaza intreruperea tratamentului, este recomandata scaderea treptata a dozei.

Mod de administrare

Administrare orala.

Sobyc trebuie administrat dimineata si poate fi administrat cu alimente. Comprimatele trebuie inghitite cu lichid si nu trebuie mestecate.

Contraindicatii
Bisoprololul este contraindicat la pacientii cu:

• hipersensibilitate la bisoprolol sau la oricare dintre excipientii enumerati la pct. 6.1
• insuficienta cardiaca acuta sau in timpul episoadelor de insuficienta cardiaca decompensata, ce necesita tratament inotrop administrat pe cale intravenoasa
• soc cardiogen
• bloc atrio-ventricular (AV) de gradul II sau III (fara pacemaker)
• sindrom de sinus bolnav
• bloc sino-atrial
• bradicardie simptomatica (frecventa cardiaca sub 60 batai/minut inaintea initierii tratamentului)
• hipotensiune arteriala simptomatica (tensiune arteriala sistolica mai putin de 100 mmHg)
• astm bronsic sever sau boala pulmonara obstructiva cronica severa
• forme severe de boala ocluziva arteriala periferica sau forme severe de sindrom Raynaud
• feocromocitom netratat (vezi sectiunea 4.4)
• acidoza metabolica.

Atentionari
Tratamentul cu bisoprolol al insuficientei cardiace cronice stabile trebuie initiat cu o faza de titrare speciala (vezi pct. 4.2).

Tratamentul cu bisoprolol nu trebuie intrerupt brusc, mai ales la pacientii cu boala cardiaca ischemica, decat daca este clar indicat acest lucru, deoarece poate determina o agravare a starii clinice (vezi pct. 4.2).

Initierea si intreruperea tratamentului cu bisoprolol necesita monitorizare regulata.

Nu exista experienta terapeutica pentru tratamentul cu bisoprolol in insuficienta cardiaca la pacientii cu urmatoarele boli si afectiuni:

• diabet zaharat insulino-dependent (tip I)
• afectiuni severe ale functiei renale
• afectiuni severe ale functiei hepatice
• cardiomiopatie restrictiva
• boli congenitale ale inimii
• valvulopatii organice semnificative hemodinamic
• infarct miocardic in ultimele 3 luni.

Bisoprololul trebuie utilizat cu precautie in:

• bronhospasm (astm bronsic, boala obstructiva a cailor respiratorii)
• diabet zaharat cu variatii mari ale valorilor glicemiei. Simptomele hipoglicemiei pot fi mascate (de exemplu, tahicardie, palpitatii sau transpiratii).
• repaus alimentar strict
• tratament de desensibilizare in desfasurare. Similar altor beta-blocante, bisoprololul poate creste atat sensibilitatea la alergeni cat si severitatea reactiilor anafilactice. Tratamentul cu epinefrina nu da intotdeauna rezultatele terapeutice asteptate.
• bloc atrio-ventricular de gradul I
• angina Printzmetal
• boala ocluziva arteriala periferica (agravarea simptomelor poate aparea in special la inceputul tratamentului).

La pacientii carora li se efectueaza anestezie generala, blocarea receptorilor beta reduce incidenta aritmiilor si a ischemiei miocardice in timpul inductiei si intubarii si in perioada post-operatorie. Perioperator, este recomandata in mod frecvent mentinerea blocarii receptorilor beta. Anestezistul trebuie sa stie de blocarea receptorilor beta, din cauza potentialelor interactiuni cu alte medicamente, din care pot rezulta bradiaritmii, atenuarea tahicardiei reflexe si scaderea capacitatii reflexe de compensare a pierderii de sange. Daca se considera necesara intreruperea tratamentului cu beta-blocante inainte de interventia chirurgicala, aceasta trebuie facuta treptat si incheiata cu 48 de ore inainte de anestezie.

Utilizarea concomitenta a bisoprololului cu antagonisti de calciu, de tipul verapamilului sau diltiazemului, cu medicamente antiaritmice din clasa I si cu medicamente antihipertensive cu actiune centrala nu este, in general, recomandata; pentru detalii, vezi pct. 4.5.

In astmul bronsic sau in alta boala pulmonara obstructiva cronica simptomatica, este recomandat tratament concomitent cu bronhodilatatoare. Ocazional, la pacientii cu astm bronsic poate aparea o crestere a rezistentei cailor respiratorii, prin urmare poate fi necesara cresterea dozei de beta2- stimulante.

Pacientilor cu psoriazis sau cu antecedente de psoriazis nu trebuie sa li se administreze beta-blocante (de exemplu bisoprolol), decat dupa o evaluare atenta a raportului risc/beneficiu.

La pacientii cu feocromocitom, bisoprololul nu trebuie administrat inainte de blocarea receptorilor alfa. In timpul tratamentului cu bisoprolol, simptomele tireotoxicozei pot fi mascate.

Similar altor beta-blocante, bisoprololul poate determina cresterea sensibilitatii la alergeni si exacerbeaza simptomele reactiei anafilactice.

Sodiu

Acest medicament contine sodiu mai putin de 1 mmol (23 mg) per comprimat, adica practic "nu contine sodiu".

Interactiuni
Asocieri nerecomandate

Antagonisti ai canalelor de calciu de tip verapamil si, intr-o masura mai mica, de tip diltiazem Influenta negativa asupra contractilitatii si conducerii atrio-ventriculare. Administrarea intravenoasa de verapamil la pacientii sub tratament cu beta-blocante poate determina hipotensiune arteriala marcata si bloc atrio- ventricular.

Medicamente antiartmice din clasa I (de exemplu quinidina, disopiramida, lidocaina, fenitoina; flecainida, propafenona)

Efectul asupra timpului de conducere atrio-ventricular poate fi potentat, si efectul negativ inotrop crescut.

Medicamentele ce actioneaza la nivel central (de exemplu clonidina, metildopa, moxonidina, rilmenidina) Utilizarea concomitenta a medicamentelor antihipertensive cu actiune centrala poate scadea tonusul central simpatic (reducerea ritmului si debitului cardiac, vasodilatatie). Intreruperea brusca a acestora, mai ales daca este efectuata inaintea intreruperii beta-blocantelor, poate creste riscul efectului de "rebound" al hipertensiunii arteriale.

Asocieri care trebuie utilizate cu precautie

Antagonisti ai canalelor de calciu de tip dihidropiridina (de exemplu:nifedipina, felodipina si amlodipina) Administrarea concomitenta poate creste riscul de hipotensiune arteriala si nu poate fi exclusa o crestere a riscului de deteriorare ulterioara a functiei de pompa a ventriculului la pacientii cu insuficienta cardiaca.

Medicamente antiaritmice din clasa a III-a (de exemplu: amiodarona)

Efectul asupra timpului de conducere atrio-ventricular poate fi potentat.

Beta-blocantii topici (de exemplu picaturi de ochi pentru tratamentul glaucomului)

Pot potenta efectul sistemic al bisoprololului.

Medicamente parasimpatomimetice

Utilizarea concomitenta poate creste timpul de conducere atrio-ventricular si riscul de bradicardie.

Insulina si medicamente antidiabetice orale

Creste efectul scaderii glicemiei. Blocada beta-adrenoreceptorilor poate masca simptomele hipoglicemiei.

Anestezice

Atenuarea tahicardiei reflexe si cresterea riscului de hipotensiune arteriala (pentru informatii suplimentare despre anestezia generala vezi pct. 4.4).

Glicozide digitalice

Scaderea ritmului cardiac, cresterea timpul de conducere atrio-ventricular

Medicamente antiinflamatoare nesteroidiene (AINS)

AINS pot reduce efectul hipotensiv al bisoprololului.

Medicamente beta-simpatomimetice (de exemplu: isoprenalina, dobutamina)

Utilizarea concomitenta cu bisoprolol poate scadea efectul ambelor medicamente.

Simpatomimetice care activeaza adrenoreceptorii alfa si beta (de exemplu: noradrenalina, adrenalina) Asocierea cu bisoprolol poate determina efecte vasoconstrictoare mediate prin receptorii alfa-adrenergici, ce pot determina cresterea tensiunii arteriale si exacerbarea claudicatiei intermitente. Aceste interactiuni pot aparea mai ales in cazul beta-blocantelor neselective.

Administrarea concomitenta cu medicamente antihipertensive sau cu alte medicamente cu efect potential de scadere a tensiunii arteriale (de exemplu: antidepresive triciclice, barbiturice, fenotiazine) poate creste riscul de hipotensiune arteriala.

Asocieri ce trebuie luate in considerare

Meflochina

Risc crescut de bradicardie.

Inhibitori ai monoaminoxidazei (cu exceptia inhibitorilor MAO-B)

Efect hipotensor accentuat al beta-blocantelor dar, de asemenea, risc de producere al puseului hipertensiv.

Sarcina
Sarcina

Efectele farmacologice ale bisoprololului pot fi daunatoare asupra sarcinii si/sau asupra fatului/nou- nascutului. In general, blocantii receptorilor beta adrenergici reduc irigarea placentei, efect asociat cu intarzierea cresterii, deces intrauterin, avort sau nastere prematura. La fetus sau la nou nascut pot aparea reactii adverse (de exemplu hipoglicemia si bradicardia). Daca tratamentul cu blocante ale receptorilor beta adrenergici este necesar, se prefera blocanti selectivi ai receptorilor beta-1.

Bisoprololul nu trebuie utilizat in timpul sarcinii, cu exceptia cazurilor in care este absolut necesar. Daca tratamentul este indicat, trebuie monitorizat fluxul sanguin uteroplacentar si cresterea fetala.

In cazul efectelor daunatoare asupra sarcinii sau fatului, trebuie luat in considerare un tratament alternativ. Nou-nascutul trebuie atent monitorizat. In primele 3 zile de tratament, pot aparea simptome de hipoglicemie si bradicardie.

Alaptarea

Nu exista date disponibile cu privire la excretia bisoprololului in laptele matern uman. Prin urmare, in timpul tratamentului cu bisoprolol nu este recomandata alaptarea.

Condus auto
Intr-un studiu efectuat la pacienti cu boala coronariana, bisoprololul nu a afectat capacitatea de a conduce vehicule. Cu toate acestea, in functie de raspunsul individual al pacientilor la tratament, nu pot fi excluse efecte asupra capacitatii de a conduce vehicule si de a folosi utilaje. Acestea trebuie luate in considerare mai ales la initierea tratamentului si dupa schimbarea medicatiei, precum si in cazul consumului concomitent de alcool etilic.

Reactii adverse
Foarte frecvente (≥1/10)

- Frecvente (≥1/100 la mai putin de 1/10)

Mai putin frecvente (≥1/1000 la mai putin de1/100)

- Rare (≥1/10000 la mai putin de1/1000)

- Foarte rare (mai putin de1/10000),

Cu frecventa necunoscuta (care nu poate fi estimata din datele disponibile)

Raportarea reactiilor adverse suspectate

Raportarea reactiilor adverse suspectate dupa autorizarea medicamentului este importanta. Acest lucru permite monitorizarea continua a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesionistii din domeniul sanatatii sunt rugati sa raporteze orice reactie adversa suspectata la

Agentia Nationala a Medicamentului si a Dispozitivelor Medicale Str. Aviator Sanatescu nr. 48, sector 1

Bucuresti 011478- RO

Tel: + 4 0757 117 259

Fax: +4 0213 163 497

e-mail: adr@anm.ro.

Supradozaj
Simptome

In cazul supradozajului (de exemplu, doze zilnice de 15 mg in locul dozei de 7,5 mg) au fost raportate bloc AV de gradul III, bradicardie si ameteli. In general, cele mai frecvente semne ale supradozarii sunt bradicardia, hipotensiunea arteriala, bronhospasmul, insuficienta cardiaca acuta si hipoglicemia. Pana in prezent, s-au raportat cateva cazuri de supradozaj (doza maxima: 2000 mg) cu bisoprolol, la pacienti cu hipertensiune arteriala si/sau ischemie coronariana, care au prezentat bradicardie si/sau hipotensiune arteriala; toti pacientii s-au recuperat.

Exista o variatie mare de sensibilitate individuala la administrarea unei doze unice mari de bisoprolol, iar pacientii cu insuficienta cardiaca sunt, probabil, foarte sensibili. Prin urmare, la acesti pacienti este obligatorie initierea tratamentului prin cresterea gradata a dozelor, conform schemei terapeutice prezentate la pct. 4.2.

Abordare terapeutica

In cazul de supradozaj se recomanda intreruperea tratamentului cu bisoprolol si administrarea unei terapii simptomatice si de sustinere.

Datele limitate indica faptul ca bisoprololul este greu dializabil.

Pe baza actiunilor farmacologice si ale recomandarilor pentru alte beta-blocante, trebuie luate in considerare masurile generale de sustinere, cand sunt justificate din punct de vedere clinic.

Bradicardie: Administrarea intravenoasa de atropina. Daca raspunsul nu este adecvat, poate fi administrata ca masura de precautie isoprenalina sau alt medicament cu efect cronotrop pozitiv. In unele situatii, insertia transvenoasa a unui pacemaker poate fi necesara.

Hipotensiune arteriala: Trebuie administrate intravenos fluide si vasopresoare. Administrarea intravenoasa de glucagon poate fi utila.

Bloc atrio-ventricular de gradul II sau III: Pacientii trebuie atent monitorizati si tratati cu isoprenalina in perfuzie sau aplicarea temporara a unui pacemaker.

Agravarea temporara a insuficientei cardiace: Administrarea intravenoasa de diuretice, medicamente inotrope, medicamente vasodilatatoare.

Bronhospasm: Administrarea de medicamente bronhodilatatoare, cum sunt isoprenalina, beta2- simpatomimeticele sau aminofilina.

Hipoglicemie: Administrare intravenoasa de glucoza.

Proprietati farmacologice
Proprietati farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutica: sistem cardiovascular; betablocante selective, codul ATC: C07AB07. Mecanism de actiune

Bisoprololul este un blocant selectiv potent al receptorilor beta1 adrenergici, lipsit de activitate simpatomimetica intrinseca si fara activitate relevanta de stabilizare membranara. Are afinitate scazuta pentru receptorii beta2 din muschii netezi de la nivelul bronhiilor si vaselor, precum si pentru receptorii beta2 implicati in reglarea metabolismului. Prin urmare, nu este de asteptat ca bisoprololul sa influenteze rezistenta cailor respiratorii si efectele metabolice mediate beta2. Selectivitatea beta1 depaseste intervalul dozelor terapeutice.

Efecte farmacodinamice

Similar altor beta-blocante, mecanismul de actiune in hipertensiunea arteriala este neclar, dar este cunoscut ca bisoprololul scade marcant nivelul reninei plasmatice.

La pacienti cu angina pectorala, blocarea receptorilor cardiaci beta1 determina o diminuare a activitatii cardiace si, prin urmare, scaderea consumului de oxigen al miocardului. Astfel, bisoprololul elimina sau reduce eficace simptomatologia.

In cazul administrarii la pacientii cu boala coronariana fara insuficienta cronica, bisoprololul reduce frecventa cardiaca si volumul bataie, reducand astfel debitul cardiac si consumul de oxigen. In cazul administrarii cronice, scade rezistenta periferica crescuta initial.

Eficacitate si siguranta clinica

In studiul CIBIS II au fost inclusi 2647 pacienti. 83% (n=2202) au fost in clasa NYHA III si 17% (n=445) au fost in clasa NYHA IV. Pacientii au prezentat insuficienta cardiaca sistolica compensata (fractie de ejectie mai mic de 35%, evidentiata prin ecocardiografie). Mortalitatea totala a fost redusa de la 17,3% la 11,8% (reducere relativa de 34%). A fost observata o scadere a mortii subite (3,6% comparativ cu 6,3%, reducere relativa 36%). In final, a fost observata o imbunatatire semnificativa a starii functionale, conform clasificarii NYHA. In timpul fazei de initiere si titrare a tratamentului cu bisoprolol administrat in spital, a fost observata bradicardie (0,53%), hipotensiune arteriala (0,23%) si decompensare acuta (4,97%), cu frecventa similara grupului placebo (0%, 0,3% si, respectiv 6,74%). Numarul de accidente vasculare cerebrale severe si fatale in timpul perioadei totale de studiu a fost de 20 in grupul cu bisoprolol si 15 in grupul placebo.

In studiul CIBIS III s-au investigat 1010 pacienti cu varsta mai mare de 65 de ani cu insuficienta cardiaca cronica usoara pana la moderata (CHF; clasa NYHA II sau III ) si cu fractie de ejectie a ventriculului stang mai mic de 35%, care nu au fost tratati anterior cu inhibitori ECA, medicamente beta-blocante sau blocante ale receptorilor angiotensinei. Dupa un tratament de initiere de 6 luni cu bisoprolol sau enalapril, pacientii au fost tratati cu o combinatie de bisoprolol si enalapril, timp de 6 pana la 24 de luni.

Cand bisoprololul a fost utilizat ca tratament initial timp de 6 luni, a aparut o tendinta de crestere a frecventei agravarii insuficientei cardiace cronice. In cadrul analizei protocolului nu a fost demonstrata inferioritatea tratamentului initiat cu bisoprolol, comparativ cu tratamentul initiat cu enalapril, cu toate ca cele doua modalitati de initiere ale tratamentului pentru insuficienta cardiaca cronica au aratat o incidenta similara in criteriul de evaluare primar combinat, in ceea ce priveste mortalitatea si spitalizarea la sfarsitul studiului (32,4% in grupul celor initiati cu bisoprolol comparativ cu 33,1% in grupul celor initiati cu enalapril din populatia protocolului). Studiul arata ca bisoprololul poate fi utilizat, de asemenea, la pacientii varstnici cu insuficienta cardiaca cronica usoara pana la moderata.

Proprietati farmacocinetice
Absorbtie

Dupa administrare orala, bisoprololul este bine absorbit si are o biodisponibilitate de aproximativ 90%.

Distributie

Volumul aparent de distributie este de 3,5 l/kg. Legarea de proteinele plasmatice a bisoprololului este de aproximativ 30%.

Metabolizare si eliminare

Bisoprololul este eliminat din organism pe 2 cai: 50% este metabolizat la nivel hepatic in metaboliti inactivi, care sunt eliminati pe cale renala; restul de 50% este excretat sub forma nemodificata pe cale renala. Clearance-ul total este de aproximativ 15 l/ora. Timpul de injumatatire plasmatica prin eliminare (10-12 ore) asigura o eficacitate de 24 de ore dupa administrarea unei doze zilnice unice.

Linearitate

Cinetica bisoprololului este lineara si independenta de varsta.

Grupe speciale de pacienti

Deoarece eliminarea se face in aceeasi proportie pe cale renala si hepatica, la pacientii cu insuficienta hepatica sau renala nu este necesara ajustarea dozei. Farmacocinetica la pacientii cu insuficienta cardiaca cronica stabila si insuficienta hepatica sau renala nu a fost studiata. La pacientii cu insuficienta cardiaca cronica (stadiul III NYHA) valorile plasmatice ale bisoprololului sunt mai ridicate si timpul de injumatatire plasmatica prin eliminare este prelungit in comparatie cu voluntarii sanatosi. Concentratia plasmatica maxima la starea de echilibru este de 64±21ng/ml dupa o doza zilnica de 10 mg, iar timpul de injumatatire plasmatica prin eliminare este de 17±5 ore.

Date preclinice de siguranta
Datele non-clinice nu au evidentiat niciun risc special pentru om pe baza studiilor conventionale farmacologice privind evaluarea sigurantei, toxicitatea dupa doze repetate, genotoxicitatea sau carcinogenitatea.

Similar altor beta-blocante, bisoprololul a determinat toxicitate materna (diminuarea aportului alimentar si scaderea in greutate) si embrio/fetala (cresterea incidentei resorbtiilor, greutate scazuta a puilor la nastere, intarziere a dezvoltarii fizice) in cazul utilizarii dozelor mari, dar nu a avut efect teratogen.