Somavert 10mg pulbere si solvent pentru solutie injectabila, 30 seringi preumplute, Pfizer

Indicatii

Tratamentul pacientilor adulti cu acromegalie, care au raspuns insuficient la metodele chirurgicale si/sau radioterapeutice si la care tratamentul adecvat cu analogi de somatostatina nu a dus la normalizarea concentratiei de IGF-I sau nu a fost tolerat.

Dozaj

Tratamentul trebuie initiat sub supravegherea unui medic cu experienta in tratamentul acromegaliei. Doze

Trebuie administrata subcutanat o doza de incarcare de 80 mg pegvisomant, sub supraveghere medicala. Dupa aceasta, trebuie administrat subcutanat SOMAVERT 10 mg reconstituit in 1 ml solvent, o data pe zi.

Ajustarile dozelor trebuie facute in functie de concentratia plasmatica a IGF-I. Concentratiile plasmatice ale IGF-I trebuie determinate la fiecare 4-6 saptamani, iar ajustarile necesare ale dozelor trebuie facute prin cresterea cu cate 5 mg/zi, pentru a mentine valoarea concentratiei plasmatice a IGF-I in limitele valorilor normale adaptate in functie de varsta pacientului si pentru mentinerea unui raspuns terapeutic optim.

Evaluarea valorilor bazale ale enzimelor hepatice, inainte de inceperea tratamentului cu SOMAVERT

Inainte de a incepe tratamentul cu SOMAVERT, pacientii trebuie sa aiba o evaluare a valorilor bazale ale testelor hepatice (TH) [concentratiile plasmatice ale alanin aminotransferazei (ALT), aspartat aminotransferazei (AST), bilirubinei totale (BILT) si fosfatazei alcaline (FAL)]. Pentru recomandari cu privire la inceperea tratamentului cu SOMAVERT in functie de valorile bazale ale TH si la monitorizarea TH in timpul tratamentului cu SOMAVERT, consultati tabelul A din sectiunea Atentionari si precautii speciale pentru utilizare (4.4).

Doza maxima nu trebuie sa depaseasca 30 mg/zi.

Pentru diferite regimuri de administrare, sunt disponibile urmatoarele concentratii: SOMAVERT 10 mg, SOMAVERT 15 mg, SOMAVERT 20 mg, SOMAVERT 25 mg si SOMAVERT 30 mg.

Copii si adolescenti

Siguranta si eficacitatea SOMAVERT la copiii si adolescentii cu varsta cuprinsa intre 0 si 17 ani nu au fost stabilite. Nu sunt disponibile date.

Varstnici

Nu este necesara ajustarea dozelor.

Insuficienta hepatica sau renala

Siguranta si eficacitatea SOMAVERT la pacientii cu insuficienta renala sau hepatica nu au fost stabilite.

Mod de administrare

Pegvisomant trebuie administrat prin injectie subcutanata.

Locul injectarii trebuie schimbat zilnic pentru a ajuta la prevenirea lipohipertrofiei.

Pentru instructiuni privind reconstituirea medicamentului inainte de administrare, vezi pct. 6.6.

Contraindicatii

Hipersensibilitate la substanta activa sau la oricare dintre excipientii enumerati la pct. 6.1.

Atentionari

Trasabilitate

Pentru a avea sub control trasabilitatea medicamentelor biologice, numele si numarul lotului produsului administrat trebuie inregistrate cu atentie.

Tumori secretante de hormon de crestere

Avand in verere ca tumorile pituitare secretante de hormon de crestere pot uneori sa creasca in dimensiuni, determinand complicatii grave (de ex., defecte de camp vizual), este esential ca toti pacientii sa fie monitorizati cu atentie. Daca apar indicii de crestere in dimensiune a tumorii, pot fi recomandate proceduri alternative.

Monitorizarea concentratiilor plasmatice de IGF-I

Pegvisomant este un antagonist potent al actiunii hormonului de crestere. In urma administrarii acestui medicament poate sa apara un deficit al hormonului de crestere, in ciuda prezentei unor valori crescute ale concentratiei plasmatice a hormonului de crestere. Trebuie monitorizate concentratiile plasmatice de IGF-I si trebuie mentinute in limitele valorilor normale adaptate in functie de varsta, prin ajustarea dozei de pegvisomant.

Cresteri ale concentratiilor plasmatice ale ALT sau AST

Inainte de a incepe tratamentul cu SOMAVERT, pacientii trebuie sa aiba o evaluare a valorilor bazale ale testelor hepatice [concentratiile plasmatice ale alanin aminotransferazei (ALT), aspartat aminotransferazei (AST), bilirubinei totale (BILT) si fosfatazei alcaline (FAL)].

Trebuie exclusa existenta unei boli obstructive de tract biliar la pacientii care prezinta valori crescute ale concentratiilor plasmatice ale ALT si AST sau la pacientii care prezinta antecedente de tratament cu orice analog de somatostatina. Trebuie intrerupta administrarea pegvisomant daca semnele de afectare hepatica persista.

Pentru recomandari cu privire la initierea tratamentului cu SOMAVERT in functie de valorile bazale ale testelor hepatice (TH) si la monitorizarea TH in timpul tratamentului cu SOMAVERT, consultati tabelul A.

Tabelul A: Recomandari pentru initierea tratamentului cu SOMAVERT pe baza valorilor bazale ale TH si pentru monitorizarea periodica a TH in timpul tratamentului cu SOMAVERT

Se poate trata cu SOMAVERT.

Concentratiile plasmatice ale ALT si AST trebuie monitorizate la intervale de 4 pana la 6 saptamani in timpul primelor 6 luni de tratament cu SOMAVERT sau in orice moment in care pacientii prezinta simptome

Se poate trata cu SOMAVERT; totusi, TH trebuie

Nu se administreaza SOMAVERT pana cand un set complet de analize nu stabileste cauza disfunctiei hepatice a pacientului.

Se stabileste daca sunt prezente litiaza biliara sau coledociana, in special la pacientii cu un istoric de tratament anterior cu analogi de somatostatina.

Pe baza analizelor, se va lua in considerare initierea tratamentului cu SOMAVERT.

Daca decizia este de a trata, TH si simptomele clinice trebuie monitorizate cu foarte mare atentie .

Abrevieri: ALT = alanin aminotransferaza; AST = aspartat aminotransferaza; TH = teste hepatice; LSVN = limita superioara a valorilor normale.

Daca un pacient dezvolta cresteri ale valorilor TH sau orice alte semne si simptome de disfunctie hepatica in timp ce i se administreaza SOMAVERT, se recomanda urmatoarea abordare terapeutica a pacientului (tabelul B).

Tabelul B. Recomandari clinice pe baza rezultatelor anormale ale analizelor hepatice in timpul tratamentului cu SOMAVERT

Se poate continua tratamentul cu SOMAVERT. Totusi, TH trebuie monitorizate lunar, pentru a stabili daca apar cresteri

Se poate continua tratamentul cu SOMAVERT. Totusi, TH trebuie monitorizate saptamanal, pentru a stabili daca apar cresteri suplimentare (vezi mai jos).

Se vor efectua teste hepatice complete, pentru a determina daca este prezenta o cauza alternativa de disfunctie hepatica.

Se intrerupe tratamentul cu SOMAVERT imediat.

Se vor efectua teste hepatice complete, inclusiv TH repetate, pentru a stabili daca si cand concentratiile plasmatice revin la normal.

Daca valorile TH se normalizeaza (indiferent daca este descoperita o cauza alternativa a disfunctiei hepatice sau nu), se poate lua in considerare reinitierea cu precautii a tratamentului cu SOMAVERT, cu monitorizarea frecventa a

Se efectueaza imediat analize hepatice complete.

Daca este confirmata afectarea hepatica, administrarea medicamentului trebuie intrerupta.

Hipoglicemie

Studiul efectuat cu pegvisomant la pacientii diabetici tratati fie cu insulina fie cu medicamente hipoglicemiante orale a evidentiat riscul de aparitie a hipoglicemiei la acest grup de pacienti. De aceea, poate fi necesara o reducere a dozelor de insulina sau de hipoglicemiante orale la pacientii acromegalici cu diabet zaharat (vezi pct. 4.5).

Imbunatatirea fertilitatii

Beneficiul terapeutic al reducerii concentratiei de IGF-I, care determina ameliorarea starii clinice a pacientei, poate determina, de asemenea, imbunatatirea fertililtatii pacientelor (vezi pct. 4.6).

Sarcina

Controlul acromegaliei se poate ameliora in timpul sarcinii. Nu se recomanda administrarea pegvisomant in timpul sarcinii (vezi pct. 4.6). Daca pegvisomant este utilizat in timpul sarcinii, valorile IGF-I trebuie sa fie atent monitorizate si poate fi necesar ca dozele de pegvisomant sa fie ajustate (vezi pct. 4.2) in functie de valorile IGF-I.

Continutul de sodiu

Acest medicament contine sodiu mai putin de 1 mmol (23 mg) per unitate dozata. Pacientii care urmeaza o dieta cu continut scazut de sodiu pot fi informati ca acest medicament practic „nu contine sodiu”.

Interactiuni

Nu s-au efectuat studii privind interactiunile. Trebuie evaluata oportunitatea continuarii tratamentului cu analogi de somatostatina. Nu a fost investigata in totalitate utilizarea acestui medicament in asociere cu alte medicamente pentru tratamentul acromegaliei.

Pacientii tratati cu insulina sau cu medicamente hipoglicemiante orale pot necesita reducerea dozei acestor substante active, datorita efectului pegvisomant asupra sensibilitatii la insulina (vezi pct. 4.4).

Pegvisomant are o structura semnificativ similara celei a hormonului de crestere, ceea ce determina reactii de tip incrucisat in cazul utilizarii testelor de evaluare a hormonului de crestere disponibile pe piata. Deoarece concentratiile plasmatice obtinute in urma administrarii dozelor terapeutic eficace din acest medicament sunt, in general, de 100-1000 de ori mai mari decat concentratiile plasmatice reale ale hormonului de crestere observate la acromegalici, rezultatele determinarilor concentratiei plasmatice a hormonului de crestere cu ajutorul testelor disponibile pe piata vor fi gresite. De aceea, tratamentul cu pegvisomant nu trebuie monitorizat sau ajustat in functie de valorile concentratiei plasmatice a hormonului de crestere determinata cu ajutorul acestor teste.

Sarcina

Exista date limitate privind utilizarea pegvisomant la femeile gravide. Studiile la animale sunt insuficiente cu privire la toxicitatea asupra reproducerii (vezi pct. 5.3).

SOMAVERT nu este recomandat in timpul sarcinii si la femeile aflate la varsta fertila care nu utilizeaza metode contraceptive.

Daca pegvisomant este utilizat in timpul sarcinii, valorile IGF-I trebuie atent monitorizate, in special in timpul primului trimestru. Poate fi necesar sa se ajusteze doza de pegvisomant in timpul sarcinii (vezi pct. 4.4).

Alaptarea

La animale, nu a fost studiata excretia pegvisomant in laptele matern. Datele clinice sunt prea limitate (un caz raportat) pentru a trage orice concluzii despre excretia pegvisomant in laptele matern. De aceea, pegvisomant nu trebuie utilizat la femeile care alapteaza. Totusi, alaptarea poate fi continuata daca administrarea acestui medicament a fost intrerupta; aceasta decizie trebuie sa ia in considerare beneficiul tratamentului cu pegvisomant pentru mama si beneficiul alaptarii pentru copil. Fertilitatea

Nu sunt disponibile date cu privire la fertilitate pentru pegvisomant.

Beneficiile terapeutice ale reducerii concentratiei IGF-I, care duc la imbunatatirea starii clinice a pacientei, ar putea, de asemenea, sa imbunatateasca fertilitatea pacientelor.

Condus auto

Nu s-au efectuat studii privind efectele asupra capacitatii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.

Reactii adverse

Rezumatul profilului de siguranta

Lista de mai jos contine reactii adverse observate in studiile clinice cu SOMAVERT.

La pacientii tratati cu pegvisomant (n=550) in cadrul studiilor clinice majoritatea reactiilor adverse aparute in cazul administrarii pegvisomant au fost de intensitate usoara pana la moderata, cu durata limitata si nu au facut necesara intreruperea tratamentului.

Reactiile adverse raportate cel mai frecvent aparute in timpul studiilor clinice la mai mult de 10% dintre pacientii cu acromegalie tratati cu pegvisomant au fost cefalee 25%, artralgie 16% si diaree 13%.

Lista sub forma de tabel a reactiilor adverse

Lista prezentata mai jos cuprinde reactiile adverse raportate in cadrul studiilor clinice sau care au fost raportate spontan, clasificate pe aparate, organe, sisteme si in functie de frecventa.

Reactiile adverse sunt prezentate conform urmatoarelor categorii de frecventa: Foarte frecvente: mai mult de1/10

Frecvente: mai mult de 1/100 si mai putin de 1/10 Mai putin frecvente: mai mult de 1/1000 si mai putin de 1/100

Cu frecventa necunoscuta (care nu poate fi estimata din datele disponibile)

aVezi Descrierea reactiilor adverse selectate, mai jos

b RA legate de reactia de hipersensibilitate

Descrierea reactiilor adverse selectate

Majoritatea reactiilor aparute la nivelul locului de administrare s-au caracterizat prin eritem si durere localizate, care s-au remis spontan dupa administrarea tratamentului simptomatic local, in timpul continuarii tratamentului cu pegvisomant. A fost observata aparitia hipertrofiei la locul injectarii, inclusiv lipohipertrofia.

La 16,9% din pacientii tratati cu pegvisomant s-a observat aparitia izolata a titrurilor scazute de anticorpi anti-hormon de crestere. Nu se cunoaste semnificatia clinica a aparitiei acestor anticorpi.

In timpul utilizarii dupa punerea pe piata au fost raportate reactii adverse sistemice de hipersensibilitate, incluzand reactii anafilactice/anafilactoide, laringospasm, angioedem, reactii cutanate generalizate (eruptii cutanate tranzitorii, eritem, prurit, urticarie). Unii pacienti au necesitat spitalizare. In cazul reluarii administrarii, simptomele nu au reaparut la toti pacientii.

Raportarea reactiilor adverse suspectate

Raportarea reactiilor adverse suspectate dupa autorizarea medicamentului este importanta. Acest lucru permite monitorizarea continua a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesionistii din domeniul sanatatii sunt rugati sa raporteze orice reactie adversa suspectata prin intermediul sistemului national de raportare, astfel cum este mentionat in Anexa V.

Supradozaj
Experienta referitoare la supradozajul cu pegvisomant este limitata. Intr-un incident de supradozaj acut raportat, in care s-au administrat 80 mg/zi timp de 7 zile, pacientul a avut o usoara accentuare a oboselii si xerostomie. In saptamana care a urmat intreruperii tratamentului, reactiile adverse observate

au fost: insomnie, accentuarea starii de oboseala, edem periferic, tremor si crestere in greutate. La doua saptamani dupa intreruperea tratamentului, s-au observat leucocitoza si hemoragie moderata la nivelul locul de administrare sau al punctiei venoase, considerate ca fiind posibil determinate de administrarea pegvisomant.

In cazul supradozajului, administrarea acestui medicament trebuie intrerupta si nu trebuie reluata decat dupa ce valoarea concentratiei de IGF-I revine in intervalul valorile normale sau peste acestea.

Proprietati farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutica: alti hormoni ai lobului hipofizar anterior si analogi, codul ATC: H01AX01. Mecanism de actiune

Pegvisomantul este un analog al hormonului de crestere uman, modificat genetic pentru a fi antagonist al receptorilor hormonului de crestere. Pegvisomantul se leaga de receptorii celulari de suprafata ai hormonului de crestere, blocand legarea acestuia si astfel interfereaza cu transductia semnalului intracelular al hormonului de crestere. Pegvisomantul este foarte selectiv pentru receptorul hormonului de crestere, de aceea nu reactioneaza incrucisat cu alti receptori pentru citokine, inclusiv cu cei ai prolactinei.

Efecte farmacodinamice

Inhibarea actiunii hormonului de crestere de catre pegvisomant duce la scaderea concentratiei plasmatice a factorului de crestere insulin-like I (IGF-I), precum si a altor proteine plasmatice sensibile la hormonul de crestere, cum sunt IGF-I liber, subunitatea acida instabila a IGF-I (ALS) si proteina 3 de legare a factorului de crestere insulin-like (IGFBP-3).

Eficacitate si siguranta clinica

Pacienti acromegalici (n=112) au fost tratati in cadrul unui studiu clinic cu durata de 12 saptamani, dublu-orb, multicentric, comparativ intre placebo si pegvisomant. La grupul tratat cu pegvisomant, cu ocazia tuturor vizitelor dupa inceperea tratamentului, s-au observate reduceri semnificative statistic, dependente de doza, ale valorilor medii ale IGF-I (p mai putin de 0,0001), IGF-I liber (p mai putin de 0,05), IGFBP-3 (p mai putin de 0,05) si ALS (p mai putin de 0,05). Concentratia plasmatica a IGF-I s-a normalizat la sfarsitul studiului (saptamana a 12- a) la 9,7%, 38,5%, 75% si 82% din subiectii tratati cu placebo, respectiv cu pegvisomant 10 mg/zi, 15 mg/zi sau 20 mg/zi.

In ceea ce priveste ameliorarile scorului total al semnelor si simptomelor, s-au observat diferente semnificative statistic intre grupul tratat cu placebo si cele tratate cu medicamentul studiat, pentru toate dozele utilizate (p mai putin de 0,05).

O cohorta de 38 subiecti acromegalici a fost urmarita in cadrul unui studiu pe termen lung, deschis, de stabilire treptata a dozei, timp de cel putin 12 luni consecutive, cu administrare zilnica de pegvisomant (media=55 saptamani). Concentratia medie a IGF-I corespunzatoare acestei cohorte tratate cu pegvisomant a scazut de la 917 ng/ml la 299 ng/ml, in 92% din cazuri ajungandu-se la valoarea normala de IGF-I (corespunzatoare varstei).

In diferite studii si, de asemenea, in Acrostudy, pegvisomant a normalizat concentratiile de IGF-1 la un procent mare de pacienti (mai mult de 70%) si a scazut semnificativ concentratiile glucozei plasmatice bazale (in conditii de repaus alimentar) (FPG) si ale insulinei plasmatice bazale (in conditii de repaus alimentar) (FPI).

Pegvisomant a imbunatatit, de asemenea, sensibilitatea la insulina, acest lucru fiind determinat probabil de o blocare a receptorilor GH la nivelul tesuturilor, in principal la nivel hepatic, dar si in tesutul adipos, rinichi si muschii scheletici, inlaturand astfel efectul negativ al GH asupra lantului de semnalizare a insulinei, lipolizei si gluconeogenezei. Totusi, mecanismul de actiune al tuturor acestor efecte nu este cunoscut cu certitudine. Poate fi necesara o scadere a dozelor de insulina sau a dozelor medicamentelor hipoglicemiante la pacientii cu acromegalie si diabet zaharat (vezi pct. 4.4 si 4.5).

Proprietati farmacocinetice

Absorbtie

Absorbtia pegvisomantului in urma administrarii subcutanate este lenta si prelungita, iar concentratia plasmatica maxima de pegvisomant este atinsa, in general, abia dupa 33-77 ore de la administrare.

Proportia medie a absorbtiei unei doze subcutanate este de 57% din cea corespunzatoare unei doze administrate intravenos.

Distributie

Volumul aparent de distributie a pegvisomantului este relativ mic (7-12 l). Metabolizare

Metabolizarea pegvisomantului nu a fost studiata. Eliminare

Valoarea medie a clearance-ului sistemic total al pegvisomantului dupa multiple administrari este estimata la 28 ml/h in cazul dozelor subcutanate de 10-20 mg/zi. Clearance-ul renal al pegvisomantului este neglijabil, fiind sub 1% din clearance-ul corporal total. Pegvisomantul este eliminat lent din ser, cu media timpului de injumatatire cuprinsa, in general, in intervalul 74-172 ore dupa o doza unica sau dupa doze multiple.

Liniaritate/Non-liniaritate

Dupa o singura administrare subcutanata de pegvisomant, nu s-a observat o relatie de liniaritate fata de doze crescande, de 10, 15 sau 20 mg. Profilul farmacocinetic aproximativ liniar observat in studiile de farmacocinetica populationala a fost observat la starea de echilibru. Date din 2 studii pe termen lung, provenind de la 145 pacienti carora li s-au administrat doze zilnice de 10, 15 sau 20 mg, evidentiaza valori medii ale concentratilor plasmatice de pegvisomant de, respectiv, 8800+6300, 13200+8000 si 15600+10300 ng/ml (+DS).

Profilurile farmacocinetice ale pegvisomantului sunt similare la voluntarii sanatosi si la pacientii acromegalici, desi indivizii cu greutate corporala mai mare tind sa aiba o valoare mai mare a clearance-ului corporal total de pegvisomant decat indivizii cu greutate corporala mai mica, necesitand astfel doze mai mari de pegvisomant.

5.3 Date preclinice de siguranta

Datele non-clinice nu au evidentiat niciun risc special pentru om pe baza studiilor privind toxicitatea dupa doze repetate efectuate la sobolan si la maimuta. Cu toate acestea, din cauza raspunsului farmacologic intens observat la maimute, nu s-au studiat efectele expunerii sistemice mai mari decat cea observata la pacientii carora li s-au administrat doze terapeutice.

Histiocitoame fibroase maligne asociate cu fibroza si inflamatia histiocitara la locul injectarii au fost observate la masculi, in studiul carcinogenitatii la sobolan, la valori de expunere echivalente cu de trei ori expunerea la om, pe baza mediei concentratiilor plasmatice in doua studii pe termen lung, la o doza zilnica de 30 mg. Relevanta acestui raspuns la om nu este cunoscuta in prezent. Cresterea incidentei

tumorilor la locul de injectare a fost cel mai probabil provocata de iritatie si de sensibilitatea ridicata a sobolanilor la injectiile subcutanate repetate.

Au fost efectuate studii timpurii de dezvoltare embrionara si de dezvoltare embrio-fetala la femelele de iepure gestante, cu pegvisomant in doze subcutanate de 1, 3 si 10 mg/kg/zi. Nu a existat nicio dovada de efecte teratogene asociate cu administrarea pegvisomant in timpul organogenezei. La doza de 10 mg/kg/zi (de 6 ori doza terapeutica maxima la om pe baza suprafetei corporale), a fost observata o crestere a pierderii sarcinilor post-implantare in ambele studii. Nu au fost efectuate studii privind fertilitatea.