Spedra 100mg, 4 comprimate, Menarini

Indicatii
Tratamentul disfunctiei erectile la barbati adulti. Pentru ca Spedra sa fie eficace, este necesara stimularea sexuala.

Dozaj
Doze

Utilizare la barbati adulti

Doza recomandata este de 100 mg administrata cand este necesar, cu aproximativ 15 pana la 30 de minute inainte de activitatea sexuala (vezi pct. 5.1). In functie de eficacitatea si tolerabilitatea individuala, doza poate fi crescuta la o doza maxima de 200 mg sau scazuta la 50 mg. Frecventa

maxima recomandata de administrare a dozei este o data pe zi. Este necesara stimularea sexuala pentru a determina raspunsul la tratament.

Grupe speciale de pacienti

Varstnici (≥ 65 de ani)

Nu sunt necesare ajustari ale dozei la pacientii varstnici. Pentru pacientii in varsta de 70 de ani sau mai mult sunt disponibile date limitate.

Insuficienta renala

Nu sunt necesare ajustari ale dozei la pacientii cu insuficienta renala usoara pana la moderata (clearance-ul creatininei ≥ 30 ml/minut). Spedra este contraindicat la pacientii cu insuficienta renala severa (clearance-ul creatininei mai putin de 30 ml/minut) (vezi pct. 4.3 si 5.2). Pacientii cu insuficienta renala usoara pana la moderata (clearance-ul creatininei ≥30 ml/minut, dar mai putin de 80 ml/minut) care au fost inrolati in studii de faza 3 au prezentat o eficacitate scazuta in comparatie cu cei cu functie renala normala.

Insuficienta hepatica

Spedra este contraindicat la pacientii cu insuficienta hepatica severa (clasa Child-Pugh C) (vezi pct. 4.3 si 5.2). La pacientii cu insuficienta hepatica usoara pana la moderata (clasa Child-Pugh A sau B), trebuie initiat tratamentul cu doza eficace minima, iar aceasta trebuie ajustata in functie de toleranta.

Utilizare la barbati cu diabet zaharat

Nu sunt necesare ajustari ale dozei la pacientii cu diabet zaharat.

Copii si adolescenti

Nu exista nicio indicatie relevanta pentru utilizarea Spedra la copii si adolescenti in ceea ce priveste indicatia disfunctiei erectile.

Utilizare la pacienti tratati concomitent cu alte medicamente

Utilizarea concomitenta cu inhibitori ai CYP3A4

Este contraindicata administrarea avanafilului in asociere cu inhibitori potenti ai CYP3A4 (de exemplu, ketoconazol, ritonavir, atazanavir, claritromicina, indinavir, itraconazol, nefazodona, nelfinavir, saquinavir si telitromicina) (vezi pct. 4.3, 4.4 si 4.5).

La pacientii carora li se administreaza tratament concomitent cu inhibitori moderati ai CYP3A4 (de exemplu, eritromicina, amprenavir, aprepitant, diltiazem, fluconazol, fosamprenavir si verapamil), doza maxima recomandata de avanafil nu trebuie sa depaseasca 100 mg, cu un interval de cel putin 48 de ore intre doze (vezi pct. 4.5).

Mod de administrare

Pentru administrare orala. Daca Spedra este luat cu alimente, debutul activitatii poate fi intarziat in comparatie cu starea de repaus alimentar (vezi pct. 5.2).

Contraindicatii
Hipersensibilitate la substanta activa sau la oricare dintre excipientii enumerati la pct. 6.1.

Pacientii care utilizeaza orice forma de nitrat organic sau donori de oxid nitric (precum nitritul de amil), (vezi pct. 4.5).

Este contraindicata administrarea concomitenta de inhibitori ai fosfodiesterazei de tip 5 (PDE5), incluzand avanafil, cu stimulatori de guanilatciclaza, cum este riociguat, deoarece poate provoca hipotensiune arteriala simptomatica (vezi pct. 4.5).

Inainte de a prescrie Spedra, medicii trebuie sa ia in considerare riscul cardiac potential al activitatii sexuale la pacientii cu boli cardiovasculare preexistente.

Utilizarea avanafilului este contraindicata la:

• pacienti care au avut in ultimele 6 luni infarct miocardic, accident vascular cerebral sau aritmie care pune viata in pericol;
• pacienti cu hipotensiune arteriala in starea de repaus (tensiunea arteriala mai putin de 90/50 mmHg) sau cu hipertensiune arteriala (tensiunea arteriala mai mare de 170/100 mmHg);
• pacienti cu angina pectorala instabila, cu angina care apare in timpul actului sexual sau cu insuficienta cardiaca congestiva Clasa 2 conform New York Heart Association sau mai mare.

Pacientii cu insuficienta hepatica severa (Child-Pugh C).

Pacientii cu insuficienta renala severa (clearance-ul creatininei mai putin de 30 ml/minut).

Pacientii care prezinta pierderea vederii la un ochi din cauza neuropatiei optice anterioare ischemice, non-arteritice (NOAIN), chiar daca acest episod a fost sau nu corelat cu expunerea anterioara la inhibitori PDE5 (vezi pct. 4.4).

Pacientii cu afectiuni retiniene ereditare degenerative cunoscute.

Pacientii care utilizeaza inhibitori potenti ai CYP3A4 (inclusiv ketoconazol, ritonavir, atazanavir, claritromicina, indinavir, itraconazol, nefazodona, nelfinavir, saquinavir si telitromicina) (vezi pct. 4.2, 4.4 si 4.5).

Atentionari
Pentru diagnosticul disfunctiei erectile si pentru determinarea cauzelor potentiale subiacente, trebuie sa se efectueze anamneza si un examen fizic, inainte de a lua in considerare tratamentul farmacologic.

Statusul cardiovascular

Inainte de initierea oricarui tratament pentru disfunctia erectila, medicii trebuie sa evalueze statusul cardiovascular al pacientilor, deoarece exista un grad de risc cardiac asociat cu activitatea sexuala (vezi pct. 4.3). Avanafil are proprietati vasodilatatoare, determinand scaderi usoare si tranzitorii ale tensiunii arteriale (vezi pct. 4.5) si, astfel, potenteaza efectul hipotensiv al nitratilor (vezi pct. 4.3). Pacientii cu obstructie a caii de ejectie a ventriculului stang, de exemplu stenoza aortica si stenoza subaortica hipertrofica idiopatica, pot fi sensibili la actiunea vasodilatatoarelor, inclusiv la inhibitorii PDE5.

Priapism

Pacientii care manifesta erectii cu o durata de 4 ore sau mai mult (priapism) trebuie instruiti sa solicite imediat asistenta medicala. Daca priapismul nu este tratat imediat, se pot produce leziuni ale tesutului penian si pierderea definitiva a potentei. Avanafil trebuie utilizat cu precautie la pacientii cu deformari anatomice ale penisului (cum sunt angularea, fibroza corpului cavernos sau boala Peyronie) sau la pacientii cu afectiuni care pot predispune la priapism (cum sunt siclemia, mielomul multiplu sau leucemia).

Tulburari de vedere

Au fost raportate tulburari de vedere si cazuri de neuropatie optica anterioara ischemica non-arteritica (NOAIN) corelate cu administrarea altor inhibitori ai PDE5. In cazul aparitiei bruste a unei tulburari de vedere, pacientului trebuie sa i se recomande sa opreasca administrarea Spedra si sa se adreseze imediat unui medic (vezi pct. 4.3).

Efect asupra sangerarii

Studiile in vitro efectuate pe plachetele umane indica faptul ca inhibitorii PDE5 nu au niciun efect asupra agregarii plachetare in monoterapie, insa, la doze mai mari decat cele terapeutice, acestia potenteaza efectul antiagregant al donorului de oxid nitric, nitroprusiat de sodiu. La om, inhibitorii

PDE5 nu par sa aiba efect asupra timpului de sangerare cand sunt administrati in monoterapie sau in asociere cu acidul acetilsalicilic.

Nu exista informatii privind siguranta administrarii avanafilului la pacientii cu tulburari de sangerare sau ulcer peptic activ. Prin urmare, avanafilul trebuie administrat la acesti pacienti numai dupa evaluarea atenta a raportului beneficiu-risc.

Scadere sau pierdere brusca a auzului

Pacientilor trebuie sa li se recomande sa opreasca administrarea inhibitorilor PDE5, inclusiv a avanafilului, si sa solicite imediat asistenta medicala in eventualitatea scaderii sau pierderii bruste a auzului. Aceste evenimente, care pot fi insotite de tinitus si ameteli, au fost raportate in asociere temporala cu administrarea de inhibitori ai PDE5. Nu se poate determina daca aceste evenimente au legatura directa cu utilizarea inhibitorilor PDE5 sau cu alti factori.

Utilizarea concomitenta a alfa-blocantelor

Utilizarea concomitenta a alfa-blocantelor si a avanafilului poate conduce la hipotensiune arteriala simptomatica la anumiti pacienti, din cauza efectelor vasodilatatoare suplimentare (vezi pct. 4.5). Trebuie avute in vedere urmatoarele aspecte:

Pacientii trebuie sa fie stabili in cadrul terapiei cu alfa-blocante inainte de initierea administrarii Spedra. Pacientii care prezinta instabilitate hemodinamica in monoterapie cu alfa-blocante sunt expusi unui risc crescut de hipotensiune arteriala simptomatica la utilizarea concomitenta a avanafilului.

La pacientii stabili in cadrul terapiei cu alfa-blocante, administrarea avanafilului trebuie initiata cu doza minima de 50 mg.

La pacientii care iau deja o doza optima de Spedra, terapia cu alfa-blocante trebuie initiata cu doza minima. Cresterea treptata a dozei de alfa-blocant se poate asocia cu scaderea suplimentara a tensiunii arteriale la pacientii care iau avanafil.

Siguranta utilizarii avanafilului in asociere cu alfa-blocante poate fi afectata de alte variabile, inclusiv medicamentele administrate pentru depletia volumului intravascular si alte medicamente antihipertensive.

Utilizarea concomitenta a inhibitorilor CYP3A4

Este contraindicata administrarea concomitenta a avanafilului cu inhibitori potenti ai CYP3A4, precum ketoconazol sau ritonavir (vezi pct. 4.2, 4.3 si 4.5).

Utilizarea concomitenta a altor tratamente pentru disfunctia erectila

Nu au fost studiate siguranta si eficacitatea asocierilor dintre Spedra si alti inhibitori ai PDE5 sau alte tratamente pentru disfunctia erectila. Pacientii trebuie informati sa nu utilizeze Spedra in astfel de asocieri.

Utilizarea concomitenta a alcoolului etilic

Consumul de alcool in asociere cu avanafil poate sa creasca potentialul de hipotensiune arteriala simptomatica (vezi pct. 4.5). Pacientii trebuie informati ca utilizarea simultana a avanafilului si a alcoolului poate creste probabilitatea de aparitie a hipotensiunii arteriale, ametelii si sincopei. De asemenea, medicii trebuie sa informeze pacientii cu privire la ce trebuie sa faca in cazul aparitiei simptomelor de hipotensiune arteriala posturala.

Grupe de pacienti care nu au fost incluse in studii

Avanafilul nu a fost evaluat la pacientii cu disfunctie erectila care prezentau leziuni ale maduvei spinarii sau alte afectiuni neurologice si la subiectii cu insuficienta renala sau hepatica severa.

Interactiuni
Potentialul de interactiuni farmacodinamice cu avanafil

Nitrati

S-a demonstrat ca avanafilul creste efectele hipotensive ale nitratilor comparativ cu placebo la subiectii sanatosi. Se considera ca acesta este rezultatul efectelor asocierii nitratilor cu avanafilul asupra caii oxid nitric/GMPc. Prin urmare, administrarea avanafilului la pacientii care utilizeaza orice forma de nitrat organic sau donor de oxid nitric (de exemplu, nitrit de amil) este contraindicata. La un pacient caruia i s- a administrat avanafil intr-un interval de 12 ore si la care administrarea nitratilor este considerata necesara din punct de vedere medical intr-o situatie care ii pune viata in pericol, probabilitatea unei scaderi semnificative si potential periculoase a tensiunii arteriale este mare. In astfel de cazuri, nitratii trebuie administrati numai sub stricta supraveghere medicala si cu monitorizare hemodinamica corespunzatoare (vezi pct. 4.3).

Medicamente care scad tensiunea arteriala sistemica

Avanafilul administrat ca vasodilatator poate sa scada tensiunea arteriala sistemica. Daca Spedra este utilizat in asociere cu un alt medicament pentru scaderea tensiunii arteriale sistemice, efectele aditive pot conduce la hipotensiune arteriala simptomatica (de exemplu, ameteli, vertij, sincopa sau lipotimie). In studiile clinice de faza III, nu a existat niciun eveniment de „hipotensiune arteriala”, dar au fost observate episoade ocazionale de „ameteli” (vezi pct. 4.8). In studiile clinice de faza III, a fost observat un episod de „sincopa” la administrarea placebo si un episod la administrarea a 100 mg de avanafil.

Pacientii cu obstructii la nivelul caii de ejectie a ventriculului stang (de exemplu, stenoza aortica, stenoza subaortica hipertrofica idiopatica) si cei cu afectare severa a controlului autonom al tensiunii sanguine pot prezenta o sensibilitate foarte crescuta la actiunea vasodilatatoarelor, inclusiv a avanafilului (vezi pct. 4.4).

Alfa-blocante

Interactiunile hemodinamice cu doxazosin si tamsulosin au fost studiate la subiecti sanatosi intr-un studiu incrucisat cu doua perioade. La pacientii care au primit tratament de stabilizare cu doxazosin, in comparatie cu placebo, media scaderilor maxime ale tensiunii arteriale sistolice in ortostatism si in decubit dorsal dupa administrarea dozei de avanafil a fost de 2,5 mmHg si, respectiv, 6,0 mmHg. In total, 7 din 24 de subiecti au prezentat valori sau scaderi fata de valoarea de referinta care au avut semnificatie clinica potentiala in urma administrarii dozei de avanafil (vezi pct. 4.4).

La pacientii care au primit tratament de stabilizare cu tamsulosin, in comparatie cu placebo, media scaderilor maxime ale tensiunii arteriale sistolice in ortostatism si in decubit dorsal dupa administrarea dozei de avanafil a fost de 3,6 mmHg si, respectiv, 3,1 mmHg, iar 5 din 24 de subiecti au prezentat valori sau scaderi ale tensiunii arteriale fata de valoarea de referinta care au avut semnificatie clinica potentiala in urma administrarii dozei de avanafil (vezi pct. 4.4).

Medicamente antihipertensive, altele decat alfa-blocantele

S-a efectuat un studiu clinic pentru a evalua efectul avanafilului asupra potentarii efectelor de scadere a tensiunii arteriale a medicamentelor antihipertensive selectate (amlodipina si enalapril). Rezultatele au indicat o medie a scaderilor maxime ale tensiunii arteriale in decubit dorsal de 2/3 mmHg comparativ cu placebo in asociere cu enalaprilul si de 1/-1 mmHg in asociere cu amlodipina cand avanafilul a fost administrat concomitent. S-a observat o diferenta semnificativa statistic in scaderea maxima a tensiunii arteriale diastolice in decubit dorsal fata de valoarea de referinta numai la administrarea enalaprilului si avanafilului, care a revenit la valoarea de referinta la 4 ore dupa administrarea dozei de avanafil. Din ambele cohorte, un subiect a manifestat o scadere a tensiunii arteriale fara sa prezinte simptome de hipotensiune, care a revenit la normal intr-o ora de la debut. Avanafilul nu a avut niciun efect asupra farmacocineticii amlodipinei, insa amlodipina a crescut expunerea maxima si totala la avanafil cu 28% si, respectiv, 60% (vezi pct. 4.4).

Alcool etilic

Consumul de alcool in asociere cu avanafilul poate sa creasca potentialul de hipotensiune arteriala simptomatica. Intr-un studiu incrucisat, cu o singura doza si trei permutari, in care au fost evaluati subiecti sanatosi, media scaderilor maxime ale tensiunii arteriale diastolice a fost semnificativ mai mare dupa administrarea avanafilului in asociere cu alcoolul etilic decat dupa administrarea numai a avanafilului (3,2 mmHg) sau numai a alcoolului etilic (5,0 mmHg) (vezi pct. 4.4).

Alte tratamente pentru disfunctia erectila

Nu au fost studiate siguranta si eficacitatea asocierilor dintre avanafil si alti inhibitori ai PDE5 sau alte tratamente pentru disfunctia erectila (vezi pct. 4.4).

Efectele altor substante asupra avanafilului

Avanafilul este un substrat si este metabolizat in principal de CYP3A4. Studiile au aratat ca medicamentele care inhiba CYP3A4 pot sa creasca expunerea la avanafil (vezi pct. 4.2).

Inhibitori ai CYP3A4

Ketoconazolul (400 mg pe zi), un inhibitor selectiv si foarte potent al CYP3A4, a determinat cresterea valorii Cmax a avanafilului utilizat in doza unica de 50 mg si a expunerii (ASC) de 3 ori si, respectiv, de 14 ori si a prelungit timpul de injumatatire al avanafilului la aproximativ 9 ore. Ritonavirul (600 mg de doua ori pe zi), un inhibitor foarte potent al CYP3A4, care inhiba si CYP2C9, a determinat cresterea valorii Cmax a avanafilului utilizat in doza unica de 50 mg si cresterea ASC de aproximativ 2 ori si de 13 ori si a prelungit timpul de injumatatire al avanafilului la aproximativ 9 ore. Alti inhibitori puternici ai CYP3A4 (de exemplu, itraconazol, voriconazol, claritromicina, nefazodona, saquinavir, nelfinavir, indinavir, atazanavir si telitromicina) ar trebui sa aiba efecte similare. In consecinta, este contraindicata administrarea concomitenta a avanafilului cu inhibitori potenti ai CYP3A4 (vezi pct. 4.2, 4.3 si 4.4).

Eritromicina (500 mg de doua ori pe zi), un inhibitor moderat al CYP3A4, a determinat cresterea valorii Cmax a avanafilului utilizat in doza unica de 200 mg si a ASC de aproximativ 2 ori si, respectiv, de 3 ori si a prelungit timpul de injumatatire al avanafilului la aproximativ 8 ore. Alti inhibitori moderati ai CYP3A4 (de exemplu, amprenavir, aprepitant, diltiazem, fluconazol, fosamprenavir si verapamil) ar trebui sa aiba efecte similare. In consecinta, doza maxima recomandata de avanafil este de 100 mg, fara a o depasi o data la 48 de ore in cazul pacientilor carora li se administreaza concomitent inhibitori moderati ai CYP3A4 (vezi pct. 4.2).

Desi nu au fost studiate interactiunile specifice, alti inhibitori ai CYP3A4, inclusiv sucul de grepfrut, ar putea duce la o crestere a expunerii la avanafil. Pacientii trebuie informati sa evite sucul de grepfrut cu 24 de ore inainte de a lua avanafil.

Substraturi ale CYP3A4

Amlodipina (5 mg pe zi) a determinat cresterea valorii Cmax a avanafilului utilizat in doza unica de 200 mg si a ASC cu aproximativ 28% si, respectiv, 60%. Aceste modificari ale expunerii nu sunt considerate semnificative din punct de vedere clinic. Nu s-a observat niciun efect al dozei unice de avanafil asupra concentratiilor plasmatice ale amlodipinei.

Desi nu au fost studiate interactiunile specifice ale avanafilului cu rivaroxaban si apixaban (ambele substraturi CYP3A4), nu se preconizeaza o interactiune.

Inductori ai citocromului P450

Nu a fost evaluat efectul potential al inductorilor CYP, in special al inductorilor CYP3A4 (de exemplu, bosentan, carbamazepina, efavirenz, fenobarbital si rifampicina), asupra farmacocineticii si eficacitatii avanafilului. Este contraindicata utilizarea concomitenta a avanafilului si a unui inductor al CYP deoarece acesta poate sa scada eficacitatea avanafilului.

Efectele avanafilului asupra altor medicamente

Inhibitia citocromului P450

In studiile in vitro efectuate pe microzomi hepatici umani, avanafilul a indicat un potential neglijabil pentru interactiunile dintre medicamente si CYP1A1/2, 2A6, 2B6 si 2E1. In plus, metabolitii avanafilului (M4, M16 si M27) au demonstrat, de asemenea, o inhibare minima a enzimelor CYP 1A1/2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 si 3A4. Pe baza acestor date, nu se preconizeaza ca avanafilul sa aiba un efect semnificativ asupra altor medicamente metabolizate de aceste enzime.

Deoarece datele in vitro au identificat interactiunile potentiale dintre avanafil si enzimele CYP 2C19, 2C8/9, 2D6 si 3A4, studiile clinice ulterioare care au folosit omeprazol, rosiglitazona si desipramina nu au evidentiat interactiuni relevante din punct de vedere clinic cu enzimele CYP 2C19, 2C8/9 si 2D6.

Inductia citocromului P450

Posibila inductie a avanafilului asupra CYP1A2, CYP2B6 si CYP3A4 evaluata in vitro in hepatocitele umane primare nu a evidentiat nicio interactiune potentiala la concentratii relevante din punct de vedere clinic.

Transportori

Rezultatele in vitro au demonstrat un potential modest de actiune pentru avanafil ca substrat P-gp sau ca inhibitor P-gp cu digoxina ca substrat la concentratii mai mici decat concentratia intestinala calculata. Nu este cunoscut potentialul avanafilului de a interfera cu transportul altor medicamente mediat de P-gp.

Pe baza datelor in vitro, la concentratii semnificative clinic avanafil ar putea fi un inhibitor al BCRP. La concentratii semnificative clinic avanafil nu este inhibitor al OATP1B1, OATP1B3, OCT1, OCT2, OAT1, OAT3 si BSEP.

Nu este cunoscut impactul avanafilului asupra altor transportori.

Riociguat

Studii preclinice au aratat o scadere sistemica a presiunii sanguine cand inhibitori PDE5 au fost combinati cu riociguat. In studiile clinice riociguat s-a dovedit a creste efectul hipotensiv al inhibitorilor PDE5. Nu exista o dovada evidenta a efectului clinic favorabil a combinatiei la populatia studiata. Este contraindicata administrarea concomitenta a riociguat cu inhibitori PDE5, incluzand avanafil (vezi pct. 4.3).

Sarcina
Sarcina

Spedra nu este indicat sa fie utilizat la femei.

Nu exista date referitoare la utilizarea avanafilului la femeile gravide. Studiile la animale nu evidentiaza efecte nocive directe sau indirecte asupra sarcinii, dezvoltarii embrio-fetale, parturitiei sau dezvoltarii postnatale (vezi pct. 5.3).

Alaptarea

Nu exista date referitoare la utilizarea avanafilului in timpul alaptarii.

Fertilitatea

Nu a fost observat niciun efect asupra motilitatii sau morfologiei spermatozoizilor dupa administrarea orala a dozelor unice de 200 mg de avanafil la voluntari sanatosi.

In cadrul unui studiu clinic efectuat la voluntari sanatosi si la barbati adulti cu disfunctie erectila usoara, administrarea zilnica a doze orale de avanafil 100 mg pe o perioada de 26 saptamani nu a fost asociata cu niciun efect nedorit asupra concentratiei, numarului, motilitatii sau morfologiei spermatozoizilor.

Condus auto
Spedra are o influenta minora asupra capacitatii de a conduce vehicule si de a folosi utilaje. Deoarece in studiile clinice privind avanafilul au fost raportate ameteli si tulburari de vedere, pacientii trebuie sa stie cum reactioneaza la administrarea Spedra inainte de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.

Reactii adverse
Rezumatul profilului de siguranta

Profilul de siguranta al Spedra se bazeaza pe datele obtinute de la 2566 de subiecti care au primit avanafil in timpul programului de dezvoltare clinica. Cele mai frecvente reactii adverse raportate in studiile clinice au fost cefalee, hiperemie faciala, congestie nazala si sinusala si dorsalgie. Evenimentele adverse generale si reactiile adverse la subiectii tratati cu avanafil au fost mai frecvente la subiectii cu un indice al masei corporale (IMC) mai putin de 25 (subiecti cu IMC normal).

In studiul clinic pe termen lung, procentajul pacientilor care au prezentat reactii adverse a scazut odata cu cresterea timpului de expunere.

Rezumat tabelar al reactiilor adverse

Tabelul de mai jos prezinta reactiile adverse observate in studii clinice controlate cu placebo, in conformitate cu conventia MedDRA privind frecventa: foarte frecvente (≥1/10), frecvente (≥1/100 si mai putin de 1/10), mai putin frecvente (≥1/1 000 si mai putin de 1/100), rare (≥1/10 000 si mai putin de 1/1 000), foarte rare (mai putin de 1/10 000) si cu frecventa necunoscuta (care nu poate fi estimata din datele disponibile). In cadrul fiecarei grupe de frecventa, reactiile adverse sunt prezentate in ordinea descrescatoare a gravitatii.

Descrierea unor reactii adverse selectate observate la alti inhibitori ai PDE5

Intr-un numar mic de cazuri din studii post-autorizare si studii clinice efectuate cu alti inhibitori ai PDE5, au fost raportate neuropatia optica anterioara ischemica non-arteritica (NOAIN) si pierderea brusca a auzului. In timpul studiilor clinice privind avanafilul, nu a fost raportat niciun caz (vezi pct. 4.4).

Intr-un numar mic de cazuri din studii post-autorizare si studii clinice efectuate cu alti inhibitori ai PDE5, a fost raportat priapismul. In timpul studiilor clinice privind avanafilul, nu a fost raportat niciun caz.

Intr-un numar mic de cazuri din studii post-autorizare si studii clinice efectuate cu alti inhibitori ai PDE5, au fost raportate hematurie, hematospermie si hemoragie peniana.

Hipotensiunea arteriala a fost raportata post-autorizare cu alti inhibitori ai PDE5, iar ameteala, un simptom produs frecvent de tensiunea arteriala scazuta, a fost raportata in studii clinice cu avanafil (vezi pct. 4.5).

Raportarea reactiilor adverse suspectate

Raportarea reactiilor adverse suspectate dupa autorizarea medicamentului este importanta. Acest lucru permite monitorizarea continua a raportului beneficiu-risc al medicamentului. Profesionistii din domeniul sanatatii sunt rugati sa raporteze orice reactie adversa suspectata prin intermediul sistemului national de raportare, asa cum este mentionat in Anexa V

Supradozaj
La subiectii sanatosi au fost administrate doze unice de pana la 800 mg de avanafil, iar pacientilor li s-au administrat doze zilnice multiple de pana la 300 mg. Reactiile adverse au fost similare cu cele observate la doze mai mici, dar ratele de incidenta si severitate au crescut.

In caz de supradozaj, trebuie instituite masuri standard de sustinere in functie de necesitati. Nu se preconizeaza ca dializa renala sa accelereze clearance-ul, deoarece avanafilul se leaga in proportie mare de proteinele plasmatice si nu se elimina prin urina.

Proprietati farmacologice
Proprietati farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutica: Urologice: Medicamente pentru tratamentul disfunctiei erectile. Codul ATC: G04BE10.

Mecanism de actiune

Avanafilul este un inhibitor inalt selectiv, potent si reversibil al fosfodiesterazei de tip 5 cu specificitate pentru guanozin monofosfatul ciclic (GMPc). Cand stimularea sexuala determina eliberarea locala de oxid nitric, inhibarea PDE5 de avanafil produce cresterea valorilor GMPc in corpul cavernos din penis. Aceasta determina relaxarea muschilor netezi si afluxul de sange in tesuturile peniene, producand astfel erectia. Avanafilul nu are niciun efect in absenta stimularii sexuale.

Efecte farmacodinamice

Studiile in vitro au evidentiat ca avanafilul are selectivitate mare pentru PDE5. Efectul acestuia asupra PDE5 este mai puternic decat asupra altor fosfodiesteraze cunoscute (de mai mare de 100 ori decat pentru PDE6; de mai mare de 1 000 ori decat pentru PDE4, PDE8 si PDE10; de mai mare de 5 000 ori decat pentru PDE2 si PDE7; de

mai mare de 10 000 ori decat pentru PDE1, PDE3, PDE9 si PDE11). Avanafilul este de mai mare de 100 ori mai puternic pentru PDE5 decat pentru PDE6, care se gaseste in retina si este responsabil de fototransductie.

Selectivitatea de aproximativ 20 000 ori mai mare pentru PDE5 fata de PDE3, enzima care se gaseste in cord si in vasele de sange, este importanta pentru ca PDE3 este o enzima implicata in controlul contractilitatii cardiace.

In cadrul unui studiu de pletismografie peniana (RigiScan), avanafilul administrat in doza de 200 mg a determinat, la unii barbati, erectii considerate suficiente pentru penetrare (60% rigiditate conform RigiScan) inca din primele 20 de minute dupa administrarea dozei, iar raspunsul global la avanafil al acestor pacienti a fost semnificativ din punct de vedere statistic, comparativ cu placebo, intr-un interval de 20-40 de minute dupa administrare.

Eficacitate si siguranta clinica

In cadrul studiilor clinice, a fost evaluat efectul avanafilului asupra capacitatii barbatilor cu disfunctie erectila de a obtine si de a mentine erectii suficiente pentru un act sexual satisfacator. Avanafilul a fost evaluat in 4 studii randomizate, dublu-orb, controlate cu placebo, cu grup paralel, pe o durata de pana la 3 luni la populatia generala cu disfunctie erectila, la pacienti cu diabet zaharat de tip 1 sau 2 si disfunctie erectila si la pacienti cu disfunctie erectila in urma prostatectomiei radicale cu prezervarea nervilor bilaterali erectori. Al 4 lea studiu a investigat debutul actiunii avanafil la doua doze (100 si 200 mg) relevat de proportia pe subiect de incercari sexuale rezultate cu finalizarea satisfacatoare a actului sexual.Un total de 1774 de pacienti au primit avanafil, care a fost administrat, dupa caz, in doze de 50 mg (un studiu), 100 mg si respectiv 200 mg (patru studii). Pacientilor li s-a indicat sa ia o doza din medicamentul studiat cu aproximativ 30 de minute inainte de inceperea activitatii sexuale. In al patrulea studiu pacientii au fost incurajati sa incerce raportul sexual la aproximativ 15 minute de la administrare, pentru a evalua debutul efectului erectogen al avanafil, pe baza criteriului necesitatii, la doze de 100 si 200 mg.

In plus, un subgrup de pacienti a fost inclus intr-un studiu deschis de extensie, in care avanafilul a fost administrat pe o perioada de cel putin 6 luni la 493 de pacienti si de cel putin 12 luni la 153 de pacienti. Initial, pacientii au primit avanafil 100 mg si, in orice moment din timpul studiului, acestia au putut solicita cresterea dozei de avanafil la 200 mg sau scaderea la 50 mg, in functie de raspunsul individual la tratament.

In toate studiile, s-a observat ameliorarea semnificativa din punct de vedere statistic a tuturor

obiectivelor primare ale eficacitatii la toate cele trei doze de avanafil, comparativ cu placebo. Aceste diferente s-au mentinut pe parcursul tratamentului pe termen lung (conform studiilor, la populatia generala cu disfunctie erectila, la diabeticii cu disfunctie erectila si la barbatii cu disfunctie erectila ca urmare a prostatectomiei radicale cu prezervarea nervilor bilaterali si in studiul de extensie in regim deschis).

La populatia generala cu disfunctie erectila, procentul mediu de incercari care au dus la un act sexual reusit a fost de aproximativ 47%, 58% si 59% pentru grupele care au primit avanafil de 50 mg, 100 mg si respectiv 200 mg, comparativ cu aproximativ 28% pentru grupele care au primit placebo.

La barbatii cu diabet zaharat de tip 1 sau 2, procentul mediu de incercari care au dus la un act sexual reusit a fost de aproximativ 34% si 40% in cazul grupelor carora li s-a administrat avanafil de 100 mg si, respectiv, 200 mg, comparativ cu aproximativ 21% pentru grupul care a primit placebo.

La barbatii cu disfunctie erectila ca urmare a prostatectomiei radicale cu prezervarea nervilor bilaterali erectori, procentul mediu de incercari care au dus la un act sexual reusit a fost de aproximativ 23% si 26% in cazul grupelor carora li s-a administrat avanafil de 100 mg si, respectiv, 200 mg, comparativ cu aproximativ 9% pentru grupul care a primit placebo.

In studiul Time to onset (timp de debut al actiunii) avanafil a demonstrat o imbunatatire semnificativa statistic in variabila de eficacitate primara (media pe proportia de subiecti cu raspunsuri de succes pe unitatea de timp dupa administrarea dozei, Sexual Encounter Profile 3 - SEP3), comparativ cu placebo, care rezulta in succesul actului sexual in 24,71% din incercarile pentru doza de 100 mg si 28,18% pentru doza de 200 mg la aproximativ 15 minute dupa dozare, comparativ cu 13,78% pentru placebo.

In toate studiile pivot efectuate cu avanafil, procentul de incercari care au dus la un act sexual reusit a fost semnificativ mai mare pentru toate dozele de avanafil, comparativ cu placebo, in ceea ce priveste incercarile facute la toate intervalele de timp studiate dupa primirea dozei.

Copii si adolescenti

Agentia Europeana pentru Medicamente a acordat o derogare de la obligatia de depunere a rezultatelor studiilor efectuate cu Spedra la toate subgrupele de copii si adolescenti in tratamentul disfunctiei erectile (pentru informatii privind utilizarea la copii si adolescenti, vezi pct. 4.2).

Proprietati farmacocinetice
Avanafilul se absoarbe rapid dupa administrarea orala, cu un Tmax mediu de 30 pana la 45 de minute. Valorile farmacocinetice ale avanafilului se modifica proportional cu doza in intervalul de dozaj recomandat. Eliminarea se face predominant prin metabolizare la nivel hepatic (in principal de CYP3A4). Utilizarea concomitenta a inhibitorilor potenti ai CYP3A4 (de exemplu, ketoconazol si ritonavir) este asociata cu cresterea expunerii plasmatice a avanafilului (vezi pct. 4.5). Avanafilul are un timp final de injumatatire prin eliminare de aproximativ 6-17 ore.

Absorbtie

Avanafilul se absoarbe rapid. Concentratiile plasmatice maxime observate sunt atinse in 0,5 pana la 0,75 ore de la administrarea orala a dozei in conditii de repaus alimentar. Atunci cand avanafilul este administrat concomitent cu o masa bogata in lipide, viteza de absorbtie scade cu o crestere medie a

Tmax de 1,25 ore si cu o reducere medie a Cmax de 39% (200 mg). Nu a fost observat niciun efect asupra gradului de expunere (ASC). Se considera ca modificarile scazute ale Cmax de avanafil au o semnificatie clinica minima.

Distributie

Avanafilul se leaga in proportie de aproximativ 99% de proteine plasmatice. Legarea de proteine este independenta de concentratiile totale ale substantei active, de varsta si de conditia functiei renale si hepatice. Nu s-a demonstrat ca avanafilul se acumuleaza in plasma atunci cand este administrat in doza de 200 mg de doua ori pe zi, timp de 7 zile. Pe baza determinarii cantitatii de avanafil din sperma voluntarilor sanatosi la 45-90 de minute dupa administrare, in sperma pacientilor poate aparea o

cantitate mai mica de 0,0002% din doza administrata.

Metabolizare

Avanafilul este metabolizat predominant de izoenzimele microzomale hepatice CYP3A4 (calea principala) si CYP2C9 (calea secundara). Concentratiile plasmatice ale metabolitilor circulanti principali, M4 si M16, sunt de aproximativ 23% si, respectiv, 29% fata de substanta activa de baza.

Metabolitul M4 prezinta un profil de selectivitate pentru fosfodiesteraza similar cu cel al avanafilului si o potenta de inhibare a PDE5 in vitro de 18% din cea a avanafilului. Prin urmare, M4 insumeaza aproximativ 4% din activitatea farmacologica totala. Metabolitul M16 a fost inactiv fata de PDE5.

Eliminare

La om, avanafilul este metabolizat in proportie mare. Dupa administrarea orala, avanafilul este excretat sub forma de metaboliti predominant prin materiile fecale (aproximativ 63% din doza administrata oral) si intr-o proportie mai mica prin urina (aproximativ 21% din doza administrata oral).

Alte grupe speciale de pacienti

Varstnici

Pacientii in varsta (65 de ani sau mai mult) au prezentat o expunere comparabila celei observate la pacientii mai tineri (18-45 de ani). Totusi, datele privind subiectii cu varsta mai mare de 70 de ani sunt limitate.

Insuficienta renala

Dupa administrarea unei doze unice de 200 mg de avanafil la subiectii cu insuficienta renala usoara (clearance-ul creatininei ≥ 50 - mai putin de 80 ml/minut) si moderata (clearance-ul creatininei ≥ 30 - mai putin de 50 ml/minut), farmacocinetica avanafilului nu s-a modificat. Nu exista date disponibile privind subiectii cu insuficienta renala severa sau cu boala renala in stadiu terminal, care necesita hemodializa.

Insuficienta hepatica

Expunerea la avanafil a subiectilor cu insuficienta hepatica usoara (Child-Pugh A) a fost comparabila cu expunerea la subiectii cu functie hepatica normala atunci cand a fost administrata o doza unica de 200 mg de avanafil.

Expunerea la 4 ore dupa administrarea dozei a fost mai mica la subiectii cu insuficienta hepatica moderata (Child-Pugh B) comparativ cu subiectii cu functie hepatica normala, dupa administrarea unei doze de 200 mg. Concentratia maxima si expunerea au fost similare celor observate dupa ce subiectii cu functie hepatica normala au primit o doza eficace de 100 mg de avanafil.

Date preclinice de siguranta
Datele non-clinice nu au evidentiat niciun risc special pentru om pe baza studiilor conventionale farmacologice privind evaluarea sigurantei, toxicitatea dupa doze repetate, genotoxicitatea, carcinogenitatea, toxicitatea asupra functiei de reproducere si dezvoltarii.

Intr-un studiu privind fertilitatea si dezvoltarea embrionara timpurie la sobolan, au fost observate o scadere a fertilitatii si a motilitatii spermei, perturbarea ciclurilor estrale si un procent crescut de anomalii ale spermei la administrarea unei doze de 1 000 mg/kg si zi, o doza care a determinat, de asemenea, toxicitate parentala la masculii si femelele care au primit tratament. Nu au fost observate efecte asupra fertilitatii sau parametrilor spermei la doze de pana la 300 mg/kg si zi (la sobolanii masculi, ASC pentru fractiunea nelegata calculata la doza respectiva a evidentiat o expunere de 9 ori mai mare decat la om pentru doza de 200 mg). Nu au fost observate alterari ale functiei testiculare

corelate cu tratamentul la soarece sau sobolan carora li s-au administrat doze de pana la 600 sau 1 000 mg/kg si zi timp de 2 ani si nu au fost observate alterari ale functiei testiculare la cainii tratati cu avanafil timp de 9 luni, la expuneri de 110 ori fata de expunerea la om, la doza maxima recomandata la om (DMRO).

La femelele gestante de sobolan, nu a fost observata nicio dovada de teratogenicitate, embriotoxicitate sau fetotoxicitate la doze de pana la 300 mg/kg si zi (de aproximativ 15 ori mai mare decat DMRO pe baza mg/m2 comparativ cu un subiect de 60 de kg). La o doza de toxicitate materna de 1 000 mg/kg si zi (de aproximativ 49 de ori mai mare decat DMRO pe baza mg/m2), s-a observat scaderea greutatii corporale fetale, fara semne de teratogenitate. La femelele gestante de iepuri, nu s-a observat teratogenicitate, embriotoxicitate sau fetotoxicitate la doze de pana la 240 mg/kg si zi (de aproximativ 23 de ori mai mare decat DMRO pe baza mg/m2). In studiul la iepure, a fost observata toxicitate materna la 240 mg/kg si zi.

Intr-un studiu privind dezvoltarea pre- si postnatala la sobolan, puii au evidentiat scaderi de greutate corporala la o doza de 300 mg/kg si zi si mai mare (de aproximativ 15 ori mai mari decat DMRO pe baza mg/m2) si dezvoltare tardiva a aparatului reproducator la o doza de 600 mg/kg si zi (de aproximativ 29 de ori mai mare decat DMRO pe baza mg/m2).