Indicatii
Insuficienta cardiaca congestiva. Ciroza hepatica cu ascita si edeme. Ascita neoplazica.
Sindrom nefrotic.
Diagnosticul si tratamentul aldosteronismului primar.
Dozaj
Se recomanda administrarea Spironolactona Terapia 25 mg o data pe zi impreuna cu alimentele.
Doze
Adulti Insuficienta cardiaca congestiva cu edeme
Pentru tratamentul edemelor se recomanda administrarea unei doze initiale de spironolactona de 100 mg/zi, fie monodoza fie in doze divizate, dar acestea pot varia intre 25 si 200 mg/zi. Doza de mentinere trebuie stabilita individual.
Insuficienta cardiaca severa (clasa III-IV NYHA)
Pe baza studiului RALES (Randomized Aldactone Evaluation Study) (RALES: vezi, de asemenea, pct. 5.1), tratamentul cu spironolactona in combinatie cu terapia standard, trebuie initiat cu o doza de 25 mg o data pe zi daca potasemia ≤ 5 mEq/l si creatinina serica ≤ 2,5 mg/dl. La pacientii care tolereaza o doza de 25 mg spironolactona o data pe zi se poate creste doza la 50 mg o data pe zi in functie de necesitatile clinice. La pacientii care nu tolereaza doza de 25 mg spironolactona o data pe zi, se poate scadea doza la 25 mg spironolactona o data la doua zile.
Vezi pct. 4.4 pentru informatii privind monitorizarea potasiului si creatininei serice.
Ciroza hepatica cu ascita si edeme
Daca raportul urinar Na+/K+ este mai mare de 1, atunci se administreaza o doza de 100 mg/zi. Daca raportul este mai mic de 1, atunci se administreaza 200-400 mg/zi. Doza de intretinere trebuie stabilita individual.
Ascita neoplazica
Doza initiala uzuala este de 100-200 mg/zi. In cazuri severe, doza poate fi crescuta treptat pana la 400 mg/zi. Cand edemele sunt controlate, doza de intretinere trebuie stabilita individual.
Sindrom nefrotic
Doza uzuala este de 100-200 mg/zi. Nu s-a demonstrat ca spironolactona are un efect anti-inflamator sau ca influenteaza procesul patologic de baza. Utilizarea sa este recomandata doar cand glucocorticoizii singuri nu sunt suficient de eficace.
Diagnosticul si tratamentul hiperaldosteronismului primar
Spironolactona Terapia 25 mg poate fi folosit ca un test initial de diagnostic pentru obtinerea unei dovezi prezumptive de hiperaldosteronism primar la pacientii cu dieta normala.
Testul lung: Se administreaza o doza de 400 mg/zi spironolactona timp de 3-4 saptamani. Corectarea hipokalemiei si a hipertensiunii arteriale ofera o dovada prezumptiva pentru diagnosticul hiperaldosteronismului primar.
Testul scurt: Se administreaza o doza de 400 mg/zi spironolactona timp de 4 zile. Daca potasemia creste in timpul administrarii de Spironolactona 25 mg dar scade semnificativ la intreruperea administrarii ei, atunci trebuie luat in considerare un diagnostic prezumptiv de hiperaldosteronism primar.
Dupa ce a fost stabilit diagnosticul de hiperaldosteronism primar prin mai multe metode specifice, Spironolactona Terapia 25 mg poate fi administrata in doze de 100 mg – 400 mg pe zi in asteptarea operatiei. Pentru pacientii care nu se preteaza la tratamentul chirurgical, Spironolactona Terapia 25 mg poate fi administrata ca tratament de intretinere pe termen lung la cea mai mica doza eficace, determinata individual pentru fiecare pacient in parte.
Varstnici
Se recomanda initierea tratamentului cu cea mai mica doza si crestere treptata a dozelor pentru a atinge beneficiul maxim. Se impune precautie la pacientii cu afectare hepatica si renala severa deoarece metabolizarea si excretia spironolactonei pot fi alterate.
Copii
Doza initiala este de 3 mg spironolactona pe zi si kilogram corp, administrata fractionat. Doza trebuie ajustata in functie de toleranta si raspunsul terapeutic.
Contraindicatii
Spironolactona este contraindicata la pacientii cu:
Hipersensibilitate la spironolactona sau la oricare dintre excipientii enumerati la pct. 6.1. Insuficienta renala acuta, afectarea semnificativa a functiei renale, anurie.
Boala Addison.
Hiperkalemie.
Administrarea concomitenta de eplerenona sau alte diuretice care economisesc potasiu.
Spironolactona nu trebuie administrata impreuna cu alte diuretice care economisesc potasiu, iar suplimentele de potasiu nu trebuie administrate de rutina cu spironolactona deoarece se poate induce hiperkalemie.
Atentionari
Echilibrul hidroelectrolitic
Echilibrul hidroelectrolitic trebuie monitorizat periodic, in special la varstnici, la cei cu afectare renala
si hepatica semnificativa.
Hiperkalemia poate aparea la pacientii cu afectarea functiei renale sau ingestie excesiva de potasiu si poate determina aritmii cardiace ce pot fi letale. Daca apare hiperkalemia atunci administrarea de Spironolactona 25 mg trebuie intrerupta, si daca este necesar, se pot institui masuri pentru readucerea kaliemiei la valori normale (vezi pct. 4.3).
Acidoza metabolica hipercloremica reversibila, de obicei in asociere cu hiperkalemia, a fost raportata la unii pacienti cu ciroza hepatica decompensata, chiar si in prezenta unei functii renale normale.
Utilizarea medicamentelor cu un efect hiperkaliemic cunoscut concomitent cu spironolactona poate provoca hiperkaliemie severa.
Utilizarea concomitenta a spironolactonei cu alte diuretice care economisesc potasiu, inhibitori ECA, antiinflamatoare nesteroidiene, antagonisti ai angiotensinei II, blocanti de aldosteron, heparina, heparina cu greutate moleculara mica sau alte medicamente cunoscute ca determina hiperkaliemie, suplimente de potasiu, o dieta bogata ȋn potasiu sau inlocuitori de sare care contin potasiu, poate duce la hiperkaliemie severa.
Ureea
Au fost raportate cresteri reversibile ale ureei sanguine in asociere cu terapia cu spironolactona, in special in prezenta unei functii renale alterate.
Hiperkaliemia la pacientii cu insuficienta cardiaca severa
Hipekaliemia poate fi letala. Concentratia plasmatica a potasiului trebuie monitorizata si controlata atent la pacientii cu insuficienta cardiaca severa care primesc tratament cu spironolactona. Trebuie evitata utilizarea altor diuretice care economisesc potasiu. Trebuie evitata utilizarea suplimentelor de potasiu cu administrare orala la pacientii cu potasiu seric mai mare de 3,5 mEq/L. Se recomanda monitorizarea potasiului si a creatininei serice la o saptamana dupa initierea sau cresterea dozei de spironolactona, in fiecare luna in primele 3 luni de terapie, la fiecare 3 luni pentru un an de tratament, si apoi la fiecare 6 luni. Intrerupeti tratamentul daca potasiul seric mai mare de 5 mEq/L sau creatinina serica mai mare de 4 mg/dl (vezi pct. 4.2).
Atentionare pentru sportivi
Spironolactona poate pozitiva testele antidoping, de aceea Spironolactona Terapia 25 mg nu trebuie utilizat de sportivi.
Deoarece acest medicament contine lactoza, pacientii cu afectiuni ereditare rare de intoleranta la galactoza, deficit de lactaza (Lapp) sau sindrom de malabsorbtie la glucoza-galactoza nu trebuie sa utilizeze acest medicament.
Interactiuni
Utilizarea concomitenta de medicamente cunoscute ca determina hiperkaliemie cu spironolactona poate duce la hiperkaliemie severa.
In plus fata de alte medicamente cu un efect hiperkaliemic cunoscut, utilizarea trimetoprimului/sulfametoxazolului (co-trimoxazol) concomitent cu spironolactona poate duce la hiperkaliemie semnificativa din punct de vedere clinic.
S-a raportat ca spironolactona creste concentratia serica a digoxinei si ca interfera cu anumite determinari ale digoxinei serice. La pacientii carora li se administreaza digoxina si spironolactona, raspunsul terapeutic la digoxina trebuie monitorizat prin alte mijloace decat concentratia serica, in afara de cazul cand metoda respectiva nu este afectata de terapia cu spironolactona. Daca este necesara ajustarea dozei de digoxina, pacientii trebuie atent monitorizati in ceea ce priveste cresterea sau reducerea efectului digoxinei.
Spironolactona poate creste efectul medicamentelor antihipertensive si poate fi necesara reducerea dozelor pentru acest tip de medicamente atunci cand spironolactona este asociata cu acestea. Din moment ce inhibitorii enzimei de conversie ai angiotensinei scad productia de aldosteron, nu trebuie sa fie folositi de rutina impreuna cu spironolactona, in special la pacientii cu afectare renala marcata.
Trebuie evitata utilizarea simultana cu carbenoxolona deoarece aceasta poate determina retentie de sodiu, cu scaderea efectului spironolactonei.
Antiinflamatoarele nesteroidiene cum sunt acidul acetilsalicilic, indometacin si acidul mefenamic pot atenua efectul natriuretic al diureticelor prin inhibarea sintezei intrarenale de prostaglandine si s-a dovedit ca pot atenua efectul diuretic al spironolactonei.
Spironolactona reduce raspunsul vascular la noradrenalina. Se impune prudenta in tratamentul pacientilor supusi anesteziei generale sau locale in timp ce se afla sub tratament cu spironolactona.
La probele fluorimetrice, spironolactona poate interfera cu estimarea altor compusi cu caracteristici similare de fluorescenta.
S-a dovedit ca spironolactona creste timpul de injumatatire al digoxinei. Spironolactona creste metabolismul antipirinei.
Spironolactona poate interfera cu metoda de determinare plasmatica a digoxinei.
Sarcina
Sarcina
Spironolactona sau metabolitii sai pot traversa bariera placentara. In timpul tratamentului cu spironolactona, s-a observat feminizarea fetusilor de sex masculin la sobolan. Spironolactona trebuie utilizata la gravide doar daca beneficiul potential depaseste riscurile posibile pentru mama si fat.
Alaptarea
S-au detectat in laptele matern metaboliti ai spironolactonei. Daca utilizarea spironolactonei este considerata esentiala, atunci se va recurge la metode alternative de hranire a sugarului.
Condus auto
Unii pacienti au raportat somnolenta si ameteli. Este recomandata precautie la cei care conduc sau manevreaza utilaje pana ce a fost determinat raspunsul la tratamentul initial.
Reactii adverse
Urmatoarele reactii adverse au fost raportate in cazul terapiei cu spironolactona:
Tumori benigne, maligne si nespecificate (incluzand chisturi si polipi)
Tumora mamara benigna
Tulburari hematologice si limfatice
Leucopenie (incluzand agranulocitoza), trombocitopenie.
Tulburari metabolice si de nutritie
Tulburari electrolitice, hiperkalemie.
Tulburari psihice
Confuzie, modificari ale libidoului.
Tulburari ale sistemului nervos
Ameteli, somnolenta, cefalee, ataxie.
Tulburari gastrointestinale
Tulburari gastrointestinale, greata.
Tulburari hepatobiliare
Afectarea functiei hepatice.
Afectiuni cutanate si ale tesutului subcutanat
Sindromul Stevens-Johnson (SSJ), necroliza epidermica toxica (TEN), eruptie cutanata medicamentoasa cu eozinofilie si simptome sistemice (DRESS), alopecie, hipertricoza, prurit, eruptii cutanate, urticarie.
Cu frecventa necunoscuta: Pemfigoid.
Tulburari musculo-scheletice si ale tesutului conjunctiv
Crampe musculare.
Tulburari renale si ale cailor urinare
Insuficienta renala acuta.
Tulburari ale aparatului genital si ale sanului
In timpul terapiei cu spironolactona poate aparea ginecomastie. Aparitia acesteia este in legatura cu doza si durata tratamentului, fiind in mod normal reversibila la intreruperea administrarii medicamentului. In cazuri rare, ginecomastia poate persista.
Tulburari menstruale, mastodinie.
A fost raportata impotenta. Aceasta este, de obicei, reversibila la intreruperea spironolactonei.
Tulburari generale si la nivelul locului de administrare
Stare generala de rau.
In asociere cu tratamentul cu spironolactona au mai fost raportate rar, modificari vocale sub forma de raguseala si (la femei) ingrosarea vocii sau (la barbati) scadere in tonalitate. La unii pacienti aceste modificari vocale persista chiar si dupa ce Spironolactona Terapia 25 mg a fost intrerupta.
Raportarea reactiilor adverse suspectate
Raportarea reactiilor adverse suspectate dupa autorizarea medicamentului este importanta. Acest lucru permite monitorizarea continua a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesionistii din domeniul sanatatii sunt rugati sa raporteze orice reactie adversa suspectata prin intermediul sistemului national de raportare, ale carui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agentiei Nationale a Medicamentului si a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.
Supradozaj
Simptomele supradozajului sunt: somnolenta, confuzie, greturi, varsaturi, ameteli sau diaree. Pot fi induse hiponatriemie sau hiperpotasemie, dar aparitia acestor efecte este putin probabil sa fie asociata cu supradozarea acuta. Hiperkalemia se poate manifesta prin: parestezii, slabiciune, paralizie flasca sau spasme musculare, si poate fi greu de diferentiat clinic de hipokalemie. Modificarile electrocardiogramei sunt primele semne specifice ale dezechilibrului potasic. Nu se cunoaste antidotul specific. Este de asteptat o imbunatatire a starii generale dupa intreruperea administrarii
medicamentului. Pot fi necesare masuri generale de sustinere incluzand echilibrarea hidroelectrolitica. Pentru hiperkalemie se va reduce ingestia de potasiu, se vor administra diuretice care elimina potasiul, glucoza intravenos in asociere cu insulina, sau rasini schimbatoare de ioni administrate oral.
Proprietati farmacologice
Proprietati farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutica: medicamente care economisesc potasiu; antagonisti ai aldosteronului, codul ATC: C03DA01.
Spironolactona este un antagonist competitiv al receptorilor pentru aldosteron. Locul de actiune al acesteia se afla la nivelul tubului contort distal renal, unde favorizeaza eliminarea sodiului prin urina si retinerea potasiului in organism. Efectul este conditionat de prezenta aldosteronului, iar intensitatea depinde de concentratia hormonului. Cresterea diurezei este lenta si durabila. Raspunsul terapeutic se instaleaza in decurs de 3-4 zile de tratament si se mentine 2-3 zile dupa intreruperea acestuia.
Mecanism de actiune
Spironolactona actioneaza la nivelul celulelor epiteliale de la nivelul portiunii terminale a tubului contort distal si la nivelul sistemului colector din corticala rinichiului. Actiunea este de tip competitiv la nivelul receptorilor citoplasmatici specifici ai aldosteronului si altor mineralocorticoizi. Consecutiv, este impiedicata sinteza unor proteine importante pentru functionarea canalelor si pompelor membranare ale sodiului. In consecinta, influxul ionilor de sodiu din urina in celulele tubulare este redus si, secundar, scade secretia ionilor de potasiu si hidrogen in lumenul tubular. Este posibila si o interventie de tip metabolic, constand in inhibarea formarii de metaboliti activi ai aldosteronului, ca urmare a inhibarii 5-alfa reductazei; acest fenomen nu este probabil relevant, in conditii clinice.
Insuficienta cardiaca severa
Studiul randomizat de evaluare a spironolactonei (RALES - Randomized Aldactone Evaluation Study) a fost un studiu multinational, dublu-orb, la 1663 de pacienti cu o fractie de ejectie de ≤ 35%, cu antecedente de 6 luni de insuficienta cardiaca NYHA clasa IV si cu insuficienta cardiaca clasa a III- IV la momentul randomizarii. Toti pacientii au primit tratament cu un diuretic de ansa, 97% au primit tratament cu un inhibitor ECA si 78% au primit tratament cu digoxin (la momentul realizarii acestui studiu, beta-blocantele nu au fost utilizate pe scara larga in tratamentul insuficientei cardiace si doar 15% au fost tratati cu un beta-blocant). Pacientii cu o valoare initiala a creatininemiei mai mare de 2,5 mg/dl sau cu o crestere recenta de 25% sau cu o valoare initiala a potasiului mai mare de 5,0 mEq/L au fost exclusi. Pacientii au fost randomizati 1:1 cu spironolactona 25 mg oral o data pe zi sau cu placebo. La pacientii care au tolerat 25 mg o data pe zi s-a crescut doza la 50 mg o data pe zi, indicata din punct de vedere clinic. La pacientii care nu au tolerat 25 mg o data pe zi, doza lor a fost redusa la 25 mg la fiecare doua zile. Obiectivul primar pentru RALES a fost timpul pana la mortalitatea determinata de toate cauzele. RALES a fost reziliat mai devreme, dupa o medie de urmarire de 24 de luni, din cauza mortalitatii semnificative detectate de o analiza intermediara planificata. Spironolactona a redus riscul de deces cu 30% comparativ cu placebo (sub 0.001). Incidenta hiperkaliemiei grave a fost scazuta in ambele grupuri de pacienti.
Proprietati farmacocinetice
Spironolactona se absoarbe bine pe cale orala si este in principal metabolizata in metabolitii sai activi - metaboliti care contin sulf (80%) si partial in canrenona (20%). Desi timpul de injumatatire plasmatic al spironolactonei este scurt (1,3 ore), timpul de injumatatire al metabolitilor activi este mai lung (intre 2,8 si 11,2 ore). Eliminarea metabolitilor se face in principal pe cale urinara si secundar prin excretie biliara in fecale.
Dupa administrarea "a jeun" de 100 mg spironolactona zilnic timp de 15 zile la voluntari sanatosi, timpul pana la atingerea concentratiei plasmatice maxime (tmax), concentratia plasmatica maxima (Cmax) si timpul de injumatatire (t1/2) pentru spironolactona este de 2,6 ore, 80ng/ml si aproximativ 1,4 ore. Pentru 7-alpha-(tiometil) spironolactona si metabolitul canrenona, tmax a fost de 3,2 ore respectiv 4,3 ore, Cmax a fost de 391 ng/ml si respectiv 181 ng/ml, iar t1/2 a fost de 13,8 ore si respectiv 16,5 ore.
Efectul renal dupa o singura doza de spironolactona este maxim la 7 ore dupa administrare, iar efectul persista cel putin 24 ore.
Date preclinice de siguranta
Carcinogenicitate: s-a demonstrat ca spironolactona produce tumori la sobolani atunci cand a fost administrata in doze mari timp indelungat. Nu se cunoaste semnificatia clinica a acestor descoperiri. Totusi, utilizarea pe termen lung a spironolactonei la pacientii tineri trebuie atent considerata avand in vedere beneficiile si riscul potential. Spironolactona sau metabolitii sai pot traversa bariera placentara. Sub tratamentul cu spironolactona, s-a observat feminizarea fetusilor de sex masculin la sobolan. Spironolactona trebuie folosita la femeile insarcinate doar daca beneficiul potential depaseste riscurile posibile pentru mama si fat.