Sprycel 20mg, 60 comprimate filmate, Bristol-Myers Squibb

Indicații
SPRYCEL este indicat pentru tratamentul pacientilor adulti:

• nou diagnosticati cu leucemie mieloida cronica (LMC) in faza cronica cu cromozom Philadelphia pozitiv (Ph+).
• cu LMC in faza cronica, accelerata sau blastica cu rezistenta sau intoleranta la terapii anterioare, inclusiv la imatinib.
• cu leucemie acuta limfoblastica (LAL) cu Ph+ si LMC in faza blastica limfoida cu rezistenta sau intoleranta la terapii anterioare.
• SPRYCEL este indicat pentru tratamentul copiilor si adolescentilor:
• nou diagnosticati cu LMC Ph+ in faza cronica (LMC Ph+-FC) sau cu LMC Ph+-FC cu rezistenta sau intoleranta la terapii anterioare, inclusiv la imatinib.
• nou diagnosticati cu LAL Ph+ in asociere cu chimioterapie.

 
Dozaj
Terapia trebuie initiata de catre un medic cu experienta in diagnosticul si tratamentul pacientilor cu leucemie.

Doze

Pacienti adulti

Doza initiala recomandata pentru LMC in faza cronica este de 100 mg dasatinib o data pe zi.

Doza initiala recomandata pentru LMC in faza accelerata, blastica de tip mieloid sau limfoid (faza avansata) sau LAL Ph+ este de 140 mg o data pe zi (vezi pct. 4.4).

Copii si adolescenti (LMC Ph+-FC si LAL Ph+)

Dozele pentru copii si adolescenti se bazeaza pe greutatea corporala (vezi Tabelul 1). Dasatinib se administreaza pe cale orala o data pe zi fie sub forma de SPRYCEL comprimate filmate, fie sub forma de SPRYCEL pulbere pentru suspensie orala (vezi Rezumatul caracteristicilor produsului pentru SPRYCEL pulbere pentru suspensie orala). Doza trebuie recalculata la fiecare 3 luni pe baza modificarilor greutatii corporale, sau mai des daca este necesar. Administrarea sub forma de comprimate nu este recomandata pentru pacienti cu greutate corporala mai mica de 10 kg; la acesti pacienti trebuie utilizata pulberea pentru suspensie orala. Cresterea sau scaderea dozei este recomandata pe baza raspunsului pacientului la tratament si a tolerabilitatii. Nu exista nici un fel de experienta privind tratamentul cu SPRYCEL la copii cu varsta sub 1 an.

SPRYCEL comprimate filmate si SPRYCEL pulbere pentru suspensie orala nu sunt bioechivalente. Pacientii care pot inghiti comprimate si care doresc sa treaca de la SPRYCEL pulbere pentru suspensie orala la SPRYCEL comprimate sau pacientii care nu pot inghiti comprimate si care doresc sa treaca de la comprimate la suspensia orala, pot face acest lucru, cu conditia sa fie respectate recomandarile privind dozele adecvate pentru forma farmaceutica respectiva.

Dozele initiale zilnice recomandate de SPRYCEL comprimate la copii si adolescenti sunt prezentate in Tabelul 1.

Tabelul 1: Dozele de SPRYCEL comprimate pentru copii si adolescenti cu LMC Ph+-FC sau LAL Ph+ Greutate corporala (kg)a Doza zilnica mg)

10 pana la mai putin de 20 kg 40 mg

20 pana la mai putin de 30 kg 60 mg

30 pana la mai putin de 45 kg 70 mg cel putin 45 kg 100 mg

a Administrarea sub forma de comprimate nu este recomandata pentru pacientii cu greutate corporala mai mica de 10 kg; la acesti pacienti trebuie utilizata pulberea pentru suspensie orala.

Durata tratamentului

In studiile clinice, tratamentul cu SPRYCEL la adulti cu LMC Ph+-FC, cu LMC in faza accelerata, in faza blastica mieloida sau limfoida (faza avansata) sau cu LAL Ph+ si la copii si adolescenti cu LMC Ph+-FC s-a continuat pana la progresia bolii sau pana cand pacientul nu l-a mai tolerat. Efectul opririi tratamentului asupra rezultatelor clinice pe termen lung dupa obtinerea unui raspuns citogenetic sau molecular (incluzand raspuns citogenetic complet [RCyC], raspuns molecular major [RMM] si RM4.5) nu a fost investigat.

In studiile clinice, tratamentul cu SPRYCEL la copii si adolescenti cu LAL Ph+ a fost administrat in mod continuu, adaugat la blocuri succesive de chimioterapie de baza, pe o durata maxima de doi ani. La pacientii care primesc un transplant ulterior de celule stem, SPRYCEL poate fi administrat pentru un alt an post-transplant.

Pentru a realiza doza recomandata, SPRYCEL este disponibil in concentratii de 20 mg, 50 mg, 70 mg, 80 mg, 100 mg si 140 mg comprimate filmate si pulbere pentru suspensie orala (10 mg/ml suspensie in urma reconstituirii). Cresterea sau scaderea dozei este recomandata pe baza raspunsului pacientului la tratament si a tolerabilitatii.

Cresterea dozei

In studiile clinice la pacienti adulti cu LMC si LAL Ph+, a fost permisa cresterea dozei la 140 mg o data pe zi (LMC in faza cronica) sau 180 mg o data pe zi (LMC in faza avansata sau LAL Ph+) pentru pacientii care nu au obtinut un raspuns hematologic sau citogenetic la doza initiala recomandata.

Urmatoarele cresteri ale dozei, prezentate in Tabelul 2, sunt recomandate la copii si adolescenti cu LMC Ph+-FC care nu obtin un raspuns hematologic, citogenetic si molecular la momentele de referinta recomandate, conform recomandarilor de tratament actuale, si care tolereaza tratamentul.

Tabelul 2: Cresterea dozei pentru copii si adolescenti cu LMC Ph+ FC Doza (doza maxima pe zi) Doza initiala Crestere Comprimate 40 mg 50 mg

60 mg 70 mg

70 mg 90 mg

100 mg 120 mg

Cresterea dozei nu este recomandata pentru pacientii copii si adolescenti cu LAL Ph+, deoarece la acesti pacienti SPRYCEL se administreaza in asociere cu chimioterapie.

Ajustarea dozei pentru reactii adverse Mielosupresie

In studiile clinice, mielosupresia a fost gestionata prin intreruperea dozei, reducerea dozei sau oprirea tratamentului de studiu. La nevoie, s-au folosit transfuzia de masa trombocitara sau transfuzia de masa eritrocitara. S-a folosit factorul de crestere hematopoetic la pacientii cu mielosupresie rezistenta.

Recomandarile de modificare a dozei la adulti sunt rezumate in Tabelul 3 si la copii si adolescenti cu LMC Ph+-FC in Tabelul 4. Recomandarile pentru pacientii copii si adolescenti cu LAL Ph+ tratati in asociere cu chimioterapie se gasesc intr-un paragraf separat care urmeaza tabelelor.

Tabelul 3: Ajustarea dozei pentru neutropenie si trombocitopenie la adulti

1.Daca citopenia nu este legata de leucemie, se opreste tratamentul pana cand NAN este mai mare sau egal cu 1,0 x 109/l si plachetele

2.Daca citopenia revine, se repeta pasul 1 si se reia tratamentul la doza redusa de 100 mg o data pe zi (al doilea episod) sau 80 mg o data pe zi (al treilea episod).

NAN: numar absolut de neutrofile

Tabelul 4: Ajustarea dozei pentru neutropenie si trombocitopenie la copii si adolescenti cu LMC Ph+ -FC

NAN: numar absolut de neutrofile

*nu este disponibila doza inferioara sub forma de comprimat

La copiii si adolescentii cu LMC Ph+-FC, daca reapare neutropenia sau trombocitopenia de grad mai mare sau egal cu 3 pe durata raspunsului hematologic complet (RHC), tratamentul cu SPRYCEL trebuie intrerupt, putand fi reluat ulterior la doza redusa. Reducerile temporare ale dozelor pentru gradele intermediare de severitate ale citopeniei si de raspuns hematologic se vor realiza in functie de necesitate.

Pentru pacientii copii si adolescenti cu LAL Ph+, nu se recomanda modificarea dozei in cazurile de toxicitate hematologica de gradul 1 pana la 4. Daca neutropenia si/sau trombocitopenia duc la intarzierea urmatorului bloc de tratament cu mai mult de 14 zile, SPRYCEL trebuie intrerupt si reluat la acelasi nivel de doza odata cu inceperea urmatorului bloc de tratament. Daca neutropenia si/sau trombocitopenia persista si urmatorul bloc de tratament este intarziat inca 7 zile, trebuie efectuata o evaluare a maduvei osoase pentru a evalua celularitatea si procentul de blasti. Daca celularitatea maduvei este 500/μl (0,5 x 109/l), moment in care tratamentul poate fi reluat la doza completa. Daca celularitatea maduvei este mai mare de10%, reluarea tratamentului cu SPRYCEL poate fi luata in considerare.

Reactii adverse non-hematologice

In cazul in care se produce o reactie adversa non-hematologica moderata, de grad 2, la tratamentul cu dasatinib, tratamentul trebuie intrerupt pana la rezolvarea reactiei adverse sau revenirea la momentul initial. Trebuie reluat tratamentul cu aceeasi doza in cazul in care aceasta este prima aparitie a reactiei adverse si doza trebuie redusa in cazul in care este o reactie adversa recurenta. Daca se produc reactii adverse non-hematologice severe, de grad 3 sau 4, la dasatinib, tratamentul trebuie intrerupt pana cand reactia adversa este rezolvata. Apoi, tratamentul poate fi reluat conform necesitatilor la o doza redusa in functie de severitatea initiala a reactiei adverse. La pacientii cu LMC in faza cronica tratati cu

100 mg o data pe zi, se recomanda reducerea dozei la 80 mg o data pe zi si, daca este necesar, reducerea ulterioara de la 80 mg o data pe zi la 50 mg o data pe zi. La pacientii cu LMC in faza avansata sau LAL Ph+ tratati cu 140 mg o data pe zi, se recomanda reducerea dozei la 100 mg o data pe zi si, daca este necesara, reducerea ulterioara a dozei de la 100 mg o data pe zi la 50 mg o data pe zi. La copiii si adolescentii cu LMC-FC care prezinta reactii adverse non-hematologice trebuie respectate recomandarile privind reducerea dozelor descrise mai sus. La copiii si adolescentii cu LAL Ph+ care prezinta reactii adverse non-hematologice, daca este necesar, trebuie urmat un nivel de reducere a dozei, in conformitate cu recomandarile privind reducerea dozelor pentru reactiile adverse hematologice descrise mai sus.

Revarsat pleural

In cazul in care se diagnosticheaza revarsatul pleural, tratamentul cu dasatinib trebuie intrerupt pana cand pacientul este examinat, devine asimptomatic sau revine la momentul initial. In cazul in care episodul nu se amelioreaza in aproximativ o saptamana, tratamentul cu diuretice sau corticosteroizi sau terapia concomitenta cu acestea trebuie luate in considerare (vezi pct. 4.4 si 4.8). Dupa rezolvarea primului episod, se poate relua tratamentul cu aceeasi doza de dasatinib. Dupa rezolvarea unui episod ulterior, trebuie reintrodus tratamentul cu dasatinib la primul nivel de reducere a dozei. Dupa rezolvarea unui episod sever (grad 3 sau 4), tratamentul poate fi reluat conform necesitatilor in doza redusa in functie de severitatea initiala a reactiei adverse.

Reducerea dozei pentru utilizarea concomitenta a inhibitorilor puternici ai CYP3A4

Utilizarea concomitenta a inhibitorilor puternici ai CYP3A4 si a sucului de grepfrut cu SPRYCEL trebuie evitata (vezi pct. 4.5). Daca este posibil, ar trebui sa se aleaga un medicament concomitent alternativ fara sau cu un potential minim de inhibare a enzimei. Daca SPRYCEL trebuie administrat cu un inhibitor puternic al CYP3A4, luati in considerare o reducere a dozei la:

• 40 mg pe zi pentru pacientii carora li se administreaza un comprimat de SPRYCEL 140 mg zilnic.
• 20 mg pe zi pentru pacientii carora li se administreaza un comprimat de SPRYCEL 100 mg zilnic.
• 20 mg pe zi pentru pacientii carora li se administreaza un comprimat de SPRYCEL 70 mg zilnic.

Pentru pacientii care utilizeaza SPRYCEL 60 mg sau 40 mg zilnic, luati in considerare intreruperea dozei de SPRYCEL pana cand tratamentul cu inhibitorul CYP3A4 este intrerupt, sau trecerea la o doza mai mica cu formula de pulbere pentru suspensie orala (vezi Rezumatul caracteristicilor produsului pentru SPRYCEL pulbere pentru suspensie orala). Permiteti o perioada de eliminare de aproximativ 1 saptamana dupa ce inhibitorul a fost intrerupt inainte de a relua SPRYCEL.

Aceste doze reduse de SPRYCEL sunt prevazute sa ajusteze aria de sub curba (ASC) la intervalul observat fara inhibitori ai CYP3A4; cu toate acestea, datele clinice nu sunt disponibile cu aceste ajustari ale dozei la pacientii care primesc inhibitori puternici ai CYP3A4. Daca SPRYCEL nu este tolerat dupa reducerea dozei, fie intrerupeti inhibitorul puternic al CYP3A4 sau intrerupeti SPRYCEL pana cand tratamentul cu inhibitor este intrerupt. Permiteti o perioada de eliminare de aproximativ 1 saptamana dupa ce inhibitorul a fost intrerupt inainte ca doza de SPRYCEL sa fie crescuta.

Grupe speciale de pacienti

Varstnici

Nu au fost observate la acesti pacienti diferente farmacocinetice relevante clinic legate de varsta. La varstnici, nu este necesara recomandarea specifica a dozei.

Insuficienta hepatica

Pacientii cu insuficienta hepatica usoara, moderata sau severa pot primi doza initiala recomandata. Cu toate acestea, SPRYCEL trebuie folosit cu precautie la pacientii cu insuficienta hepatica (vezi

pct. 5.2).

Insuficienta renala

Nu s-au facut studii clinice cu SPRYCEL la pacienti cu disfunctie renala (studiul care a inrolat pacienti nou diagnosticati cu LMC in faza cronica a exclus pacientii cu valori ale creatininei serice

• 3 ori limita superioara a valorilor normale, iar studiile la pacienti cu LMC in faza cronica cu rezistenta sau intoleranta la terapia anterioara cu imatinib au exclus pacientii cu concentratia creatininei serice mai mare de 1,5 ori limita superioara a valorilor normale). Pentru ca eliminarea renala a dasatinib si a compusilor sai metabolici este mai mica de 4%, nu se asteapta o scadere a eliminarii totale din organism la pacientii cu insuficienta renala.

Mod de administrare

SPRYCEL trebuie administrat oral.

Pentru a mentine acelasi nivel al dozelor si a reduce la minim riscul expunerii cutanate, comprimatele filmate nu trebuie sfaramate, taiate sau mestecate; ele trebuie inghitite intregi. Comprimatele filmate nu trebuie dizolvate, deoarece expunerea la medicament a pacientilor care administreaza un comprimat dizolvat este mai mica decat expunerea celor care inghit comprimatul intreg. De asemenea, este disponibil SPRYCEL pulbere pentru suspensie orala pentru copii si adolescenti cu LMC Ph+-FC si LAL Ph+ si pacientii adulti cu LMC-FC care nu pot inghiti comprimate.

SPRYCEL poate fi administrat cu sau fara alimente si trebuie administrat constant dimineata sau seara (vezi pct. 5.2). SPRYCEL nu trebuie administrat cu grepfrut sau suc de grepfrut (vezi pct. 4.5).

Contraindicatii

Hipersensibilitate la substanta activa sau la oricare dintre excipientii enumerati la pct. 6.1.

Atentionari

Interactiuni relevante clinic

Dasatinib este un substrat si un inhibitor al citocromului P450 (CYP3A4). Asadar, exista potential de interactiune cu alte medicamente administrate concomitent si care sunt metabolizate in principal prin CYP3A4 sau moduleaza activitatea acestuia (vezi pct. 4.5).

Utilizarea concomitenta a dasatinib si a medicamentelor sau substantelor ce inhiba puternic CYP3A4 (de ex. ketoconazol, itraconazol, eritromicina, claritromicina, ritonavir, telitromicina, suc de grepfrut) poate creste expunerea la dasatinib. Asadar, la pacientii tratati cu dasatinib, administrarea concomitenta a unui inhibitor puternic de CYP3A4 nu este recomandata (vezi pct. 4.5).

Utilizarea concomitenta a dasatinib si a medicamentelor care induc CYP3A4 (de exemplu dexametazona, fenitoina, carbamazepina, rifampicina, fenobarbital sau preparatele din plante medicinale ce contin Hypericum perforatum, cunoscuta si ca sunatoare) pot reduce substantial expunerea la dasatinib, cu potential de crestere a riscului de esec terapeutic. Asadar, la pacientii tratati cu dasatinib trebuie selectata administrarea concomitenta de medicamente alternative cu potential mai mic de inducere a CYP3A4 (vezi pct. 4.5).

Utilizarea concomitenta a dasatinib si a unui substrat CYP3A4 poate creste expunerea la substratul CYP3A4. Asadar, sunt necesare precautii cand dasatinib este administrat concomitent cu substraturi de CYP3A4 cu indice terapeutic ingust, cum ar fi astemizol, terfenadina, cisaprida, pimozida, quinidina, bepridil sau alcaloizi din ergot (ergotamina, dihidroergotamina) (vezi pct. 4.5).

Utilizarea concomitenta a dasatinib si a unui antagonist histaminergic-2 (H2) (de exemplu famotidina), a inhibitorilor pompei de protoni (de exemplu omeprazol) sau a hidroxidului de aluminiu/hidroxidului de magneziu poate reduce expunerea la dasatinib. Astfel, antagonistii H2 si inhibitorii pompei de protoni nu sunt recomandati, iar preparatele cu hidroxid de aluminiu/hidroxid de magneziu trebuie administrate cu cel putin 2 ore inainte sau 2 ore dupa administrarea de dasatinib (vezi pct. 4.5).

Grupe speciale de pacienti

Pe baza rezultatelor unui studiu de farmacocinetica cu doza unica, pacientii cu insuficienta hepatica usoara, moderata sau severa pot primi doza initiala recomandata (vezi pct. 5.2). Datorita limitarilor acestui studiu, se recomanda precautie in administrarea dasatinib la pacientii cu insuficienta hepatica.

Reactii adverse importante

Mielosupresie

Tratamentul cu dasatinib este asociat cu anemie, neutropenie si trombocitopenie. Aparitia acestora este mai precoce si mai frecventa la pacientii cu LMC in faza avansata sau cu LAL Ph+ decat la cei cu LMC in faza cronica. La pacientii adulti cu LMC in faza avansata sau cu LAL Ph+, tratati cu dasatinib in monoterapie, se vor face analize hematologice complete (HLG) saptamanal in primele doua luni si apoi lunar, sau dupa indicatii clinice. La pacientii adulti si copii si adolescenti cu LMC in faza cronica, se vor face analize hematologice complete la fiecare 2 saptamani timp de 12 saptamani, apoi la fiecare 3 luni sau in functie de starea clinica. La pacientii copii si adolescenti cu LAL Ph+ tratati cu dasatinib

in asociere cu chimioterapie, trebuie efectuata HLG inainte de inceperea fiecarui bloc de chimioterapie si dupa cum este indicat clinic. In timpul blocurilor de chimioterapie de consolidare, HLG trebuie sa fie efectuata la fiecare 2 zile pana la recuperare (vezi pct. 4.2 si 4.8). Mielosupresia este in general reversibila si gestionata, de obicei, prin intreruperea temporara a administrarii de dasatinib sau prin reducerea dozei.

Hemoragii

Dintre pacientii cu LMC in faza cronica (n=548), 5 pacienti (1%) tratati cu dasatinib au prezentat hemoragii de grad 3 sau 4. In studiile clinice la pacienti cu LMC in faza avansata tratati cu doza recomandata de SPRYCEL (n=304), la 1% din pacienti s-au produs hemoragii severe la nivelul sistemului nervos central (SNC). Un caz a fost letal si a fost asociat cu trombocitopenie de grad 4 conform criteriilor de toxicitate comune (CTC). Hemoragii gastro-intestinale de grad 3 sau 4 s-au produs la 6% din pacientii cu LMC in faza avansata si au necesitat in general intreruperea tratamentului si transfuzii. Alte hemoragii de grad 3 sau 4 s-au produs la 2% din pacientii cu LMC in faza avansata. Majoritatea reactiilor adverse legate de sangerari la acesti pacienti au fost de obicei asociate cu trombocitopenia de grad 3 sau 4 (vezi pct. 4.8). In plus, testarea trombocitelor in vitro si in vivo sugereaza faptul ca tratamentul cu SPRYCEL afecteaza reversibil activarea trombocitelor.

Este necesara precautie daca pacientii trebuie sa ia medicamente care inhiba functia trombocitelor sau anticoagulante.

Retentia de fluide

Dasatinib este asociat cu retentia de fluide. In studiul clinic de faza III la pacienti nou diagnosticati cu LMC in faza cronica, retentia de fluide de grad 3 sau 4 a fost raportata la 13 pacienti (5%) in grupul de tratament cu dasatinib si la 2 pacienti (1%) in cel tratat cu imatinib dupa o perioada de urmarire de minim 60 luni (vezi pct. 4.8). La totii pacientii cu LMC in faza cronica tratati cu SPRYCEL, retentia de fluide severa a aparut la 32 de pacienti (6%) tratati cu SPRYCEL in doza recomandata (n=548). In studiile clinice la pacienti cu LMC in faza avansata sau LAL Ph+ tratati cu SPRYCEL in doza recomandata (n=304), retentia de fluide de grad 3 sau 4 a fost raportata la 8% din pacienti, incluzand revarsate pleurale sau pericardice de grad 3 sau 4 raportate la 7% si, respectiv, 1% din pacienti. La acesti pacienti, edemul pulmonar de grad 3 sau 4 si hipertensiunea arteriala pulmonara au fost raportate fiecare la 1% din pacienti.

Pacientii care dezvolta simptome ce sugereaza revarsat pleural, cum ar fi dispneea sau tusea seaca trebuie evaluati prin radiografie pulmonara. Revarsatul pleural de grad 3 sau 4 poate necesita toracocenteza si terapie cu oxigen. Cazurile de reactii adverse de retentie de fluide au fost de obicei gestionate cu masuri suportive ce includ diureticele si scurte tratamente cu steroizi (vezi pct. 4.2 si 4.8). Pacientii in varsta de 65 de ani si peste, au o probabilitate mai mare decat cei tineri de a prezenta revarsat pleural, dispnee, tuse, revarsat pericardic si insuficienta cardiaca congestiva si trebuie monitorizati riguros. De asemenea, au fost raportate cazuri de chilotorax la pacienti care prezentau revarsat pleural (vezi pct. 4.8).

Hipertensiunea arteriala pulmonara (HTAP)

HTAP (hipertensiune arteriala pulmonara precapilara confirmata prin cateterizarea inimii drepte) a fost diagnosticata in asociere cu tratamentul cu medicamentul dasatinib (vezi pct. 4.8). In aceste cazuri, HTAP a fost diagnosticata dupa initierea tratamentului cu medicamentul dasatinib, inclusiv dupa mai mult de un an de tratament.

Inainte de initierea tratamentului cu dasatinib, pacientii trebuie sa fie evaluati in vederea detectarii unor semne si simptome ale unei afectiuni cardiopulmonare subiacente. Odata cu initierea tratamentului, o ecografie cardiaca trebuie efectuata fiecarui pacient care prezinta simptome de afectiune cardiaca si trebuie avuta in vedere la pacientii cu factori de risc pentru afectiune cardiaca sau pulmonara. Pacientii care prezinta dispnee si fatigabilitate dupa initierea tratamentului trebuie sa fie evaluati pentru etiologiile frecvente, incluzand revarsatul pleural, edemul pulmonar, anemia sau infiltratul pulmonar. In conformitate cu recomandarile privind conduita terapeutica in cazul reactiilor adverse non-hematologice (vezi pct. 4.2), doza administrata de dasatinib trebuie redusa sau tratamentul trebuie intrerupt pe durata acestei evaluari. Diagnosticul de HTAP trebuie avut in vedere

in cazul in care nu are loc nicio ameliorare odata cu reducerea dozei sau intreruperea tratamentului sau nu se stabileste o alta etiologie. Abordarea diagnosticului trebuie sa urmeze ghidurile standard de practica. Tratamentul cu medicamentul dasatinib trebuie oprit definitiv in situatia in care afectiunea HTAP este confirmata medical. Urmarirea trebuie sa urmeze ghidurile standard de practica. La unii pacienti cu HTAP a fost observata o ameliorare a parametrilor clinici si hemodinamici dupa oprirea administrarii medicamentului dasatinib.

Prelungirea intervalului QT

Datele obtinute in vitro sugereaza ca dasatinib are potentialul de a prelungi repolarizarea cardiaca ventriculara (Intervalul QT) (vezi pct. 5.3). La 258 pacienti tratati cu dasatinib si 258 pacienti tratati cu imatinib, cu o perioada de urmarire de minim 60 luni, inrolati in studiul de faza III la pacienti nou diagnosticati cu LMC in faza cronica, 1 pacient (mai putin de 1%) din fiecare grup a prezentat prelungirea intervalului QTc raportata ca reactie adversa. Modificarile mediane ale QTcF fata de valorile de la momentul initial au fost 3,0 msec la pacientii tratati cu dasatinib comparativ cu 8,2 msec la pacientii tratati cu imatinib. Un pacient (mai putin de 1%) din fiecare grup a prezentat QTcF mai mare de 500 msec. La 865 pacienti cu leucemie tratati cu dasatinib in studiile clinice de faza II, modificarile medii fata de valorile initiale ale intervalului QTc folosind metoda Fridericia (QTcF) au fost de 4 - 6 msec; intervalele de incredere superioare 95% pentru toate modificarile medii fata de valorile initiale au fost mai mici de 7 msec (vezi pct. 4.8). Din cei 2182 pacienti cu rezistenta sau intoleranta la terapia anterioara cu imatinib la care s-a administrat dasatinib in studii clinice, 15 (1%) au prezentat prelungirea QTc raportata ca reactie adversa. Douazeci si unu dintre pacienti (1%) au avut QTcF mai mare de 500 msec.

Dasatinib trebuie administrat cu precautie la pacientii care au avut sau pot dezvolta prelungirea QTc. Acestia includ pacientii cu hipopotasemie sau hipomagneziemie, pacientii cu sindrom de QT prelungit congenital, pacientii care iau medicamente antiaritmice sau alte medicamente ce duc la prelungirea QT si care urmeaza tratament cu antraciclina in doze cumulative mari. Hipopotasemia sau hipomagneziemia trebuie corectate inainte de administrarea dasatinibului.

Reactii adverse cardiace

Dasatinib a fost investigat intr-un studiu clinic randomizat la 519 pacienti nou diagnosticati cu LMC in faza cronica si care a inrolat pacienti cu afectiune cardiaca preexistenta. Reactiile adverse cardiace de tip insuficienta cardiaca congestiva/disfunctie cardiaca, revarsat pericardic, aritmii, palpitatii, prelungirea intervalului QT si infarct miocardic (inclusiv letal) au fost raportate la pacientii tratati cu dasatinib. Reactiile adverse cardiace au fost mai frecvente la pacienti cu factori de risc sau antecedente de boala cardiaca. Pacientii cu factori de risc (de ex., hipertensiune, hiperlipidemie, diabet zaharat) sau antecedente de boala cardiaca (de ex., interventie coronariana percutana in antecedente, boala coronariana diagnosticata) trebuie supravegheati atent pentru semnele sau simptomele clinice sugestive pentru disfunctie cardiaca, precum durere toracica, dispnee si diaforeza.

Daca apar aceste semne sau simptome clinice, se recomanda ca medicii sa intrerupa administrarea dasatinib si sa ia in considerare necesitatea unui tratament alternativ specific pentru LMC. Dupa rezolvare, se va efectua o evaluare functionala inainte de reluarea tratamentului cu dasatinib.

Tratamentul cu dasatinib poate fi reluat in doza initiala in cazul reactiilor adverse usoare/moderate (mai mici sau egale cu grad 2) si la primul nivel de reducere a dozei in cazul reactiilor adverse severe (mai mari sau egale cu grad 3) (vezi pct. 4.2). Pacientii la care se continua tratamentul trebuie monitorizati periodic.

Pacientii cu afectiuni cardiovasculare necontrolate sau semnificative nu au fost inclusi in studiile clinice.

Microangiopatia trombotica (MAT)

Inhibitorii tirozin kinazei BCR-ABL au fost asociati cu microangiopatia trombotica (MAT), inclusiv cazuri individuale raportate pentru SPRYCEL (vezi pct. 4.8). Daca apar modificari de laborator sau clinice asociate cu MAT la un pacient tratat cu SPRYCEL, tratamentul cu SPRYCEL trebuie oprit si trebuie efectuata evaluarea completa pentru MAT, inclusiv determinarea activitatii ADAMTS13 si a anticorpilor anti-ADAMTS13. Daca valoarea anticorpilor anti-ADAMTS13 este crescuta, impreuna cu o activitate ADAMTS13 scazuta, nu trebuie reluat tratamentul cu SPRYCEL.

Reactivarea hepatitei B

Au fost raportate cazuri de reactivare a hepatitei B la pacientii purtatori cronici ai acestui virus, dupa ce li s-au administrat inhibitori ai tirozin kinazei BCR-ABL. Unele cazuri s-au soldat cu insuficienta hepatica acuta sau cu hepatita fulminanta, ducand la transplant hepatic sau avand consecinte letale. Inainte de initierea tratamentului cu SPRYCEL, pacientii trebuie testati pentru infectia cu VHB. Este necesara consultarea unor specialisti in boli hepatice si in tratarea hepatitei B inainte de initierea tratamentului la pacientii la care s-a depistat serologie pozitiva a hepatitei B (inclusiv la cei cu boala activa) si la pacientii care prezinta test pozitiv pentru infectia cu VHB in timpul tratamentului.

Purtatorii de VHB care necesita tratament cu SPRYCEL trebuie monitorizati indeaproape pentru depistarea de semne si simptome ale infectiei active cu VHB, pe toata durata tratamentului si apoi timp de mai multe luni dupa incheierea acestuia (vezi pct. 4.8).

Efecte asupra cresterii si dezvoltarii la copii si adolescenti

In cadrul studiilor cu SPRYCEL derulate la copii si adolescenti cu LMC Ph+-FC cu rezistenta/intoleranta la imatinib si la copii si adolescenti cu LMC Ph+-FC netratati anterior, dupa o perioada de cel putin 2 ani de tratament au fost raportate evenimente adverse legate de tratament asociate cu cresterea si dezvoltarea osoasa la 6 (4,6%) pacienti, unul dintre aceste evenimente fiind sever ca intensitate (intarziere in crestere de grad 3). Aceste 6 cazuri au inclus cazuri de fuziune epifizeala intarziata, osteopenie, intarziere in crestere si ginecomastie (vezi pct. 5.1). Aceste rezultate sunt dificil de interpretat in contextul afectiunilor cronice de tipul LMC si impun urmarirea de lunga durata.

In cadrul studiilor clinice cu SPRYCEL in asociere cu chimioterapie derulate la copii si adolescenti nou diagnosticati cu LAL Ph+, dupa o perioada de maxim 2 ani de tratament au fost raportate evenimente adverse legate de tratament asociate cu cresterea si dezvoltarea osoasa la 1 (0,6%) pacient. Acest caz a fost o osteopenie de grad 1.

A fost observata intarziere in crestere la copiii si adolescentii tratati cu SPRYCEL in cadrul studiilor clinice (vezi pct. 4.8). S-a observat o tendinta descendenta in ceea ce priveste inaltimea asteptata dupa maxim 2 ani de tratament, cu acelasi grad de severitate ca cel observat la utilizarea chimioterapiei in monoterapie, fara a impacta greutatea asteptata si IMC (indicele de masa corporala) si fara o asociere cu anomalii hormonale sau a altor parametri de laborator. Este recomandata monitorizarea cresterii si dezvoltarii osoase la copii si adolescenti.

Excipienti

Lactoza

Acest medicament contine lactoza monohidrat. Pacientii cu afectiuni ereditare rare de intoleranta la galactoza, deficit total de lactaza sau sindrom de malabsorbtie la glucoza-galactoza nu trebuie sa utilizeze acest medicament.

Interactiuni

Substante active care pot creste concentratiile plasmatice de dasatinib

Studiile in vitro sugereaza ca dasatinib este un substrat CYP3A4. Utilizarea concomitenta a dasatinib si a medicamentelor sau substantelor care pot inhiba CYP3A4 (de ex. ketoconazol, itraconazol, eritromicina, claritromicina, ritonavir, telitromicina, suc de grepfrut) poate creste expunerea la dasatinib. Asadar, la pacientii tratati cu dasatinib, administrarea sistemica a unui inhibitor puternic al CYP3A4 nu este recomandata (vezi pct. 4.2).

La concentratii clinic relevante, legarea dasatinib de proteinele plasmatice este de aproximativ 96% conform experimentelor in vitro. Nu au fost efectuate studii de evaluare a interactiunii dasatinib cu alte medicamente care se leaga de proteine. Nu este cunoscut potentialul de deplasare si relevanta clinica a acestuia.

Substante active care pot scadea concentratiile plasmatice de dasatinib

Antagonisti de histamina-2 si inhibitori ai pompei de protoni

Supresia pe termen lung a secretiei acide gastrice de catre antagonistii H2 sau inhibitorii pompei de protoni (de exemplu famotidina si omeprazol) poate reduce expunerea la dasatinib. Intr-un studiu cu doza unica la subiecti sanatosi, administrarea de famotidina cu 10 ore inainte de doza unica de SPRYCEL a scazut expunerea la dasatinib cu 61%. Intr-un studiu cu 14 subiecti sanatosi, administrarea unei doze unice de 100 mg SPRYCEL la 22 de ore dupa 4 zile de administrare a unei doze de 40 mg omeprazol, la starea de echilibru, a redus ASC a dasatinib cu 43% si Cmax a dasatinib cu 42%. Utilizarea antiacidelor trebuie avuta in vedere in locul antagonistilor H2 sau inhibitorilor pompei de protoni la pacientii care urmeaza terapie cu SPRYCEL (vezi pct. 4.4).

Antiacide

Datele non-clinice demonstreaza ca solubilitatea dasatinib este dependenta de pH. La subiectii sanatosi, utilizarea concomitenta a hidroxidului de aluminiu/hidroxid magneziu cu SPRYCEL a redus ASC a dozei unice de SPRYCEL cu 55% si Cmax cu 58%. Totusi, cand antiacidele au fost administrate cu 2 ore inainte de doza unica de SPRYCEL, nu s-au observat modificari semnificative ale concentratiei sau expunerii dasatinib. Astfel, antiacidele pot fi administrate cu cel putin 2 ore inainte sau cu 2 ore dupa SPRYCEL (vezi pct. 4.4).

Substante active carora dasatinib le poate modifica concentratiile plasmatice

Utilizarea concomitenta a dasatinib si a unui substrat CYP3A4 poate creste expunerea la substratul CYP3A4. Intr-un studiu la subiecti sanatosi, o doza unica de 100 mg dasatinib a crescut ASC si expunerea Cmax la simvastatin, un substrat CYP3A4 cunoscut, cu 20 si, respectiv, 37%. Nu poate fi exclus ca efectul este mai mare dupa doze multiple de dasatinib. Asadar, substraturile CYP3A4 cunoscute cu indice terapeutic ingust (de ex. astemizol, terfenadina, cisaprida, pimozida, quinidina, bepridil sau alcaloizi din ergot [ergotamina, dihidroergotamina]) trebuie administrate cu precautie la pacientii tratati cu dasatinib (vezi pct. 4.4).

Datele in vitro indica un potential risc de interactiune cu substraturile CYP2C8, cum ar fi glitazonele.

Copii si adolescenti

Au fost efectuate studii privind interactiunile numai la adulti.

Sarcina

Femeile aflate la varsta fertila/contraceptia la barbati si femei

Atat barbatii activi sexual, cat si femeile aflate la varsta fertila trebuie sa utilizeze masuri contraceptive eficace in timpul tratamentului.

Sarcina

Pe baza experientei la om, se suspecteaza faptul ca dasatinib determina malformatii congenitale inclusiv defecte de tub neural si efecte farmacologice daunatoare asupra fatului in cazul administrarii in timpul sarcinii. Studiile la animale au evidentiat efecte toxice asupra functiei de reproducere (vezi pct. 5.3).

SPRYCEL nu trebuie utilizat in timpul sarcinii cu exceptia cazului in care starea clinica a femeii impune tratament cu dasatinib. Daca SPRYCEL se foloseste in timpul sarcinii, pacienta trebuie informata despre potentialele riscuri asupra fatului.

Alaptarea

Exista informatii insuficiente/limitate cu privire la excretia dasatinib in laptele matern uman sau animal. Datele fizico-chimice si farmacodinamice/toxicologice disponibile sugereaza excretia de dasatinib in laptele matern si riscul asupra sugarului nu poate fi exclus.

Alaptarea trebuie oprita in timpul tratamentului cu SPRYCEL.

Fertilitatea

In studiile la animale, fertilitatea sobolanilor masculi si femele nu a fost afectata de tratamentul cu dasatinib (vezi pct. 5.3). Medicii si alti furnizori de asistenta medicala trebuie sa consilieze pacientii de varsta corespunzatoare cu privire la efectele posibile ale SPRYCEL asupra fertilitatii, iar aceasta consiliere poate include recomandarea conservarii de material seminal.

Condus auto

SPRYCEL are influenta mica asupra capacitatii de a conduce vehicule si de a folosi utilaje. Pacientii trebuie informati ca pot prezenta reactii adverse cum ar fi ameteli sau vedere incetosata in timpul tratamentului cu dasatinib. Asadar, trebuie recomandata precautie la conducerea autovehiculelor sau la folosirea utilajelor.

Reactii adverse

Rezumatul profilului de siguranta

Datele descrise mai jos reflecta expunerea la SPRYCEL ca terapie cu un singur agent la toate dozele testate in cadrul studiilor clinice (N=2900), care au inclus 324 de pacienti adulti nou diagnosticati cu LMC in faza cronica, 2388 de pacienti adulti cu LMC in faza avansata sau cronica, cu rezistenta sau intoleranta la imatinib sau cu LAL Ph+ si 188 de pacienti copii si adolescenti.

La 2712 pacienti adulti cu LMC in faza cronica, cu LMC in faza avansata sau cu LAL Ph+ , durata mediana a tratamentului a fost de 19,2 luni (interval 0-93,2 luni). In cadrul unui studiu randomizat la pacienti cu LMC in faza cronica nou diagnosticata, durata mediana a tratamentului a fost de aproximativ 60 de luni. Durata mediana a tratamentului la 1618 pacienti adulti cu LMC in faza cronica a fost de 29 luni (interval 0-92,9 luni). Durata mediana a tratamentului la 1.094 pacienti adulti cu LMC in faza avansata sau cu LAL Ph+ a fost de 6,2 luni (interval 0-93,2 luni). La cei 188 de pacienti din studiile derulate la copii si adolescenti, durata mediana a tratamentului a fost de 26,3 luni (interval 0- 99,6 luni). In subgrupul de 130 de copii si adolescenti cu LMC in faza cronica tratati cu SPRYCEL, durata mediana a tratamentului a fost de 42,3 luni (interval 0,1-99,6 luni).

Majoritatea pacientilor tratati cu SPRYCEL au avut la un moment dat reactii adverse. In cadrul populatiei totale de 2712 subiecti adulti tratati cu SPRYCEL, 520 (19%) au prezentat reactii adverse care au determinat intreruperea tratamentului.

Profilul general de siguranta al SPRYCEL la copii si adolescenti cu LMC Ph+-FC a fost similar cu cel observat la populatia de pacienti adulti, indiferent de forma farmaceutica, cu exceptia faptului ca la copii si adolescenti nu au fost raportate cazuri de revarsat pericardic, revarsat pleural, edem pulmonar sau hipertensiune pulmonara. Dintre cei 130 de copii si adolescenti cu LMC-FC tratati cu SPRYCEL, 2 (1,5%) au prezentat reactii adverse care au determinat intreruperea tratamentului.

Lista reactiilor adverse sub forma de tabel

Urmatoarele reactii adverse, cu exceptia rezultatelor anormale ale testelor de laborator, au fost raportate la pacienti tratati in studiile clinice cu SPRYCEL ca terapie cu un singur agent si din experienta dupa punerea pe piata (Tabelul 5). Aceste reactii sunt prezentate pe aparate, sisteme si organe si pe frecventa.

Frecventele sunt definite ca: foarte frecvente (mai mult de sau egal fata de 1/10); frecvente (mai mult de sau egal fata de 1/100 si mai putin de 1/10); mai putin frecvente (mult de sau egal fata de 1/1000 si mai putin de 1/100); rare (mai mult de sau egal fata de 1/10000 si mai putin de 1/1000); cu frecventa necunoscuta (care nu poate fi estimata din datele disponibile dupa punerea pe piata).

In cadrul fiecarei grupe de frecventa, reactiile adverse sunt prezentate in ordinea descrescatoare a gravitatii.

Tabelul 5: Rezumat tabelar al reactiilor adverse