Strattera 80mg, 28 capsule, Eli Lilly

Indicatii
Atomoxetina este indicata in tratamentul tulburarii cu deficit de atentie/hiperactivitate (Attention- Deficit/Hyperactivity Disorder=ADHD) la copiii cu varsta peste 6 ani, la adolescenti si la adulti, ca parte a unui tratament complex. Tratamentul trebuie initiat de catre un medic specialist in tratamentul ADHD, cum ar fi un medic avand specialitatea pediatrie, psihiatrie pediatrica sau psihiatrie.

Diagnosticul se va formula in concordanta cu criteriile DSM IV (Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders) sau cu ghidurile din ICD-10 (International Statistical Classification of Diseases).

La adulti, trebuie confirmata prezenta simptomelor ADHD (Attention-Deficit/Hyperactivity Disorder = tulburare cu deficit de atentie/hiperactivitate) care erau preexistente in copilarie. Se recomanda coroborarea cu ajutorul unei parti terte, iar tratamentul cu atomoxetina nu trebuie initiat atunci cand verificarea simptomelor ADHD din copilarie nu are rezultate sigure. Diagnosticul nu poate fi stabilit doar pe baza existentei unuia sau mai multor simptome ale ADHD. Conform rationamentului clinic, pacientii trebuie sa sufere de ADHD cu severitate cel putin moderata indicata prin afectarea functionala cel putin moderata a minim doua sfere ale vietii (de exemplu performantele sociale, academice si/sau profesionale), avand un impact negativ asupra a diferite aspecte ale vietii unei persoane.

Informatii suplimentare privind administrarea in siguranta a acestui medicament

Un program de tratament complex va include psihoterapie, masuri educationale si sociale si are ca scop stabilizarea pacientilor cu sindrom comportamental, caracterizat prin simptome care pot include antecedente de reducere cronica a capacitatii de mentinere a atentiei, distractibilitate, labilitate emotionala, impulsivitate, hiperactivitate moderata pana la severa, semne neurologice minore si modificari ale EEG. Procesul de invatare poate fi sau nu afectat.

Tratamentul farmacologic nu este indicat la toti pacientii cu acest sindrom si decizia administrarii acestui medicament trebuie sa se bazeze pe o evaluare atenta a severitatii simptomelor pacientului si gradului de afectare a acestuia, in raport cu varsta pacientului si persistenta acestora.

Dozaj
Doze

Atomoxetina poate fi administrat ca doza unica zilnica, dimineata. Pacientii la care administrarea atomoxetinei in doza unica zilnica nu determina un raspuns clinic satisfacator (din punct de vedere al tolerabilitatii [de exemplu greata sau somnolenta] sau eficacitatii), pot avea beneficiu prin administrarea dozei in doua prize egale, dimineata si dupa-amiaza tarziu sau la inceputul serii.

Copii si adolescenti

Doze pentru copii si adolescenti cu greutate pana la 70 kg

Tratamentul cu atomoxetina trebuie initiat cu o doza zilnica totala de aproximativ 0,5 mg atomoxetina/kg. Doza initiala trebuie mentinuta timp de minim 7 zile, inainte de a se trece la cresterea treptata a dozei, corelata cu raspunsul clinic si tolerabilitatea. Doza de intretinere recomandata este de aproximativ 1,2 mg/kg si zi (depinzand de greutatea pacientului si de concentratiile de atomoxetina pe capsula disponibile). Nu s-a demonstrat existenta unui beneficiu clinic suplimentar pentru doze mai mari de 1,2 mg/kg si zi. Siguranta administrarii de doze unice mai mari de 1,8 mg/kg si zi si a dozelor zilnice totale peste 1,8 mg/kg nu a fost evaluata sistematic. In unele cazuri, poate fi indicata continuarea tratamentului la maturitate.

Doze pentru copii si adolescenti cu greutate mai mare de 70 kg

Tratamentul cu atomoxetina trebuie initiat cu o doza zilnica totala de 40 mg atomoxetina. Doza initiala trebuie mentinuta timp de minim 7 zile, inainte de a se trece la cresterea treptata a dozei, corelata cu raspunsul clinic si tolerabilitatea. Doza de intretinere recomandata este 80 mg atomoxetina. Nu s-a demonstrat existenta unui beneficiu clinic suplimentar pentru doze mai mari de 80 mg (vezi pct. 5.1). Doza totala zilnica maxima recomandata este de 100 mg atomoxetina. Nu a fost evaluata sistematic siguranta administrarii de doze unice mai mari de 120 mg si doze zilnice totale mai mari de 150 mg.

Adulti:

Tratamentul cu atomoxetina trebuie sa fie initiat cu o doza zilnica totala de 40 mg. Doza initiala trebuie sa fie mentinuta timp de minim 7 zile inainte de a se trece la cresterea treptata a dozei corelata cu raspunsul clinic si tolerabilitatea. Doza de intretinere zilnica recomandata este de 80 pana la 100 mg. Doza totala zilnica maxima recomandata este de 100 mg. Siguranta administrarii de doze unice mai mari de 120 mg si a dozelor zilnice totale peste 150 mg nu a fost evaluata sistemic.

Informatii suplimentare privind administrarea in siguranta a acestui medicament

Screening-ul pretratament:

Inainte de a se prescrie, este necesar a se parcurge antecedentele medicale si a se face o evaluare initiala a starii cardiovasculare a pacientului, care sa includa tensiunea arteriala si pulsul (vezi pct 4.3 si 4.4).

Monitorizare regulata:

Statusul cardiovasculara trebuie monitorizata regulat prin inregistrarea tensiunii arteriale si a pulsului pe o fisa de urmarire, dupa fiecare ajustare a dozei si apoi cel putin la 6 luni. Pentru pacientii copii si adolescenti, este recomandata utilizarea unei fise de urmarire. Pentru adulti, trebuie respectate ghidurile de referinta actuale referitoare la hipertensiune arteriala (vezi pct.4.4).

Intreruperea tratamentului:

In programul de studiu nu au fost descrise simptome ale sindromului de intrerupere. In cazul unor reactii adverse semnificative, tratamentul cu atomoxetina poate fi intrerupt brusc; altfel, tratamentul poate fi oprit treptat, de-a lungul unei perioade potrivite de timp.

Tratamentul cu atomoxetina nu trebuie administrat pe o perioada nedeterminata de timp. Trebuie realizata o reevaluare a necesitatii continuarii tratamentului mai mult de 1 an, in special in cazul in care pacientul a atins un raspuns stabil si satisfacator.

Grupe speciale de pacienti

Insuficienta hepatica: la pacientii cu insuficienta hepatica moderata (Clasa B Child-Pugh), dozele initiale si cele tinta trebuie scazute la 50% din doza uzuala recomandata. La pacientii cu insuficienta hepatica severa (Clasa C Child-Pugh), doza initiala si dozele tinta trebuie scazute la 25% din doza uzuala recomandata (vezi pct. 5.2).

Insuficienta renala: pacientii cu insuficienta renala in stadiu terminal au avut expunere sistemica la atomoxetina mai mare decat subiectii sanatosi (crestere cu aproximativ 65%), dar nu a existat nicio diferenta atunci cand expunerea a fost corectata pentru doza in mg/kg. Ca urmare, atomoxetina poate fi administrata la pacientii cu ADHD si cu insuficienta renala in stadiu terminal sau cu grade mai reduse de insuficienta renala, folosind schemele de administrare obisnuite. Atomoxetina poate exacerba hipertensiunea arteriala la pacientii cu insuficienta renala in stadiu terminal (vezi pct. 5.2).

Aproximativ 7% dintre pacientii apartinand rasei albe au un genotip corespunzator unei enzime CYP2D6 nefunctionale (numiti si metabolizatori lenti prin intermediul CYP2D6). Pacientii cu acest genotip au o expunere la atomoxetina de cateva ori mai mare comparativ cu pacientii cu enzime functionale. Ca urmare, metabolizatorii lenti prezinta un risc mai mare de reactii adverse (vezi pct. 4.8 si 5.2). Pentru pacientii cu genotip de metabolizator lent, cunoscut, se va lua in considerare administrarea unei doze initiale mai mici si o rata mai lenta de crestere a dozelor.

Varstnici: utilizarea atomoxetinei la pacientii cu varsta de peste 65 ani nu a fost evaluata sistematic.

Copii cu varsta sub sase ani: Siguranta si eficacitatea utilizarii atomoxetinei la copii cu varsta sub 6 ani nu au fost stabilite. Ca urmare, atomoxetina nu trebuie utilizata la copiii cu varsta sub 6 ani (vezi pct. 4.4).

Mod de administrare

Administrare orala. Strattera poate fi administrat cu sau fara mancare.

Contraindicatii
Hipersensibilitate la substanta activa sau la oricare dintre excipientii enumerati in sectiunea 6.1.

Atomoxetina nu trebuie utilizata in asociere cu inhibitorii de monoaminoxidaza (IMAO). Atomoxetina nu trebuie utilizata timp de cel putin 2 saptamani dupa intreruperea terapiei cu IMAO. Tratamentul cu IMAO nu trebuie initiat la mai putin de 2 saptamani dupa intreruperea terapiei cu atomoxetina.

In studiile clinice, utilizarea atomoxetinei s-a asociat cu risc crescut de midriaza si, in consecinta, utilizarea ei nu este recomandata la pacientii cu glaucom cu unghi ingust.

Atomoxetina nu trebuie utilizata la pacienti cu tulburari cardiovasculare sau cerebrovasculare severe, (vezi pct. 4.4 Atentionari si precautii speciale pentru utilizare - efecte cardiovasculare). Tulburarile cardiovasculare severe pot include hipertensiune arteriala severa, insuficienta cardiaca, boala ocluziva arteriala, angina, boala cardiaca cu impact hemodinamic semnificativ, cardiomiopatii, infarct miocardic, aritmii cu risc letal si canalopatii (tulburari cauzate de disfunctii ale canalelor ionice).

Tulburarile cerebrovasculare severe pot fi anevrismul si accidentul vascular cerebral.

Atomoxetina nu trebuie utilizata la pacientii cu feocromocitom sau cu feocromocitom in antecedente (vezi pct 4.4 Atentionari si precautii speciale pentru utilizare - efecte cardiovasculare).

Atentionari
Comportament asociat suicidului

La pacientii tratati cu atomoxetina, s-a raportat comportament asociat suicidului (tentative de suicid si idei suicidare). In studiile clinice de tip dublu-orb, comportamentele asociate suicidului au fost mai putin frecvente, dar au fost observate mai frecvent la copiii si adolescentii tratati cu atomoxetina comparativ cu cei la care s-a administrat placebo, la care nu au existat astfel de evenimente. In studiile clinice de tip dublu-orb efectuate la adulti, nu s-a observat nicio diferenta in ceea ce priveste frecventa comportamentelor asociate suicidului intre administrarea atomoxetina si administrarea placebo.

Pacientii care urmeaza tratament pentru ADHD trebuie monitorizati atent pentru aparitia sau agravarea comportamentelor asociate suicidului.

Moarte subita si anomalii preexistente ale structurii cardiace sau alte probleme cardiace grave A fost raportata moarte subita la la pacientii cu anomalii ale structurii cardiace care utilizau atomoxetina in doze uzuale. Cu toate ca unele anomalii grave ale structurii cardiace determina un risc crescut de moarte subita, atomoxetina va fi utilizata numai cu prudenta la pacientii cu anomalii grave cunoscute ale structurii cardiace si dupa consultarea cu un medic specialist cardiolog.

Efecte cardiovasculare

Atomoxetina poate afecta pulsul si tensiunea arteriala.

Cei mai multi pacienti care utilizeaza atomoxetina prezinta o crestere moderata a frecventei cardiace (media mai mica de 10 bpm) si/sau o crestere a tensiunii arteriale (media mai mica de 5 mmHg) care pot sa nu fie importante clinic (vezi pct. 4.8).

Cu toate acestea, datele combinate din studiile clinice ADHD controlate sau necontrolate, arata ca unii pacienti (aproximativ 8-12% dintre adolescenti si 6-10% dintre adulti prezinta modificari mai pronuntate ale pulsului (cu 20 batai pe minut sau mai mult) si ale tensiunii arteriale (15-20 mmHg sau mai mare).

Analiza acestor date din studiile clinice a aratat ca aproximativ 15-26 % dintre copii si adolescenti si 27-32% dintre adultii care au prezentat astfel de modificari ale tensiunii arteriale si pulsului in timpul tratamentului cu atomoxetina au avut cresteri sustinute sau progresive. Modificarile sustinute pe termen lung ale tensiunii arteriale pot conduce la consecinte clinice cum ar fi hipertrofia miocardului.

Ca rezultat al acestor date, pacientilor care sunt eligibili pentru tratamentul cu atomoxetina trebuie sa li se efectueze o anamneza si o examinare obiectiva minutioasa pentru depistarea bolilor cardiace, iar pentru cazurile la care constatarile initiale sugereaza o boala cardiaca sau la care se evidentiaza in antecedente o boala cardiaca, se impune, in continuare, o evaluare de catre un specialist cardiolog.

Statusul cardiovascular trebuie monitorizata regulat cu inregistrarea tensiunii arteriale si a pulsului pe o fisa de urmarire inainte de inceperea tratamentului, in timpul tratamentului, dupa fiecare ajustare a dozei si apoi cel putin la 6 luni pentru a evidentia posibile cresteri, semnificative clinic. Pentru pacientii copii si adolescenti, este recomandata utilizarea unei fise de urmarire. Pentru adulti, trebuie respectate ghidurile de referinta actuale referitoare la hipertensiune arteriala.

Atomoxetina nu trebuie utilizata la pacientii cu probleme cardiovasculare sau cerebrovasculare severe (vezi pct 4.3 Contraindicatii - Boli Cardiovasculare si Cerebrovasculare Severe).

Atomoxetina trebuie utilizata cu prudenta la pacientii a caror conditie medicala poate sa se agraveze prin cresterea tensiunii arteriale si a pulsului, cum ar fi pacientii cu hipertensiune arteriala, tahicardie sau cu boli cardiovasculare sau cerebrovasculare.

Pacientii care au dezvoltat simptome sugestive ale bolii cardiace in timpul tratamentului cu atomoxetina trebuie sa fie evaluati imediat de catre un specialist cardiolog.

In plus, atomoxetina trebuie utilizata cu prudenta la pacientii cu interval QT prelungit, congenital sau dobandit, sau la pacientii cu antecedente heredocolaterale de interval QT prelungit (vezi pct. 4.5 Interactiuni cu alte medicamente si alte forme de interactiune si 4.8 Reactii adverse).

Deoarece s-a raportat hipotensiune arteriala ortostatica, atomoxetina trebuie utilizata cu prudenta in orice afectiune care poate sa predispuna pacientii la hipotensiune arteriala sau orice tulburare asociata cu modificari bruste ale pulsului sau tensiunii arteriale.

Efecte cerebrovasculare

Pacientii cu factori de risc aditionali pentru afectiunile cerebrovasculare (ca de exemplu istoric de boli cardiovasculare, medicatie concomitenta de crestere a tensiunii arteriale ) trebuie evaluati la fiecare vizita pentru semnele si simptomele dupa initierea tratamentului cu atomoxetina.

Efecte hepatice

Foarte rar, au fost raportate spontan cazuri de afectare hepatica, manifestata prin valori plasmatice crescute ale enzimelor hepatice si bilirubinei, asociate cu icter. De asemenea, foarte rar, a fost raportata afectare hepatica severa, inclusiv insuficienta hepatica acuta. Tratamentul cu atomoxetina trebuie intrerupt la pacientii care prezinta icter sau investigatii diagnostice care atesta afectare hepatica si tratamentul nu trebuie sa mai fie reluat.

Simptome psihotice sau maniacale

Tratamentul cu atomoxetina in doze uzuale la pacienti care nu au antecedente de boala psihotica sau maniacala poate determina simptome psihotice sau maniacale, cum sunt, halucinatii, gandire deliranta, manie sau agitatie. Daca apar asemenea simptome, trebuie luat in considerare posibilul rol cauzal al atomoxetinei si trebuie avuta in vedere intreruperea tratamentului. Nu poate fi exclusa posibilitatea ca atomoxetina sa determine exacerbarea simptomelor psihotice sau maniacale preexistente.

Comportament agresiv, ostilitate sau labilitate emotionala

In studiile clinice, la copiii, adolescentii si adultii tratati cu atomoxetina, s-a observat mai frecvent ostilitate (predominant agresivitate, comportament opozitional si furie), comparativ cu cei la care s-a administrat placebo. In studiile clinice la copiii tratati cu atomoxetina, s-a observat mai frecvent labilitate emotionala, comparativ cu cei la care s-a administrat placebo. Pacientii trebuie monitorizati atent pentru aparitia sau agravarea comportamentului agresiv, ostilitatii sau labilitatii emotionale.

Evenimente de hipersensibilitate posibile

Desi mai putin frecvent, la pacientii tratati cu atomoxetina s-au raportat reactii alergice, incluzand reactii anafilactice, eruptii cutanate tranzitorii, angioedem si urticarie.

Convulsii

Convulsiile reprezinta un risc potential al tratamentului cu atomoxetina. Tratamentul cu atomoxetina trebuie initiat cu prudenta la pacientii care au antecedente de convulsii. Trebuie luata in considerare intreruperea tratamentului la orice pacient care are o convulsie sau daca apare o crestere a frecventei convulsiilor, fara o cauza identificabila.

Crestere si dezvoltare

In cursul tratamentului cu atomoxetina trebuie monitorizata cresterea si dezvoltarea neuropsihica a copiilor si adolescentilor. Pacientii care necesita tratament de lunga durata trebuie monitorizati si, la copiii si adolescentilor la care cresterea este insuficienta sau nu prezinta crestere ponderala satisfacatoare, trebuie luate in considerare scaderea dozelor sau intreruperea tratamentului.

Datele clinice nu sugereaza efecte nocive ale atomoxetinei asupra proceselor cognitive sau a maturizarii sexuale, cu toate acestea, exista informatii limitate privind administrarea pe termen lung. Prin urmare, pacientii care necesita tratament de lunga durata vor fi atent monitorizati.

Aparitie noua sau agravare a depresiei, anxietatii si ticurilor comorbide

Intr-un studiu clinic controlat la pacientii copii si adolescenti cu ADHD si comorbiditati cronice de tip ticuri motorii sau Sindromul Tourette, nu s-a observat o inrautatire a ticurilor la pacientii tratati cu atomoxetina comparativ cu pacientii carora li s-a administrat placebo. Intr-un studiu clinic controlat la pacienti adolescenti cu ADHD si tulburare depresiva majora, nu s-a observat o agravare a simptomatologiei depresive la pacientii tratati cu atomoxetina comparativ cu pacientii la care s-a administrat placebo. In doua studii clinice controlate (unul la pacienti copii si adolescenti si unul la pacienti adulti), la pacienti cu ADHD si tulburari de anxietate ca si comorbiditati, pacientii tratati cu atomoxetina nu au avut o inrautatire a simptomatologiei anxioase comparativ cu pacientii la care s-a administrat placebo.

Dupa punerea pe piata, au existat raportari rare de cazuri de anxietate si depresie sau stare depresiva si raportari foarte rare de ticuri (vezi pct. 4.8).

Pacientii care sunt tratati cu atomoxetina pentru ADHD ar trebui monitorizati pentru aparitia sau agravarea simptomelor de anxietate, a starii de depresie si a depresiei sau ticurilor.

Copii cu varsta sub sase ani

Atomoxetina nu trebuie utilizata la pacientii cu varsta sub sase ani, deoarece siguranta si eficacitatea nu au fost stabilite la aceasta grupa de varsta.

Alta utilizare terapeutica

Atomoxetina nu este indicata pentru tratamentul episoadelor depresive majore si/sau anxietatii, deoarece studiile efectuate la adultii cu astfel de afectiuni, care nu prezinta ADHD, nu au evidentiat niciun efect comparativ cu placebo (vezi pct. 5.1).

Interactiuni
Efecte ale altor medicamente asupra atomoxetinei:

IMAO:

Atomoxetina nu trebuie administrata concomitent cu IMAO (vezi pct. 4.3).

Inhibitorii CYP2D6 [ISRS selectivi (de exemplu fluoxetina, paroxetina), chinidina, terbinafina]:

La pacientii care uilizeaza aceste medicamente, expunerea la atomoxetina poate fi crescuta de 6 pana la 8 ori si Cmax ss este de 3 pana la 4 ori mai mare, deoarece aceasta este metabolizata prin intermediul CYP2D6. La pacientii tratati deja cu medicamente inhibitoare ale CYP2D6, poate fi necesara ajustarea mai lenta a dozelor si o doza finala mai mica de atomoxetina. Daca un inhibitor al CYP2D6 este adaugat la schema terapeutica sau este intrerupt dupa perioada de stabilire treptata a dozei de atomoxetina, pana la doza adecvata, raspunsul clinic al pacientului si tolerabilitatea tratamentului trebuie reevaluate, pentru a se determina daca sunt necesare ajustari ale dozelor.

Se impune precautie la asocierea atomoxetinei cu inhibitori puternici ai enzimelor citocromului P450, altele fata de CYP2D6, la pacientii care sunt slabi metabolizatori ai CYP2D6, deoarece, in vivo, nu este cunoscut riscul relevant clinic al expunerii la niveluri crescute de atomoxetina.

Salbutamol (sau alti beta2 agonisti):

Atomoxetina trebuie administrata cu prudenta la pacientii tratati cu salbutamol, administrat in doze mari prin nebulizare sau administrat sistemic (sau alti beta2 agonisti), deoarece se poate potenta efectul asupra sistemului cardiovascular.

Exista constatari contradictorii in ceea ce priveste aceasta interactiune. Administrarea sistemica a salbutamolului (600 µg i.v. de-a lungul unei perioade de 2 ore) in combinatie cu atomoxetina (60 mg de doua ori pe zi, timp de 5 zile) a determinat cresterea frecventei cardiace si a tensiunii arteriale.

Acest efect a fost cel mai intens dupa administrarea initiala, concomitenta de salbutamol si atomoxetina, dar a revenit la valorile initiale, dupa 8 ore.

Cu toate acestea, intr-un studiu separat al sanatatii populatiei adulte apartinand rasei galbene ce a inclus metabolizatori intensi, efectele asupra tensiunii arteriale si frecventei cardiace ale unei doze standard de salbutamol (200 µg), administrata inhalator, nu au fost exacerbate de administrarea concomitenta, de scurta durata, a atomoxetinei (80 mg de doua ori pe zi, timp de 5 zile).

In mod similar, dupa administrarea inhalatorie repetata de salbutamol (800 µg) frecventa cardiaca nu a prezentat modificari atat in prezenta cat si in absenta atomoxetinei.

Frecventa cardiaca si tensiunea arteriala trebuie monitorizate atent, cu posibile ajustari de doze atat pentru atomoxetina cat si pentru salbutamol (sau alt beta2 agonist), in cazul administrarii in asociere a acestor medicamente atunci cand apar cresteri semnificative ale frecventei cardiace sau ale tensiunii arteriale.

Exista un risc potential crescut de prelungire a intervalului QT, cand atomoxetina este administrata concomitent cu alte medicamente care determina prelungirea intervalului QT (cum sunt neuroleptice, antiaritmice clasa IA si III, moxifloxacina, eritromicina, metadona, mefloquina, antidepresive triciclice, litiu sau cisaprida), medicamente care determina tulburari electrolitice (cum sunt diureticele tiazidice) si medicamente care inhiba citocromul CYP2D6.

Atomoxetina poate determina un risc potential de aparitie a convulsiilor. Este recomandata prudenta in cazul asocierii cu medicamente care sunt cunoscute ca determina scaderea pragului convulsivant (cum sunt antidepresive triciclice sau ISRS, neuroleptice, fenotiazine sau butirofenone, mofloquina, cloroquina, bupropriona sau tramadol) (vezi pct. 4.4). In plus, se recomanda prudenta atunci cand este intrerupt tratamentul concomitent cu benzodiazepine din cauza convulsiilor potentiale de intrerupere.

Medicamente antihipertensive

Atomoxetina trebuie utilizata cu precautie in asociere cu medicamente antihipertensive. Datorita unei posibile cresteri a tensiunii arteriale, atomoxetina poate scadea eficacitatea medicamentelor antihipertensive/a medicamentelor utilizate pentru tratamentul hipertensiunii. In cazul unor modificari semnificative ale tensiunii arteriale este necesara monitorizarea atenta si ajustarea dozelor fie de atomoxetina, fie de medicamente vasopresoare.

Medicamente vasopresoare sau medicamente care cresc tensiunea arteriala

Din cauza posibilelor cresteri ale efectelor asupra tensiunii arteriale, atomoxetina trebuie utilizata cu prudenta in asociere cu medicamente vasopresoare sau cu medicamente care pot determina cresterea tensiunii arteriale (cum ar fi salbutamolul). In cazul unor modificari semnificative ale tensiunii arteriale este necesara monitorizarea atenta si ajustarea dozelor fie de atomoxetina, fie de medicamente vasopresoare.

Medicamente care influenteaza farmacocinetica noradrenalinei

Medicamentele care influenteaza farmacocinetica noradrenalinei trebuie utilizate cu prudenta cand sunt administrate concomitent cu atomoxetina din cauza efectelor farmacologice potential aditive sau sinergice. Exemplele de acest tip de medicamente includ antidepresive, cum sunt imipramina, venlafaxina si mirtazapina sau decongestionante, cum sunt pseudoefedrina si fenilefrina.

Medicamente care afecteaza pH-ul gastric Medicamentele care cresc pH-ul gastric (hidroxid de magneziu/hidroxid de aluminiu, omeprazol) nu au avut efect asupra biodisponibilitatii atomoxetinei.

Medicamente care se leaga in proportie mare de proteinele plasmatice

In vitro, s-au efectuat studii de deplasare de pe proteinele plasmatice cu atomoxetina si cu alte medicamente care se leaga in proportie mare de proteinele plasmatice, la concentratiile terapeutice. Warfarina, acidul acetilsalicilic, fenitoina sau diazepamul nu au afectat legarea atomoxetinei de albumina umana. In mod similar, atomoxetina nu a afectat legarea acestor medicamente de albumina umana.

Sarcina
Sarcina

In general, studiile la animale nu au evidentiat efecte daunatoare directe asupra sarcinii, dezvoltarii embrio-fetale, nasterii sau dezvoltarii post-natale (vezi pct. 5.3). Datele clinice referitoare la utilizarea atomoxetinei in timpul sarcinii sunt limitate. Aceste date sunt insuficiente pentru evidentierea unei asocieri sau a lipsei unei astfel de asocieri intre atomoxetina si efectele adverse ce afecteaza sarcina si/sau alaptarea. Atomoxetina nu trebuie utilizata in cursul sarcinii, decat daca beneficiul potential justifica riscul potential la fat.

Alaptarea

La sobolani, atomoxetina si/sau metabolitii sai se excreta in lapte. La om, nu se cunoaste daca atomoxetina se excreta in lapte. Datorita lipsei datelor, utilizarea atomoxetinei trebuie evitata in timpul alaptarii.

Condus auto
Datele privind efectele asupra capacitatii de a conduce vehicule si de a folosi utilaje sunt limitate. Atomoxetina are o mica influenta asupra capacitatii de a conduce vehicule si de a folosi utilaje. Atomoxetina a fost asociata cu aparitia oboselii, somnolentei si senzatiei de ameteala comparativ cu placebo, in cazul pacientilor copii si adolescenti si adulti. Pacientii trebuie atentionati sa fie prudenti cand conduc vehicule sau folosesc utilaje, pana cand nu vor fi suficient de siguri ca performanta nu le este afectata de atomoxetina.

Reactii adverse
Copii si adolescenti

Rezumatul profilului de siguranta

In studiile clinice placebo controlate efectuate la copii si adolescenti, cefaleea, durerea abdominala1 si scaderea apetitului alimentar sunt reactiile adverse cel mai frecvent asociate cu atomoxetina, fiind raportate la aproximativ 19%, 18%, respectiv 16% dintre pacienti, determinand, rar, intreruperea tratamentului (ratele de intrerupere sunt 0,1% pentru cefalee, 0,2% pentru durerea abdominala si 0,0% pentru scaderea apetitului alimentar). De regula, durerea abdominala si scaderea apetitului alimentar sunt tranzitorii.

In asociere cu scaderea apetitului alimentar, unii pacienti au prezentat precoce retard de crestere la inceputul tratamentului atat in ceea priveste cresterea in greutatea corporala cat si cresterea in inaltime. In medie, dupa o scadere initiala in greutate si crestere in inaltime, pacientii tratati cu atomoxetina au revenit la greutatea medie si inaltimea,previzionate prin datele din grupul de baza dupa tratamentul de lunga durata.

Greata, varsaturile si somnolenta2 pot sa apara la aproximativ 10%, respectiv 11% dintre pacienti, in special, in cursul primei luni de tratament. Cu toate acestea, aceste episoade sunt, de regula, usoare pana la moderate ca intensitate si tranzitorii si nu au determinat un numar semnificativ de intreruperi ale tratamentului (rata intreruperilor mai mica sau egala fata de 0,5%).

In ambele studii placebo controlate, efectuate la copii si adolescenti si la adulti, pacientii care utilizau atomoxetina au prezentat cresteri ale frecventei cardiace si ale valorilor tensiunii arteriale sistolice si diastolice (vezi pct. 4.4 - Atentionari speciale si precautii).

La pacientii care utilizau atomoxetina, datorita efectului asupra tonusului noradrenergic, au fost raportate hipotensiune ortostatica (0,2%) si sincopa (0,8%). Atomoxetina trebuie administrata cu prudenta in orice situatii care pot predispune pacientii la hipotensiune arteriala.

Urmatorul tabel cu reactii adverse are la baza raportarile reactiilor adverse si investigatiile diagnostice din cadrul studiilor clinice si raportarile spontane din perioada de dupa punerea pe piata la copii/adolescenti.

Tabel: Reactii adverse

Estimarea frecventei: foarte frecvente (mai mult sau egal fata de 1/10), frecvente (mai mult sau egal fata de 1/100 si mai putin de 1/10), mai putin frecvente (mai mult sau egal fata de 1/1000 si mai putin de 1/100), rare (mai mult sau egal fata de 1/10000 si mai putin de 1/1000), foarte rare (mai putin de 1/10000), date din raportari spontane (cu frecventa necunoscuta - care nu poate fi estimata din datele disponibile)

1Include, de asemenea, durere abdominala superioara, disconfort gastric, disconfort abdominal si disconfort epigastric.

2Include, de asemenea, sedare.

3Include insomnia de adormire, insomnia de trezire in timpul noptii si insomnia terminala (de trezire matinala precoce

4Constatari in ceea ce priveste tensiunea arteriala si bataile cardiace au fost facute pe baza masurarii semnelor vitale.

**Vezi pct. 4.4

***Vezi pct. 4.4 si 4.5

Metabolizatori lenti prin intermediul CYP2D6 (ML)

Urmatoarele reactii adverse au aparut la cel putin 2% dintre pacientii cu metabolizare lenta prin intermediul CYP2D6 (ML) si au fost semnificativ mai frecvente statistic la acesti pacienti, comparativ cu pacientii cu metabolizare rapida prin intermediul CYP2D6 (MR): scadere a apetitului alimentar (24,1% ML, 17,0% MR); insomnie combinata (incluzand insomnie, insomnie de trezire in timpul noptii si insomnie de adormire, 14,9% ML si 9,7% MR); depresie combinata (incluzand depresie, depresie majora, simptome depresive, stare depresiva si disforie, 6,5% ML si 4,1% MR); scadere ponderala (7,3% ML, 4,4% MR); constipatie (6,8% ML, 4,3% MR); tremor (4,5% ML, 0,9% MR); sedare (3,9% ML, 2,1% MR); escoriatii (3,9% ML, 1,7% MR); enurezis (3,0% ML, 1,2% MR); conjunctivita (2,5% ML, 1,2% MR); sincopa (2,5% ML, 0,7% MR); trezire matinala (2,3% ML, 6,6% MR); midriaza (2,0% ML, 0,6% MR). Urmatoarea reactie, desi nu indeplineste criteriile enuntate, este demn de luat in considerare: tulburare de anxietate generalizata (0,8% ML si 1,0% MR). Suplimentar, in studii clinice cu o durata de pana la 10 saptamani, scaderea ponderala a fost mai pronuntata la pacientii ML (in medie 0,6 kg la MR si 1,1 kg la MI).

Adulti

Rezumatul profilului de siguranta

In cadrul studiilor clinice privind ADHD la adulti, urmatoarele aparate, sisteme si organe au avut cea mai ridicata frecventa a reactiilor adverse in timpul tratamentului cu atomoxetina: gastrointestinal, sistemul nervos si tulburarile psihice. Cele mai frecvente reactii adverse (=>5%) raportate au fost reprezentate de scaderea apetitului alimentar (14,9%), insomnie (11,3%), cefalee (16,3%), xerostomie (18,4%) si greata (26,7%). Majoritatea acestor reactii adverse au avut o severitate usoara sau moderata, majoritatea reactiilor adverse raportate cel mai frecvent ca fiind severe au fost greata, insomnia, fatigabilitatea si cefaleea.

Acuzele legate de retentia urinara sau de ezitarea la initierea mictiunii trebuie considerate a avea o potentiala legatura cu tratamentul cu atomoxetina.

Urmatorul tabel al reactiilor adverse se bazeaza pe raportarile reactiilor adverse si pe investigatiile diagnostice din cadrul studiilor clinice si pe raportarile spontane de dupa punerea pe piata, la adulti.

Tabel: Reactii adverse

Estimarea frecventei: foarte frecvente (mai mult sau egal fata de 1/10), frecvente (mai mult sau egal fata de 1/10 si mai putin de 1/100), mai putin frecvente (mai mult sau egal fata de 1/1000 si mai putin de 1/100), rare (mai mult sau egal fata de 1/10000 si mai putin de 1/1000), foarte rare (mai putin de 1/10000).

1Include, de asemenea, durere abdominala superioara, disconfort gastric, disconfort abdominal si disconfort epigastric.

2Include, de asemenea, insomnie de adormire, insomnie de trezire in timpul noptii si insomnie terminala (de trezire matinala precoce).

3 Constatari in ceea ce priveste tensiunea arteriala si bataile cardiace au fost facute pe baza masurarii semnelor vitale.

4Inclusiv reactii anafilatice si angioedem

*Vezi pct. 4.4

**Vezi pct. 4.4 si 4.5

Metabolizatorii lenti (ML) prin intermediul CYP2D6

Urmatoarele reactii adverse au fost raportate la cel putin 2% dintre pacientii metabolizatori lenti (ML) prin intermediul CYP2D6 si au fost mai frecvente si semnificative din punct de vedere statistic in cazul pacientilor metabolizatori lenti comparativ cu pacientii metabolizatori extensivi (ME) prin intermediul CYP2D6: vedere incetosata (3,9% ML, 1,3% ME), xerostomie (34,5% ML, 17,4% ME), constipatie (11,3% ML, 6,7% ME), agitatie (4,9% ML, 1,9% ME), apetit alimentar scazut (23,2% ML, 14,7% ME), tremor (5,4% ML, 1,2% ME), insomnie (19,2% ML, 11,3% ME), tulburari ale somnului (6,9% ML, 3,4% ME), insomnie de trezire in timpul noptii (5,4% ML, 2,7% ME), insomnie terminala (3 % ML, 0,9% ME), retentie urinara (5,9% ML, 1,2% ME), disfunctie erectila (20,9% ML, 8,9% ME), tulburari de ejaculare (6,1% ML, 2,2% ME), hiperhidroza (14,8% ML, 6,8% ME), senzatie de frig periferica (3% ML, 0,5% ME).

Raportarea reactiilor adverse suspectate

Raportarea reactiilor adverse suspectate dupa autorizarea medicamentului este importanta. Acest lucru permite monitorizarea continua a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesionistii din domeniul sanatatii sunt rugati sa raporteze orice reactie adversa suspectata prin intermediul sistemului national de raportare, ale carui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agentiei Nationale a Medicamentului si a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.

Agentia Nationala a Medicamentului si a Dispozitivelor Medicale

Str. Aviator Sanatescu nr. 48, sector 1 Bucuresti 011478- RO

Tel: + 4 0757 117 259

Fax: +4 0213 163 497

e-mail: adr@anm.ro.

Supradozaj
Semne si simptome

In perioada dupa punerea pe piata, au existat raportari de cazuri de supradozaj acut si cronic,

non-letale, cu atomoxetina administrata in monoterapie. Simptomele cele mai frecvent raportate care au insotit supradozajul acut si cronic au fost simptomele gastrointestinale, somnolenta, ametelile, tremorul si comportamentul anormal. Au fost raportate, de asemenea, hiperactivitate si agitatie. De asemenea, au fost observate semne si simptome concordante cu stimularea usoara pana la moderata a sistemului nervos simpatic (de exemplu tahicardie, crestere a tensiunii arteriale, midriaza, xerostomie) si au fost primite raportari de prurit si eruptie cutanata tranzitorie. Cele mai multe evenimente au fost usoare pana la moderate. In unele cazuri de supradozaj cu atomoxetina, s-au raportat convulsii si, foarte rar, prelungirea intervalului QT. De asemenea, au fost raportate cazuri letale de supradozaj acut, care au implicat ingerarea concomitenta de atomoxetina si a cel putin altui medicament.

Exista experienta limitata, din studii clinice, privind supradozajul cu atomoxetina.

Tratamentul

Trebuie mentinuta permeabilitatea cailor respiratorii. Administrarea de carbune activat poate fi utila

pentru limitarea absorbtiei, daca pacientul se prezinta la medic in cel mult 1 ora de la ingestie. Se recomanda monitorizarea cardiaca si a functiilor vitale, impreuna cu masurile simptomatice si de sustinere corespunzatoare. Pacientul va fi mentinut sub observatie timp de minim 6 ore. Deoarece atomoxetina se leaga in proportie mare de proteinele plasmatice, este putin probabil ca dializa sa fie utila in tratamentul supradozajului.

Proprietati farmacologice
Proprietati farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutica: Psihoanaleptice, simpatomimetice cu actiune centrala, codul ATC: N06BA09.

Mecanismul de actiune si efectele farmacodinamice

Atomoxetina este un inhibitor foarte selectiv si puternic al transportorului presinaptic al noradrenalinei (presupusul sau mecanism de actiune), fara sa afecteze direct transportorii serotoninei sau dopaminei. Atomoxetina are afinitate minima pentru alti receptori noradrenergici sau pentru alti transportori sau receptori ai neurotransmitatorilor. Atomoxetina are doi metaboliti principali rezultati prin oxidare:

4-hidroxiatomoxetina si N-dimetilatomoxetina. 4-hidroxiatomoxetina este echipotenta cu atomoxetina, ca inhibitor al transportorului noradrenalinei, dar, spre deosebire de atomoxetina, acest metabolit exercita si o oarecare activitate inhibitorie asupra transportatorului de serotonina. Totusi, efectul asupra acestui transportator este probabil minim, deoarece majoritatea 4-hidroxiatomoxetinei este metabolizata in continuare, astfel incat circula in plasma la concentratii mult mai mici (1% din concentratia de atomoxetina, la metabolizatorii rapizi si 0,1% din concentratia de atomoxetina la metabolizatorii lenti). N-dimetilatomoxetina are o activitate farmacologica substantial mai mica decat a atomoxetinei. Circula in plasma in concentratii mici la metabolizatorii rapizi si in concentratii comparabile cu ale medicamentului nemodificat la metabolizatorii lenti.

Atomoxetina nu este un psihostimulant si nu este un derivat de amfetamina. Intr-un studiu dublu-orb, randomizat, placebo controlat, efectuat la adulti, cu privire la potentialul consum abuziv, in cadrul caruia s-au urmarit efectele atomoxetinei comparativ cu placebo, atomoxetina nu s-a asociat cu un tip de raspuns care sa sugereze proprietati stimulante sau euforizante.

Eficacitate si siguranta clinica

Copii si adolescenti

Atomoxetina a fost investigata in studii clinice care au inclus peste 5000 copii si adolescenti cu ADHD. Eficacitatea atomoxetinei in tratamentul de atac al ADHD a fost stabilita initial in sase studii clinice randomizate, dublu-orb, placebo controlate, cu o durata de sase pana la noua saptamani.

Semnele si simptomele de ADHD au fost evaluate prin compararea modificarilor medii intre initierea tratamentului (momentul initial) si incheierea tratamentului (momentul final) la pacientii tratati cu atomoxetina si la cei carora li s-a administrat placebo. In fiecare dintre aceste sase studii, atomoxetina a fost semnificativ statistic superioara in reducerea semnelor si simptomelor de ADHD, comparativ cu placebo.

In plus, eficacitatea atomoxetinei in mentinerea raspunsului a fost demonstrata intr-un studiu clinic placebo controlat, cu durata de un an, la peste 400 pacienti copii si adolescenti, care s-a desfasurat, in principal, in Europa (aproximativ 3 luni de tratament de atac dupa modelul deschis, urmat de 9 luni de tratament de intretinere, dublu-orb, controlat placebo). Proportia de pacienti care au inregistrat recaderi dupa un an a fost de 18,7% si 31,4% (atomoxetina, respectiv placebo). Dupa un an de tratament cu atomoxetina, pacientii care au continuat tratamentul cu atomoxetina inca 6 luni au fost mai putin predispusi la recaderi sau la reinstalarea partiala a simptomatologiei, decat cei care au intrerupt tratamentul cu substanta activa si li s-a administrat in continuare placebo (2% fata de 12%). In cazul tratamentului de lunga durata la copii si adolescenti, trebuie efectuata evaluarea periodica a beneficiilor tratamentului.

Atomoxetina a fost eficace administrata in priza unica zilnica si in mai multe prize, administrate dimineata si dupa-amiaza tarziu/la inceputul serii. Atomoxetina, administrata o data pe zi, a demonstrat o scadere mai mare, semnificativa statistic, a severitatii simptomelor ADHD in comparatie cu placebo, potrivit aprecierii cadrelor didactice si a parintilor.