Suliqua 100 unitati/ml+50 micrograme/ml solutie injectabila stilou injector (pen) preumplut, 3ml, Janssen

Indicatii
Suliqua este indicat la adulti pentru tratamentul diabetului zaharat de tip 2 insuficient controlat, pentru a imbunatati controlul glicemic, ca adjuvant dietei si exercitiului fizic, adaugat la metformina administrata in asociere cu sau fara inhibitori ai co-transportorului 2 de sodiu-glucoza (SGLT-2).

Pentru rezultatele din studii privind efectul asupra controlului glicemic si populatia investigata, vezi pct. 4.4 si 5.1.

Dozaj
Suliqua este disponibil sub forma de doua stilouri injectoare (pen-uri) preumplute, care ofera diferite optiuni de administrare, adica stiloul injector (pen-ul) Suliqua (10-40), respectiv stiloul injector (pen-ul) Suliqua (30-60). Diferentierea intre concentratiile stilourilor injectoare (pen-urilor) se bazeaza pe intervalul de doze al stiloului injector (pen-ului).

Suliqua 100 unitati/ml + 50 micrograme/ml stilou injector (pen) preumplut elibereaza doze in trepte cuprinse intre 10 si 40 unitati insulina glargin, in combinatie cu 5-20 µg lixisenatida (stiloul injector (pen-ul) Suliqua (10-40)).
Suliqua 100 unitati/ml + 33 micrograme/ml stilou injector (pen) preumplut elibereaza doze in trepte cuprinse intre 30 si 60 unitati insulina glargin, in combinatie cu 10-20 µg lixisenatida (stiloul injector (pen-ul) Suliqua (30-60)).
Pentru a evita erorile de medicatie, medicul prescriptor trebuie sa se asigure ca sunt mentionate in prescriptie concentratia corecta si numarul corect de trepte de dozare (vezi pct. 4.4).

Doze

Doza trebuie stabilita in mod individual, pe baza raspunsului clinic, si se ajusteaza treptat, in functie de necesarul de insulina al pacientului. Doza de lixisenatida este crescuta sau scazuta odata cu doza de insulina glargin si depinde, de asemenea, de care dintre stilourile injectoare (pen-uri) se utilizeaza.

Doza initiala

Tratamentul cu insulina bazala sau cu agonistul receptorului pentru peptidul 1 asemanator glucagonului (glucagon like peptide-1 (GLP-1)) sau cu un medicament antidiabetic oral, altul decat metformina si inhibitorii SGLT-2, trebuie intrerupt inainte de initierea administrarii de Suliqua.

Doza initiala de Suliqua se bazeaza pe tratamentul antidiabetic anterior si pe recomandarea de a nu depasi doza initiala recomandata pentru lixisenatida de 10 µg:

* Unitati insulina glargin (100 unitati/ml)/µg lixisenatida
Pacientii cu doze mai mici de 20 unitati de insulina glargin pot fi considerati ca fiind pacienti netratati anterior cu insulina.

** Daca se utilizeaza o insulina bazala diferita:

Pentru insulina bazala administrata de doua ori pe zi sau pentru insulina glargin (300 unitati/ml), doza totala zilnica utilizata anterior trebuie scazuta cu 20% pentru a selecta doza initiala de Suliqua.
Pentru orice alta insulina bazala, trebuie aplicata aceeasi regula ca in cazul insulinei glargin (100 unitati/ml).
Doza zilnica maxima este de 60 unitati de insulina glargin si 20 µg lixisenatida, ceea ce corespunde la 60 trepte de dozare.

Suliqua trebuie injectat o data pe zi, in ora de dinaintea unei mese. Este preferabil ca injectia sa fie efectuata in fiecare zi inainte de aceeasi masa, dupa ce a fost aleasa cea mai convenabila masa.

Ajustarea dozei
Doza de Suliqua se stabileste in conformitate cu necesarul de insulina al fiecarui pacient in parte. Se recomanda sa se optimizeze controlul glicemic prin ajustarea dozei pe baza glicemiei in conditii de repaus alimentar (vezi pct. 5.1).
Se recomanda monitorizarea atenta a glicemiei in timpul stabilirii dozei si in saptamanile ulterioare.

Daca pacientul incepe administrarea cu stiloul injector (pen-ul) Suliqua (10-40), doza poate fi ajustata pana la 40 trepte de dozare cu acest stilou injector (pen).
Pentru doze peste 40 trepte de dozare/zi, ajustarea dozei trebuie continuata cu stiloul injector (pen-ul) Suliqua (30-60).
Daca pacientul incepe administrarea cu stiloul injector (pen-ul) Suliqua (30-60), doza poate fi ajustata pana la 60 trepte de dozare cu acest stilou injector (pen).
Pentru doze totale zilnice peste 60 trepte de dozare/zi, nu trebuie utilizat Suliqua.
Ajustarea dozei si a orei de administrare a Suliqua trebuie efectuata de catre pacienti numai sub supraveghere medicala, cu monitorizare adecvata a glicemiei (vezi pct. 4.4).

Omiterea unei doze
In cazul omiterii unei doze de Suliqua, aceasta trebuie injectata in ora anterioara urmatoarei mese.

Grupe speciale de pacienti

Varstnici
Suliqua poate fi utilizat la pacientii varstnici. Doza trebuie ajustata in mod individual, pe baza monitorizarii glicemiei. La varstnici, deteriorarea progresiva a functiei renale poate duce la scaderea constanta a necesarului de insulina. Pentru lixisenatida, nu este necesara ajustarea dozei in functie de varsta. Experienta terapeutica cu Suliqua la pacientii cu varsta ≥75 ani este limitata.

Insuficienta renala
Suliqua nu este recomandat la pacientii cu insuficienta renala severa si cu afectiune renala in stadiu terminal, deoarece nu exista suficienta experienta terapeutica privind utilizarea lixisenatidei.
Nu este necesara ajustarea dozei de lixisenatida la pacientii cu insuficienta renala usoara sau moderata.
La pacientii cu insuficienta renala, necesarul de insulina poate fi diminuat ca urmare a scaderii metabolizarii insulinei.
La pacientii cu insuficienta renala usoara sau moderata, care utilizeaza Suliqua, pot fi necesare monitorizarea frecventa a glicemiei si ajustarea dozei.

Insuficienta hepatica
Nu este necesara ajustarea dozei de lixisenatida la pacientii cu insuficienta hepatica (vezi pct. 5.2). La pacientii cu insuficienta hepatica, necesarul de insulina poate fi diminuat, din cauza capacitatii diminuate de gluconeogeneza si scaderii metabolizarii insulinei. La pacientii cu insuficienta hepatica, pot fi necesare monitorizarea frecventa a glicemiei si ajustarea dozei de Suliqua.

Copii si adolescenti
Suliqua nu prezinta utilizare relevanta la copii si adolescenti.

Mod de administrare

Suliqua trebuie injectat subcutanat, la nivel abdominal, deltoidian sau al coapsei.

Locurile de injectare trebuie alternate in cadrul aceleiasi regiuni (abdomen, deltoid sau coapsa) de la o injectie la alta, pentru a reduce riscul de lipodistrofie si de amiloidoza cutanata (vezi pct. 4.4 si 4.8).

Pacientii trebuie instruiti sa utilizeze intotdeauna un ac nou. Reutilizarea acelor pentru stilourile injectoare (pen-urile) de insulina creste riscul de infundare a acelor, ceea ce poate provoca subdozaj sau supradozaj. In cazul infundarii acelor, pacientii trebuie sa urmeze instructiunile descrise in Instructiunile de utilizare care insotesc prospectul din ambalaj (vezi pct. 6.6).

Suliqua nu trebuie extras cu seringa din cartusul stiloului injector (pen-ului) preumplut, pentru a evita erorile de administrare si un potential supradozaj (vezi pct. 4.4).

Contraindicatii
Hipersensibilitate la substantele active sau la oricare dintre excipientii enumerati la pct. 6.1.

Atentionari
Trasabilitate

Pentru a avea sub control trasabilitatea medicamentelor biologice, numele si numarul lotului medicamentului administrat trebuie inregistrate cu atentie.

Diabet zaharat de tip 1

Suliqua nu trebuie utilizat la pacientii cu diabet zaharat de tip 1 sau pentru tratamentul cetoacidozei diabetice.

Alternarea locurilor de injectare

Pacientii trebuie instruiti sa alterneze continuu locurile de injectare, pentru a reduce riscul de aparitie a lipodistrofiei si amiloidozei cutanate. Exista un posibil risc de absorbtie intarziata a insulinei sau de reglare insuficienta a glicemiei in urma injectarii insulinei in locuri unde au aparut aceste reactii. S-a raportat ca schimbarea brusca a locului de injectare cu o zona neafectata duce la hipoglicemie. Se recomanda monitorizarea glicemiei dupa schimbarea locului de injectare si se poate avea in vedere ajustarea dozei de medicament antidiabetic.

Hipoglicemie

Hipoglicemia a fost reactia adversa observata, raportata cel mai frecvent in timpul tratamentului cu Suliqua (vezi pct. 4.8). Hipoglicemia poate aparea daca doza de Suliqua este mai mare decat este necesar.

Factorii care cresc susceptibilitatea la hipoglicemie impun monitorizarea deosebit de atenta si pot necesita ajustarea dozei. Acesti factori includ:

schimbare a zonei de injectare

imbunatatire a sensibilitatii la insulina (de exemplu prin indepartarea factorilor de stres)

activitate fizica neobisnuita, crescuta sau prelungita

afectiuni intercurente (de exemplu varsaturi, diaree)

consum neadecvat de alimente

omitere a unor mese

consum de alcool etilic

anumite afectiuni endocrine decompensate (de exemplu in hipotiroidism si in insuficienta glandei hipofizare anterioare sau adrenocorticale)

tratament concomitent cu anumite alte medicamente (vezi pct. 4.5)

lixisenatida si/sau insulina in asociere cu o sulfoniluree pot duce la cresterea riscului de hipoglicemie. Prin urmare, Suliqua nu trebuie administrat in asociere cu o sulfoniluree.

Doza de Suliqua trebuie stabilita in mod individual, pe baza raspunsului clinic, si se ajusteaza treptat, in functie de necesarul de insulina al pacientului (vezi pct. 4.2).

Pancreatita acuta

Utilizarea agonistilor receptorilor GLP-1 a fost asociata cu un risc de aparitie a pancreatitei acute. Au fost raportate cateva evenimente de pancreatita acuta pentru lixisenatida, cu toate ca nu a fost stabilita

o relatie de cauzalitate. Pacientii trebuie informati despre simptomele caracteristice ale pancreatitei acute: durere abdominala severa, persistenta. In cazul in care este suspectata pancreatita, trebuie intrerupt tratamentul cu Suliqua; daca se confirma diagnosticul de pancreatita acuta, nu trebuie reinceput tratamentul cu lixisenatida. Este necesara prudenta la pacientii cu antecedente de pancreatita.

Afectiuni gastro-intestinale severe

Utilizarea agonistilor receptorilor GLP-1 se poate asocia cu reactii adverse gastro-intestinale (vezi pct. 4.8). Suliqua nu a fost studiat la pacientii cu afectiuni gastro-intestinale severe, inclusiv gastropareza severa si, prin urmare, nu este recomandata utilizarea Suliqua la aceasta grupa de pacienti.

Insuficienta renala severa

La pacientii cu insuficienta renala severa (clearance-ul creatininei sub 30 ml/minut) sau cu boala renala in stadiu terminal, nu exista experienta terapeutica. Nu este recomandata utilizarea la pacientii cu insuficienta renala severa sau cu boala renala in stadiu terminal (vezi pct. 4.2 si 5.2).

Medicamente administrate concomitent

Intarzierea golirii gastrice, determinata de lixisenatida, poate reduce viteza de absorbtie a medicamentelor administrate pe cale orala. Suliqua trebuie utilizat cu precautie la pacientii tratati cu medicamente administrate pe cale orala care necesita o absorbtie gastro-intestinala rapida, care necesita supraveghere clinica atenta sau au un indice terapeutic ingust. Recomandari specifice referitoare la administrarea unor astfel de medicamente sunt prezentate la pct. 4.5.

Deshidratare

Pacientii tratati cu Suliqua trebuie sfatuiti cu privire la riscul potential de deshidratare, ca urmare a reactiilor adverse gastro-intestinale si trebuie luate masuri de precautie pentru a se evita depletia de lichide.

Formare de anticorpi

Administrarea Suliqua poate determina formare de anticorpi anti-insulina glargin si/sau

anti-lixisenatida. In cazuri rare, prezenta unor astfel de anticorpi poate face necesara ajustarea dozei de

Suliqua, pentru a corecta tendinta la hiperglicemie sau hipoglicemie. Evitarea erorilor de medicatie

Pacientii trebuie instruiti sa verifice intotdeauna eticheta stiloului injector (pen-ului) inainte de fiecare injectie, pentru a evita inlocuirea accidentala a unei concentratii de Suliqua cu cealalta si inlocuirea din greseala cu alte medicamente antidiabetice injectabile.

Pentru a evita erorile de administrare si un potential supradozaj, nici pacientii si nici profesionistii din domeniul sanatatii nu trebuie sa utilizeze niciodata o seringa pentru a extrage medicamentul din cartusul aflat in stiloul injector (pen-ul) preumplut.

Medicamente antidiabetice care nu sunt studiate in asociere cu Suliqua

Suliqua nu a fost studiat in asociere cu inhibitori ai dipeptidil peptidazei 4 (DPP-4), medicamente sulfonilureice, glinide si pioglitazona.

Calatorii

Pentru a evita erorile de dozare si eventuale supradozaje in cazul schimbarii diferitelor fusuri orare, pacientul trebuie sa solicite sfatul medicului inainte de a calatori.

Excipienti

Acest medicament contine mai putin de 1 mmol (23 mg) sodiu pe doza, adica practic „nu contine sodiu”.

Acest medicament contine metacrezol, care poate provoca reactii alergice.

Interactiuni
Nu s-au efectuat studii privind interactiunile cu Suliqua. Informatiile prezentate mai jos se bazeaza pe studii cu fiecare componenta in parte.

Interactiuni farmacodinamice

Mai multe substante influenteaza metabolizarea glucozei si pot necesita ajustarea dozei de Suliqua.

Substantele care pot potenta efectul de scadere a glicemiei si cresc susceptibilitatea la hipoglicemie includ medicamente antihiperglicemiante, inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei (ECA), disopiramida, fibrati, fluoxetina, inhibitori ai monoaminooxidazei (MAO), pentoxifilina, propoxifen, salicilati si sulfamide antibacteriene.

Substantele care pot reduce efectul de scadere a glicemiei includ corticosteroizii, danazolul, diazoxidul, diureticele, glucagonul, izoniazida, estrogenii si progestativele, derivatii de fenotiazina, somatropina, medicamentele simpatomimetice (de exemplu epinefrina [adrenalina], salbutamolul, terbutalina), hormonii tiroidieni, medicamentele antipsihotice atipice (de exemplu clozapina si olanzapina) si inhibitorii de proteaza.

Blocantele beta-adrenergice, clonidina, sarurile de litiu sau alcoolul etilic pot fie sa potenteze, fie sa diminueze efectul insulinei de scadere a glicemiei. Pentamidina poate determina hipoglicemie, care uneori poate fi urmata de hiperglicemie.

In plus, sub influenta medicamentelor simpatolitice, cum sunt blocantele beta-adrenergice, clonidina, guanetidina si rezerpina, semnele reactiei adrenergice compensatorii pot fi reduse sau absente.

Interactiuni farmacocinetice

Lixisenatida este un peptid si nu este metabolizata de catre citocromul P450. In studii in vitro, lixisenatida nu a influentat activitatea izoenzimelor citocromului P450 sau a transportorilor umani testati.

Nu se cunosc interactiuni farmacocinetice cu insulina glargin.

Efectul golirii gastrice asupra medicamentelor administrate oral

Intarzierea golirii gastrice, determinata de lixisenatida, poate reduce viteza de absorbtie a medicamentelor administrate pe cale orala. Pacientii tratati cu medicamente care fie au un indice terapeutic ingust, fie necesita o supraveghere clinica atenta trebuie urmariti indeaproape, in special in momentul initierii tratamentului cu lixisenatida. Aceste medicamente trebuie administrate intr-un mod standardizat fata de momentul administrarii lixisenatidei. Daca astfel de medicamente trebuie administrate cu alimente, pacientii trebuie sfatuiti ca, daca este posibil, sa le utilizeze in timpul unei mese in care nu se administreaza lixisenatida.

Pentru medicamentele administrate pe cale orala, a caror eficacitate depinde, in mod special, de atingerea concentratiilor prag, cum sunt antibioticele, pacientii trebuie sfatuiti sa le administreze cu cel putin 1 ora inainte de injectia cu lixisenatida sau la 4 ore dupa injectia cu lixisenatida.

Formele farmaceutice gastrorezistente care contin substante sensibile la digestia gastrica trebuie administrate cu 1 ora inainte de injectia cu lixisenatida sau la 4 ore dupa injectia cu lixisenatida.

Paracetamol

Paracetamolul a fost utilizat ca un medicament model pentru a evalua efectul lixisenatidei asupra golirii gastrice. Dupa administrarea unei doze unice de paracetamol a 1000 mg, ASC si t1/2 ale paracetamolului nu au fost modificate, indiferent de momentul administrarii acestuia (inainte sau dupa injectia cu lixisenatida). Atunci cand a fost administrat la 1 ora sau la 4 ore dupa o doza de 10 µg lixisenatida, Cmax a paracetamolului a scazut cu 29% si, respectiv, cu 31%, iar tmax median a fost prelungit cu 2,0 ore si, respectiv, 1,75 ore. In cazul dozei de intretinere de 20 µg, sunt anticipate o prelungire suplimentara a tmax si o scadere a Cmax ale paracetamolului.

Nu au fost observate efecte asupra Cmax si tmax ale paracetamolului atunci cand paracetamolul a fost

administrat cu 1 ora inaintea lixisenatidei.

Pe baza acestor rezultate, nu este necesara ajustarea dozei de paracetamol, dar prelungirea tmax observata atunci cand paracetamolul este administrat la 1-4 ore dupa lixisenatida trebuie avuta in vedere atunci cand este necesara instalarea rapida a actiunii pentru eficacitate.

Contraceptive orale

Dupa administrarea unei doze unice dintr-un medicament contraceptiv oral (etinilestradiol 0,03 mg/levonorgestrel 0,15 mg) cu 1 ora inainte de sau la 11 ore dupa administrarea a 10 µg

lixisenatida, valorile Cmax, ASC, t1/2 si tmax ale etinilestradiolului si levonorgestrelului nu au fost

modificate.

Administrarea contraceptivelor orale la 1 ora sau la 4 ore dupa administrarea lixisenatidei nu a influentat ASC si t1/2 ale etinilestradiolului si levonorgestrelului, in timp ce Cmax a etinilestradiolului a scazut cu 52% si, respectiv, cu 39%, iar Cmax a levonorgestrelului a scazut cu 46% si, respectiv, cu 20% si tmax median a fost prelungit cu 1 pana la 3 ore.

Reducerea Cmax are o relevanta clinica limitata si nu este necesara ajustarea dozei de contraceptive

orale.

Atorvastatina

Atunci cand au fost administrate in asociere lixisenatida in doza de 20 µg si atorvastatina in doza de 40 mg, dimineata, timp de 6 zile, expunerea la atorvastatina nu a fost influentata, in timp ce Cmax a scazut cu 31%, iar tmax a fost prelungit cu 3,25 ore.

Nu a fost observata o astfel de crestere a tmax atunci cand atorvastatina a fost administrata seara, iar lixisenatida dimineata, insa valorile ASC si Cmax ale atorvastatinei au crescut cu 27% si, respectiv, cu 66%.

Aceste modificari nu sunt relevante clinic si, prin urmare, nu este necesara ajustarea dozei de atorvastatina atunci cand este administrata in asociere cu lixisenatida.

Warfarina si alti derivati cumarinici

Dupa administrarea warfarinei in doza de 25 mg in asociere cu doze repetate a cate 20 µg lixisenatida, nu au existat efecte asupra valorilor ASC sau INR (International Normalized Ratio), in timp ce valoarea Cmax a scazut cu 19%, iar tmax a fost prelungit cu 7 ore.

Pe baza acestor rezultate, nu este necesara ajustarea dozei de warfarina atunci cand este administrata in asociere cu lixisenatida; cu toate acestea, la pacientii tratati cu warfarina si/sau cu derivati cumarinici se recomanda monitorizarea frecventa a valorilor INR in momentul initierii sau finalizarii tratamentului cu lixisenatida.

Digoxina

Dupa administrarea in asociere de lixisenatida in doza de 20 µg si digoxina in doza de 0,25 mg la starea de echilibru, ASC a digoxinei nu a fost influentata. tmax al digoxinei a fost prelungit cu 1,5 ore, iar Cmax a scazut cu 26%.

Pe baza acestor rezultate, nu este necesara ajustarea dozei de digoxina atunci cand este administrata in asociere cu lixisenatida.

Ramipril

Dupa administrarea in asociere de lixisenatida in doza de 20 µg si ramipril in doza de 5 mg timp de

6 zile, ASC a ramiprilului a crescut cu 21%, in timp ce Cmax a scazut cu 63%. Valorile ASC si Cmax ale metabolitului activ (ramiprilat) nu au fost influentate. tmax al ramiprilului si al ramiprilatului au fost prelungiti cu aproximativ 2,5 ore.

Pe baza acestor rezultate, nu este necesara ajustarea dozei de ramipril atunci cand este administrat in asociere cu lixisenatida.

Sarcina
Femei aflate la varsta fertila

Suliqua nu este recomandat la femeile aflate la varsta fertila care nu utilizeaza masuri de contraceptie. Sarcina

Nu sunt disponibile date clinice privind expunerea in timpul sarcinii in cazul utilizarii Suliqua, insulinei glargin sau lixisenatidei, provenite din studii clinice controlate.

Conform unui numar mare de date privind femeile gravide (peste 1000 de rezultate obtinute din sarcini) nu s-au evidentiat efecte malformative sau efecte toxice feto/neo-natale ale insulinei glargin. Datele obtinute la animale nu indica efecte toxice asupra functiei de reproducere la administrarea insulinei glargin.

Nu exista date sau exista date limitate provenite din utilizarea lixisenatidei la femeile gravide. Studiile efectuate cu lixisenatida la animale au evidentiat efecte toxice asupra functiei de reproducere (vezi pct. 5.3).

Suliqua nu este recomandat in timpul sarcinii si la femei aflate la varsta fertila care nu utilizeaza masuri de contraceptie.

Alaptarea

Nu se cunoaste daca insulina glargin sau lixisenatida se excreta in laptele uman. Nu poate fi exclus un

risc pentru nou-nascuti/sugari. Alaptarea trebuie intrerupta in timpul tratamentului cu Suliqua. Fertilitatea

Studiile la animale efectuate cu lixisenatida sau insulina glargin nu indica efecte daunatoare directe asupra fertilitatii.

Condus auto
Suliqua nu are nicio influenta sau are influenta neglijabila asupra capacitatii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. Cu toate acestea, capacitatea de concentrare si de reactie a pacientului poate fi afectata din cauza hipoglicemiei sau hiperglicemiei sau, de exemplu, ca urmare a tulburarilor vizuale. Aceasta poate constitui un risc in situatiile in care aceste capacitati au o importanta deosebita (de exemplu conducerea unui vehicul sau folosirea utilajelor).

Pacientii trebuie sfatuiti sa-si ia masuri de precautie pentru a evita hipoglicemia in timp ce conduc vehicule si folosesc utilaje. Acest aspect este important indeosebi pentru pacientii la care simptomele de avertizare a hipoglicemiei sunt reduse sau absente sau care au episoade frecvente de hipoglicemie. Trebuie evaluat daca in aceste situatii sunt recomandabile conducerea de vehicule sau folosirea de utilaje.

Reactii adverse
Rezumatul profilului de siguranta

Reactiile adverse raportate cel mai frecvent in timpul tratamentului cu Suliqua au fost hipoglicemia si reactiile adverse gastro-intestinale (vezi mai jos „Descrierea reactiilor adverse selectate”).

Lista reactiilor adverse sub forma de tabel

Urmatoarele reactii adverse asociate, provenite din studiile clinice, sunt enumerate mai jos pe aparate, sisteme si organe, in ordinea descrescatoare a frecventei (foarte frecvente: ≥1/10; frecvente: ≥1/100 si

sub 1/10; mai putin frecvente: ≥1/1000 si sub 1/100; rare: ≥1/10000 si sub 1/1000; foarte rare: sub 1/10000; cu frecventa necunoscuta: care nu poate fi estimata din datele disponibile). In cadrul fiecarei grupe de frecventa, reactiile adverse sunt prezentate in ordinea descrescatoare a gravitatii.

Tabelul 1: Reactii adverse raportate

Descrierea reactiilor adverse selectate

Hipoglicemie

In urmatorul tabel sunt prezentate frecventele hipoglicemiei simptomatice documentate (≤ 3,9 mmol/l)

si ale hipoglicemiei severe, atat pentru Suliqua, cat si pentru comparator***.

Tabelul 2: Reactii adverse hipoglicemice simptomatice documentate sau severe

* Hipoglicemia simptomatica documentata a fost un eveniment in timpul caruia, simptomele tipice de hipoglicemie au fost insotite de valori determinate ale glicemiei ≤3,9 mmol/l.

** Hipoglicemia simptomatica severa a fost un eveniment care a necesitat asistenta unei alte persoane,

pentru a administra activ glucide, glucagon sau pentru a lua alte masuri de resuscitare.

*** Liraglutida, exenatida cu administrare de doua ori pe zi sau formulari cu eliberare prelungita, dulaglutida sau albiglutida.

Tulburari gastro-intestinale

Reactiile adverse gastro-intestinale (greata, varsaturi si diaree) au fost reactiile adverse raportate frecvent in timpul perioadei de tratament. La pacientii tratati cu Suliqua, incidenta starii de greata, a diareei sau a varsaturilor asociate a fost de 8,4%, 2,2% si, respectiv, 2,2%. Reactiile adverse

gastro-intestinale au fost predominant usoare si tranzitorii.

Tulburari ale sistemului imunitar

Reactii alergice (urticarie) posibil asociate cu Suliqua au fost raportate la 0,3% din pacienti. In timpul utilizarii dupa punerea pe piata a insulinei glargin si a lixisenatidei, au fost raportate cazuri de reactii alergice generalizate, inclusiv reactie anafilactica si angioedem.

Imunogenitate

Administrarea Suliqua poate determina formarea de anticorpi impotriva insulinei glargin si/sau a

lixisenatidei.

Incidenta formarii de anticorpi anti-insulina glargin a fost de 21,0% si 26,2%. La aproximativ 93% din pacienti, anticorpii anti-insulina glargin au prezentat reactivitate incrucisata la insulina umana.

Incidenta formarii de anticorpi anti-lixisenatida a fost de aproximativ 43%. Nici statusul anticorpilor anti-insulina glargin, nici al anticorpilor anti-lixisenatida nu au avut un impact relevant clinic asupra sigurantei sau eficacitatii.

Afectiuni cutanate si ale tesutului subcutanat

La locul injectarii de insulina, pot sa apara lipodistrofie si amiloidoza cutanata, care pot intarzia absorbtia insulinei. Alternarea continua a locurilor de injectare din cadrul unei anumite regiuni de injectare poate contribui la reducerea sau prevenirea acestor reactii (vezi pct. 4.4).

Reactii la nivelul locului de injectare

Anumiti pacienti (1,7%) care utilizeaza terapie care contine insulina, inclusiv Suliqua, au prezentat

eritem, edem local si prurit la locul injectarii.

Frecventa cardiaca

La administrarea de agonisti ai receptorilor pentru GLP1, a fost raportata cresterea frecventei cardiace, iar in unele studii cu lixisenatida, a fost observata, de asemenea, o crestere tranzitorie a acesteia. In niciunul dintre studiile de faza 3 efectuate cu Suliqua nu s-a observat cresterea valorii medii a frecventei cardiace.

Raportarea reactiilor adverse suspectate

Raportarea reactiilor adverse suspectate dupa autorizarea medicamentului este importanta. Acest lucru permite monitorizarea continua a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesionistii din domeniul sanatatii sunt rugati sa raporteze orice reactie adversa suspectata prin intermediul sistemului national de raportare, astfel cum este mentionat in Anexa V.

Supradozaj
Daca pacientului i se administreaza mai mult Suliqua decat este necesar, pot aparea hipoglicemie si reactii adverse gastro-intestinale.

Episoadele usoare de hipoglicemie pot fi tratate, de obicei, prin administrarea orala de glucide. Pot fi necesare ajustari ale dozei medicamentului, regimului alimentar sau activitatii fizice.

Episoadele mai severe de hipoglicemie, insotita de coma, convulsii sau tulburari neurologice pot fi tratate prin administrare de glucagon intramuscular/subcutanat sau de solutie concentrata de glucoza administrata intravenos. Pot fi necesare aportul sustinut de glucide si mentinerea sub observatie a pacientului, deoarece hipoglicemia poate sa reapara dupa o ameliorare clinica aparenta.

In caz de reactii adverse gastro-intestinale, trebuie initiat tratamentul de sustinere adecvat, in functie de semnele si simptomele clinice ale pacientului.

Proprietati farmacologice
Proprietati farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutica: Medicamente utilizate in diabetul zaharat, insuline si analogi injectabili, cu actiune de lunga durata, codul ATC: A10AE54

Mecanism de actiune

Suliqua este o combinatie de doua substante active cu mecanisme de actiune complementare pentru imbunatatirea controlului glicemic: insulina glargin, un analog de insulina bazala (care actioneaza, in principal, asupra glicemiei in conditii de repaus alimentar) si lixisenatida, un agonist al receptorilor GLP-1 (care actioneaza, in principal, asupra glicemiei post-prandiale).

Insulina glargin

Actiunea principala a insulinei, inclusiv a insulinei glargin, este reglarea metabolismului glucozei. Insulina si analogii acesteia scad glicemia prin stimularea captarii periferice a glucozei, in special de catre muschii scheletici si tesutul adipos, si prin inhibarea productiei hepatice de glucoza. Insulina inhiba lipoliza si proteoliza si creste sinteza de proteine.

Lixisenatida

Lixisenatida este un agonist al receptorului pentru GLP-1. Receptorul GLP-1 este tinta GLP-1 nativ, un hormon endogen din clasa incretinelor, care potenteaza secretia de insulina dependenta de glucoza din celulele beta-pancreatice si inhiba glucagonul din celulele alfa pancreatice.

Lixisenatida stimuleaza secretia de insulina atunci cand glicemia este crescuta, dar nu si in cazul normoglicemiei, ceea ce limiteaza riscul de hipoglicemie. In paralel, secretia de glucagon este suprimata. In cazul aparitiei hipoglicemiei, mecanismul de compensare prin secretia de glucagon este

pastrat. O injectie post-prandiala de lixisenatida incetineste, de asemenea, golirea gastrica, scazand astfel viteza cu care glucoza derivata din alimentele ingerate este absorbita si apare in circulatie.

Efecte farmacodinamice

Suliqua

Combinatia dintre insulina glargin si lixisenatida nu are nicio influenta asupra farmacodinamicii insulinei glargin. Influenta combinatiei dintre insulina glargin si lixisenatida asupra farmacodinamicii lixisenatidei nu a fost investigata in studiile de faza 1.

Concordant cu un profil concentratie/timp relativ constant al insulinei glargin in decursul a 24 ore, fara o valoare maxima accentuata atunci cand s-a administrat in monoterapie, profilul viteza de utilizare a glucozei/timp a fost similar atunci cand s-a administrat in cadrul combinatiei insulina glargin/lixisenatida.

Evolutia in timp a actiunii insulinelor, inclusiv a Suliqua, poate varia interindividual si intraindividual.

Insulina glargin

In studiile clinice efectuate cu insulina glargin (100 unitati/ml), efectul de scadere a glicemiei in concentratii molare (adica atunci cand se administreaza in aceleasi doze) al insulinei glargin administrata intravenos este aproximativ acelasi cu cel al insulinei umane.

Lixisenatida

Intr-un studiu placebo-controlat, cu durata de 28 zile, efectuat la pacienti cu diabet zaharat de tip 2, administrarea a 5 pana la 20 µg de lixisenatida a dus la scaderi semnificative statistic ale glicemiei postprandiale dupa micul dejun, pranz si cina.

Golirea gastrica

Dupa o masa test standardizata, marcata radioactiv, in studiul mentionat mai sus, s-a confirmat faptul ca lixisenatida incetineste golirea gastrica, scazand astfel viteza de absorbtie a glucozei postprandial. Efectul de incetinire a golirii gastrice s-a mentinut la sfarsitul studiului.

Eficacitate si siguranta clinica

Siguranta si eficacitatea Suliqua asupra controlului glicemic au fost evaluate in trei studii clinice randomizate, efectuate la pacienti cu diabet zaharat de tip 2:

Tratament adaugat celui cu metformina (la pacienti fara tratament anterior cu insulina)

Schimbare a tratamentului de la insulina bazala

Schimbare a tratamentului de la un agonist al receptorului pentru GLP-1.

In fiecare dintre studiile clinice controlate activ, tratamentul cu Suliqua a determinat imbunatatiri clinice si semnificative statistic ale valorilor hemoglobinei A1c (HbA1c).

Atingerea unor valori mai mici ale HbA1c si obtinerea unei scaderi mai mari a valorilor HbA1c nu a crescut frecventa hipoglicemiei in cazul tratamentului combinat, fata de insulina glargin administrata in monoterapie (vezi pct. 4.8).

In studiul cu tratament adaugat celui cu metformina, tratamentul a fost initiat cu 10 trepte de dozare (insulina glargin 10 unitati si lixisenatida 5 µg). In studiul clinic de schimbare a tratamentului de la insulina bazala, doza initiala a fost de 20 trepte de dozare (insulina glargin 20 unitati si lixisenatida 10 µg) sau 30 trepte de dozare (insulina glargin 30 unitati si lixisenatida 10 µg), vezi pct. 4.2, in functie de doza anterioara de insulina. In ambele studii, doza a fost ajustata o data pe saptamana, pe baza valorilor glicemiei masurate de catre pacient in conditii de repaus alimentar.

Tratament adaugat celui cu metformina (la pacienti fara tratament anterior cu insulina)

Studiu clinic la pacienti cu diabet zaharat de tip 2, insuficient controlat cu tratament anti-diabetic oral (ADO)

Intr-un studiu controlat activ, cu durata de 30 saptamani, deschis, efectuat pentru a evalua eficacitatea si siguranta Suliqua comparativ cu componentele administrate individual, insulina glargin

(100 unitati/ml) si lixisenatida (20 µg), au fost randomizati in total 1170 pacienti cu diabet zaharat de

tip 2.

Pacientii cu diabet zaharat de tip 2, tratati cu metformina in monoterapie sau cu metformina si cu un al doilea tratament ADO, care poate fi o sulfoniluree, o glinida, un SGLT-2 sau un inhibitor al dipeptidil peptidazei 4 (DPP-4) si care nu au fost controlati in mod adecvat cu acest tratament (intervalul valorilor HbA1c intre 7,5% si 10% pentru pacientii tratati anterior cu metformina in monoterapie si intre 7% si 9% pentru pacientii tratati anterior cu metformina si un al doilea tratament antidiabetic oral), au intrat intr-o perioada de inrolare, cu durata de 4 saptamani. In timpul acestei perioade de inrolare, tratamentul cu metformina a fost optimizat si administrarea oricarui alt ADO a fost intrerupta. La sfarsitul perioadei de inrolare, pacientii care au continuat sa fie inadecvat controlati (valori ale HbA1c intre 7% si 10%) au fost randomizati pentru tratamentul fie cu Suliqua, fie cu insulina glargin sau lixisenatida. Din 1479 pacienti inclusi in perioada de inrolare, au fost randomizati 1170. Motivele principale pentru care nu au intrat in faza de randomizare au fost o valoare a glicemiei in conditii de repaus alimentar peste 13,9 mmol/l si o valoare a HbA1c sub 7% sau peste 10% la sfarsitul perioadei de inrolare.

Populatia cu diabet zaharat de tip 2 randomizata a prezentat urmatoarele caracteristici: varsta medie a fost de 58,4 ani, cu majoritatea (57,1%) avand varsta cuprinsa intre 50 si 64 ani, iar 50,6 procente au fost barbati. Valoarea medie a indicelui de masa corporala (IMC) la momentul initial a fost de

31,7 kg/m2, cu 63,4% din pacienti avand IMC ≥30 kg/m2. Durata medie a diabetului zaharat a fost de aproximativ 9 ani. Metformina a fost o terapie de fond obligatorie si 58% din pacienti au fost tratati cu un al doilea ADO la screening, acesta fiind o sulfoniluree in cazul a 54% din pacienti.

In saptamana 30, Suliqua a determinat imbunatatiri semnificative statistic ale valorilor HbA1c (valoarea p sub 0,0001), comparativ cu componentele administrate in monoterapie. Intr-o analiza prespecificata a acestui criteriu final principal de evaluare, diferentele observate au fost concordante in ceea ce priveste valorile la momentul initial ale HbA1c (sub 8% sau ≥8%) sau ADO utilizat la momentul initial (metformina in monoterapie sau metformina plus un al doilea ADO).

Vezi tabelul si figura de mai jos pentru celelalte criterii de evaluare ale studiului.

Tabelul 3: Rezultate la saptamana 30 – studiu clinic cu tratament adaugat celui cu metformina (populatie in intentie de tratament modificata – ITTm)

*Nu a fost inclus in procedura de testare regresiva pre-specificata

**GPP la 2 ore minus valoarea glicemiei preprandiale

Tratament

Saptamana

Suliqua Insulina glargin Lixisenatida

Medie +/- ES (%)

Figura 1: Valoarea medie a HbA1c (%) per vizita din timpul perioadei de tratament randomizat cu durata de 30 saptamani – populatia ITTm

La pacientii din grupul cu Suliqua, s-a raportat o scadere semnificativ statistic mai mare a glicemiei medii auto-monitorizate la profilul in 7 puncte, de la momentul initial la saptamana 30 (-3,35 mmol/l), comparativ cu pacientii din grupul cu insulina glargin (-2,66 mmol/l; diferenta de -0,69 mmol/l) si pacientii din grupul cu lixisenatida (-1,95 mmol/l; diferenta de -1,40 mmol/l) (p sub 0,0001 pentru ambele comparatii). In toate momentele profilului, valorile medii ale glicemiei in saptamana 30 au fost mai mici in grupul cu Suliqua, decat in grupul cu insulina glargin si in grupul cu lixisenatida, cu o singura exceptie in ceea ce priveste valoarea glicemiei inainte de micul dejun, care a fost similara intre grupul cu Suliqua si grupul cu insulina glargin.

Schimbarea tratamentului de la insulina bazala

Studiu clinic la pacienti cu diabet zaharat de tip 2, insuficient controlati cu insulina bazala

Un total de 736 pacienti cu diabet zaharat de tip 2 au participat la un studiu randomizat, cu durata de 30 saptamani, controlat activ, deschis, cu 2 brate de tratament, pe grupuri paralele, multicentric, care a evaluat eficacitatea si siguranta Suliqua comparativ cu insulina glargin (100 unitati/ml).

Pacientii evaluati aveau diabet zaharat de tip 2 si fusesera tratati cu insulina bazala timp de cel putin 6 luni, administrandu-li-se o doza zilnica stabila cuprinsa intre 15 si 40 U, in monoterapie sau in asociere cu 1 sau 2 ADO (metformina sau o sulfoniluree sau o glinida sau un inhibitor al SGLT-2 sau un inhibitor al DPP-4), aveau o glicemie in conditii de repaus alimentar mai mica de sau egala cu 10,0 mmol/l sau 11,1 mmol/l, in functie de tratamentul antidiabetic anterior.

Dupa screening, pacientii eligibili (n=1018) au fost inclusi in perioada de inrolare cu durata de

6 saptamani, in care pacientii au ramas cu tratamentul cu insulina glargin sau au trecut la tratamentul cu insulina glargin, in cazul in care utilizau o alta insulina bazala, si li s-a ajustat/stabilizat doza de insulina in timp ce au continuat administrarea de metformina (daca utilizau anterior). A fost intrerupta administrarea oricarui alt ADO.

La sfarsitul perioadei de inrolare, pacientii cu valori ale HbA1c intre 7% si 10%, glicemia in conditii de repaus alimentar ≤7,77 mmol/l si doza zilnica de insulina glargin cuprinsa intre 20 si 50 unitati au fost randomizati pentru administrarea fie de Suliqua (n=367), fie de insulina glargin (n=369).

Acest grup de pacienti cu diabet zaharat de tip 2 a avut urmatoarele caracteristici: varsta medie a fost de 60,0 ani, cu majoritatea (56,3%) avand varsta cuprinsa intre 50 si 64 ani, iar 53,3 procente au fost femei. Valoarea medie a IMC la momentul initial a fost de 31,1 kg/m2, cu 57,3% din pacienti avand IMC ≥30 kg/m2. Durata medie a diabetului zaharat a fost de aproximativ 12 ani, iar durata medie a tratamentului anterior cu insulina bazala a fost de aproximativ 3 ani. La screening, 64,4% din pacienti erau tratati cu insulina glargin ca insulina bazala si 95,0% erau tratati cu cel putin un ADO asociat.

In saptamana 30, Suliqua a determinat o imbunatatire semnificativa statistic a valorilor HbA1c (valoarea p sub 0,0001), comparativ cu insulina glargin.

Vezi tabelul si figura de mai jos pentru celelalte criterii de evaluare ale studiului.

Tabelul 4: Rezultate in saptamana 30 – Studiu in diabetul zaharat de tip 2 necontrolat cu insulina bazala, populatia ITTm

* Nu a fost inclus in procedura de testare regresiva pre-specificata

** GPP la 2 ore minus valoarea glicemiei preprandiala

Tratament Insulina glargin

Figura 2: Valoarea medie a HbA1c (%) per vizita din timpul perioadei de tratament randomizat cu durata de 30 saptamani – populatia ITTm

Valoare medie +/- eroare standard (%)

Saptamana

Schimbarea tratamentului de la un agonist al receptorulor pentru GLP-1

Studiu clinic la pacientii cu diabet zaharat tip 2 insuficient controlat cu un agonist al receptorilor pentru GLP-1

Eficacitatea si siguranta Suliqua, comparativ cu mentinerea tratamentului anterior initierii studiului cu un agonist al receptorilor pentru GLP-1 au fost investigate intr-un studiu clinic deschis, randomizat, cu durata de 26 saptamani. Studiul a inclus 514 pacienti cu diabet zaharat de tip 2, controlat inadecvat (valori ale HbA1c cuprinse intre 7% si 9%, inclusiv aceste valori) in timp ce erau tratati cu liraglutid sau exenatida timp de cel putin 4 luni sau cu dulaglutida, albiglutida sau exenatida formulari cu eliberare prelungita timp de cel putin 6 luni, toate administrate in doza maxima tolerata, si cu metformina in monoterapie sau in asociere cu pioglitazona, un inhibitor al SGLT-2 sau cu ambele.

Pacientii eligibili au fost randomizati fie sa li se administreze Suliqua, fie sa continue agonistul receptorilor pentru GLP-1 administrat anterior, ambele adaugate la tratamentul anterior cu un antidiabetic oral.

La screening, 59,7% dintre subiecti au fost tratati cu un agonist al receptorilor pentru GLP-1, administrat o data sau de doua ori pe zi, iar 40,3% au fost tratati cu un agonist al receptorilor pentru GLP-1 administrat o data pe zi. La screening, la 6,6% dintre subiecti s-a administrat pioglitazona, iar la 10,1% un inhibitor al SGLT-2 in asociere cu metformina. Populatia din studiu a avut urmatoarele caracteristici: varsta medie a fost de 59,6 ani, 52,5% dintre subiecti fiind barbati. Durata medie a diabetului a fost de 11 ani, durata medie a tratamentului anterior cu un agonist al receptorilor pentru GLP-1 a fost de 1,9 ani, valoare medie a IMC a fost de aproximativ 32,9 Kg/m2, valoarea medie a RFGe a fost de 87,3 ml/minut si 1,73 m2, iar 90,7% dintre pacienti au avut o RFGe ≥60 ml/minut.

La saptamana 26, Suliqua a oferit o imbunatatire semnificativa statistic a HbA1c (p sub 0,0001). O analiza prespecificata de subtipul de agonist al receptorilor pentru GLP-1 (formulari cu administrare o data/de doua ori pe zi sau saptamanala) utilizat la screening a aratat ca modificarea valorilor HbA1c la saptamana 26 a fost similara pentru fiecare subgrup si concordata cu analiza primara pentru populatia totala. Doza zilnica medie de Suliqua in saptamana 26 a fost de 43,5 trepte de dozare.

A se vedea tabelul si figura de mai jos pentru celelalte criterii finale de evaluare din studiu.

Tabelul 5: Rezultate la saptamana 26 – Studiu asupra diabetului de tip 2 necontrolat cu un agonist al receptorilor de GLP-1, populatia ITTm

* Liraglutida, exenatida cu administrare de doua ori pe zi sau formulare cu eliberare prelungita, dulaglutida sau albiglutida

** GPP minus valoarea glicemiei la 2 ore preprandial

Tratament

Figura 3: Valoarea medie a HbA1c (%) per vizita din timpul perioadei de tratament randomizat cu durata de 16 saptamani – populatie ITTm

Valoare medie +/- eroare standard (%)

Saptamana

Administrarea concomitenta a Suliqua cu inhibitori ai SGLT-2 (iSGLT2)

Administrarea concomitenta a Suliqua cu iSGLT2 este sustinuta prin analize pe subgrupe din trei studii clinice de faza 3, randomizate [119 pacienti tratati cu combinatia in doza fixa (FRC – fixed ratio combination) de insulina glargin/lixisenatida, tratati si cu iSGLT2).

Un studiu efectuat in Europa si America de Nord a inclus date provenite de la 26 pacienti (10,1%) tratati cu FRC de insulina glargin/lixisenatida, metformina si un iSGLT2. Alte doua studii de faza 3 din programul de dezvoltare dedicat, din Japonia, efectuat la pacienti la care nu s-a obtinut un control glicemic suficient cu antidiabetice orale, a oferit date pentru 59 pacienti (22,7%) si, respectiv,

34 pacienti (21,1%) tratati concomitent cu iSGLT2 si FRC de insulina glargin/lixisenatida.

Datele din aceste 3 studii au demonstrat ca initierea Suliqua la pacientii controlati neadecvat cu un tratament care include iSGLT2 determina o imbunatatire a modificarilor valorilor HbA1c fata de comparatori (insulina glargin, lixisenatida, liraglutida, exenatida cu administrare de doua ori pe zi sau formulare cu eliberare prelungita, dulaglutida sau albiglutida). Nu a existat o crestere a riscului de hipoglicemie si nici diferente relevante in ceea ce priveste profilul global de siguranta la utilizatorii de iSGLT2, comparativ cu cei care nu au utilizat.

Studii cu obiective cardiovasculare

Siguranta cardiovasculara a insulinei glargin si a lixisenatidei au fost stabilite in studiile clinice ORIGIN si, respectiv, ELIXA. Nu a fost efectuat niciun studiu cu Suliqua dedicat evaluarii obiectivelor cardiovasculare.

Insulina glargin

Studiul Outcome Reduction with Initial Glargine INtervention (adica ORIGIN) a fost un studiu deschis, randomizat, efectuat la 12537 pacienti, care a comparat insulina glargin 100 unitati cu tratamentul standard in privinta timpului pana la prima aparitie a unui eveniment advers cardiovascular major (EACM). EACM a fost definit ca fiind compus din deces de cauza cardiovasculara, infarct miocardic neletal si accident vascular cerebral neletal. Durata mediana a

perioadei de urmarire din studiu a fost de 6,2 ani. Incidenta EACM a fost similara intre insulina glargin 100 unitati si tratamentul standard in studiul ORIGIN [risc relativ (II 95%) pentru EACM; 1,02 (0,94, 1,11)].

Lixisenatida

Studiul ELIXA a fost un studiu randomizat, dublu-orb, placebo-controlat, multinational, care a evaluat obiective CV in timpul tratamentului cu lixisenatida la pacienti (n=6068) cu diabet zaharat de tip 2, dupa un sindrom coronarian acut recent. Criteriul final principal compus de evaluare a eficacitatii a fost timpul pana la prima aparitie a oricaruia dintre urmatoarele evenimente: deces de cauza CV, infarct miocardic neletal, accident vascular cerebral neletal sau spitalizare pentru angina instabila.

Durata mediana a perioadei de urmarire din studiu a fost de 25,8 luni in grupul cu lixisenatida si, respectiv, de 25,7 luni in grupul cu placebo.

Incidenta criteriului final principal a fost similara in grupurile cu lixisenatida (13,4%) si placebo (13,2%): riscul relativ (RR) pentru lixisenatida, fata de placebo, a fost de 1,017, cu un interval de incredere (II) 95% asociat, bidirectional, cuprins intre 0,886 si 1,168.

Copii si adolescenti

Agentia Europeana pentru Medicamente a acordat o derogare de la obligatia de depunere a rezultatelor studiilor efectuate cu Suliqua la toate subgrupele de copii si adolescenti in tratamentul diabetului zaharat de tip 2 (vezi pct. 4.2 pentru informatii privind utilizarea la copii si adolescenti).

Proprietati farmacocinetice
Absorbtie

Raportul insulina glargin/lixisenatida nu are o influenta relevanta asupra farmacocineticii insulinei glargin si lixisenatidei din Suliqua.

Dupa administrarea subcutanata a combinatiei in doza fixa de insulina glargin/lixisenatida la pacienti cu diabet zaharat de tip 1, insulina glargin nu a prezentat o concentratie plasmatica maxima pronuntata. Expunerea la insulina glargin dupa administrarea combinatiei in doza fixa de insulina glargin/lixisenatida a fost de 86-88%, comparativ cu administarea de injectii separate, simultan, de insulina glargin si lixisenatida. Aceasta diferenta nu este considerata relevanta clinic.

Dupa administrarea subcutanata a combinatiei in doza fixa de insulina glargin/lixisenatida la pacienti cu diabet zaharat de tip 1, valoarea mediana a tmax al lixisenatidei a fost curpinsa in intervalul 2,5 ore pana la 3 ore. Valorile ASC au fost comparabile, in timp ce a existat o scadere mica a valorii Cmax a lixisenatidei de 22-34%, comparativ cu administrarea separata, simultana, de insulina glargin si lixisenatida, care este putin probabil sa fie semnificativa clinic.

Nu exista diferente relevante clinic in ceea ce priveste viteza de absorbtie atunci cand lixisenatida in

monoterapie s-a administrat subcutanat la nivel abdominal, deltoidian sau al coapsei.

Distributie

Volumul aparent de distributie a insulinei glargin dupa administrare subcutanata a combinatiei in doza

fixa de insulina glargin/lixisenatida (Vss/F) este de aproximativ 1700 l.

Lixisenatida se leaga in proportie scazuta de proteinele umane (55%). Volumul aparent de distributie a lixisenatidei dupa administrare subcutanata a combinatiei in doza fixa de insulina glargin/lixisenatida (Vz/F) este de aproximativ 100 l.

Metabolizare

Un studiu asupra metabolizarii efectuat la pacienti cu diabet zaharat tratati cu insulina glargin in monoterapie indica faptul ca insulina glargin este metabolizata rapid la capatul carboxi-terminal al lantului Beta, cu formarea a doi metaboliti activi, M1 (21A-Gli-insulina) si M2 (21A-Gli-dez-30B- Thr-insulina). In plasma, principalul compus circulant este metabolitul M1. Rezultatele de farmacocinetica si farmacodinamica arata ca efectul injectarii subcutanate a insulinei glargin se bazeaza, in principal, pe expunerea la M1.

Intrucat este un peptid, lixisenatida este eliminata prin filtrare glomerulara, urmata de resorbtie tubulara si de degradare metabolica ulterioara, ceea ce duce la formarea de peptide de dimensiuni mai mici si de aminoacizi, care sunt reintrodusi in metabolismul proteic.

Eliminare

Dupa o singura administrare subcutanata a combinatiei de insulina glargin/lixisenatida, clearance-ul

mediu aparent (Cl/F) al insulinei glargin a fost de aproximativ 120 l/ora.

La pacientii cu diabet zaharat de tip 2, dupa administrarea subcutanata a mai multor doze de lixisenatida, timpul mediu de injumatatire plasmatica terminal a fost de aproximativ 3 ore, iar clearance-ul mediu aparent (Cl/F) de aproximativ 35 l/ora.

Grupe speciale de pacienti

Insuficienta renala

La pacientii cu insuficienta renala usoara (clearance-ul creatininei de 60-90 ml/minut, calculat cu ajutorul formulei Cockcroft-Gault), moderata (clearance-ul creatininei de 30-60 ml/minut) si severa (clearance-ul creatininei de 15-30 ml/minut), valorile ASC pentru lixisenatida au crescut cu 46%, 51% si, respectiv, cu 87%.

Insulina glargin nu a fost investigata la pacientii cu insuficienta renala. Cu toate acestea, la pacientii cu insuficienta renala, necesarul de insulina poate fi diminuat din cauza metabolizarii reduse a insulinei.

Insuficienta hepatica

Deoarece lixisenatida este eliminata in principal pe cale renala, nu s-a efectuat niciun studiu de farmacocinetica la pacienti cu insuficienta hepatica acuta sau cronica. Nu se anticipeaza ca afectarea functiei hepatice sa influenteze farmacocinetica lixisenatidei.

Insulina glargin nu a fost investigata la pacientii cu diabet zaharat si insuficienta hepatica. La pacientii cu insuficienta hepatica, necesarul de insulina poate fi diminuat din cauza capacitatii reduse de gluconeogeneza si a metabolizarii reduse a insulinei.

Varsta, rasa, sexul si greutatea corporala

Insulina glargin

Nu a fost evaluat efectul varstei, rasei si sexului asupra farmacocineticii insulinei glargin. In studiile clinice controlate, efectuate cu insulina glargin (100 unitati/ml) la adulti, analize pe subgrupe bazate pe varsta, rasa si sex nu au evidentiat diferente privind siguranta si eficacitatea.

Lixisenatida

Varsta nu are niciun efect relevant clinic asupra farmacocineticii lixisenatidei. Intr-un studiu de farmacocinetica efectuat la subiecti varstnici fara diabet zaharat, administrarea a 20 µg lixisenatida a determinat o crestere medie a ASC a lixisenatidei cu 29% la persoanele varstnice (11 subiecti cu varsta cuprinsa intre 65 si 74 ani si 7 subiecti cu varsta de 75 ani si peste), comparativ cu 18 subiecti cu varsta cuprinsa intre 18 si 45 ani, probabil legata de reducerea functiei renale in cadrul grupei cu varsta mai mare.

Originea etnica nu a avut niciun efect relevant clinic asupra farmacocineticii lixisenatidei, pe baza rezultatelor studiilor de farmacocinetica efectuate la subiecti caucazieni, japonezi si chinezi.

Sexul nu are niciun efect relevant clinic asupra farmacocineticii lixisenatidei. Greutatea corporala nu are niciun efect relevant clinic asupra ASC a lixisenatidei. Imunogenitate

In prezenta anticorpilor anti-lixisenatida, expunerea la lixisenatida si variabilitatea expunerii sunt pronuntat crescute, indiferent de marimea dozei.

Copii si adolescenti

Nu a fost efectuat niciun studiu cu Suliqua la copii si adolescenti cu varsta sub 18 ani.

Date preclinice de siguranta

Nu au fost efectuate studii la animale cu combinatia in doza fixa de insulina glargin si lixisenatida, pentru a evalua toxicitatea dupa doze repetate, carcinogenitatea, genotoxicitatea sau toxicitatea asupra functiei de reproducere.

Insulina glargin

Datele non-clinice pentru insulina glargin nu au evidentiat niciun risc special pentru om pe baza studiilor conventionale farmacologice privind evaluarea sigurantei, toxicitatea dupa doze repetate, genotoxicitatea, carcinogenitatea, toxicitatea asupra functiei de reproducere.

Lixisenatida

In studii pentru determinarea carcinogenitatii dupa administrare subcutanata, cu durata de 2 ani, a fost observata aparitia tumorilor tiroidiene cu celule C, non-letale, la sobolan si la soarece si se considera a fi provocate printr-un mecanism non-genotoxic mediat de catre receptorii GLP-1, la care rozatoarele sunt in mod special sensibile. Hiperplazia celulelor C si adenomul au fost observate la sobolan pentru toate dozele si nu a putut fi stabilita o doza la care nu se observa reactii adverse (NOAEL). La soarece, aceste efecte au aparut la un raport al expunerii mai mare de 9,3 ori, atunci cand se compara cu expunerea la om pentru doza terapeutica. La soarece, nu a fost observat carcinom cu celule C, iar la sobolan, carcinomul cu celule C a aparut pentru o valoare a raportului dintre expunerea la sobolan si expunerea la om pentru doza terapeutica de aproximativ 900 ori.

In studiul pentru determinarea carcinogenitatii dupa administrare subcutanata la soarece, cu durata de 2 ani, au fost observate 3 cazuri de adenocarcinom la nivelul endometrului in grupul cu doza medie, cu o crestere semnificativa statistic, care corespunde unui raport al expunerii de 97 ori. Nu a fost demonstrat niciun efect legat de tratament.

Studiile la animale nu au evidentiat efecte daunatoare directe asupra fertilitatii la masculul si la femela de sobolan. La cainele tratat cu lixisenatida, au fost observate leziuni reversibile testiculare si epididimale. La barbatul sanatos, nu a fost observat niciun efect corespunzator asupra spermatogenezei.

In studii privind dezvoltarea embrio-fetala, la sobolan pentru toate dozele de lixisenatida (raportul expunerii comparativ cu expunerea la om de 5 ori mai mare) si la iepure pentru dozele mari (raportul expunerii comparativ cu expunerea la om de 32 ori mai mare), au fost observate malformatii, intarzierea cresterii, intarzierea osificarii si efecte asupra scheletului. La ambele specii, a existat o usoara toxicitate la mama, care a constat in scaderea consumului de alimente si reducerea greutatii corporale. Cresterea neonatala a fost redusa la masculii de sobolan expusi la doze mari de lixisenatida in timpul ultimei perioade de gestatie si al alaptarii, cu observarea unei mortalitati usor crescute a puilor.