Symbicort Turbuhaler 80/4.5mcg, 60 doze, AstraZeneca

Indicatii
Symbicort Turbuhaler este indicat la adulti, adolescenti si copii cu varsta de 6 ani si peste.

Symbicort Turbuhaler este indicat in tratamentul cronic al astmului bronsic, in cazurile in care este adecvata utilizarea unei asocieri (corticosteroid si agonist beta2-adrenergic cu durata lunga de actiune, inhalatori):

pacienti care nu sunt controlati in mod adecvat cu corticosteroizi inhalatori si cu agonisti beta2-adrenergici inhalatori cu durata scurta de actiune

sau

pacienti care sunt deja controlati adecvat prin utilizarea atat a corticosteroizilor inhalatori, cat si a agonistilor beta2-adrenergici inhalatori cu durata lunga de actiune.

Nota: Symbicort Turbuhaler (80 micrograme/4,5 micrograme/inhalatie) nu este adecvat pentru pacientii cu astm bronsic sever.
Dozaj
Mod de administrare: administrare inhalatorie

Doze

Symbicort Turbuhaler nu este recomandat in tratamentul initial al astmului bronsic. Dozajul componentelor medicamentului Symbicort Turbuhaler este individualizat si trebuie ajustat in functie de severitatea afectiunii. Acest aspect trebuie luat in considerare nu numai la initierea tratamentului cu medicamente combinate, ci si in cazul ajustarii dozelor de intretinere. Daca un anumit pacient necesita o combinatie a dozelor diferita de cea disponibila in medicamentul combinat inhalator, trebuie prescrise dozele corespunzatoare de agonisti beta2-adrenergici si/sau corticosteroizi in medicamente inhalatorii separate.

Doza trebuie ajustata pana la cea mai mica doza care mentine un control eficace al simptomelor. Pacientii trebuie reevaluati periodic astfel incat dozajul de Symbicort Turbuhaler sa ramana optim. Cand se ajunge la mentinerea de lunga durata a controlului simptomelor cu cea mai mica doza recomandata de medicament, se poate trece la pasul urmator care include un test de utilizare a unui corticosteroid inhalator in monoterapie.

Pentru Symbicort Turbuhaler exista doua abordari terapeutice:

Terapia de intretinere cu Symbicort Turbuhaler: Symbicort Turbuhaler se administreaza periodic, ca tratament de intretinere, care se poate asocia, la nevoie, cu un bronhodilatator cu durata scurta de actiune.

Terapia de intretinere cu Symbicort Turbuhaler si de ameliorare a simptomelor: Symbicort Turbuhaler se administreaza periodic, ca tratament de intretinere, si la nevoie, pentru controlul simptomatologiei.

Terapia de intretinere cu Symbicort Turbuhaler

Pacientii trebuie sfatuiti sa aiba mereu la indemana un bronhodilatator cu durata scurta de actiune pentru a-l utiliza in situatiile de urgenta.

Doze recomandate:

Adulti (cu varsta de cel putin 18 ani): 1-2 inhalatii, de doua ori pe zi. Unii pacienti pot necesita pana la maxim 4 inhalatii, de doua ori pe zi.
Adolescenti (12-17 ani): 1-2 inhalatii, de doua ori pe zi.
Copii (cu varsta de cel putin 6 ani): 2 inhalatii, de doua ori pe zi.

In practica uzuala, in cazul realizarii unui control adecvat al simptomelor prin schema de administrare de doua ori pe zi, scaderea treptata a dozei pana la doza minima eficace ar putea include administrarea Symbicort Turbuhaler, o data pe zi, daca in opinia medicului, ar fi necesar un bronhodilatator cu durata lunga de actiune in combinatie cu un corticosteroid inhalator, pentru mentinerea controlului.

O crestere a frecventei de utilizare a unui bronhodilatator cu durata scurta de actiune, indica o agravare a bolii si necesita o reevaluare a terapiei astmului bronsic.

Copii cu varsta sub 6 ani: Intrucat datele disponibile sunt limitate, Symbicort Turbuhaler nu este recomandat copiilor cu varsta sub 6 ani.

Terapia de intretinere cu Symbicort Turbuhaler si de ameliorare a simptomelor

Pacientii primesc o doza zilnica de intretinere de Symbicort Turbuhaler si in plus, pot lua Symbicort Turbuhaler la nevoie, in functie de simptomatologie. Pacientii trebuie sfatuiti sa aiba mereu la indemana Symbicort Turbuhaler pentru a-l utiliza in situatiile de urgenta.

Terapia de intretinere cu Symbicort Turbuhaler si de ameliorare a simptomelor trebuie luata in considerare, in special, in cazul pacientilor cu:

astm bronsic care nu poate fi controlat in mod adecvat si care necesita frecvent medicatie de urgenta;

antecedente de exacerbari ale astmului bronsic si care au necesitat interventie medicala.

Este necesara monitorizarea atenta a reactiilor adverse dependente de doza la pacientii care utilizeaza un numar mare de doze inhalatorii, la nevoie.

Doze recomandate
Adulti si adolescenti (cu varsta de 12 ani si peste): doza de intretinere recomandata este de 2 inhalatii pe zi, administrate fie una dimineata si una seara, fie ambele inhalatii dimineata sau ambele seara.
Pacientul trebuie sa isi administreze o inhalatie suplimentara, la nevoie, in functie de simptomatologie. Daca simptomele persista dupa cateva minute, trebuie administrata inca o inhalatie. Nu trebuie administrate mai mult de 6 inhalatii pentru o criza.

O doza zilnica totala mai mare de 8 inhalatii nu este necesara in mod normal; cu toate acestea se pot administra doze zilnice totale de pana la 12 inhalatii, dar pentru o perioada scurta de timp. Pacientii care isi administreaza mai mult de 8 inhalatii pe zi sunt sfatuiti sa se adreseze neaparat medicului. Ei trebuie reevaluati si terapia lor de intretinere trebuie reconsiderata.

Copii cu varsta sub 12 ani: Symbicort Turbuhaler nu este recomandat pentru utilizare ca terapie de intretinere si de ameliorare la copii.

Informatii generale
Grupe speciale de pacienti
Nu este necesara ajustarea dozelor la pacientii varstnici. Nu exista date disponibile cu privire la utilizarea Symbicort Turbuhaler la pacientii cu insuficienta hepatica sau renala. Intrucat mecanismul principal de eliminare al budesonidei si formoterolului este metabolizarea hepatica, o expunere crescuta poate fi de asteptat in cazul pacientilor cu ciroza hepatica severa.

Mod de administrare
Instructiuni de utilizare corecta a Symbicort Turbuhaler:
Inhalatorul Symbicort Turbuhaler are un mecanism de conducere a fluxului de aer in inspir, ceea ce inseamna ca, in momentul inhalarii de catre pacient prin piesa bucala, substanta va urma aerul inspirat pana la nivelul cailor respiratorii.

Nota: Este important sa instruim pacientul

sa citeasca cu atentie instructiunile de utilizare specificate in prospectul care este ambalat impreuna cu fiecare dispozitiv inhalator

sa inspire puternic si adanc prin piesa bucala pentru a asigura eliberarea unei doze optime catre plamani

sa nu expire niciodata prin piesa bucala

sa reinsurubeze capacul dupa utilizare a inhalatorului Symbicort Turbuhaler

sa isi clateasca gura cu apa dupa inhalarea dozei de intretinere pentru a reduce la minim riscul aparitiei unei candidoze orofaringiene. In cazul in care apare candidoza orofaringiana, pacientul trebuie sa isi clateasca gura cu apa si dupa inhalarea dozelor „la nevoie”.

Este posibil ca pacientul sa nu simta gustul sau sa simta orice medicament in cazul utilizarii inhalatorului Symbicort Turbuhaler, datorita cantitatii mici de medicament eliberate.

Contraindicatii
Hipersensibilitate la substanta activa sau excipientul enumerat la pct. 6.1 (lactoza, care contine mici cantitati de proteina din lapte).

Atentionari
Recomandari de dozare

In momentul in care simptomele de astm bronsic sunt controlate, trebuie avuta in vedere reducerea treptata a dozei de Symbicort Turbuhaler. Este importanta reevaluarea frecventa a tratamentului pacientilor din momentul reducerii dozei. Trebuie utilizata cea mai mica doza eficace de Symbicort Turbuhaler (vezi pct. 4.2).

Pacientii trebuie sfatuiti sa aiba la dispozitie in orice moment inhalatorul lor de salvare, fie Symbicort Turbuhaler (cei care utilizeaza Symbicort Turbuhaler ca tratament de intretinere si de ameliorare a simptomelor), fie un bronhodilatator cu actiune rapida (pentru pacientii care utilizeaza Symbicort Turbuhaler doar ca tratament de intretinere).

Pacientilor trebuie sa le fie reamintita recomandarea administrarii zilnice a Symbicort Turbuhaler, conform prescriptiei, chiar si in perioadele asimptomatice. Nu a fost studiat efectul utilizarii profilactice a Symbicort Turbuhaler, de exemplu inainte de un efort fizic). Terapia de ameliorare cu Symbicort Turbuhaler trebuie initiata ca raspuns la simptomatologia astmului bronsic, dar nu in scopul utilizarii profilactice, de exemplu inainte de un efort fizic. Pentru aceasta se recomanda utilizarea separata a unui bronhodilatator cu actiune rapida.

Pentru a reduce la minim riscul aparitiei unei infectii candidozice orofaringiene (vezi pct. 4.8), pacientii trebuie sfatuiti sa isi clateasca gura cu apa dupa inhalarea dozei de intretinere. Daca apare candidoza orofaringiana, pacientii trebuie sa isi clateasca gura cu apa si dupa inhalarea dozelor „la nevoie”.

Se recomanda ca dozele sa fie scazute progresiv in cazul intreruperii tratamentului; acesta nu trebuie oprit brusc.

Agravarea bolii

Evenimentele adverse grave legate de astmul bronsic si exacerbarile pot aparea in timpul tratamentului cu Symbicort Turbuhaler. Pacientii trebuie rugati sa continue tratamentul, dar sa solicite consult medical daca simptomele de astm bronsic raman necontrolate sau se agraveaza dupa inceperea tratamentului cu Symbicort Turbuhaler.

Daca tratamentul este considerat ineficace de catre pacienti sau implica depasirea dozei maxime de Symbicort Turbuhaler, trebuie informat medicul (vezi pct. 4.2). Deteriorarea brusca si progresiva a controlului astmului bronsic poate pune viata in pericol si pacientul trebuie supus de urgenta unei evaluari medicale. In aceasta situatie, trebuie luata in considerare necesitatea unei terapii mai agresive cu corticosteroizi, de exemplu o cura cu corticosteroizi pe cale orala sau terapie cu antibiotice in cazul prezentei unei infectii.

Terapia cu Symbicort Turbuhaler nu trebuie initiata in cursul unei exacerbari, in timpul agravarii semnificative a simptomelor sau deteriorarii acute a astmului bronsic.

Trecerea de la terapia orala

Daca exista vreun motiv de a presupune ca functia suprarenalei este alterata datorita unei terapii sistemice anterioare cu corticosteroizi, trecerea pacientilor pe terapia cu Symbicort Turbuhaler trebuie facuta cu prudenta.

Beneficiile terapiei inhalatorii cu budesonida se reflecta in mod normal in reducerea necesitatii corticosteroizilor orali, dar pacientii care sunt transferati de pe tratament cu corticosteroizi orali pot ramane cu riscul afectarii functiei glandei suprarenale pentru o perioada considerabila de timp. Dupa intreruperea tratamentului cu corticosteriozi sistemici, recuperarea poate necesita o perioada lunga de timp si, de aceea, pacienti corticodependenti la care se inlocuieste aceasta terapie cu budesonida administrata inhalator pot fi considerati pacienti cu risc de afectare a functiei glandei suprarenale

pentru o perioada lunga de timp. In aceste circumstante, trebuie monitorizata regulat functia axului hipotalamo-hipofizo-corticosuprarenalian.

In timpul trecerii de la terapie orala la Symbicort Turbuhaler, poate fi observata o scadere a actiunii corticosteroizilor sistemici care poate duce la aparitia de simptome alergice sau artritice, cum sunt rinita, eczema si durerea musculara si articulara. In aceste cazuri trebuie initiat un tratament specific. In cazuri rare, la aparitia unor simptome, cum sunt oboseala, cefaleea, greata si varsaturile, se poate suspecta un efect insuficient al glucocorticosteroizilor sistemici. In aceste cazuri este uneori necesara o crestere temporara a dozei de glucocorticosteroizi sistemici.

Excipienti

Symbicort Turbuhaler 80 micrograme/4,5 micrograme/inhalatie contine lactoza monohidrat (sub 1 mg pe inhalatie). Aceasta cantitate nu produce, in mod normal, probleme la cei cu intoleranta la lactoza. Excipientul lactoza contine cantitati mici de proteine din lapte, care pot determina reactii alergice.

Interactiuni cu alte medicamente

Trebuie evitat tratamentul concomitent cu itraconazol si ritonavir sau alti inhibitori puternici ai enzimei CYP3A4 (vezi pct. 4.5). Daca acest lucru nu este posibil, intervalul de timp dintre administrarile medicamentelor care interactioneaza trebuie prelungit pe cat posibil. Terapia de intretinere si de ameliorare a simptomelor cu Symbicort Turbuhaler nu este recomandata la pacientii care utilizeaza inhibitori puternici ai enzimei CYP3A4.

Precautii legate de anumite boli

Symbicort Turbuhaler trebuie administrat cu precautie la pacientii cu tireotoxicoza, feocromocitom, diabet zaharat, hipokaliemie netratata, cardiomiopatie hipertrofica obstructiva, stenoza aortica subvalvulara idiopatica, hipertensiune arteriala severa, anevrism sau alte afectiuni cardiovasculare severe, cum sunt boala cardiaca ischemica, tahiaritmiile sau insuficienta cardiaca severa.

Tratamentul pacientilor cu interval QT prelungit trebuie facut cu precautie. Formoterolul in sine poate induce prelungirea intervalului QT.

Hipokaliemia potential grava poate sa apara ca urmare a administrarii de doze mari de agonisti beta2- adrenergici. Tratamentul concomitent cu agonisti beta2-adrenergici si medicamente care pot induce hipokaliemie sau pot potenta un efect hipokaliemiant, de exemplu derivati xantinici, steroizi si diuretice, poate contribui la un posibil efect hipokaliemiant al agonistului beta2-adrenergic. Sunt recomandate precautii speciale in cazul astmului bronsic instabil, cu utilizarea in diverse grade a bronhodilatatoarelor de urgenta, precum si in cazul unui episod acut de astm bronsic sever, deoarece riscul asociat poate fi amplificat de catre hipoxie si alte conditii in care probabilitatea dezvoltarii reactiilor adverse hipokaliemice este crescuta. In aceste cazuri, se recomanda monitorizarea concentratiilor plasmatice ale potasiului.

Similar tuturor agonistilor beta2-adrenergici, trebuie luate in considerare determinari suplimentare ale glicemiei la pacientii cu diabet zaharat.

Necesitatea administrarii, precum si doza de corticosteroizi inhalatori trebuie reevaluate la pacientii cu tuberculoza pulmonara activa sau latenta, precum si la cei cu infectii fungice sau virale ale cailor respiratorii.

Reactii adverse sistemice

Pot aparea reactii adverse sistemice la corticosteroizii inhalatorii, in special la doze mari, prescrise pe perioade lungi de timp. Aceste reactii adverse apar mai putin decat in cazul corticosteroizilor administrati pe cale orala. Reactiile adverse sistemice posibile includ Sindrom Cushing, caracteristice cushinoide, supresia glandei suprarenale, retard de crestere la copii si adolescenti, scaderea densitatii osoase, cataracta, glaucom si mai rar, un complex de efecte psihologice sau de comportament, inclusiv hiperactivitate psihomotorie, tulburari de somn, anxietate, depresie, agresivitate (mai ales la copii si adolescenti) (vezi pct.4.8).

Studiile pe termen lung cu budesonida administrata pe cale inhalatorie la copii in doze medii zilnice de 400 micrograme (doza masurata) sau la adulti in doze zilnice de 800 micrograme (doza masurata) nu au demonstrat efecte semnificative asupra densitatii minerale osoase. Nu sunt disponibile informatii cu privire la efectul Symbicort Turbuhaler in doze mari.

Tulburarile de vedere pot aparea in cazul utilizarii sistemice si topice de corticosteroizi. Daca pacientul se prezinta cu simptome cum sunt vedere incetosata sau alte tulburari de vedere, trebuie luata in considerare trimiterea sa la un oftalmolog pentru evaluarea cauzelor posibile, care pot include cataracta, glaucom sau boli rare, precum corioretinopatia centrala seroasa (CRSC), care au fost raportate dupa utilizarea sistemica si topica de corticosteroizi.

Functia suprarenala

Nu se recomanda intreruperea brusca a tratamentului cu corticosteroizi sistemici aditionali sau budesonida inhalatorie.

Tratamentul de lunga durata cu doze mari de corticosteroizi inhalatori, in special cu doze mai mari decat cele recomadate, poate duce, de asemenea, la o supresie a functiei glandei suprarenale semnificativa clinic. Prin urmare, o terapie aditionala cu corticosteroizi sistemici trebuie luata in considerare in timpul perioadelor de stres, cum sunt infectiile severe sau interventiile chirurgicale programate. Reducerea rapida a dozei de corticosteroizi poate induce o criza suprarenala acuta.

Semnele si simptomele care pot fi observate in criza suprarenala acuta pot fi oarecum vagi, dar pot include anorexie, durere abdominala, scadere in greutate, oboseala, cefalee, greata, varsaturi, modificari ale starii de constienta, convulsii, hipotensiune arteriala si hipoglicemie.

Bronhospasmul paradoxal

Similar celorlalte terapii administrate inhalator, este posibila aparitia bronhospasmului paradoxal, cu intensificarea imediata a wheezing-ului si scurtarea respiratiei dupa administrarea dozei. Daca pacientul prezinta bronhospasm paradoxal, administrarea Symbicort Turbuhaler trebuie intrerupta imediat, tratamentul trebuie reevaluat si, daca este necesar, se instituie o terapie alternativa.

Bronhospasmul paradoxal raspunde la bronhodilatatoare cu actiune rapida si trebuie tratat imediat (vezi pct. 4.8).

Copii si adolescenti

Este recomandat ca inaltimea copiilor carora li se administreaza tratament de lunga durata cu corticosteroizi pe cale inhalatorie sa fie monitorizata in mod regulat. In cazul intarzierii cresterii, terapia trebuie reevaluata in scopul reducerii dozei de corticosteroid inhalator, la cea mai mica doza la care este mentinut controlul eficace al astmului bronsic, daca este posibil. Beneficiile terapiei cu corticosteroizi, precum si riscurile posibile ale intarzierii cresterii trebuie evaluate atent. In plus, trebuie luata in considerare si recomandarea unui consult efectuat de un pediatru specializat in boli respiratorii.

Datele limitate din studii realizate pe termen lung sugereaza faptul ca majoritatea copiilor si adolescentilor tratati cu budesonida pe cale inhalatorie vor atinge in cele din urma inaltimea corespunzatoare varstei adulte. Cu toate acestea, a fost observata o reducere initiala de mica amploare, dar tranzitorie, a cresterii (de aproximativ 1 cm). Acest fenomen apare in mod obisnuit in decursul primului an de tratament.

Interactiuni
Interactiuni farmacocinetice

Inhibitorii puternici ai CYP3A4 (de exemplu, ketoconazol, itraconazol, voriconazol, posaconazol, claritromicina, telitromicina, nefazodona si inhibitori ai proteazei HIV) pot creste semnificativ concentratia plasmatica a budesonidei, iar administrarea concomitenta trebuie evitata. Daca acest lucru nu este posibil, intervalul de timp dintre administrarea inhibitorului si budesonidei trebuie sa fie cat mai mare posibil (vezi pct. 4.4). Terapia de intretinere si de ameliorare a simptomelor cu Symbicort Turbuhaler nu este recomandata la pacientii care utilizeaza inhibitori puternici ai enzimei CYP3A4.

Ketoconazolul, un inhibitor CYP3A4 puternic, administrat o data pe zi in doza de 200 mg, a crescut nivelele plasmatice ale budesonidei administrate oral concomitent (in doza unica de 3 mg), in medie de aproximativ sase ori. Cand ketoconazolul s-a administrat la 12 ore dupa administrarea budesonidei, concentratia a crescut in medie doar de trei ori, demonstrand ca indepartarea timpilor de administrare poate reduce cresterea nivelelor plasmatice. Datele limitate despre aceasta interactiune pentru doze mari de budesonida administrata inhalator arata ca o crestere importanta a nivelelor plasmatice (in medie de patru ori) poate aparea daca itraconazol 200 mg, administrat o data pe zi, este administrat concomitent cu budesonida inhalatorie (in doza unica de 1000 µg).

Interactiuni farmacodinamice

Blocantele beta-adrenergice pot reduce sau inhiba efectul formoterolului. Ca urmare, Symbicort Turbuhaler nu trebuie administrat in asociere cu blocantele beta-adrenergice (inclusiv cele din picaturile oftalmice), cu exceptia cazurilor riguros motivate.

Tratamentul concomitent cu chinidina, disopiramida, procainamida, fenotiazine, antihistaminice (terfenadina) si antidepresive triciclice poate duce la prelungirea intervalului QTc si la cresterea riscului de aparitie a aritmiilor ventriculare.

In plus, L-Dopa, L-tiroxina, oxitocina si alcoolul etilic pot afecta tolerabilitatea cardiaca fata de beta2- simpatomimetice.

Tratamentul concomitent cu inhibitori ai monoaminooxidazei, inclusiv cu medicamente cu proprietati similare, cum sunt furazolidona si procarbazina, poate precipita reactiile hipertensive.

Exista un risc crescut de aparitie a aritmiilor la pacientii aflati concomitent sub anestezie cu hidrocarburi halogenate.

Utilizarea concomitenta a altor medicamente beta-adrenergice sau anticolinergice poate avea un efect bronhodilatator aditiv.

Hipokaliemia poate creste predispozitia la aritmii la pacientii tratati cu glicozide digitalice.

Hipokaliemia poate aparea in urma terapiei cu beta2-agonisti si poate fi potentata de un tratament concomitent cu derivati xantinici, corticosteroizi si diuretice (vezi pct. 4.4).

Nu au fost observate interactiuni ale budesonidei si formoterolului cu alte medicamente utilizate in tratamentul astmului bronsic.

Copii si adolescenti

Studii cu privire la interactiuni au fost realizate numai la adulti.

Sarcina
Sarcina

Nu sunt disponibile date clinice privind expunerea in timpul sarcinii la administrare de Symbicort Turbuhaler sau la terapie concomitenta cu formoterol si budesonida. Datele dintr-un studiu de dezvoltare embrio-fetala la soarece, nu au aratat niciun efect aditional al utilizarii combinatiei.

Nu exista date adecvate privind utilizarea formoterolului la femeile gravide. In studii privind efectele asupra functiei de reproducere la animale, formoterolul a provocat reactii adverse, la valori foarte mari ale expunerii sistemice (vezi pct. 5.3).

Date cu privire la aproximativ 2000 de sarcini expuse nu au indicat un risc teratogen crescut asociat utilizarii budesonidei pe cale inhalatorie. In studiile la animale, glucocorticoizii s-au dovedit a induce malformatii congenitale (vezi pct. 5.3). Acest fapt nu pare a avea relevanta in cazul dozelor recomandate la om.

De asemenea, studiile la animale au identificat o implicare a excesului prenatal de glucocorticoizi in cresterea riscurilor de intarziere a cresterii intrauterine, de boli cardiovasculare la varsta adulta si de modificari permanente ale densitatii receptorilor pentru glucocorticoizi, ale turnover-ului neurotransmitatorilor si ale comportamentului, la expuneri inferioare intervalului de doze teratogene.

In timpul sarcinii, Symbicort Turbuhaler trebuie utilizat numai in cazul in care beneficiile terapeutice pentru mama depasesc riscurile potentiale fetale. Trebuie utilizata doza minima eficace de budesonida necesara mentinerii unui control adecvat al astmului bronsic.

Alaptarea

Budesonida este excretata in laptele matern. Cu toate acestea, la doze terapeutice, nu se anticipeaza niciun efect asupra copiilor alaptati la san. Nu se stie daca formoterolul trece in laptele matern. La sobolani, au fost detectate cantitati mici de formoterol in laptele matern. Administrarea Symbicort Turbuhaler femeilor care alapteaza trebuie luata in considerare numai daca beneficiul potential matern este mai mare decat oricare dintre riscurile posibile pentru sugar.

Fertilitatea

Nu exista date disponibile privind potentialul efect al budesonidei asupra fertilitatii. Studiile privind efectele formoterolului asupra functiei de reproducere la animale au evidentiat o fertilitate redusa intr- un oarecare grad a sobolanilor masculi in cazul expunerii sistemice mari (vezi pct. 5.3).

Condus auto
Symbicort Turbuhaler nu are influenta sau are o influenta neglijabila asupra capacitatii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.

Reactii adverse
Deoarece Symbicort Turbuhaler contine atat budesonida cat si formoterol, poate sa apara acelasi tip de reactii adverse ca si cel raportat in cazul acestor medicamente administrate in monoterapie. Nu a fost observata o incidenta crescuta a reactiilor adverse consecutiv administrarii concomitente a celor doi compusi. Cele mai frecvente reactii adverse legate de medicament sunt reprezentate de efectele secundare farmacologice previzibile ale terapiei beta2-agoniste, cum sunt tremorul si palpitatiile.

Acestea tind sa fie usoare si dispar in mod obisnuit in decurs de cateva zile de tratament.

Reactiile adverse, care au fost asociate budesonidei sau formoterolului, sunt prezentate mai jos, clasificate pe aparate, sisteme si organe si in functie de frecventa. Frecventele se definesc ca: foarte frecvente (≥1/10), frecvente (≥1/100 si sub 1/10), mai putin frecvente (≥1/1000 si sub 1/100), rare (≥1/10000 si sub 1/1000) si foarte rare (sub 1/10000).

Infectii candidozice orofaringiene sunt datorate depunerii medicamentului la acest nivel. Sfatuirea pacientului sa-si clateasca gura dupa fiecare doza de intretinere va minimiza riscul. Infectiile candidozice orofaringiene raspund, de regula, la tratament topic antifungic fara a necesita intreruperea corticosteroidului administrat pe cale inhalatorie. In cazul in care apare candidoza orofaringiana, pacientul trebuie sa isi clateasca gura cu apa si dupa inhalarea dozelor „la nevoie”.

Similar celorlalte terapii administrate inhalator, poate aparea, in cazuri foarte rare, care afecteaza mai putin de 1 din 10000 pacienti bronhospasmul paradoxal, cu intensificarea imediata a wheezing-ului si scurtarii respiratiei dupa administrarea dozei. Bronhospasmul paradoxal raspunde la bronhodilatatoare cu actiune rapida administrate inhalator si trebuie tratat imediat. Administrarea Symbicort Turbuhaler trebuie intrerupta imediat, tratamentul trebuie reevaluat si, daca este necesar, se instituie o terapie alternativa (vezi pct. 4.4).

Reactiile adverse sistemice ale corticosteroizilor administrati pe cale inhalatorie pot aparea, in special la doze mari prescrise pe perioade lungi de timp. Probabilitatea aparitiei acestor reactii este mult mai mica in cazul terapiei inhalatorii decat in cazul corticosteroizilor administrati oral. Posibilele reactii adverse sistemice includ Sindromul Cushing, caracteristici cushingoide, supresia suprarenala, intarzierea cresterii la copii si adolescenti, scaderea densitatii minerale osoase, cataracta si glaucomul. Mai pot aparea sensibilitatea crescuta la infectii si afectarea capacitatii de a adaptare la stres. Aceste reactii sunt probabil dependente de doza, timpul de expunere, expunerea concomitenta sau anterioara la corticosteroizi si sensibilitatea individuala.

Tratamentul cu beta2-agonisti poate avea ca rezultat cresterea valorilor plasmatice ale insulinei, acizilor grasi liberi, glicerolului si corpilor cetonici.

Copii si adolescenti

Este recomandat ca inaltimea copiilor carora li se administreaza tratament de lunga durata cu corticosteroizi pe cale inhalatorie sa fie monitorizata in mod regulat (vezi pct. 4.4).

Raportarea reactiilor adverse suspectate

Raportarea reactiilor adverse suspectate dupa autorizarea medicamentului este importanta. Acest lucru permite monitorizarea continua a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesionistii din domeniul sanatatii sunt rugati sa raporteze orice reactie adversa suspectata prin intermediul sistemului national de raportare, ale carui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agentiei Nationale a Medicamentului si a Dispozitivelor Medicale din Romania http://www.anm.ro.

Agentia Nationala a Medicamentului si a Dispozitivelor Medicale din Romania Str. Aviator Sanatescu nr. 48, sector 1,

Bucuresti 011478- RO e-mail: adr@anm.ro.

Supradozaj
Supradozajul formoterolului conduce foarte probabil la dezvoltarea unor reactii adverse tipice agonistilor beta2-adrenergici: tremor, cefalee, palpitatii. Simptomele raportate in cazuri izolate sunt tahicardia, hiperglicemia, hipokaliemia, prelungirea intervalului QTc, aritmia, greata si varsaturile. Poate fi indicat tratament simptomatic si de sustinere a functiilor vitale. Doza de 90 micrograme administrata in decurs de trei ore pacientilor cu obstructie bronsica acuta nu a ridicat probleme legate de siguranta terapeutica.

Supradozajul acut al budesonidei, chiar si in doze excesive, nu pare a reprezenta o problema clinica. In cazul utilizarii cronice in doze excesive, pot sa apara reactii adverse sistemice ale glucocorticoizilor, cum sunt hipercorticismul si supresia glandelor suprarenale.

Daca terapia cu Symbicort Turbuhaler trebuie intrerupta din cauza supradozajului formoterolului, trebuie luata in considerare asigurarea unui tratament adecvat cu corticosteroizi pe cale inhalatorie.

Proprietati farmacologice
Proprietati farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutica: medicamente pentru tratamentul bolilor respiratorii obstructive: adrenergice, inhalatorii.

Codul ATC: R03AK07.

Mecanisme de actiune si efecte farmacodinamice

Symbicort Turbuhaler contine formoterol si budesonida, componente cu mecanisme diferite de actiune si care prezinta efecte aditive in ceea ce priveste reducerea exacerbarilor astmatice. Proprietatile specifice ale budesonidei si formoterolului permit ca aceasta asociere sa fie utilizata si ca tratament de intretinere si ca tratament de ameliorare a simptomatologiei in astmul bronsic.

Budesonida

Budesonida este un glucocorticosteroid care administrata pe cale inhalatorie are o actiune antiinflamatorie la nivelul cailor aeriene dependenta de doza, avand drept rezultat reducerea simptomatologiei si exacerbarilor astmatice. Budesonida administrata pe cale inhalatorie provoaca mai putine reactii adverse severe decat corticosteroizii administrati pe cale sistemica. Mecanismul exact raspunzator pentru acest efect antiinflamator al glucocorticosteroizilor nu este cunoscut.

Formoterolul

Formoterolul este un agonist beta2-adrenergic selectiv care administrat pe cale inhalatorie determina relaxarea rapida si de lunga durata a musculaturii netede bronsice la pacientii cu obstructie reversibila a cailor aeriene. Efectul bronhodilatator dependent de doza, se dezvolta rapid, la aproximativ 1-3 minute de la inhalare si are o durata de cel putin 12 ore dupa administrarea unei singure doze.

Eficacitate si siguranta clinica

Eficacitatea clinica a terapiei de intretinere cu budesonida/formoterol

In studiile clinice la adulti, asocierea formoterolului cu budesonida a ameliorat simptomele astmatice si functia pulmonara si a redus exacerbarile. In doua studii realizate pe o perioada de 12 saptamani fiecare, efectul budesonida/formoterol asupra functiei pulmonare a fost egal cu cel al asocierii libere de budesonida si formoterol si l-a depasit pe cel al budesonidei administrata in monoterapie. In toate bratele de tratament s-a utilizat un beta-agonist cu durata scurta de actiune, la nevoie. Nu a fost observat vreun semn de reducere in timp a efectului antiastmatic.

In doua studii clinice la copii cu durata de 12 saptamani, 265 de copii cu varsta cuprinsa intre 6 si 11 ani au primit tratament de intretinere cu budesonida/formoterol (2 inhalatii de 80 micrograme/4,5 micrograme/inhalatie, de doua ori pe zi) si un β2-agonist cu durata scurta de actiune, la nevoie. In ambele studii, functia pulmonara s-a imbunatatit si tratamentul a fost bine tolerat in comparatie doza corespunzatoare de budesonida administrata in monoterapie.

Eficacitatea clinica a terapiei de intretinere si de ameliorare a simptomelor cu budesonida/formoterol Un total de 12076 de pacientii astmatici au fost inclusi in 5 studii de tip dublu-orb privind eficacitatea si siguranta (4447 au fost randomizati pentru terapia de intretinere si de urgenta cu budesonida

/formoterol) pe o perioada de 6 sau 12 luni. O conditie de baza era ca pacientii sa fie simptomatici in ciuda administrarii glucocorticosteroizilor inhalatori.

Terapia de intretinere si de ameliorare a simptomelor cu budesonida/formoterol a determinat reduceri ale exacerbarilor astmatice severe, semnificative statistic si importante din punct de vedere clinic, in toate cele 5 studii. Aceasta a inclus o comparatie intre administrarea Symbicort Turbuhaler ca terapie de intretinere in doze mari asociat cu terbutalina ca medicatie de urgenta (studiul 735) si administrarea budesonida/formoterol tot ca terapie de intretinere in doze mari, asociat, fie cu formoterol, fie cu terbutalina, ca medicatie de urgenta (studiul 734) (Tabel 1). In studiul 735, functia pulmonara, controlul simptomelor si utilizarea medicatiei de urgenta au fost similare la toate grupele terapeutice. In studiul 734, simptomele si utilizarea medicatiei de urgenta au fost reduse si functia pulmonara s-a imbunatatit, comparativ cu ambele tratamente. In cele 5 studii combinate, pacientii tratati cu budesonida/formoterol ca terapie de intretinere si de ameliorare, nu au utilizat inhalatii de urgenta, in medie, in 57% din durata tratamentului. Nu s-a observat dezvoltarea unei tolerante la medicament in timp.

Tabel 2 Rezumatul exacerbarilor astmatice severe in studiile clinice

a Spitalizare/tratament la camera de garda sau tratament cu corticosteroizi administrati oral

b Scaderea ratei exacerbarilor este semnificativa statistic (p sub 0,01) pentru ambele comparatii

Eficacitate si siguranta comparabile pentru adolescenti si adulti au fost demonstrate in 6 studii dublu- orb, incluzand cele 5 studii mentionate mai sus si un studiu aditional care a utilizat o doza de intretinere crescuta, de 160 micrograme /4,5 micrograme, 2 inhalatii de 2 ori pe zi. Aceste concluzii s- au bazat pe un numar total de 14385 pacienti cu astm, dintre care 1847 au fost adolescenti. Numarul pacientilor adolescenti care au utilizat mai mult de 8 inhalatii cel putin o zi, ca parte a terapiei de intretinere si de ameliorare a simptomelor cu budesonida/formoterol a fost limitat, iar o asemenea utilizare nu a fost frecventa.

In alte 2 studii in care pacientii necesitau interventie medicala datorita simptomelor astmatice acute, budesonida/formoterol a eliminat bronhoconstrictia rapid si eficace, similar cu salbutamolul si formoterolul.

Proprietati farmacocinetice
Absorbtie

Combinatia cu doza fixa budesonida/formoterol si componentele neasociate corespunzatoare s-au demonstrat a fi bioechivalente in ceea ce priveste expunerea sistemica la budesonida, respectiv formoterol. In pofida acestui fapt, a fost observata o crestere mica a supresiei corticosuprarenaliene dupa administrarea combinatiei cu doza fixa, in comparatie cu componentele neasociate. Diferenta nu este considerata a avea vreun impact asupra sigurantei terapeutice.

Nu au existat dovezi ale unor interactiuni farmacocinetice intre budesonida si formoterol.

Parametrii farmacocinetici ai substantelor respective au fost comparabili in urma administrarii budesonidei si formoterolului ca medicamente neasociate sau sub forma combinatiei cu doza fixa. Pentru budesonida, ASC (aria de sub curba concentratiei plasmatice in functie de timp) a avut valori usor mai mari, viteza absorbtiei a fost mai rapida, iar concentratia plasmatica maxima mai mare in cazul administrarii asocierii fixe. Pentru formoterol, concentratia plasmatica maxima a fost similara celei din cazul administrarii asocierii fixe. Budesonida administrata pe cale inhalatorie este absorbita rapid si concentratia plasmatica maxima este atinsa in decurs de 30 minute de la inhalare.

In studii, depunerile pulmonare medii ale budesonidei dupa inhalare prin inhalator au variat intre 32 si 44% din doza eliberata. Biodisponibilitatea sistemica reprezinta aproximativ 49% din doza eliberata. La copiii cu varsta cuprinsa intre 6 si 16 ani, depunerea pulmonara este cuprinsa in acelasi interval ca la adulti, la aceleasi doze. Concentratiile plasmatice nu au fost determinate.

Formoterolul inhalat este absorbit rapid si concentratia plasmatica maxima este atinsa in decurs de 10 minute de la inhalare. In studii, depunerea pulmonara medie a formoterolului dupa inhalarea prin inhalator a variat intre 28 si 49% din doza eliberata. Biodisponibilitatea sistemica reprezinta aproximativ 61% din doza eliberata.

Distributie si biotransformare

Legarea de proteinele plasmatice se face in proportie de aproximativ 50% pentru formoterol si 90% pentru budesonida. Volumul de distributie este de aproximativ 4 l/kg in cazul formoterolului si 3 l/kg in cazul budesonidei. Formoterolul este inactivat prin intermediul unor reactii de conjugare (are loc formarea metabolitilor activi O-demetilati si deformilati, insa acestia sunt observati in principal sub forma conjugatilor inactivi). Budesonida sufera un amplu proces (in proportie de aproximativ 90%) de metabolizare in cursul primului pasaj hepatic in metaboliti cu activitate glucocorticoida mica.

Activitatea glucocorticoida a metabolitilor principali, 6-beta-hidroxi-budesonida si 16-alfa-hidroxi- prednisolonul, reprezinta mai putin de 1% din cea a budesonidei. Nu exista dovezi ale unor interactiuni metabolice sau ale unor reactii de deplasare de pe proteinele plasmatice intre formoterol si budesonida.

Eliminare

Cea mai mare parte din doza de formoterol este transformata prin metabolizare hepatica, apoi este eliminata pe cale renala. Dupa inhalare, 8-13% din doza eliberata de formoterol este excretata prin urina sub forma nemetabolizata. Formoterolul prezinta un clearance sistemic mare (aproximativ 1,4 l/min) si timpul de injumatatire plasmatica prin eliminare este in medie de 17 ore.

Budesonida este eliminata prin metabolizare, catalizata in principal de catre enzima CYP3A4. Metabolitii budesonidei sunt eliminati prin urina ca atare sau sub forma conjugata. In urina au fost detectate cantitati neglijabile de budesonida nemodificata. Budesonida prezinta o valoare mare a

clearance - ului sistemic (aproximativ 1,2 l/min) si timpul de injumatatire plasmatica prin eliminare dupa administrare intravenoasa este in medie de 4 ore.

Nu s-a studiat farmacocinetica formoterolului la copii. Farmacocinetica budesonidei si a formoterolului la pacientii cu insuficienta renala este necunoscuta. Expunerea la budesonida si formoterol poate fi crescuta la pacientii cu afectiuni hepatice.

Linearitate/Non-linearitate

Expunerea sistemica la budesonida si formoterol se coreleaza linear cu doza administrata.

Date preclinice de siguranta
Toxicitatea observata in cadrul studiilor la animale cu budesonida si formoterol, administrate separat sau in combinatie, a constat in efectele asociate actiunii farmacologice exagerate.

In studiile privind efectele asupra functiei de reproducere la animale, corticosteroizii, cum este budesonida, au dovedit ca induc malformatii congenitale (palatoschizis, malformatii scheletice). Cu toate acestea, aceste rezultate din studii experimentale la animale nu par a avea relevanta la om in cazul administrarii in dozele recomandate. Studiile privind efectele formoterolului asupra functiei de reproducere la animale au evidentiat o fertilitate redusa intr-un oarecare grad a sobolanilor masculi in cazul expunerii sistemice mari, pierderi ale produsului de implantare, precum si o rata redusa a supravietuirii precoce postnatale si scaderea greutatii la nastere, in cazul unor expuneri considerabil mai mari decat cele realizate in practica clinica. Cu toate acestea, aceste rezultate experimentale la animale nu par a avea relevanta la om.