Synflorix 0.5ml, 1 seringa perumpluta, GSK

Indicatii
Imunizarea activa impotriva bolilor pneumococice invazive, a pneumoniei si a otitei medii acute cauzate de Streptococcus pneumoniae la sugari si copii incepand cu varsta de 6 saptamani si pana la implinirea varstei de 5 ani. Vezi pct. 4.4 si 5.1 pentru informatii referitoare la protectia impotriva serotipurilor pneumococice specifice.

Utilizarea Synflorix trebuie stabilita in functie de recomandarile oficiale, luand in considerare impactul bolilor pneumococice asupra diferitelor grupe de varsta, precum si variabilitatea epidemiologica in diferite zone geografice.

Dozaj
Doze

Schemele de imunizare pentru Synflorix trebuie sa se bazeze pe recomandarile oficiale.

Se recomanda ca persoanele carora li se administreaza o prima doza de Synflorix sa urmeze intregul program de vaccinare cu Synflorix.

Sugari cu varsta cuprinsa intre 6 saptamani si 6 luni
Schema de vaccinare primara cu trei doze

Schema de imunizare recomandata pentru asigurarea protectiei optime consta in administrarea a patru doze, a cate 0,5 ml fiecare. Schema de vaccinare primara pentru sugari consta in administrarea a trei doze, prima doza fiind administrata la varsta de 2 luni si cu un interval de cel putin 1 luna intre doze. Prima doza poate fi administrata cel mai devreme la varsta de 6 saptamani. Se recomanda administrarea unei doze de rapel (a patra doza) la cel putin 6 luni dupa ultima doza din schema initiala, care se poate face incepand cu varsta de 9 luni (preferabil, intre varsta de 12 si 15 luni a pacientului) (vezi pct. 4.4 si 5.1).

Schema de vaccinare primara cu doua doze

Alternativ, cand Synflorix este administrat in cadrul unui program de rutina de imunizare a sugarilor, se poate administra o schema cu trei doze, a cate 0,5 ml fiecare. Prima doza poate fi administrata cel mai devreme la varsta de 6 saptamani, cu administrarea celei de-a doua doze 2 luni mai tarziu. Se recomanda administrarea unei doze de rapel (a treia doza) la cel putin 6 luni dupa ultima doza din schema initiala, care se poate face incepand cu varsta de 9 luni (preferabil intre varsta de 12 si 15 luni a pacientului) (vezi pct. 5.1).

Sugari prematuri (nascuti dupa o perioada de gestatie de 27-36 saptamani)
La nou-nascutii prematuri, nascuti dupa cel putin 27 de saptamani de gestatie, schema recomandata de imunizare consta in administrarea a patru doze, a cate 0,5 ml fiecare. Schema primara de imunizare pentru sugari consta in administrarea a trei doze, cu prima doza administrata la varsta de 2 luni, cu un interval de cel putin 1 luna intre doze. Se recomanda administrarea unei doze de rapel (a patra doza) la cel putin 6 luni dupa ultima doza din schema initiala (vezi pct. 4.4. si 5.1).

Sugari si copii nevaccinati anterior cu varsta ≥ 7 luni

• sugarii cu varste cuprinse intre 7 si 11 luni. Schemele de vaccinare primare constau in administrarea a doua doze, a cate 0,5 ml fiecare, cu un interval de cel putin 1 luna intre doze. Se recomanda administrarea unei doze de rapel (a treia doza) in cel de-al doilea an de viata, la un interval de cel putin 2 luni dupa ultima doza din schema de vaccinare primara.
• copiii cu varste cuprinse intre 12 luni si 5 ani. Schemele de vaccinare constau in administrarea a doua doze, a
• cate 0,5 ml fiecare, cu un interval de cel putin 2 luni intre doze.

Grupe speciale de pacienti
La persoanele cu boli preexistente care predispun la afectiuni pneumococice invazive (cum sunt infectia cu virusul imunodeficientei umane (HIV), siclemia sau disfunctia splenica), Synflorix se poate administra in conformitate cu schemele de vaccinare mai sus mentionate, cu exceptia schemei de vaccinare cu 3 doze ce trebuie administrata ca vaccinare primara la copiii care incep vaccinarea la varsta cuprinsa intre 6 saptamani si 6 luni (vezi pct. 4.4 si 5.1).

Copii si adolescenti
Siguranta si eficacitatea Synflorix la copiii cu varsta de peste 5 ani nu au fost stabilite.

Utilizarea Synflorix impreuna cu alte vaccinuri pneumococice conjugate
Sunt disponibile date clinice limitate cu privire la utilizarea Synflorix si a vaccinului pneumococic conjugat 13- valent (PCV13) in cadrul programului de vaccinare al unei persoane (vezi punctul 5.1).

Mod de administrare

Vaccinul trebuie administrat prin injectare intramusculara. Locurile de electie sunt partea anterolaterala a coapsei, la sugari si muschiul deltoid al bratului la copiii mici.

Contraindicatii

Hipersensibilitate la substantele active sau la oricare dintre excipientii enumerati la pct. 6.1 sau la oricare dintre proteinele transportoare.

Similar altor vaccinuri, administrarea Synflorix trebuie amanata la subiectii cu boala febrila acuta severa. Cu toate acestea, prezenta unei infectii minore, cum este o raceala, nu trebuie sa determine amanarea vaccinarii.

Atentionari
Trasabilitate

Pentru a imbunatati trasabilitatea medicamentelor biologice, numele si numarul lotului produsului administrat trebuie sa fie clar inregistrate.

Inainte de imunizare

Similar tuturor vaccinurilor care se administreaza pe cale injectabila, este necesar sa fie intotdeauna imediat disponibile tratamentul si supravegherea medicala adecvate, in eventualitatea reactiilor anafilactice rare, care pot sa apara ca urmare a administrarii vaccinului.

Trebuie luate in considerare riscul potential de apnee si necesitatea monitorizarii respiratorii timp de 48 – 72 ore, atunci cand se administreaza schemele primare de imunizare la nou-nascuti foarte prematuri (nascuti la ≤ 28 saptamani de gestatie) si, in special, in cazul celor cu antecedente de imaturitate respiratorie. Deoarece beneficiul vaccinarii este important in cadrul acestui grup de sugari, vaccinarea nu trebuie oprita sau amanata.

Synflorix nu trebuie administrat in nicio situatie pe cale intravasculara sau intradermica. Nu sunt disponibile date privind administrarea Synflorix pe cale subcutanata.

La copiii incepand cu varsta de 2 ani, sincopa (lesinul) poate sa apara dupa, sau chiar inaintea oricarei vaccinari, ca un raspuns psihogen la acul de seringa. Este important sa fie luate masuri pentru a preveni ranirea ca urmare a lesinului.

Similar altor vaccinuri administrate pe cale intramusculara, Synflorix trebuie administrat cu prudenta persoanelor cu trombocitopenie sau cu orice alta tulburare de coagulare, deoarece la aceste persoane poate aparea sangerarea ca urmare a administrarii intramusculare.

Informatii privind protectia conferita de vaccin

Trebuie, de asemenea, urmate recomandarile oficiale de imunizare impotriva difteriei, tetanosului si

Haemophilus influenzae tip b.

Nu exista dovezi suficiente ca Synflorix ar oferi protectie impotriva serotipurilor pneumococice care nu sunt continute in vaccin, cu exceptia serotipului reactiv incrucisat 19A (vezi pct. 5.1) sau impotriva Haemophilus influenzae non-tipabil. Synflorix nu ofera protectie impotriva altor microorganisme.

Similar oricarui vaccin, este posibil ca Synflorix sa nu protejeze toate persoanele vaccinate impotriva bolii pneumococice invazive, pneumoniei sau otitei medii cauzate de serotipurile pneumococice continute in vaccin si de catre serotipul reactiv incrucisat 19A. In plus, deoarece otita medie si pneumonia sunt cauzate de mai multe microorganisme, altele decat serotipurile de Streptococcus pneumoniae reprezentate de catre vaccin, se asteapta ca protectia totala impotriva acestor boli sa fie limitata si substantial mai mica decat protectia obtinuta impotriva bolii invazive provocate de serotipurile prezente in vaccin si de catre serotipul 19A (vezi pct. 5.1).

In studiile clinice, administrarea de Synflorix a determinat raspunsuri imunitare pentru toate cele zece serotipuri incluse in vaccin, dar magnitudinea acestor raspunsuri imunitare a variat in functie de serotip. Raspunsurile imunitare functionale in cazul serotipurilor 1 si 5 au fost mai mici ca marime decat raspunsul in cazul celorlalte serotipuri. Nu se cunoaste daca acest raspuns imunitar mai mic in cazul serotipurilor 1 si 5 va determina o eficacitate protectoare mai mica impotriva bolii pneumococice invazive, a pneumoniei sau a otitei medii cauzate de aceste doua serotipuri (vezi pct. 5.1).

Copiilor trebuie sa li se stabileasca schemele de vaccinare cu Synflorix corespunzatoare varstei la inceputul schemelor de vaccinare (vezi pct. 4.2).

Terapia imunosupresiva si imunodeficienta

Copiii cu responsivitate imunitara afectata, fie din cauza utilizarii terapiei imunosupresive, unui defect genetic, infectiei cu HIV, unei expuneri precoce la terapia antiretrovirala si/sau la HIV sau alte cauze, pot avea un raspuns in anticorpi mai redus dupa vaccinare.

Exista date disponbile privind siguranta si imunogenitatea vaccinului la sugari infectati cu HIV (asimptomatici sau cu simptome usoare conform clasificarii OMS), sugari cu serologie HIV-negativ nascuti din mame cu serologie HIV-pozitiv, la copii cu siclemie si la copii cu disfunctie splenica (vezi pct. 4.8 si 5.1).

Nu exista date disponibile privind siguranta si imunogenitatea Synflorix la persoanele apartinand altor grupuri imunocompromise specifice, iar vaccinarea va fi evaluata pentru fiecare caz in parte (vezi pct. 4.2).

La copiii cu varsta ≥ 2 ani cu afectiuni (cum sunt siclemie, asplenie, infectie cu HIV, boli cronice sau care prezinta alte afectiuni care compromit sistemul imunitar) care ii supun unui risc crescut de infectii pneumococice determinate de Streptococcus pneumonia, administrarea vaccinului pneumococic conjugat nu inlocuieste administrarea vaccinului polizaharidic pneumococic cu 23 valente. Copiiilor cu risc mare de infectii pneumococice si cu varsta ≥ 24 luni, carora le-a fost deja administrata schema primara de vaccinare cu Synflorix, li se va administra vaccinul polizaharidic pneumococic cu 23 valente, oricand este recomandat.

Intervalul intre administrarea vaccinului pneumococic conjugat (Synflorix) si utilizarea vaccinului polizaharidic pneumococic cu 23 valente nu trebuie sa fie mai scurt de 8 saptamani. Nu sunt disponibile date care sa indice daca administrarea vaccinului polizaharidic pneumococic la copiii carora li s-a administrat o prima doza de Synflorix poate determina o hiporesponsivitate la dozele ulterioare de vaccin polizaharidic pneumococic sau de vaccin pneumococic conjugat.

Utilizarea profilactica a antipireticelor

Administrarea profilactica de antipiretice, inainte sau imediat dupa administrarea vaccinurilor, poate reduce incidenta si intensitatea reactiilor febrile post-vaccinale. Datele clinice generate in cadrul studiilor cu paracetamol si ibuprofen sugereaza ca utilizarea profilactica a paracetamolului poate reduce incidenta febrei, in timp ce utilizarea profilactica a ibuprofenului a demonstrat un efect limitat in reducerea incidentei febrei. Datele clinice sugereaza ca paracetamolul ar putea reduce raspunsul imun la Synflorix. Cu toate acestea, relevanta clinica a acestei observatii nu este cunoscuta.

Utilizarea profilactica a medicamentelor antipiretice se recomanda:

• tuturor copiilor carora li se administreaza Synflorix simultan cu vaccinuri care contin pertussis complet celular, din cauza ratei mai mari a rectiilor febrile (vezi pct. 4.8).
• copiilor cu boli convulsive sau cu un istoric de convulsii febrile.

Tratamentul antipiretic trebuie initiat in conformitate cu ghidurile locale de tratament. Continutul de sodiu

Acest medicament contine sodiu mai putin de 1 mmol (23 mg) per doza, adica practic „nu contine sodiu”.

Interactiuni
Utilizarea in asociere cu alte vaccinuri

Synflorix poate fi administrat concomitent cu oricare dintre urmatoarele vaccinuri monovalente sau combinate [inclusiv DTPa-VHB-VPI/Hib si DTPc-VHB/Hib]: vaccinul diftero-tetano-pertussis acelular (DTPa), vaccinul hepatitic B (VHB), vaccinul polio inactivat (VPI), vaccinul Haemophilus influenzae tip b (Hib), vaccinul diftero- tetano-pertussis celular (DTPc), vaccinul rujeola-oreion-rubeola (ROR), vaccinul varicelic, vaccinul meningococic serogrup C conjugat (conjugat cu CRM197 si TT), vaccinul meningococic conjugat pentru serogrupurile A, C, W-135 si Y (conjugat cu TT), vaccinul polio oral (VPO) si vaccinul rotavirus oral.

Vaccinurile diferite administrate pe cale injectabila trebuie intotdeauna administrate in locuri diferite.

Studiile clinice au demonstrat ca nu au fost influentate raspunsurile imunitare si profilurile de siguranta ale vaccinurilor administrate concomitent, cu exceptia raspunsului pentru virusul polio inactivat de tip 2, in cazul caruia au fost observate rezultate inconsecvente intre studii (seroprotectia a variat de la 78% pana la 100%). In plus, la administrarea concomitenta a vaccinului meningococic conjugat pentru serogrupurile A, C, W-135 si Y (conjugat cu TT) cu o doza de rapel de Synflorix, pe parcursul celui de-al doilea an de viata, la copii vaccinati cu Synflorix - schema de vaccinare primara cu 3 doze, au fost observate scaderi ale mediilor geometrice ale concentratiilor (MGC) anticorpilor si ale titrului testului opsonofagocitic (TOF MGC) pentru un singur serotip pneumococic (18 C). Pentru celelalte noua serotipuri pneumococice, administrarea concomitenta nu a avut nicio influenta. A fost observata cresterea raspunsului anticorpilor la toxoidul difteric si toxoidul tetanic. Nu se cunoaste relevanta clinica a observatiilor de mai sus.

Utilizarea concomitenta cu medicamente imunosupresoare sistemice

Similar altor vaccinuri, este posibil ca in cazul pacientilor tratati cu imunosupresoare sa nu apara un raspuns adecvat.

Utilizarea concomitenta cu antipiretice administrate profilactic

Datele clinice sugereaza ca administrarea profilactica a paracetamolului, utilizata pentru a reduce rata posibilelor reactii febrile dupa vaccinare, ar putea reduce raspunsul imun la Synflorix. Cu toate acestea, relevanta clinica a acestei observatii nu este cunoscuta. Vezi pct. 4.4.

Sarcina
Synflorix nu este destinat utilizarii la adulti. Nu sunt disponibile date privind utilizarea in timpul sarcinii si alaptarii la om si nici studii privind efectele asupra functiei de reproducere la animale.

Condus auto
Nu sunt relevante.

Reactii adverse
Rezumatul profilului de siguranta
Evaluarea sigurantei Synflorix a avut la baza studii clinice care au implicat administrarea a 63 905 doze de Synflorix in scheme de vaccinare primara la 22 429 copii sanatosi si 137 sugari prematuri. In plus, la 19 466 copii si 116 sugari prematuri s-a administrat o doza de rapel de Synflorix in cel de al doilea an de viata.

De asemenea, siguranta a fost evaluata la 435 copii nevaccinati anterior, cu varste curpinse intre 2 si 5 ani, dintre

care la 285 de subiecti au fost administrate 2 doze de Syflorix.

In toate studiile, Synflorix a fost administrat concomitent cu vaccinurile recomandate pentru copii.

La sugari, reactiile adverse observate cel mai frecvent dupa vaccinarea primara au fost eritemul la nivelul locului de injectare si iritabilitatea, care au aparut la aproximativ 41%, respectiv 55% din toate dozele. Dupa vaccinarea de rapel, cele mai frecvente reactii adverse au fost durerea la nivelul locului de injectare si iritabilitatea, care au aparut la aproximativ 51%, respectiv 53%. Majoritatea acestor reactii au fost usoare pana la moderate ca severitate si nu au durat mult in timp.

Nu a fost observata o crestere a incidentei sau a severitatii reactiilor adverse in cazul administrarii dozelor

ulterioare din cadrul schemelor primare de vaccinare.

Reactogenitatea locala observata in cazul administrarii schemei primare de vaccinare a fost similara la sugarii cu varsta mai mic de 12 luni si la copiii cu varsta mai mare de 12 luni, cu exceptia durerii raportate la locul administrarii, a carei incidenta a crescut o data cu cresterea varstei: durerea a fost raportata la mai mult de 39% dintre sugarii cu varsta mai mic de 12 luni si la mai mult de 58% dintre copiii cu varsta mai mare de 12 luni.

La copiii cu varsta mai mare de 12 luni, dupa vaccinarea de rapel, este mai probabila prezenta de reactii la locul administrarii in comparatie cu incidentele observate la sugari pe parcursul efectuarii schemelor de vaccinare primara cu Synflorix.

La copiii cu varsta cuprinsa intre 12 si 23 de luni, dupa vaccinarea in afara schemei, urticaria a fost raportata cu o frecventa mai mare (mai putin frecvent), in comparatie cu incidentele observate la sugari pe parcursul efectuarii schemelor de vaccinare primara si de rapel.

Reactogenitatea a fost mai mare la copiii carora li s-a administrat concomitent vaccin pertussis celular complet. Intr-un studiu clinic, copiilor li s-a administrat fie Synflorix (N=603), fie Prevenar septavalent (N=203), concomitent cu un vaccin ce continea DTPc. Dupa prima schema de vaccinare primara, au fost raportate febra ≥38ºC si mai mare de 39ºC la 86,1%, respectiv 14,7% dintre copiii carora li s-a administrat Synflorix si la 82,9%, respectiv 11,6% dintre copiii carora li s-a administrat Prevenar septavalent.

In studii clinice comparative, incidenta evenimentelor adverse locale si generale raportate in decurs de 4 zile dupa administrarea fiecarei doze de vaccin Synflorix a avut valori comparabile cu incidenta evenimentelor adverse raportate dupa vaccinarea cu Prevenar septavalent.

Lista reactiilor adverse sub forma de tabel

Reactiile adverse (pentru toate categoriile de varsta) au fost clasificate in functie de frecventa.

Frecventele sunt raportate ca fiind: Foarte frecvente: (≥1/10)

Frecvente: (≥1/100 si mai mic de 1/10)

Mai putin frecvente: (≥1/1000 si mai mic de 1/100) Rare: (≥1/10000 si mai mic de 1/1000)

Foarte rare: (mai mic de 1/10000)

In cadrul fiecarei grupe de frecventa, reactiile adverse sunt prezentate in ordinea descrescatoare a gravitatii.

Grupe speciale de pacienti

Siguranta Synflorix a fost evaluata la 83 de sugari cu serologie HIV-pozitiv (HIV+/+) (asimptomatici sau cu simptome usoare conform clasificarii OMS), 101 sugari cu serologie HIV-negativ nascuti din mame cu serologie HIV-pozitiv (HIV+/-) si 50 de sugari cu siclemie, carora li s-a administrat schema de vaccinare primara. Dintre acestia, la 76, 96 si respectiv 49 de sugari s-a administrat o doza de rapel. Totodata, siguranta Synflorix a fost evaluata la 50 de copii cu siclemie, la care schema de vaccinare a fost initiata la varste cuprinse intre 7-11 luni, la toti acesti copii fiind administrata si doza de rapel, precum si la 50 de copii cu siclemie, la care schema de vaccinare a fost initiata la varste cuprinse intre 12-23 de luni. Rezultatele sugereaza ca profilul de siguranta si reactogenicitate a fost comparabil intre aceste grupuri si copii sanatosi.

Raportarea reactiilor adverse suspectate

Este importanta raportarea reactiilor adverse suspectate dupa autorizarea medicamentului. Acest lucru permite monitorizarea continua a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesionistii din domeniul sanatatii sunt rugati sa raporteze orice reactie adversa suspectata prin intermediul sistemului national de raportare, astfel cum este mentionat in Anexa V.

Supradozaj
Nu s-a raportat niciun caz de supradozaj.

Proprietati farmacologice
Proprietati farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutica: vaccinuri, vaccinuri pneumococice, codul ATC: J07AL52 Date epidemiologice

Cele 10 serotipuri pneumococice incluse in acest vaccin reprezinta principalele serotipuri cauzatoare de boala in Europa, acoperind aproximativ 56% pana la 90% din bolile pneumococice invazive (BPI) la copiii cu varsta mai mica de 5 ani. In cadrul acestei grupe de varsta, serotipurile 1, 5 si 7F sunt responsabile de 3,3% pana la 24,1% dintre bolile invazive, in functie de tara si de perioada de timp studiata.

Pneumonia de diferite etiologii este o cauza majora de morbiditate infantila si de mortalitate globala. In cadrul studiilor prospective a fost estimat ca infectia cu Streptococcus pneumoniae este responsabila de 30-50% din cazurile de pneumonie.

Otita medie acuta (OMA) este o boala frecventa a copilariei, avand diferite etiologii. Bacteriile pot fi responsabile de 60 – 70% dintre episoadele clinice ale OMA. Streptococcus pneumoniae si Haemophilus influenzae non-tipabil (HiNT) sunt cele mai frecvente cauze ale OMA bacteriene la nivel global.

Eficacitatea si eficienta in cadrul studiilor clinice

In cadrul unui studiu clinic efectuat in Finlanda (FinIP), de faza III/IV, pe scara larga, dublu-orb, randomizat, tip cohorta, copiii au fost randomizati in cadrul a 4 grupuri, in functie de cele doua scheme de vaccinare utilizate [schema de vaccinare primara cu 2 doze (la varsta de 3, 5 luni) sau cea cu 3 doze (la varsta de 3, 4, 5 luni) urmate de administrarea dozei de rapel incepand cu varsta de 11 luni] si le-a fost administrat Synflorix (2/3 din cohorte) sau vaccinuri hepatitice in grupul de control (1/3 din cohorte). In cadrul cohortelor cu vaccinare tardiva conform varstei, copiii cu varsta cuprinsa intre 7-11 luni la data primei administrari a vaccinului, au fost vaccinati cu Synflorix sau vaccinul hepatitic B din grupul de control conform schemei de vaccinare primara cu 2 doze, urmata de administrare dozei de rapel si copiii cu varsta cuprinsa intre 12-18 luni la data primei administrari a vaccinului, au fost vaccinati cu 2 doze de Synflorix sau vaccinul hepatitic A din grupul de control. Urmarirea medie, dupa administrarea primei doze de vaccin a fost de 24 pana la 28 luni pentru boala invaziva si pentru pneumonia diagnosticata in spital. In cadrul unui studiu conex, sugarii au fost monitorizati pana la varsta de aproximativ 21 de luni pentru a determina impactul asupra portajului rinofaringian si cazurile de OMA diagnosticate de medic si raportate de parinti.

In cadrul unui studiu clinic de faza III, pe scara larga, dublu-orb, randomizat (Studiu Clinic al Otitei Medii si al Pneumoniei-COMPAS) desfasurat in Argentina, Panama si Columbia, copii sanatosi cu varsta cuprinsa intre 6 si 16 saptamani au fost vaccinati cu Synflorix sau cu vaccinul de control impotriva hepatitei B la varsta de 2, 4 si 6 luni, schema de imunizare primara fiind urmata de vaccinarea cu Synflorix sau cu vaccinul de control impotriva hepatitei A la o varsta cuprinsa intre 15 si 18 luni.

Boala pneumococica invaziva (care include sepsisul, meningita, pneumonia bacteriemica, bacteriemia)

Eficacitatea/eficienta in cadrul cohortei de sugari cu varsta mai mica de 7 luni la inrolarea in studiu

Eficacitatea sau eficienta vaccinului (EV) a fost demonstrata in prevenirea BPI determinata de serotipurile pneumococice continute in vaccin si a fost confirmata pe culturi, cand Synflorix a fost administrat sugarilor in cadrul schemelor 2+1 sau 3+1 pentru studiul FinIP sau in cadrul schemei de 3+1 in studiul COMPAS (vezi Tabelul 1).

Tabelul 1: Numarul de cazuri de BPI determinate de serotipurile prezente in vaccin si eficacitatea vaccinului (FinIP) sau eficienta (COMPAS) la sugari cu varsta mai mica de 7 luni la inrolarea in studiu, carora li s-a administrat cel putin o doza de vaccin (cohorta totala sugari vaccinati)

BPI Boala pneumococica invaziva

EV Eficacitatea vaccinului (FinIP) sau eficienta (COMPAS) N numarul de subiecti per grup

II Intervalul de incredere

In studiul FinIP in afara serotipurilor 6B si 14, cazurile de BPI determinate de serotipurile pneumococice continute in vaccin, confirmate pe culturi, au inclus 7F (1 caz in cadrul cohortele la care s-a administrat Synflorix in schema 2+1), 18C, 19F si 23F (1 caz din fiecare in cadrul cohortelor de control). In studiul COMPAS, in afara serotipurilor 6B si 14, au fost detectate in grupul de control serotipurile 5 (2 cazuri), 18C (4 cazuri) si 23F (1 caz).

Cele 2 grupuri de cohorte de control ale sugarilor au fost reunite

• valoarea-p mai mic de 0,0001
• valoarea-p =0,0009

in cadrul cohortei ATP EV a fost de 100% (II 95%: 74,3; 100; 0 versus 16 cazuri)

In ansamblu, in cadrul studiului FinIP, EV observata impotriva BPI confirmata pe culturi a fost de 100% (II 95%, 85,6; 100,0; 0 versus 14 cazuri) pentru schema de 3+1, 85,8% (II 95%, 49,1; 97,8; 2 versus 14 cazuri)

pentru schema 2+1 si 93,0% (II 95%, 74,9 ; 98,9; 2 versus 14 cazuri) indiferent de schema primara de vaccinare.

In cadrul studiului COMPAS EV a fost de 66, 7% (II 95%, 21,8; 85,9; 7 versus 21 cazuri).

Eficacitatea dupa efectuarea schemelor de imunizare tardiva corespunzatoare varstei

In randul celor 15 447 copii din cadrul cohortelor de imunizare tardiva nu au existat cazuri de BPI confirmata pe culturi in grupul vaccinat cu Synflorix, in timp ce in cadrul grupurilor de control au fost observate 5 cazuri de BPI determinate de serotipurile din compozitia vaccinului (serotipurile 4, 6B, 7F, 14 si 19F).

Pneumonia

Eficacitatea impotriva pneumoniei a fost analizata in cadrul studiului clinic COMPAS. Durata medie a urmaririi incepand cu 2 saptamani dupa administrarea celei de-a 3 doze in cadrul cohortei ATP a fost de 23 luni (cu o durata intre 0 si 34 luni) pentru analiza interimara (AI) si de 30 luni (cu o durata intre 0 si 44 luni) pentru analiza de la finalul studiului. La sfarsitul acestei perioade de urmarire pentru AI sau pentru finalul de studiu la cohorta ATP, varsta medie a fost de 29 luni (cu o durata intre 4 si 41 luni) si, respectiv, 36 luni (cu o durata intre 4 si 50 luni). Procentul de subiecti care au fost vaccinati cu doza de rapel in cadrul cohortei ATP a fost de 92,3%, pentru ambele analize.

Eficacitatea Synflorix impotriva primelor episoade ale Pneumoniei Dobandite in Comunitate (PDC) cu sursa posibil bacteriana care au aparut incepand cu 2 saptamani dupa administrarea celei de-a 3 doze a fost demonstrata in cadrul cohortei ATP (P ≤ 0,002) in cadrul analizei interimare (determinate de un eveniment; criteriul principal de evaluare).

PDC cu sursa posibil bacteriana (B-PDC) este definita ca fiind cazuri de PDC confirmate radiologic cu consolidare alveolara/ difuzie pleurala pe radiografia toracica sau cu infiltrate non-alveolare, dar cu proteina C reactiva (CRP) ≥ 40 mg/l.

Eficacitatea vaccinului impotriva B-PDC observata in cadrul analizei interimare este prezentata mai jos (tabelul 2).

Tabelul 2: Numar si procente de subiecti cu prime episoade de B-PDC aparute incepand la 2 saptamani dupa administrarea celei de-a 3 doze de Synflorix sau de vaccin de control si eficacitatea vaccinului (cohorta ATP).

N numarul de subiecti per grup n/% numarul/procentajul de subiecti care au raportat un prim episod de B-PDC oricand in intervalul incepand la 2 saptamani dupa administrarea celei de-a 3 doze II Intervalul de incredere

In cadrul analizei interimare (cohorta ATP), eficacitatea vaccinului impotriva primelor episoade de PDC cu consolidare alveolara sau difuzie pleurala (C-PDC, definitie OMS) a fost de 25, 7% (II 95% : 8,4; 39,6) si impotriva primelor episoade de PDC suspectata clinic care au fost ulterior investigate radiografic a fost de 6,7% (II 95%: 0,7; 12,3).

In cadrul analizei de sfarsit de studiu (cohorta ATP) eficacitatea vaccinului (primele episoade) impotriva B-PDC a fost de 18,2% (II 95% : 4,1; 30,3), impotriva C-PDC de 22,4% (II 95% : 5,7; 36,1) si impotriva PDC suspectata clinic care a fost ulterior investigata radiografic de 7,3% (II 95%: 1,6; 12,6). Eficacitatea a fost de 100% (II 95%: 41, 9; 100) impotriva pneumoniei pneumococice de etiologie bacteriemica sau epiemului cauzate de serotipurile continute de vaccin. Protectia impotriva B-PDC inainte de administrarea dozei de rapel si in momentul sau dupa administrarea dozei de rapel a fost de 13, 6% (II 95%: -11,3; 33,0) si respectiv 21,7% (II 95%: 3,4; 36,5). Pentru C-PDC a fost de 15, 1% (II 95%: -15,5; 37,6) si respectiv de 26,3% (II 95% CI: 4,4; 43,2).

Scaderea eficacitatii in B-PDC si C-PDC a fost mai mare la copiii cu varsta mai mica de 36 luni (eficacitatea vaccinului de 20,6% (II 95%: 6,5; 32,6) si, respectiv, 24,2% (II 95% : 7,4; 38,0). Rezultatele de eficacitate a vaccinului la copiii cu varsta mai mare de 36 luni sugereaza o descrestere a protectiei. Persistenta protectiei impotriva B-PDC si C-PDC dincolo de varsta de 36 luni nu este stabilita in prezent.

Rezultatele studiului COMPAS, care a fost efectuat in America Latina necesita o interpretare prudenta, din cauza posibilelor diferente in epidemiologia pneumoniei in locatii geografice diferite.

In cadrul studiului FinIP, eficacitatea vaccinului in reducerea numarului de cazuri de pneumonie diagnosticata in spital (identificata pe baza codurilor ICD 10 pentru pneumonie) a fost de 26,7% (II 95%: 4,9; 43,5) in cazul administrarii schemei de vaccinare 3+1 si de 29,3% (II 95%: 7,5; 46,3) in cazul administrarii schemei de vaccinare 2+1. Pentru schema de vaccinare tardiva, eficacitatea vaccinului a fost de 33, 2% (II 95%: 3,0; 53,4) in cadrul cohortei cu varsta cuprinsa intre 7-11 luni si de 22,4% (II 95%: -8,7; 44,8) in cadrul cohortei cu varsta cuprinsa intre 12-18 luni.

Otita Medie Acuta (OMA)

In cadrul a doua studii de eficacitate, studiul COMPAS si studiul POET (studiul privind eficacitatea in otita medie pneumococica) au fost administrate vaccinuri pneumococice conjugate care au in compozitie proteina D: Synflorix si, respectiv, un vaccin investigational conjugat cu 11 valente (care continea in plus serotipul 3).

In studiul COMPAS au fost inclusi in cadrul analizei de eficacitate impotriva OMA, 7 214 de subiecti [Cohorta totala vaccinata (CTV)] dintre care 5 989 de subiecti faceau parte din cohorta ATP (Tabelul 3).

Tabelul 3: Eficacitatea vaccinului impotriva OMA(1) in studiul COMPAS

II Intervalul de incredere

Primul episod

Perioada de urmarire de maxim 40 de luni incepand la 2 saptamani de la administrarea celei de-a treia doze

din cadrul schemei primare de vaccinare

Fara semnificatie statistica pe baza criteriilor predefinite (p=0,032 unilateral). Cu toate acestea, in cadrul cohortei CTV, eficacitatea vaccinului impotriva primului episod de OMA clinica a fost de 19% (II 95% : 4,4; 31,4).

Fara semnificatie statistica.

Intr-un alt studiu extins randomizat, dublu-orb (POET) efectuat in Republica Ceha si Slovacia, la 4 907 copii (cohorta ATP) s-a administrat fie un vaccin investigational cu 11 valente (11 Pn-PD) care continea 10 serotipuri din Synflorix (impreuna cu serotipul 3 a carui eficacitate nu a fost demonstrata) sau un vaccin de control (vaccin hepatitic A) conform schemei de vaccinare in lunile 3, 4, 5 si 12-15.

Eficacitatea vaccinului 11 Pn-PD asupra primei aparitii a unui episod OMA determinat de serotipurile pneumococice relationate cu vaccinul a fost de 52,6% (II 95%: 35,0; 65,5). Eficacitatea specifica serotipurilor in primul episod OMA a fost demonstrata pentru serotipurile 6B (86,5%, II 95%: 54,9; 96,0), 14 (94,8%, II 95%: 61,0; 99,3), 19F (43,3%, II 95%: 6,3; 65,4) si 23F (70,8%, II 95%: 20,8; 89,2). Pentru alte serotipuri vaccinale, numarul de OMA a fost prea mic pentru a permite extragerea oricaror concluzii cu privire la eficacitate.

Eficacitatea asupra oricarui episod OMA determinat de oricare serotip pneumococic a fost 51,5%, (II 95%: 36,8; 62,9). Eficacitatea vaccinului impotriva primului episod de OMA NTHi a fost de 31,1% (II 95% : -3,7; 54,2, fara semnificatie). Eficacitatea impotriva oricarui episod de OMA NTHi a fost de 35, 3% (II 95%: 1,8; 57,4).

Eficacitatea estimata a vaccinului asupra oricaror episoade clinice de otita medie indiferent de etiologie a fost de 33,6% (II 95%: 20,8; 44,3).

Pe baza procesului de punte imunologica al raspunsului functional (OPA) al Synflorix cu formula cu 11 valente folosita in cadrul studiului POET, este de asteptat ca Synflorix sa furnizeze o eficacitate protectoare similara impotriva OMA pneumococice.

Nu a fost observata o crestere a incidentei OMA determinate de alte bacterii patogene sau a serotipurilor non- vaccinale/non-relationate cu vaccinul nici in cadrul studiului COMPAS (pe baza celor cateva cazuri raportate) nici in cadrul studiului POET.

Eficacitatea impotriva OMA diagnosticate de medic si raportate de parinti a fost studiata in cadrul unui studiu conex din cadrul studiului FinIP. Eficacitatea vaccinului, pentru acest criteriu final de evaluare a eficacitatii pentru OMA, a fost de 6,1% (II 95% : -2,7; 14,1) pentru schema de vaccinare primara 3+1 si de 7,4% (II 95% -2,8; 16,6) pentru schema de vaccinare primara 2+1, in cadrul cohortei de sugari vaccinati.

Impactul asupra portajului rinofaringian (PR)

Efectul Synflorix asupra portajului rinofaringian a fost studiat in cadrul a 2 studii, dublu-orb randomizate, care utilizau un grup de control inactiv: in cadrul studiului conex din FinIP din Finlanda (5 023 subiecti) si in cadrul studiului COMPAS (1 700 subiecti).

In cadrul ambelor studii, COMPAS si studiul conex finlandez, Synflorix a redus portajul serotipurilor prezente in vaccin, cu o aparenta crestere in serotipurile non-vaccinale (excluzand pe cele relationate cu vaccinul) dupa administrarea dozei de rapel. Rezultatele nu au fost semnificative statistic pe parcursul tutoror analizelor efectuate in studiul COMPAS. Cu toate acestea, evaluate impreuna, a existat o tendinta de scadere per total a portajului pneumococic.

In cadrul ambelor studii au existat scaderi semnificative ale serotipurilor individuale 6B si 19F. In cadrul studiului conex finlandez a fost observata, de asemenea, o reducere semnificativa pentru serotipurile individuale 14, 23F si, in cadrul schemei primare de vaccinare cu 3 doze, pentru serotipul reactiv incrucisat 19A.

In cadrul unui studiu clinic a fost evaluat PR la sugari cu serologie HIV-pozitiv (N = 83) si sugari cu serologie

HIV-negativ, nascuti din mame cu serologie HIV-pozitiv (N = 101) si a fost comparat cu datele obtinute la

sugari cu serologie HIV-negativ nascuti din mame cu serologie HIV-negativ (N=100). Expunerea la sau infectia cu HIV nu au dus, aparent, la modificarea efectului Synflorix asupra portajului pneumococic pana la varsta de 24-27 luni (de exemplu, pana la 15 luni dupa administrarea dozei de rapel).

Eficacitatea in cadrul supravegherii de dupa punerea pe piata

In Brazilia, Synflorix a fost introdus in cadrul programului national de imunizare (PNI) folosind o schema de administrare la copii de 3+1 doze (la varsta de 2, 4 si 6 luni, cu o doza de rapel la 12 luni) si in cadrul unei campanii de vaccinare tardiva la copiii cu varste pana in 2 ani. Pe baza supravegherii de aproape 3 ani in urma introducerii Synflorix, un studiu pe cazuri controlate, conforme, a raportat o scadere semnificativa a BPI confirmata pe culturi sau confirmata PCR determinata de orice serotip din compozitia vaccinului si a BPI determinata de serotipurile individuale 6B, 14 si 19A.

Tabel 4: Rezumatul eficientei Synflorix impotriva BPI in Brazilia

Pneumonie invaziva sau bacteriemie

Meningita

BPI confirmata pe culturi sau PCR

Eficacitatea ajustata reprezinta reducerea procentuala a BPI in cadrul grupului vaccinat cu Synflorix in comparatie cu grupul nevaccinat, fiind controlati factorii perturbatori.

Cazurile confirmate pe culturi sau PCR pentru serotipurile 4, 6B, 7F, 9V, 14, 18C, 19F si 23F au contribuit la

analiza.

Serotipuri individuale pentru care a fost obtinuta semnificatia statistica in cadrul analizei eficacitatii controland factorii perturbatori (nu au fost facute ajustari pentru multiplicitate).

In Finlanda, Synflorix a fost introdus in cadrul PNI folosind o schema de administrare la copii de 2+1 doze (la varsta de 3 si 5 luni, cu o doza de rapel la 12 luni), fara campanie de vaccinare tardiva. Comparatia inainte si dupa introducerea in PNI sugereaza o scadere semnificativa in incidenta oricarei BPI confirmata pe culturi, orice BPI provocata de serotipurile din cadrul vaccinului si BPI determinata de serotipul 19A.

Tabel 5: Ratele BPI si reducerile corespunzatoare ale ratelor in Finlanda

Reducerea relativa a ratei indica cat de mult a fost redusa incidenta BPI la copii cu varsta ≤5 ani in cadrul cohortei la care s-a administrat Synflorix (urmarita pe o perioada de 3 ani dupa introducerea in PNI ) in comparatie cu cohortele nevaccinate, cu date istorice, organizate pe varsta, anotimp (fiecare urmarita pe o perioada de 3 ani inainte de introducerea Synflorix in cadrul PNI).

Cazurile confirmate pe culturi pentru serotipurile 1, 4, 6B, 7F, 9V, 14, 18C, 19F si 23F au contribuit la analiza.

In Quebec, Canada, Synflorix a fost introdus in cadrul programului de imunizare a sugarilor (schema de imunizare primara cu 2 doze la sugari cu varsta mai mica de 6 luni si o doza de rapel administrata la 12 luni) dupa utilizarea de Prevenar septavalent pe parcursul a 4,5 ani. Pe baza supravegherii de 1,5 ani dupa introducerea Synflorix, cu un procent de acoperire de peste 90% in cadrul grupului de varsta eligibil pentru vaccinare, a fost observata o scadere a incidentei BPI induse de serotipurile din compozitia vaccinului (determinata mai ales de schimbarile cu privire la boala provocata de serotipul 7F) fara a fi observata o crestere concomitenta in incidenta BPI determinata de serotipurile care nu intra in compozitia vaccinului. In ansamblu, incidenta BPI a fost de 35/100 000 persoane - in anii in care cohortele au fost expuse la Synflorix si de 64/100 000 persoane - in anii expunerii la Prevenar septavalent, reprezentand o diferenta semnificativa statistic (p = 0,03). Nu a putut fi determinat un efect direct cauza-efect pe baza studiilor observationale de acest tip.

Date de imunogenitate

Non-inferioritatea imunologica fata de Prevenar septavalent

Evaluarea eficacitatii potentiale asupra bolii pneumococice invazive (BPI) inainte de obtinerea licentei a fost bazata pe compararea raspunsurilor imune obtinute in cazul celor sapte serotipuri comune pentru Synflorix si un alt vaccin pneumococic conjugat (adica, Prevenar septavalent), pentru care eficacitatea protectoare a fost evaluata in prealabil, asa cum a fost recomandat de OMS. Au fost masurate, de asemenea, raspunsurile imune obtinute la cele trei serotipuri care exista in plus in compozitia Synflorix.

Intr-un studiu clinic comparativ direct cu Prevenar septavalent, non-inferioritatea raspunsului imun la Synflorix, asa cum este masurata prin testul ELISA, a fost demonstrata pentru toate serotipurile, cu exceptia 6B si 23F (limita superioara a II 96,5% in jurul diferentei dintre grupuri mai mare de 10%) (Tabelul 6). Pentru serotipurile 6B si 23F, 65,9%, respectiv 81,4% dintre sugarii vaccinati la 2, 3 si 4 luni au atins valoarea prag a anticorpilor (de 0,2 μg/ml) la o luna dupa administrarea celei de a treia doze de Synflorix, in comparatie cu 79,0%, respectiv 94,1%, dupa utilizarea a trei doze de Prevenar septavalent. Relevanta clinica a acestor diferente nu este clara, deoarece Synflorix s-a dovedit a fi eficace in cazul bolii pneumococice invazive (BPI) determinata de serotipul 6B in cadrul unui studiu clinic dublu-orb, randomizat, de tip cohorta (vezi Tabelul 1).

Procentul copiilor vaccinati care au atins valoarea prag pentru cele trei serotipuri suplimentare din compozitia Synflorix (1, 5 si 7F) a fost de 97,3%, 99,0%, respectiv de 99,5% iar raspunsul impotriva celor 7 serotipuri comune (95,8%) a fost cel putin la fel de bun ca raspunsul la Prevenar agregat septavalent.

Tabel 6: Analiza comparativa intre Prevenar septavalent si Synflorix, in procente de subiecti cu concentratii in anticorpi mai mare de 0,20 µg/ml, la o luna dupa administrarea dozei 3

Mediile geometrice ale concentratiilor (MGC) anticorpilor post-vaccinare primara aparuti dupa vaccinarea cu Synflorix impotriva celor sapte serotipuri comune au fost mai mici decat cele observate la Prevenar septavalent. MCG pre-rapel (8 pana la 12 luni dupa ultima doza din schema de vaccinare primara) au fost, in general, similare pentru ambele vaccinuri. Dupa doza de rapel, MCG observate la administrarea de Synflorix au fost mai mici in cazul celor mai multe serotipuri comune cu Prevenar septavalent.

In acelasi studiu, Synflorix a demonstrat ca determina formarea de anticorpi functionali pentru toate serotipurile continute in vaccin. Pentru fiecare dintre cele sapte serotipuri comune, 87,7% pana la 100% dintre copiii vaccinati cu Synflorix si 92,1% pana la 100% dintre copiii vaccinati cu Prevenar au atins un titru OPA ≥ 8 la o luna dupa adminstrarea celei de a treia doze. Diferenta intre ambele vaccinuri in termeni de procente de subiecti vaccinati cu titruri OPA ≥ 8 a fost mai mic de 5% pentru toate serotipurile comune, inclusiv 6B si 23F. Mediile geometrice ale concentratiilor (MGC) anticorpilor post-vaccinare primara si post-rapel observate la administrarea Synflorix au fost mai mici decat cele observate la administrarea de Prevenar septavalent pentru cele sapte serotipuri comune, cu exceptia serotipului 19F.

In cazul serotipurilor 1, 5 si 7F, procentele copiilor vaccinati cu Synflorix care au atins un titru OPA ≥ 8 au fost de 65,7%, 90,9%, respectiv 99,6% dupa vaccinarea primara si de 91,0%, 96,3%, respectiv 100% dupa rapel.

Raspunsul OPA pentru serotipurile 1 si 5 a fost de o magnitudine mai mica decat raspunsul pentru fiecare dintre celelalte serotipuri. Nu se cunosc implicatiile acestor date cu privire la eficacitatea protectoare. Raspunsul la serotipul 7F a fost de acelasi ordin de marime ca in cazul celor sapte serotipuri comune celor doua vaccinuri.

De asemenea, a fost demonstrat faptul ca Synflorix induce un raspuns imunitar la serotipul reactiv incrucisat 19A, 48,8% (II 95%: 42,9; 54,7) dintre copiii vaccinati atingand un titru OPA ≥ 8 la o luna dupa administrarea dozei de rapel.

Administrarea celei de a patra doze (doza de rapel) intr-al doilea an de viata a indus un raspuns anamnestic al anticorpilor, masurat prin testele ELISA si OPA pentru serotipurile vaccinului si pentru serotipul reactiv incrucisat 19A, demonstrand inducerea memoriei imunitare dupa efectuarea schemei de vaccinare primara corespunzatoare cu trei doze.

Date suplimentare de imunogenitate

Sugari cu varsta intre 6 saptamani si 6 luni

Schema de vaccinare primara cu 3 doze

In studiile clinice, imunogenitatea Synflorix a fost evaluata dupa o schema primara de vaccinare cu 3 doze (N=6941), momentele administrarii dozelor fiind diferite (la varsta de 6-10-14 saptamani, 2-3-4, 3-4-5 sau 2-4-6 luni) si ulterior a patra doza (rapel) (N=5 645) fiind administrata la cel putin 6 luni dupa ultima doza din schema initiala si incepand cu varsta de 9 luni. In general, au fost observate raspunsuri post-vaccinare comparabile in cazul diferitelor scheme, cu toate ca au existat raspunsuri imunitare oarecum mai mari in cazul schemei de vaccinare la 2-4-6 luni.

Schema de vaccinare primara cu 2 doze

In studiile clinice, imunogenitatea Synflorix a fost evaluata dupa o schema de vaccinare primara cu 2 doze (N=470), momentele administrarii dozelor fiind diferite (la varsta de 6-14 saptamani, 2-4 sau 3-5 luni) si ulterior a treia doza (rapel) (470 subiecti) fiind administrata la cel putin 6 luni dupa ultima doza din schema initiala si incepand cu varsta de 9 luni.

Un studiu clinic realizat in patru tari europene a evaluat imunogenitatea Synflorix la subiecti carora li s-a administrat schema primara cu 2 sau 3 doze. Cu toate ca nu a existat o diferenta semnificativa intre cele doua grupuri in ceea ce priveste procentele subiectilor care prezentau o concentratie a anticorpilor ≥ 0,20 μg/ml (ELISA), pentru serotipurile 6B si 23F procentele subiectilor au fost mai mici in comparatie cu celelalte serotipuri ale vaccinului (Tabelul 7 si Tabelul 8). Procentul de subiecti cu titru OPA ≥ 8 la subiectii la care se utilizase schema de vaccinare primara cu 2 doze, comparativ cu subiectii la care se administrase schema de vaccinare primara cu 3 doze a fost mai mic pentru serotipurile 6B, 18C si 23F (74,4%, 82,8%, 86,3% pentru schema de vaccinare primara cu 2 doze si respectiv 88,9%, 96,2%, 97,7% pentru schema de vaccinare primara cu 3 doze). Per total, persistenta raspunsului imunitar pana la rapelul administrat la varsta de 11 luni a fost mai scazuta pentru subiectii vaccinati conform schemei de vaccinare primara cu 2 doze. In ambele scheme a fost observat un raspuns la rapel pentru fiecare serotip al vaccinului (Tabelul 7 si Tabelul 8), care indica o imunizare primara. Dupa doza de rapel a fost observat un procent mai mic al subiectilor cu titru OPA ≥ 8 in cadrul schemei cu 2 doze pentru serotipurile 5 (87,2% comparativ cu 97,5% pentru subiectii vaccinati conform schemei de vaccinare cu 3 doze) si 6B (81,1% comparativ cu 90,3%), toate celelalte raspunsuri fiind comparabile.

Tabelul 7: Procentul subiectilor vaccinati conform schemei de vaccinare primara cu 2 doze cu concentratie a anticorpilor ≥ 0,2 μg/ml la o luna dupa completarea schemei de vaccinare primara si la o luna dupa administrarea dozei de rapel