Tratamentul disfunctiei erectile la barbatii adulti.
Pentru ca tadalafilul sa fie eficace, este necesara prezenta stimularii sexuale. Tadilecto nu este indicat pentru utilizare de catre femei.
Doze
Barbatii adulti
In general, doza recomandata este de 10 mg, administrata Inainte de activitatea sexuala anticipata si indiferent de ingestia de alimente.
La pacientii la care doza de tadalafil 10 mg nu produce un efect adecvat, se poate Incerca administrarea dozei de tadalafil 20 mg.
Medicamentul se poate administra cu cel putin 30 minute Inainte de activitatea sexuala. Frecventa maxima recomandata pentru administrare este o data pe zi.
Dozele de tadalafil 10 mg si 20 mg sunt destinate utilizarii Inaintea activitatii sexuale anticipate si nu sunt recomandate pentru administrare zilnica continua.
La pacientii care anticipeaza o utilizare frecventa a Tadilecto (adica de cel putin de doua ori pe saptamana), In functie de alegerea pacientului si decizia medicului, poate fi considerata adecvata o schema de administrare zilnica de tadalafil comprimate In doze mici.
La acesti pacienti doza recomandata este de 5 mg, administrata o data pe zi la aproximativ acelasi moment al zilei. In functie de tolerabilitatea individuala, doza poate fi scazuta la 2,5 mg pe zi.
Oportunitatea schemei de administrare zilnica continua trebuie reevaluata periodic. Grupe speciale de pacienti
Barbatii varstnici
La pacientii varstnici nu sunt necesare ajustari ale dozei.
Barbatii cu insuficienta renala
Nu sunt necesare modificari ale dozelor la pacientii cu insuficienta renala usoara pana la moderata. Pentru pacientii cu insuficienta renala severa doza maxima recomandata este de 10 mg.
Administrarea zilnica a tadalafilului I pentru tratamentul disfunctiei erectile nu este recomandata la pacientii cu insuficienta renala severa (vezi pct. 4.4 si 5.2).
Barbatii cu insuficienta hepatica
Doza recomandata de tadalafil este de 10 mg administrata cu sau fara alimente, Inainte de activitatea sexuala anticipata. Exista date clinice limitate referitoare la siguranta tadalafilului la pacientii cu insuficienta hepatica severa (Clasa Child-Pugh C); daca este prescris, medicul va trebui sa faca o evaluare individuala atenta a raportului risc/beneficiu. Nu exista informatii referitoare la administrarea unor doze mai mari de 10 mg tadalafil la pacientii cu insuficienta hepatica.
Administrarea zilnica a tadalafilului nu a fost evaluata la pacientii cu insuficienta hepatica; prin urmare, daca este necesar, medicul va face o evaluare individuala atenta a raportului risc potential/beneficiu terapeutic (vezi pct. 4.4 si 5.2).
Barbatii cu diabet zaharat
La pacientii diabetici, pentru tratamentul disfunctiei erectile nu sunt necesare ajustari ale dozelor.
Copii si adolescenti
Nu exista date relevante pentru administrarea Tadilecto In tratamentul disfunctiei erectile la copii si adolescenti.
Mod de administrare
Tadilecto este disponibil sub forma de comprimate filmate de 2,5 mg, 5 mg, 10 mg si 20 mg pentru administrare pe cale orala.
Hipersensibilitate la substanta activa sau la oricare dintre excipientii enumerati la pct. 6.1.
In studiile clinice, s-a demonstrat ca tadalafil creste efectul hipotensiv al nitratilor. Se considera ca acesta este rezultatul asocierii efectelor nitratilor si tadalafilului asupra caii oxid nitric/GMPc. De aceea, administrarea tadalafil este contraindicata la pacientii care utilizeaza orice forma de nitrat organic (vezi pct. 4.5).
Tadilecto nu trebuie utilizat la barbatii cu boli cardiace la care nu se recomanda activitatea sexuala. Medicii trebuie sa ia In considerare riscul cardiac potential al activitatii sexuale la pacientii cu boli cardiovasculare preexistente.
Urmatoarele grupe de pacienti cu boala cardiovasculara nu au fost incluse In studiile clinice si, In consecinta, utilizarea tadalafilului este contraindicata:
pacienti cu infarct miocardic aparut In ultimele 90 zile,
pacienti cu angina pectorala instabila sau cu angina pectorala care apare In timpul actului sexual,
pacienti cu insuficienta cardiaca Clasa 2 New York Heart Association (NYHA) sau mai mare, aparuta In ultimele 6 luni,
pacienti cu aritmii necontrolate, hipotensiune arteriala (mai putin de 90/50 mmHg) sau cu hipertensiune arteriala necontrolata,
pacienti cu accident vascular cerebral aparut In ultimele 6 luni.
Tadalafilul este contraindicat la pacientii care prezinta pierderea vederii la un ochi, din cauza neuropatiei optice anterioare ischemice non-arteritice (NOAIN), chiar daca acest episod are sau nu legatura cu expunerea anterioara la un inhibitor PDE5 (vezi pct. 4.4).
Administrarea concomitenta de inhibitori ai PDE5, inclusiv tadalafil, cu stimulatori ai guanilat ciclazei, cum este riociguat, este contraindicata, deoarece poate determina hipotensiune arteriala simptomatica (vezi pct. 4.5).
Inainte de administrarea tratamentului cu Tadilecto
Pentru diagnosticul disfunctiei erectile si pentru determinarea cauzelor potentiale subiacente trebuie sa se efectueze anamneza si un examen fizic, Inainte de a se decide tratamentul farmacologic.
Inainte de initierea oricarui tratament al disfunctiei erectile, medicii trebuie sa ia In considerare statusul cardiovascular al pacientilor, deoarece activitatea sexuala se asociaza cu un anumit grad de risc cardiac. Tadalafil are proprietati vasodilatatoare, determinand scaderi usoare si tranzitorii ale tensiunii arteriale (vezi pct. 5.1) si, astfel, potenteaza efectele hipotensive ale nitratilor (vezi pct. 4.3).
Diagnosticul disfunctiei erectile trebuie sa includa si determinarea potentialelor cauze subiacente, precum si identificarea tratamentului corespunzator, dupa examenul clinic adecvat. Nu se cunoaste daca Tadilecto este eficient la pacientii care au avut interventii chirurgicale In zona pelvina sau la cei cu prostatectomie radicala fara prezervarea nervilor erectori.
Sistemul cardiovascular
In studiile clinice si/sau studii dupa punerea pe piata a medicamentului au fost raportate evenimente adverse cardiovasculare grave, inclusiv infarct miocardic, moarte subita de cauza cardiaca, angina pectorala instabila, aritmie ventriculara, accident vascular cerebral, atacuri ischemice tranzitorii, dureri precordiale, palpitatii si tahicardie. Majoritatea pacientilor la care s-au observat aceste evenimente aveau factori de risc cardiovascular preexistenti. Cu toate acestea, nu este posibil sa se determine cu siguranta daca aceste evenimente sunt legate direct de acesti factori de risc, de administrarea tadalafil, de activitatea sexuala sau de o asociere a acestora sau altor factori.
La unii dintre pacientii care utilizeaza blocante alfa1 adrenergice administrarea concomitenta de tadalafil poate determina hipotensiune arteriala simptomatica (vezi pct. 4.5). Asocierea tadalafil cu doxazosin nu este recomandata.
Tulburari vizuale
Au fost raportate tulburari de vedere si cazuri de NOAIN In legatura cu administrarea tadalafil si a altor inhibitori PDE5. Analizarea datelor observationale sugereaza un risc cresut al instalarii neuropatiei optice anterioare ischemice non-arteritice (NOAIN) la barbati cu disfunctie erectila dupa expunere la tadalafil sau alt inhibitor de PDE5. Acest aspect poate fi important pentru toti pacientii expusi la tadalafil, deci In cazul aparitiei neasteptate a unei tulburari de vedere, pacientului trebuie sa i se recomande sa Intrerupa imediat administrarea Tadilecto si sa contacteze imediat medicul (vezi pct. 4.3).
Reducere sau pierdere subita a auzului
Au fost raportate cazuri de pierdere subita a auzului dupa administrarea de tadalafil. Desi au existat si alti factori de risc In unele cazuri (precum varsta, diabet zaharat, hipertensiune arteriala si istoric
medical anterior de pierderi ale auzului) pacientii trebuie sfatuiti sa Intrerupa tratamentul cu tadalafil si sa solicite imediat ajutorul medical In cazul reducerii sau a pierderii bruste a auzului.
Insuficienta hepatica
Exista date clinice limitate privind siguranta administrarii tadalafilului pentru tratamentul disfunctiei erectile la pacientii cu insuficienta hepatica severa (clasa Child-Pugh C). Daca tadalafilul este indicat, medicul va face o evaluare individuala atenta a raportului risc potential/beneficiu terapeutic.
Priapismul si deformarile anatomice ale penisului
Pacientii care au erectii cu durata de 4 ore sau mai mult trebuie instruiti sa solicite imediat asistenta medicala. Daca priapismul nu este tratat imediat, se pot produce leziuni ale tesutului penian si pierderea definitiva a potentei.
Tadalafilul trebuie utilizat cu prudenta la pacientii cu deformari anatomice ale penisului (cum sunt angulatia, fibroza cavernoasa sau boala Peyronie) sau la pacientii cu afectiuni care predispun la priapism (cum sunt siclemia, mielomul multiplu sau leucemia).
Utilizarea cu inhibitori ai CYP3A4
Tadalafilul trebuie prescris cu prudenta la pacientii care utilizeaza inhibitori potenti ai CYP3A4 (ritonavir, saquinavir, ketoconazol, itraconazol si eritromicina), deoarece exista riscul cresterii expunerii la tadalafil (ASC) In cazul acestor asocieri medicamentoase (vezi pct. 4.5).
Tadalafil si alte tratamente pentru disfunctie erectila
Siguranta si eficacitatea asocierii tadalafilului cu alti inhibitori ai PDE5 sau alte tratamente ale disfunctiei erectile nu au fost studiate. Pacientii trebuie informati sa nu utilizeze Tadilecto In asemenea asocieri.
Lactoza
Tadilecto contine lactoza. Pacientii cu afectiuni ereditare rare de intoleranta la galactoza, deficit total de lactaza sau malabsorbtie la glucoza-galactoza nu trebuie sa ia acest medicament.
Sodiu
Acest medicament contine mai putin de 1 mmol de sodiu (23 mg) per comprimat, adica practic nu contine sodiu.
S-au efectuat studii clinice privind interactiunile cu doze de tadalafil de 10 mg si/sau 20 mg, asa cum este prezentat mai jos. In studiile clinice privind interactiunile In care a fost utilizata numai doza de 10 mg tadalafil, nu pot fi complet excluse interactiunile relevante clinic la doze mai mari.
Efectele altor substante asupra tadalafilului
Inhibitorii citocromului P450
Tadalafilul este metabolizat In principal de catre isoenzima CYP3A4. Ketoconazolul, un inhibitor selectiv al CYP3A4, In doza de200 mg zilnic a crescut de 2 ori expunerea la tadalafil (ASC) administrat In doza de 10 mgsi Cmax cu 15% fata de valorile ASC si Cmax pentru tadalafilul administrat In monoterapie.
Ketoconazolul (400 mg zilnic) a crescut de 4 ori expunerea la tadalafil (ASC) administrat In doza de 20 mgsi Cmax cu 22%.
Ritonavirul (200 mg de doua ori pe zi), care inhiba CYP3A4, CYP2C9, CYP2C19 si CYP2D6, a crescut de 2 ori expunerea la tadalafil (ASC) administrat In doza de 20 mg, fara modificarea Cmax.
Cu toate ca interactiunile specifice nu au fost studiate, alti inhibitori de proteaza, cum ar fi saquinavirul, precum si alti inhibitori ai CYP3A4, cum sunt eritromicina, claritromicina, itraconazolul si sucul de grepfrut, trebuie administrati concomitent cu precautie, deoarece ar fi de asteptat sa creasca concentratiile plasmatice de tadalafil ( vezi pct. 4.4). In consecinta, incidenta reactiilor adverse enumerate la pct. 4.8 ar putea fi mai mare.
Transportori
Nu se cunoaste rolul transportorilor (de exemplu glicoproteina-P) In distributia tadalafilului. Astfel, exista posibilitatea interactiunilor medicamentoase mediate prin inhibarea transportorilor.
Inductori ai citocromului P450
Un inductor al CYP3A4, rifampicina a redus ASC a tadalafilului cu 88 % fata de valorile ASC pentru tadalafilul administrat In monoterapie (10 mg). Se poate anticipa ca aceasta expunere scazuta va reduce eficacitatea tadalafilului; magnitudinea scaderii eficacitatii este necunoscuta.
De asemenea, este de asteptat ca administrarea concomitenta a altor inductori ai CYP3A4 cum sunt fenobarbitalul, fenitoina si carbamazepina, sa scada concentratiile plasmatice ale tadalafilului.
Efectele tadalafilului asupra altor medicamente
Nitrati
In studiile clinice, tadalafil (5 mg, 10 mg si 20 mg) a intensificat efectele hipotensive ale nitratilor. De aceea, administrarea tadalafilului la pacientii care utilizeaza orice forma de nitrat organic este contraindicata (vezi pct. 4.3). Rezultatele unui studiu clinic efectuat la 150 pacienti la care s-au administrat zilnic doze de tadalafil 20 mg timp de 7 zile si nitroglicerina 0,4 mg sublingual la momente diferite, au evidentiat ca interactiunea celor doua medicamente a persistat peste 24 ore, dar nu a mai fost detectabila la 48 ore dupa ultima doza de tadalafil. Cu toate acestea, la un pacient la care se prescrie orice doza de tadalafil (2,5 mg-20 mg) si la care administrarea nitratilor este absolut necesara datorita unei afectiuni potential letale, sunt necesare cel putin 48 ore de la administrarea ultimei doze de tadalafil, Inainte de a lua In considerare administrarea nitratilor. In aceste cazuri, nitratii trebuie administrati numai sub stricta supraveghere medicala si cu monitorizare hemodinamica adecvata.
Medicamente antihipertensive (inclusiv blocante ale canalelor de calciu)
Administrarea concomitenta de doxazosin (4 si 8 mg zilnic) si tadalafil (5 mg In doza zilnica si 20 mg ca doza unica) creste semnificativ efectul hipotensor al acestui alfa-blocant. Acest efect dureaza cel putin douasprezece ore si poate fi simptomatic, incluzand sincopa. Prin urmare, aceasta administrare concomitenta nu este recomandata (vezi pct. 4.4).
In studiile de interactiune efectuate la un numar limitat de voluntari sanatosi, aceste efecte nu au fost raportate la administrarea de alfuzosin sau de tamsulosin. Cu toate acestea, este necesara prudenta atunci cand se utilizeaza tadalafil la pacientii care urmeaza tratament cu oricare alfa-blocant, si In mod special la varstnici. Tratamentele trebuie initiate cu doza minima si ajustate progresiv.
In studiile de farmacologie clinica s-a examinat potentialul tadalafilului de a creste efectele hipotensive ale medicamentelor antihipertensive. S-au studiat clasele majore de medicamente antihipertensive, incluzand blocantele canalelor de calciu (amlodipina), inhibitorii enzimei de conversie a angiotensinei (ECA) (enalapril), blocantele receptorilor beta-adrenergici (metoprolol), diureticele tiazidice (bendroflumetiazida) si blocantele receptorilor angiotensinei II (diferite tipuri si doze, In monoterapie sau In asociere cu tiazide, blocante ale canalelor de calciu, blocante beta-adrenergice si/sau alfa-adrenergice). Tadalafilul (In doza de 10 mg, cu exceptia studiilor cu blocante ale receptorilor angiotensinei II si cu amlodipina, In care s-a administrat o doza de 20 mg) nu a interactionat semnificativ clinic cu niciuna dintre aceste clase. Intr-un alt studiu de farmacologie clinica, tadalafilul (20 mg) a fost evaluat In asociere cu pana la patru clase de antihipertensive. La pacientii care utilizau mai multe antihipertensive, modificarile valorilor tensiunii arteriale determinate In ambulator pareau a fi corelate cu gradul de control al tensiunii arteriale. In acest sens, la pacientii cu un control adecvat al tensiunii arteriale, scaderea tensiunii arteriale a fost minima, fiind similara cu cea observata la pacientii sanatosi. La pacientii cu control inadecvat al tensiunii arteriale, scaderea tensiunii arteriale a fost mai mare, aceasta nefiind Insa asociata cu simptome de hipotensiune arteriala la majoritatea pacientilor. La pacientii carora li s-au administrat concomitent medicamente antihipertensive, tadalafil 20 mg poate sa induca o scadere a tensiunii arteriale, care In general (cu exceptia blocantelor alfa-adrenergice - vezi mai sus), este minora si putin probabil relevanta clinic. Analiza datelor unui studiu clinic de faza 3 nu a evidentiat nicio diferenta a evenimentelor adverse la pacientii care au utilizat tadalafil cu sau fara medicatie antihipertensiva. Cu toate acestea, pacientii trebuie sa primeasca recomandarile clinice corespunzatoare cu privire la o posibila scadere a tensiunii arteriale atunci cand sunt tratati cu medicamente antihipertensive.
Riociguat
Studiile preclinice au aratat un efect suplimentar de reducere a tensiunii arteriale In cazul administrarii concomitente de inhibitori ai PDE5 cu riociguat. In cadrul studiilor clinice, riociguat a determinat o crestere a efectelor hipotensoare ale inhibitorilor de PDE5. In cadrul populatiei studiate nu s-a evidentiat niciun efect favorabil clinic al acestei administrari concomitente. Administrarea concomitenta de riociguat cu inhibitori ai PDE5, inclusiv tadalafil, este contraindicata (vezi pct. 4.3).
Inhibitori 5 alfa-reductaza
Intr-un studiu clinic care a comparat tadalafil 5 mg administrat concomitent cu finasterida 5 mg cu placebo administrat concomitent cu finasterida 5 mg In ameliorarea simptomelor HBP nu au fost identificate reactii adverse noi. Cu toate acestea, deoarece nu a fost efectuat un studiu formal de interactiune medicament-medicament care sa evalueze efectele tadalafilului In cazul utilizarii concomitente cu inhibitorii de 5 alfa-reductaza (5-IAR) este necesara prudenta la administrarea concomitenta de tadalafil cu 5-IAR.
Substraturi ale CYP1A2 (de exemplu teofilina)
Cand tadalafil 10 mg a fost administrat concomitent cu teofilina (inhibitor neselectiv al fosfodiesterazei) Intr–un studiu de farmacologie clinica, nu s-a evidentiat nicio interactiune farmacocinetica. Singurul efect farmacodinamic a fost o mica crestere a frecventei cardiace (3,5 bpm). Cu toate ca acest efect este minor si nu a avut o semnificatie clinica In acest studiu, el trebuie luat In considerare In cazul administrarii concomitente a acestor medicamente.
Etinilestradiol si terbutalina
S-a demonstrat ca tadalafil determina o crestere a biodisponibilitatii orale a etinilestradiolului; o crestere similara poate fi asteptata si la administrarea orala a terbutalinei, cu toate ca relevanta clinica a acestui fapt este incerta.
Alcool etilic
Concentratiile plasmatice ale alcoolului etilic (media alcoolemiilor maxime 0,08%) nu au fost modificate In cazul administrarii concomitente de tadalafil (10 mg sau 20 mg). In plus, nu s-au constatat modificari ale concentratiei plasmatice a tadalafilului la 3 ore dupa administrarea concomitenta de alcool etilic.
Alcoolul etilic a fost administrat Intr-un mod care sa creasca la maximum viteza absorbtiei digestive (repaus alimentar nocturn si Inca 2 ore dupa administrarea alcoolului etilic). Tadalafil (20 mg) nu a crescut valoarea medie a scaderilor tensiunii arteriale determinate de alcoolul etilic (0,7 g/kg sau aproximativ 180 ml alcool 40% [vodca] pentru un barbat de 80 kg) dar, la unii pacienti, s-au observat ameteala In ortostatism si hipotensiune arteriala ortostatica. Cand tadalafil a fost administrat cu doze mai mici de alcool etilic (0,6 g/kg) nu s-a observat hipotensiune arteriala, iar ameteala a aparut cu o frecventa similara cazurilor In care s-a administrat doar alcool etilic. Efectul alcoolului etilic asupra functiei cognitive nu a fost crescut de tadalafil (10 mg).
Medicamente metabolizate de izoenzimele citocromului P450
Nu este de asteptat ca tadalafil sa determine inhibitia sau inductia semnificativa clinic a clearance-ului medicamentelor metabolizate de izoenzimele CYP450. Studiile au confirmat ca tadalafil nu inhiba si nici nu induce izoenzimele CYP450, incluzand CYP3A4, CYP1A2, CYP2D6, CYP2E1, CYP2C9 si CYP2C19.
Substraturi ale CYP2C9 (de exemplu, R-warfarina)
Tadalafilul (10 mg si 20 mg) nu a avut un efect semnificativ clinic asupra expunerii (ASC) la S-warfarina sau R-warfarina (substrat CYP2C9) si nici nu a afectat modificarile timpului de protrombina induse de catre warfarina.
Acid acetilsalicilic
Tadalafilul (10 mg si 20 mg) nu a potentat cresterea timpului de sangerare determinata de acidul acetilsalicilic.
Medicamente antidiabetice
Nu s-au efectuat studii specifice de interactiune cu medicamente antidiabetice.
Tadilecto nu este indicat pentru utilizare de catre femei. Sarcina
Exista informatii limitate referitoare la utilizarea tadalafil la femeile gravide. Studiile la animale nu indica efecte daunatoare directe sau indirecte asupra sarcinii, dezvoltarii embrio-fetale, parturitiei sau dezvoltarii post-natale (vezi pct. 5.3). Ca o masura de precautie, este de preferat sa se evite utilizarea tadalafilului In cursul sarcinii.
Alaptarea
Datele farmacodinamice/toxicologice disponibile la animale au demonstrat excretia tadalafilului In lapte. Riscul asupra sugarului nu poate fi exclus. Tadalafilul nu trebuie utilizat In timpul alaptarii.
Fertilitatea
La caini au fost observate efecte care puteau sa indice afectarea fertilitatii. Doua studii clinice realizate ulterior sugereaza ca acest efect este putin probabil la om, desi la unii barbati a fost observata reducerea concentratiei spermei (vezi pct. 5.1 si 5.3).
Efectul tadalafilului asupra capacitatii de a conduce vehicule si de a folosi utilaje este considerat neglijabil. Cu toate ca frecventa raportarilor privind ameteala manifestata In grupurile tratate cu tadalafil si placebo din studiile clinice a fost similara, Inainte de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje, pacientii trebuie sa stie cum reactioneaza la tadalafil.
Rezumatul profilului de siguranta
Reactiile adverse cel mai frecvent raportate la pacientii care utilizeaza tadalafil pentru tratamentul disfunctiei erectile au fost cefaleea, dispepsia, dorsalgia si mialgia, la care incidenta creste o data cu cresterea dozei de tadalafil. Reactiile adverse raportate au fost tranzitorii si au fost In general usoare sau moderate ca severitate. Majoritatea cazurilor de cefalee raportate la administrarea de tadalafil o data pe zi au fost experimentate In primele 10 pana la 30 zile de la Inceputul tratamentului.
Rezumat tabelar al reactiilor adverse
Tabelul de mai jos prezinta reactiile adverse observate din raportari spontane si In studii clinice controlate cu placebo (cuprinzand un total de 8022 pacienti tratati cu tadalafil si 4422 pacienti la care s-a administrat placebo) pentru tratamentul administrat la nevoie sau zilnic al disfunctiei erectile si tratamentul zilnic al hiperplaziei benigne de prostata.
Conventia folosita pentru estimarea frecventei: foarte frecvente (≥1/10), frecvente (≥1/100 si mai putin de 1/10), mai putin frecvente (≥1/1000 si mai putin de 1/100), rare (≥1/10000 si mai putin de 1/1000), foarte rare (mai putin de 1/10000) si cu frecventa necunoscuta (frecventa nu poate fi estimata pe baza datelor disponibile).
| Foarte frecvente | Frecvente | Mai putin frecvente | Rare |
| Tulburari ale sistemului imunitar | |||
| Reactii de hipersensibilizare | Angioedem2 | ||
| Tulburari ale sistemului nervos | |||
| Cefalee | Ameteli | Accident vascular cerebral1, Sincopa, Atacuri ischemice tranzitorii1, Migrena2 Crize convulsive2,Amnezie tranzitorie | |
| Tulburari oculare | |||
| Vedere Incetosata, Senzatii descrise ca dureri oculare | Defect de camp vizual, Edem palpebral, Hiperemie conjunctivala Neuropatie optica anterioara ischemica non-arteritica (NOAIN)2,Ocluzie vasculara retiniana2 | ||
| Tulburari acustice si vestibulare | |||
| Tinitus | Surditate brusca | ||
| Tulburari cardiace | |||
| Tahicardie, Palpitatii | Infarct miocardic1 Angina pectorala instabila2,Aritmie ventriculara2 | ||
| Tulburari vasculare | |||
| Hiperemie faciala | Hipotensiune arteriala3, Hipertensiune arteriala | ||
| Tulburari respiratorii, toracice si mediastinale | |||
| Congestie nazala | Dispnee, Epistaxis | ||
| Tulburari gastro-intestinale | |||
| Dispepsie | Durere abdominala, Varsaturi, Greata, Reflux gastro- esofagian | ||
| Afectiuni cutanate si ale tesutului subcutanat | |||
| Eruptii cutanate tranzitorii | Urticarie, Sindrom Stevens-Johnson2, Dermatita exfoliativa2, Hiperhidroza (transpiratii In exces) | ||
| Tulburari musculo-scheletice si ale tesutului conjunctiv | |||
| DorsalgiiMialgii, Dureri la nivelul extremitatilor | |||
| Tulburari renale si ale cailor urinare | |||
| Hematurie | |||
| Tulburari ale aparatului genital si sanului | |||
| Erectii prelungite | Priapism, Hemoragie la nivelul penisului,Hematospermie | ||
| Tulburari generale si la nivelul locului de administrare | |||
| Dureri precordiale1, Edeme periferice, Fatigabilitate | Edem facial2, Moarte subita de origine cardiaca1, 2 | ||
Majoritatea pacientilor au avut factori de risc cardiovascular pre-existenti (vezi pct. 4.4).
Reactii adverse din perioada de supraveghere de dupa punerea pe piata care nu au fost observate In studiile clinice placebo controlate
Mai frecvent raportate In cazul administrarii tadalafil la pacienti care utilizau deja medicamente antihipertensive.
Descrierea unor reactii adverse selectate
La pacientii tratati zilnic cu tadalafil, fata de cei la care s-a administrat placebo, s-a observat o incidenta usor crescuta a modificarilor ECG, In principal bradicardie sinusala. Cele mai multe dintre aceste modificari ECG nu au fost asociate cu reactii adverse.
Alte grupe speciale de pacienti
Date din studii clinice cu privire la administrarea tadalafil la pacienti In varsta de peste 65 ani fie pentru tratamentul disfunctiei erectile sau pentru tratamentul hiperplaziei benigne de prostata sunt limitate. In studiile clinice cu tadalafil administrat la nevoie In tratamentul disfunctiei erectile, diareea a fost raportata mai frecvent la pacientii cu varsta de peste 65 de ani. In studiile clinice cu tadalafil 5 mg administrat o data pe zi pentru tratamentul hiperplaziei benigne de prostata, au fost raportate mai frecvent ameteala si diaree la pacientii In varsta de peste 75 ani.
Raportarea reactiilor adverse suspectate
Raportarea reactiilor adverse suspectate dupa autorizarea medicamentului este importanta. Acest lucru permite monitorizarea continua a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesionistii din domeniul sanatatii sunt rugati sa raporteze orice reactie adversa suspectata prin intermediul sistemului national de raportare, ale carui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agentiei Nationale a Medicamentului si a Dispozitivelor Medicale din Romania:
Str. Aviator Sanatescu nr. 48, sector 1 Bucuresti 011478- RO
e-mail: adr@anm.ro. Website: www.anm.ro
La subiecti sanatosi au fost administrate doze unice de pana la 500 mg, iar la pacienti cu disfunctie erectila s-au administrat doze zilnice repetate de pana la 100 mg. Reactiile adverse au fost similare cu cele observate la doze mai mici.
In caz de supradozaj, trebuie adoptate, In functie de necesitati, masurile standard de sustinere a functiilor organismului.
Hemodializa are efect neglijabil asupra eliminarii tadalafilului.
Grupa farmacoterapeutica: medicamente urologice, medicamente pentru tratamentul disfunctiei erectile; codul ATC: G04BE08.
Mecanism de actiune
Tadalafilul este un inhibitor selectiv, reversibil, al fosfodiesterazei tip 5 (PDE5) cu specificitate pentru guanozin monofosfatul ciclic (GMPc).
Atunci cand stimularea sexuala determina eliberarea locala de oxid nitric, inhibarea PDE5 de catre tadalafil produce cresterea valorilor GMPc In corpii cavernosi. Ca urmare, apare relaxarea muschilor netezi si afluxul de sange In tesuturile peniene, producand astfel erectia. Tadalafilul nu are efect In absenta stimularii sexuale.
Efecte farmacodinamice
Studiile in vitro au aratat ca tadalafilul este un inhibitor selectiv al PDE5. PDE5 este o enzima care se gaseste In muschii netezi ai corpilor cavernosi, In muschii netezi vasculari si viscerali, In muschii scheletici, trombocite, rinichi, plaman si cerebel. Efectul tadalafilului asupra PDE5 este mai puternic decat efectul asupra altor fosfodiesteraze. Tadalafilul este de >10000 ori mai selectiv pentru PDE5 decat pentru PDE1, PDE2 si PDE4, enzime care se gasesc In cord, creier, vasele de sange, ficat si alte organe.
Tadalafilul este de >10000 ori mai selectiv pentru PDE5 decat pentru PDE3, enzima care se gaseste In cord si In vasele de sange. Selectivitatea pentru PDE5 In comparatie cu PDE3 este importanta pentru ca PDE3 este o enzima implicata In contractilitatea cardiaca. In plus, tadalafilul este de aproximativ 700 ori mai selectiv pentru PDE5 decat pentru PDE6, enzima care se gaseste In retina si este responsabila de fototransductie. Tadalafilul este, de asemenea, de > 10000 ori mai selectiv pentru PDE5 decat pentru PDE7 pana la PDE10.
Eficacitate si siguranta clinica
Au fost efectuate trei studii clinice la 1054 pacienti la domiciliu, pentru a defini perioada de raspuns la tadalafil la nevoie. Tadalafilul a demonstrat o Imbunatatire semnificativa statistic a functiei erectile si a capacitatii de a avea un act sexual de succes Intr-o perioada de pana la 36 ore dupa administrare, precum si a capacitatii pacientilor de a obtine si de a mentine erectii pentru un act sexual de succes, comparativ cu placebo, la 16 minute dupa administrare.
Tadalafilul administrat la subiecti sanatosi nu a produs diferente semnificative comparativ cu placebo ale tensiunii arteriale sistolice si diastolice (media scaderii maxime de 1,6 mmHg, respectiv de 0,8 mmHg), ale tensiunii arteriale sistolice si diastolice In ortostatism (media scaderii maxime de 0,2 mmHg, respectiv de 4,6 mmHg) si nicio modificare semnificativa a frecventei cardiace.
Intr-un studiu de evaluare a efectelor tadalafilului asupra vederii, folosirea testului cu 100 nuante Farnsworth-Munsell nu a evidentiat nicio diminuare a perceperii culorilor (albastru/verde). Aceasta constatare este concordanta cu afinitatea scazuta a tadalafilului pentru PDE6 In comparatie cu PDE5. In cadrul tuturor studiilor clinice, raportarile de modificari ale vederii colorate au fost rare (mai putin de 0,1%).
S-au efectuat trei studii la barbati pentru a evalua efectul potential al dozelor de tadalafil 10 mg (un studiu de 6 luni) si 20 mg (un studiu de 6 luni si un studiu de 9 luni) asupra spermatogenezei, In cazul administrarii zilnice. In doua din aceste studii s-au observat scaderi ale numarului de spermatozoizi si a concentratiei spermatozoizilor determinate de administrarea de tadalafil, care nu au probabil relevanta clinica. Aceste efecte nu au fost asociate cu modificari ale altor parametri ca de exemplu motilitate, morfologie si FSH.
Tadalafilul, In doze de 2 mg pana la 100 mg a fost evaluat In 16 studii clinice, care au inclus 3250 de pacienti, inclusiv pacienti cu disfunctie erectila cu diferite grade de severitate (usoara, moderata, severa), etiologie, varsta (interval de 21-86 ani) si etnie diferita. Cei mai multi pacienti au raportat disfunctie erectila cu durata de cel putin 1 an. In studiile de eficacitate primare In populatia generala, 81% dintre pacienti au raportat ca tadalafilul a Imbunatatit erectiile, comparativ cu 35% din grupul cu placebo. De asemenea, pacientii cu disfunctie erectila din toate categoriile de severitate, au raportat erectii Imbunatatite In timpul tratamentului cu tadalafil (86%, 83%, si 72% pentru disfunctie usoara, moderata si, respectiv severa, comparativ cu 45%, 42%, si 19% In grupul placebo ). In studiile de eficacitate primara, 75% din tentativele sexuale au avut succes la pacientii tratati cu tadalafil, comparativ cu 32% la pacientii cu placebo.
Intr-un studiu clinic cu durata de 12 saptamani, care a inclus 186 pacienti (142 au utilizat tadalafil, 44 au utilizat placebo) cu disfunctie erectila secundara unui traumatism spinal, tadalafil a determinat Imbunatatirea semnificativa a functiei erectile, cu un procent mediu pe subiect de Incercari reusite de act sexual de 48% pentru pacientii care au utilizat tadalafil 10 sau 20 mg (doza flexibila, administrare la nevoie) comparativ cu 17% la cei cu placebo.
Copii si adolescenti
A fost desfasurat un singur studiu clinic care a inclus copii si adolescenti cu sindrom de Distrofie Musculara Duchene (DMD) In care nu a fost demonstrata eficacitatea. Studiul cu tadalafil randomizat, dublu-orb, controlat placebo, cu 3 brate paralele de tratament care a inclus 331 de baieti cu varste cuprinse Intre 7-14 ani cu sindrom DMD primind concomitent terapie cu corticosteroizi. Studiul a inclus o perioada dublu-orb de 48 de saptamani In care pacientii au fost randomizati pentru a primi terapie cu tadalafil 0,3mg/kg, tadalafil 0,6mg/kg si placebo zilnic. Tadalafil nu a demonstrat eficacitate pentru ameliorarea afectarii abilitatii locomotorii masurate prin distanta parcursa In mers timp de 6 minute (6MWD): diferenta medie a valorilor patratelor minime ale 6MWD dupa 48 de saptamani de tratament a fost -51,0 m In grupul placebo, comparativ cu -64.7 m In grupul care a primit tadalafil 0,3 mg/kgc (p = 0,307) si -59,1 m In grupul care a primit tadalafil 0,6 mg/kgc (p = 0,538). In plus, nu au existat dovezi ale eficacitatii nici In urma vreunei analize secundare realizate In acest studiu. Rezultatele globale privind siguranta obtinute In urma acestui studiu sunt In general In acord cu profilul de siguranta cunoscut al tadalafil si cu evenimentele adverse (EA) preconizate pentru o populatie pediatrica cu sindorm DMD si In tratament cu corticosteroizi.
Agentia Europeana a Medicamentului a amanat obligatia de depunere a datelor din studiile la care au participat sub-grupuri de copii si adolescenti, pentru tratamentul disfunctiei erectile. Pentru informatii despre utilizarea la copii si adolescenti, vezi pct. 4.2.
Absorbtie
Tadalafilul se absoarbe usor dupa administrare orala, iar media concentratiilor plasmatice maxime observate (Cmax) se realizeaza la un timp mediu de 2 ore dupa administrare. Biodisponibilitatea absoluta a tadalafilului dupa administrarea orala nu a fost determinata.
Viteza si gradul de absorbtie ale tadalafilului nu sunt influentate de alimente, astfel Incat tadalafilul poate fi administrat cu sau fara alimente. Momentul administrarii (dimineata sau seara) nu are efecte clinic relevante asupra proportiei si gradului absorbtiei.
Distributie
Volumul mediu de distributie este de aproximativ 63 l, indicand faptul ca tadalafilul se distribuie In tesuturi. La concentratiile terapeutice, 94% din tadalafilul din plasma este legat de proteine. Legarea de proteine nu este afectata de disfunctia renala.
In sperma subiectilor sanatosi apare mai putin de 0,0005% din doza administrata.
Metabolizare
Tadalafil este metabolizat predominant de catre citocromul P450 (CYP) izoenzima 3A4. Metabolitul circulant major este metilcatecol glucuronidul. Acest metabolit este de cel putin 13000 de ori mai putin selectiv decat tadalafilul pentru PDE5. In consecinta, nu este de asteptat sa fie activ din punct de vedere clinic, la concentratiile de metabolit constatate.
Eliminare
Clearance-ul oral mediu al tadalafilului este 2,5 l/ora si timpul mediu de Injumatatire plasmatica prin eliminare este de 17,5 ore la subiectii sanatosi. Tadalafilul se excreta predominant sub forma de metaboliti
inactivi, In principal In materiile fecale (aproximativ 61 % din doza) si Intr-o proportie mai mica In urina (aproximativ 36 % din doza).
Liniaritate/non-liniaritate
Farmacocinetica tadalafilului la subiectii sanatosi este liniara sub aspectul timpului si dozei.
In intervalul de dozare de 2,5 mg pana la 20 mg, expunerea la tadalafil (ASC) creste proportional cu doza . Concentratiile plasmatice la starea de echilibru se ating In decurs de 5 zile, dupa administrare orala.
Farmacocinetica determinata la o populatie adecvata de pacienti cu disfunctie erectila este similara cu farmacocinetica subiectilor fara disfunctie erectila.
Grupe speciale de pacienti
Varstnici
Subiectii varstnici sanatosi (In varsta de 65 ani si peste) au un clearance mai redus al tadalafilului, rezultand o expunere (ASC) cu 25% mai mare comparativ cu subiectii sanatosi In varsta de 19 pana la 45 ani. Acest efect al varstei nu este semnificativ clinic si nu justifica modificarea dozei.
Insuficienta renala
In studiile de farmacologie clinica cu administrarea unei doze unice de tadalafil (5 pana la 20 mg), expunerea la tadalafil (ASC) aproximativ s-a dublat la subiectii cu insuficienta renala usoara (clearance-ul creatininei cuprins Intre 51 si 80 ml/min) sau moderata (clearance-ul creatininei cuprins Intre 31 si 50 ml/min) si la subiectii cu insuficienta renala In stadiul final, dializati. La pacientii hemodializati, Cmax a fost cu 41% mai mare decat cea observata la subiectii sanatosi.
Hemodializa are efect neglijabil asupra eliminarii tadalafilului.
Insuficienta hepatica
Expunerea la tadalafil (ASC) la subiectii cu insuficienta hepatica usoara si moderata (Clasa Child-Pugh A si B) este comparabila cu expunerea (ASC) la subiectii sanatosi atunci cand se administreaza o doza de 10 mg. Exista date clinice limitate privind siguranta administrarii tadalafilului la pacientii cu insuficienta hepatica severa (clasa Child-Pugh C); daca este prescris, medicul va face o evaluare individuala atenta a raportului risc potential/beneficiu terapeutic.
Nu exista informatii disponibile referitoare la administrarea unor doze mai mari de 10 mg tadalafil la pacientii cu insuficienta hepatica.
Pacientii cu diabet zaharat
Expunerea la tadalafil (ASC) la pacientii cu diabet zaharat a fost cu aproximativ 19% mai mica decat valoarea ASC la pacientii sanatosi. Aceasta diferenta a expunerii (ASC) nu justifica o ajustare a dozei.
Date preclinice de sigurantaDatele non-clinice nu au evidentiat niciun risc special pentru om, pe baza studiilor conventionale farmacologice privind evaluarea sigurantei, toxicitatea dupa doze repetate, genotoxicitatea, carcinogenitatea si toxicitatea asupra functiei de reproducere.
Nu au existat dovezi de teratogenitate, embriotoxicitate sau fetototoxicitate la sobolanii sau soarecii la care s-a administrat tadalafil pana la 1000 mg/kg/zi. Intr-un studiu la sobolani, de evaluare a dezvoltarii prenatale si postnatale, doza la care nu au fost observate efecte a fost de 30 mg/kg/zi. La femelele gravide de sobolan, ASC pentru medicamentul liber, calculata la doza respectiva, a fost de aproximativ 18 ori mai mare decat ASC la om pentru doza de 20 mg.
Nu au existat afectari ale fertilitatii la sobolanii masculi sau femele. La cainii carora li s-a administrat tadalafil timp de 6 pana la 12 luni In doze de 25 mg/kg/zi (rezultand Intr-o expunere de cel putin 3 ori mai mare [interval 3,7 - 18,6] decat la oamenii carora li s-a administrat o doza unica de 20 mg) si mai mari, a existat o regresie a epiteliului tubilor seminiferi care a determinat scaderea spermatogenezei la unii caini. Vezi, de asemenea, pct. 5.1.