Indicatii
Tratamentul simptomatic al rinitei alergice si urticariei la adulti si adolescenti (cu varsta peste 12 ani).
Dozaj
Adulti si adolescenti (cu varsta peste 12 ani)
Doza recomandata este de 10 mg (un comprimat) o data pe zi, cu sau fara alimente.
Varstnici
Rupatadina trebuie utilizata cu precautie la varstnici (vezi pct. 4.4).
Pacienti copii si adolescenti
Tamalis 10 mg comprimate nu este recomandat pentru utilizare la copiii sub varsta de 12 ani. La copiii cu varste cuprinse intre 2 si 11 ani, se recomanda administrarea de rupatadina 1 mg/ml solutie orala.
Pacienti cu insuficienta renala sau hepatica
Deoarece nu exista experienta clinica referitoare la pacientii cu deficiente ale functiei renale sau ale functiei hepatice, in prezent nu se recomanda utilizarea rupatadinei 10 mg comprimate la aceste grupe de pacienti.
Contraindicatii
Hipersensibilitate la substanta activa sau la oricare dintre excipientii enumerati la pct. 6.1.
Atentionari
Nu este recomandata administrarea rupatadinei in combinatie cu sucul de grapefruit (vezi pct. 4.5).
Trebuie evitata administrarea rupatadinei impreuna cu inhibitori puternici ai CYP3A4, iar inhibitorii moderati ai CYP3A4 trebuie utilizati cu precautie (vezi pct. 4.5).
Poate fi necesara modificarea dozei de substraturi sensibile ale CYP3A4 (de ex. simvastatin, lovastatin) si substraturi ale CYP3A4 cu indice terapeutic ingust (de ex. ciclosporina, tacrolimus, sirolimus, everolimus, cisaprida), deoarece rupatadina poate creste concentratiile in plasma ale acestor medicamente (vezi pct. 4.5).
Siguranta la nivel cardiac a rupatadinei a fost evaluata intr-un studiu QT/QT aprofundat, efectuat la adulti. Administrarea rupatadinei la o doza de pana la de 10 ori mai mare decat cea terapeutica nu a produs niciun efect asupra EKG si, prin urmare, nu ridica probleme de siguranta la nivel cardiac. Totusi, rupatadina trebuie utilizata cu precautie la pacientii cu prelungire cunoscuta a intervalului QT, pacientii cu hipocalcemie necorectata, pacientii cu afectiuni proaritmogene curente, precum bradicardia semnificativa clinic, ischemia miocardica acuta.
Tamalis 10 mg comprimate poate fi utilizat cu precautie la pacientii varstnici (cu varsta de peste 65 de ani). Desi in cadrul studiilor clinice nu s-au observat diferente generale in ceea ce priveste eficacitatea sau siguranta, nu poate fi exclusa sensibilitatea crescuta a anumitor persoane varstnice, din cauza numarului scazut de pacienti varstnici inscrisi (vezi pct. 5.2).
Cu privire la utilizarea la copiii cu varsta sub 12 ani si pacientii cu deficiente renale sau hepatice, vezi pct. 4.2.
Din cauza prezentei lactozei monohidrat in Tamalis 10 mg comprimate, pacientii cu probleme ereditare rare de intoleranta la galactoza, deficit de lactaza Lapp sau malabsorbtie a glucozei/galactozei nu trebuie sa utilizeze acest medicament.
Interactiuni
S-au efectuat studii de interactiune cu rupatadina numai la adulti si adolescenti (cu varsta peste 12 ani).
Efectele altor medicamente asupra rupatadinei
Trebuie evitata administrarea concomitenta cu inhibitori puternici ai CYP3A4 (de ex itraconazol, ketoconazol, voriconazol, posaconazol, inhibitori de proteaza HIV, claritromicina, nefazodona) si trebuie utilizata cu precautie concomitent cu inhibitori moderati ai CYP3A4 (eritromicina, fluconazol, diltiazem).
Interactiune cu ketoconazol sau eritromicina: administrarea concomitenta de rupatadina 20 mg si ketoconazol sau eritromicina creste expunerea la rupatadina de 10 ori si, respectiv, de 2-3 ori. Aceste modificari nu au fost asociate cu niciun efect asupra intervalului QT sau cu o crestere a incidentei reactiilor adverse, comparativ cu cele obtinute in cazul utilizarii in monoterapie a acestor medicamente.
Interactiune cu sucul de grapefruit: administrarea concomitenta a sucului de grapefruit creste de 3,5 ori expunerea sistemica la rupatadina. Sucul de grapefruit nu trebuie luat simultan.
Efectele rupatadinei asupra altor medicamente
Rupatadina trebuie administrata cu precautie concomitent cu alte medicamente cu indice terapeutic ingust deoarece cunostintele despre efectul rupatadinei asupra altor medicamente sunt limitate.
Interactiune cu alcool etilic: dupa consumul de alcool etilic, administrarea unei doze de rupatadina de 10 mg a produs efecte marginale la anumite teste de performanta psihomotorii, cu toate ca acestea nu au fost diferite in mod semnificativ de cele determinate doar de consumul de alcool etilic. Administrarea unei doze de 20 mg creste deficientele cauzate de consumul de alcool etilic.
Interactiune cu deprimante ale SNC: ca si in cazul altor antihistaminice, interactiunile cu deprimantele SNC nu pot fi excluse.
Interactiune cu statine: cresteri asimptomatice ale CPK au fost raportate mai putin frecvent in studiile clinice cu rupatadina. Riscul interactiunilor cu statinele, dintre care unele sunt metabolizate, de asemenea, de izoenzima CYP3A4 a citocromului P450, nu este cunoscut. Din aceste motive, rupatadina trebuie utilizata cu precautie cand este administrata concomitent cu statine.
Sarcina
Sarcina
Exista date limitate in ceea ce priveste utilizarea rupatadinei la femeile gravide. Studiile la animale nu
indica efecte daunatoare directe sau indirecte in ceea ce priveste sarcina, dezvoltarea embrionului/fetusului, nasterea sau dezvoltarea post-natala (vezi pct. 5.3). Ca masura de precautie, este preferabila evitarea utilizarii rupatadinei in timpul sarcinii.
Alaptarea
Rupatadina se excreta in lapte la animale. Nu se cunoaste daca rupatadina se excreta in lapte la om. Trebuie luata decizia fie de a intrerupe alaptarea, fie de a opri/de a intrerupe tratamentul cu rupatadina, avand in vedere beneficiul alaptarii pentru copil si beneficiul tratamentului pentru femeie.
Fertilitatea
Nu sunt disponibile date clinice referitoare la fertilitate. Studiile pe animale au evidentiat o reducere semnificativa a fertilitatii la niveluri mai inalte de expunere decat cele observate la om pentru doza terapeutica maxima (vezi pct. 5.3).
Condus auto
Tamalis 10 mg comprimate nu are nicio influenta asupra capacitatii de a conduce vehicule si de a folosi utilaje. Cu toate acestea, trebuie luate masuri de precautie inainte de a conduce vehicule sau a folosi utilaje, pana cand se stabileste reactia individuala a pacientului la rupatadina.
Reactii adverse
Studii clinice
Rupatadina a fost administrata la doza de 10 mg la peste 2025 de pacienti adulti si adolescenti in studiile clinice; dintre acestia, 120 au utilizat rupatadina timp de cel putin 1 an.
Cele mai frecvente reactii adverse in studiile clinice controlate au fost somnolenta (9,5%), cefaleea (6,9%) si fatigabilitatea (3,2%)
Majoritatea reactiilor adverse observate in studiile clinice au fost usoare pana la moderate ca severitate si, de obicei, nu au necesitat oprirea terapiei.
Frecventa reactiilor adverse a fost definita dupa cum urmeaza:
Frecvente (mai mare sau egal cu 1/100 si mai putin de 1/10)
Mai putin frecvente (mai mare sau egal cu 1/1000 si mai putin de 1/100)
Rare (mai mare sau egal cu 1/10000 si mai putin de 1/1000)
Frecventele reactiilor adverse raportate la pacientii tratati cu rupatadina 10 mg comprimate in timpul studiilor clinice, precum si a celor raportate spontan, au fost dupa cum urmeaza:
Infectii si infestari
Mai putin frecvente: Faringita, rinita
Tulburari ale sistemului imunitar
Rare: reactii de hipersensibilitate (inclusiv reactii anafilactice, angioedem si urticarie)*
Tulburari metabolice si de nutritie
Mai putin frecvente: Crestere a apetitului alimentar
Tulburari ale sistemului nervos:
Frecvente: Somnolenta, cefalee, ameteli
Mai putin frecvente: Tulburari ale atentiei
Tulburari cardiace
Rare: tahicardie si palpitatii*
Tulburari respiratorii, toracice si mediastinale
Mai putin frecvente: Epistaxis, uscaciune a mucoasei nazale, tuse, uscaciune la nivelul gatului, durere oro-faringiana
Tulburari gastro-intestinale
Frecvente: xerostomie
Mai putin frecvente: Greata, durere la nivelul abdomenului superior, diaree, dispepsie, varsaturi, durere abdominala, constipatie
Afectiuni cutanate si ale tesutului subcutanat
Mai putin frecvente: Eruptii cutanate
Tulburari musculo-scheletice si ale tesutului conjunctiv
Mai putin frecvente: Durere de spate, artralgie, mialgie
Tulburari generale si la nivelul locului de administrare
Frecvente: Oboseala, astenie
Mai putin frecvente: Sete, stare generala de rau, febra, iritabilitate
Investigatii diagnostice
Mai putin frecvente: Crestere a concentratiei plasmatice de creatin fosfokinaza, crestere a valorilor serice ale alanin aminotransferazei, crestere a valorilor serice ale aspartat aminotransferazei, valori anormale ale testelor functionale hepatice, crestere in greutate
* au fost raportate tahicardie, palpitatii si reactii de hipersensibilitate (inclusiv reactii anafilactice, angioedem si urticarie) din experienta dupa punerea pe piata a rupatadinei 10 mg comprimate.
Raportarea reactiilor adverse suspectate
Raportarea reactiilor adverse suspectate dupa autorizarea medicamentului este importanta. Acest lucru permite monitorizarea continua a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesionistii din domeniul sanatatii sunt rugati sa raporteze orice reactie adversa suspectata prin intermediul sistemului national de raportare, ale carui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agentiei Nationale a Medicamentului si a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.
Agentia Nationala a Medicamentului si a Dispozitivelor Medicale Str. Aviator Sanatescu nr. 48, sector 1
Bucuresti 011478- RO
Tel: + 4 0757 117 259
Fax: +4 0213 163 497
e-mail: adr@anm.ro.
Supradozaj
Nu s-a raportat niciun caz de supradozaj. Intr-un studiu clinic de siguranta, rupatadina administrata zilnic in doza de 100 mg, timp de 6 zile, a fost tolerata bine. Cea mai frecventa reactie adversa a fost somnolenta. In cazul ingerarii accidentale a unor doze foarte mari, trebuie instituit tratamentul simptomatic si luate masurile de asistenta medicala de urgenta.
Proprietati farmacologice
Proprietati farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutica: alte antihistaminice pentru uz sistemic, codul ATC: R06AX28.
Rupatadina este un antihistaminic din a doua generatie, antagonist pe termen lung al histaminei, cu activitate periferica selectiva antagonista la nivelul receptorilor H1. Unii metaboliti (desloratadina si metabolitii hidroxilati) pastreaza activitatea antihistaminica si pot contribui partial la eficacitatea pe termen lung a medicamentului.
Studiile in vitro cu rupatadina in concentratie mare au demonstrat o inhibare a degranularii mastocitelor indusa de stimuli imunologici si non-imunologici, precum si eliberarea de citokine, in special a TNFα in celulele mastocitare si monocitele umane. Relevanta clinica a datelor experimentale observate ramane sa fie confirmata.
Studiile clinice efectuate la voluntari sanatosi (n = 375) si pacienti cu rinite alergice si urticarie cronica idiopatica (n = 2650) nu au demonstrat un efect semnificativ asupra electrocardiogramei, atunci cand rupatadina a fost administrata in doze variind de la 2 mg pana la 100 mg.
Urticaria cronica idiopatica a fost studiata ca model clinic pentru conditiile urticariene, luand in considerare faptul ca fiziopatologia acestora este similara, indiferent de etiologie, luand in considerare si faptul ca pacientii cronici pot fi recrutati prospectiv mai usor. Deoarece eliberarea de histamina este un factor cauzal pentru toate afectiunile urticariene, este de asteptat ca rupatadina sa fie eficace in asigurarea ameliorarii simptomatice a altor conditii urticariene, in plus fata de urticaria cronica idiopatica, asa cum se mentioneaza si in ghidurile clinice.
Intr-un studiu controlat cu placebo efectuat la pacienti cu urticarie idiopatica cronica, rupatadina a fost eficace in ameliorarea scorului mediu de prurit fata de nivelul de referinta, dupa o perioada de 4 saptamani de tratament (modificare fata de nivelul de referinta: rupatadina 57,5%, placebo 44,9%) si scadere a numarului mediu de leziuni cutanate (54,3% fata de 39,7%).
Proprietati farmacocinetice
Absorbtie si biodisponibilitate
Rupatadina este absorbita rapid dupa administrarea orala, cu un tmax de aproximativ 0,75 ore dupa administrare. Cmax mediu a fost de 2,6 ng/ml dupa o doza unica de 10 mg administrata oral si de 4,6 ng/ml dupa o doza unica de 20 mg administrata oral. Farmacocinetica rupatadinei a fost liniara pentru o doza cuprinsa intre 10 si 20 mg dupa doze unice si repetate. Dupa administrarea unei doze de 10 mg o data pe zi, timp de 7 zile, Cmax mediu a fost de 3,8 ng/ml. Concentratia plasmatica a fost urmata de o scadere biexponentiala, cu un timp mediu de injumatatire plasmatica prin eliminare de 5,9 ore. Procentul de legare a rupatadinei de proteinele plasmatice a fost cuprins intre 98,5 99%.
Deoarece rupatadina nu a fost administrata niciodata intravenos, nu exista date disponibile privitoare la biodisponibilitatea sa absoluta.
Efectul consumului de alimente
Consumul de alimente a crescut expunerea sistemica (ASC) la rupatadina cu aproximativ 23%. Expunerea la unul dintre metabolitii sai activi si la metabolitul principal inactiv a fost, practic, aceeasi (reducere cu aproximativ 5% si, respectiv, de 3%). Timpul pana la atingerea concentratiei plasmatice maxime (tmax) pentru rupatadina a fost prelungit cu 1 ora. Concentratia plasmatica maxima (Cmax) nu a fost influentata de consumul de alimente. Aceste diferente nu sunt semnificative clinic.
Metabolizare si eliminare
Intr-un studiu asupra excretiei la adulti (40 mg de 14C-rupatadina), 34,6% din radioactivitatea administrata a fost regasita in urina si 60,9% in materiile fecale colectate timp de 7 zile. Dupa administrarea orala, rupatadina este metabolizata pre-sistemic in proportie mare. Cantitatile de substanta activa nemetabolizata regasite in urina si materii fecale au fost nesemnificative. Aceasta inseamna ca rupatadina se metabolizeaza aproape complet. Metabolitii activi ai desloratadinei si alti derivati hidroxilati ai acesteia au reprezentat aproximativ 27% si, respectiv, 48% din expunerea sistemica totala la substantele active. Studiile de metabolizare efectuate in vitro utilizand microzomi hepatici umani indica faptul ca rupatadina este metabolizata in principal de citocromul P450 (CYP 3A4).
Grupe specifice de pacienti
Intr-un studiu efectuat la voluntari sanatosi realizat pentru compararea rezultatelor la pacienti adulti tineri si varstnici, valorile ASC si Cmax pentru rupatadina au fost mai mari la varstnici decat la adultii tineri. Aceste valori crescute sunt determinate, probabil, de reducerea metabolizarii la primul pasaj hepatic la varstnici. Aceste diferente nu au fost observate in cazul metabolitilor analizati. Timpul mediu de injumatatire plasmatica prin eliminare al rupatadinei la voluntarii varstnici si tineri a fost de 8,7 ore si, respectiv, 5,9 ore. Deoarece aceste rezultate pentru rupatadina si pentru metabolitii acesteia nu au fost semnificative clinic, s-a ajuns la concluzia ca nu este necesara nicio ajustare a dozei, daca se utilizeaza o doza de 10 mg la varstnici.
Date preclinice de siguranta
Datele preclinice nu au evidentiat niciun risc special pentru om pe baza studiilor conventionale farmacologice privind toxicitatea dupa doze repetate, genotoxicitatea si potentialul carcinogenic.
Administrarea de doze de rupatadina de peste 100 de ori mai mari decat cele recomandate clinic (10 mg) nu a prelungit intervalele QTc sau QRS si nici nu a produs aritmii la diverse specii de animale cum sunt soarecii, cobaii si cainii. Rupatadina si unul dintre principalii sai metaboliti la om, 3-hidroxidesloratadina, nu au afectat potentialul de activitate cardiaca in fibrele Purkinje de caine izolate la concentratii de cel putin 2000 de ori mai mari decat Cmax obtinut dupa administrarea unei doze de 10 mg la om. Intr-un studiu care a evaluat efectul asupra canalului HERG uman clonat, rupatadina a inhibat acel canal, la o concentratie de 1685 de ori mai mare decat Cmax obtinut prin administrarea dozei de rupatadina de 10 mg. Desloratadina, metabolitul cu cea mai mare activitate, nu a avut efect la o concentratie micromolara de 10. Studiile asupra distributiei tisulare efectuate cu rupatadina marcata radioactiv la soareci au aratat ca rupatadina nu se acumuleaza in tesutul cardiac.
La soareci, a avut loc o reducere semnificativa a fertilitatii masculilor si femelelor la o doza mare de 120 mg/kg si zi, obtinandu-se Cmax de 268 de ori mai mare decat cel obtinut la om in cazul utilizarii dozei terapeutice (10 mg pe zi). Efecte toxice asupra fetusului (intarziere a cresterii, osificare incompleta, modificari minore la nivelul scheletului) au fost raportate la soareci numai pentru valori maternotoxice ale dozelor (25 si 120 mg/kg si zi). La iepuri, nu s-a observat nicio dovada a efectului toxic asupra dezvoltarii la doze de pana la 100 mg/kg. Valorile de doze la care nu se observa niciun efect pentru dezvoltare au fost determinate la 5 mg/kg si zi la soareci si la 100 mg/kg si zi la iepuri, rezultand valori ale Cmax de 45 si, respectiv, de 116 de ori mai mari decat cele obtinute la om in cazul utilizarii dozei terapeutice (10 mg pe zi).