Tamalis solutie orala 1mg/ml, 120ml, J. Uriach

Indicatii
Tamalis 1 mg/ml solutie orala este indicat pentru tratamentul simptomatic al:

rinitelor alergice (inclusiv rinite alergice persistente) la copii cu varsta cuprinsa intre 2 si 11 ani (vezi pct. 5.1)

urticariei la copii cu varsta cuprinsa intre 2 si 11 ani (vezi pct. 5.1).

Dozaj
Copii cu varsta cuprinsa intre 2 si 11 ani.

Doza pentru copii cu greutatea egala sau mai mare de 25 kg: 5 ml (5 mg de rupatadina) de solutie orala o data pe zi, cu sau fara alimente.

Doza pentru copii cu greutatea egala sau mai mare de 10 kg si mai mica de 25 kg: 2,5 ml (2,5 mg de rupatadina) de solutie orala o data pe zi, cu sau fara alimente.

Nu este recomandata administrarea medicamentului la copii cu varsta sub 2 ani din motive legate de lipsa de date la aceasta grupa de pacienti (vezi pct. 4.4).

La copii si adolescenti (cu varsta peste 12 ani) este mai indicata administrarea rupatadinei sub forma de comprimate de 10 mg.

Pacienti cu insuficienta renala sau hepatica: deoarece nu exista experienta clinica referitoare la pacientii cu deficiente ale functiei renale sau ale functiei hepatice, in prezent nu se recomanda

utilizarea rupatadinei la acesti pacienti.

Mod de administrare:

Pentru a deschide flaconul, se apasa pe capac si se roteste in sens invers acelor de ceasornic.

Se scoate seringa, se introduce in dopul perforat si se intoarce invers flaconul.

Se extrage in seringa doza recomandata.

A se administra direct din seringa dozatoare.

A se spala seringa dupa utilizare.

Contraindicatii
Hipersensibilitate la rupatadina sau la oricare dintre excipienti.

Atentionari
Siguranta rupatadinei solutie orala la copiii cu varsta sub 2 ani nu a fost stabilita.

Trebuie evitata administrarea rupatadinei impreuna cu inhibitori puternici ai CYP3A4, iar inhibitorii moderati ai CYP3A4 trebuie utilizati cu precautie (vezi pct. 4.5).

Poate fi necesara modificarea dozei de substraturi sensibile ale CYP3A4 (de exemplu simvastatin, lovastatin) si substraturi ale CYP3A4 cu indice terapeutic ingust (de exemplu. ciclosporina, tacrolimus, sirolimus, everolimus, cisaprida), deoarece rupatadina poate creste concentratiile in plasma ale acestor medicamente (vezi pct. 4.5).

Nu este recomandata administrarea rupatadinei in combinatie cu sucul de grapefruit (vezi pct. 4.5).

Siguranta la nivel cardiac pentru doza de rupatadina 10 mg sub forma farmaceutica de comprimate a fost evaluata intr-un studiu QT/QT aprofundat, efectuat la adulti. Administrarea rupatadinei la o doza de pana la de 10 ori mai mare decat cea terapeutica nu a produs niciun efect asupra EKG si, prin urmare, nu ridica probleme de siguranta la nivel cardiac. Totusi, rupatadina trebuie utilizata cu precautie la pacientii cu prelungire cunoscuta a intervalului QT, pacientii cu hipocalcemie necorectata, pacientii cu afectiuni proaritmogene curente, precum bradicardia semnificativa clinic, ischemia miocardica acuta.

La adulti, doza de rupatadina 10 mg administrata sub forma farmaceutica de comprimate a determinat urmatoarele reactii adverse mai putin frecvente: cresterea concentratiei plasmatice a creatin fosfokinazei, crestere a valorilor serice ale alanin aminotransferazei si aspartat aminotransferazei, precum si valori anormale ale testelor functionale hepatice.

Acest medicament contine sucroza si poate dauna dintilor. Pacientii cu probleme ereditare rare de intoleranta la fructoza, malabsorbtie a glucozei/galactozei sau insuficienta a zaharazei-izomaltaze nu trebuie sa ia acest medicament.

Acest medicament contine parahidroxibenzoat de metil si poate cauza reactii alergice (posibil intarziate).

Interactiuni
Nu s-au efectuat studii privind interactiuni la copii cu rupatadina solutie orala.

S-au efectuat studii privind interactiuni numai la adulti si adolescenti (cu varsta peste 12 ani) cu rupatadina 10 mg sub forma farmaceutica de comprimate.

Efectele altor medicamente asupra rupatadinei

Trebuie evitata administrarea concomitenta cu inhibitori puternici ai CYP3A4 (de exemplu itraconazol, ketoconazol, voriconazol, posaconazol, inhibitori de proteaza HIV, claritromicina, nefazodona) si trebuie utilizata cu precautie impreuna cu inhibitori moderati ai CYP3A4 (eritromicina, fluconazol, diltiazem).

Administrarea concomitenta de rupatadina 20 mg si ketoconazol sau eritromicina creste expunerea la rupatadina de 10 ori si, respectiv, de 2-3 ori. Aceste modificari nu au fost asociate cu niciun efect asupra intervalului QT sau cu o crestere a reactiilor adverse comparativ cu cele obtinute in cazul utilizarii in monoterapie a acestor medicamente.

Interactiunea cu sucul de grapefruit: administrarea concomitenta a sucului de grapefruit creste de 3,5 ori expunerea sistemica la rupatadina 10 mg comprimate. Acest lucru este determinat de faptul ca sucul de grapefruit are una sau mai multe componente care inhiba CYP3A4 si poate creste concentratiile plasmatice ale medicamentelor metabolizate prin intermediul CYP3A4, cum este rupatadina. In plus, s-a sugerat ca grapefruitul poate influenta sistemele intestinale de transport al medicamentului, cum este glicoproteina P. Sucul de grapefruit nu trebuie luat simultan.

Efectele rupatadinei asupra altor medicamente

Rupatadina trebuie administrata cu precautie concomitent cu alte medicamente metabolizate cu indice terapeutic ingust deoarece cunostintele despre efectul rupatadinei asupra altor medicamente sunt limitate.

Interactiunea cu alcool etilic: dupa de consumul dupa de alcool etilic, administrarea unei doze de rupatadina de 10 mg a produs efecte marginale la anumite teste de performanta psihomotorii, cu toate ca acestea nu au fost diferite in mod semnificativ de cele determinate doar de consumul de alcool etilic. Administrarea unei doze de 20 mg creste deficientele cauzate de consumul de alcool etilic.

Interactiunea cu deprimante ale SNC: ca si in cazul altor antihistaminice, interactiunile cu deprimantele SNC nu pot fi excluse.

Interactiunea cu statine: cresteri asimptomatice ale CPK au fost raportate mai putin frecvent in studiile clinice cu rupatadina. Riscul interactiunilor cu statinele, dintre care unele sunt metabolizate, de asemenea, de izoenzima CYP3A4 a citocromului P450, nu este cunoscut. Din aceste motive, rupatadina trebuie utilizata cu precautie cand este administrata simultan cu statinele.

Sarcina
Sarcina
Datele pentru un numar limitat (2) de expuneri in timpul sarcinii nu indica efecte adverse ale

rupatadinei asupra sarcinii sau a sanatatii fatului/nou-nascutului. In prezent, nu sunt disponibile date epidemiologice relevante. Studiile la animale nu indica efecte daunatoare directe sau indirecte in ceea ce priveste sarcina, dezvoltarea embrionului/fetusului, nasterea sau dezvoltarea post-natala (vezi pct. 5.3). Ca masura de precautie, este preferabila evitarea utilizarii rupatadinei in timpul sarcinii.

Alaptarea

Rupatadina se excreta in lapte la animale. Nu se cunoaste daca rupatadina se excreta in lapte la om. Trebuie luata decizia fie de a intrerupe alaptarea, fie de a opri/de a intrerupe tratamentul cu rupatadina, avand in vedere beneficiul alaptarii pentru copil si beneficiul tratamentului pentru femeie.

Fertilitatea

Nu sunt disponibile date clinice referitoare la fertilitate. Studiile efectuate la animale au evidentiat o reducere semnificativa a fertilitatii la niveluri mai inalte de expunere decat cele observate la om pentru doza terapeutica maxima (vezi pct. 5.3).

Condus auto
Rupatadina nu a avut nicio influenta asupra capacitatii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje, in cadrului unui studiu clinic efectuat. Cu toate acestea, trebuie luate masuri de precautie inainte de a conduce vehicule sau a folosi utilaje, pana cand se stabileste reactia individuala a pacientului la rupatadina.

Reactii adverse
Studiile clinice cu solutie orala de rupatadina efectuate la copii cu varsta cuprinsa intre 2 si 11 ani au inclus 626 pacienti. Dintre acestia, 147 pacienti au fost tratati cu rupatadina 2,5 mg, 159 pacienti au fost tratati cu rupatadina 5 mg, iar la 249 s-a administrat placebo si 71 au primit desloratadina.

Frecventa reactiilor adverse a fost definita dupa cum urmeaza:

Frecvente (mai mare sau egal cu 1/100 pana la mai mic de 1/10)

Mai putin frecvente (mai mare sau egal cu 1/1000 pana la mai putin de 1/100)

Frecventele reactiilor adverse raportate la pacientii tratati cu solutie orala de rupatadina in timpul studiilor clinice au fost dupa cum urmeaza:

Raportarea reactiilor adverse suspectate

Raportarea reactiilor adverse suspectate dupa autorizarea medicamentului este importanta. Acest lucru permite monitorizarea continua a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesionistii din domeniul sanatatii sunt rugati sa raporteze orice reactie adversa suspectata prin intermediul sistemului national de raportare, ale carui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agentiei Nationale a Medicamentului si a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.

Supradozaj
Nu s-a raportat niciun caz de supradozaj la adulti si copii. Intr-un studiu clinic de siguranta efectuat la adulti, rupatadina administrata zilnic in doza de 100 mg, timp de 6 zile, a fost tolerata bine. Cea mai frecventa reactie adversa a fost somnolenta. In cazul ingerarii accidentale a unor doze foarte mari, trebuie instituit tratament simptomatic si luate masuri de asistenta medicala de urgenta.

Proprietati farmacologice
Proprietati farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutica: alte antihistaminice pentru uz sistemic, codul ATC: R06A X28.

Rupatadina este un antihistaminic din a doua generatie, antagonist pe termen lung al histaminei, cu activitate periferica selectiva antagonista la nivelul receptorilor H1. Unii metaboliti (desloratadina si metabolitii hidroxilati) pastreaza activitatea antihistaminica si pot contribui partial la eficacitatea pe termen lung a medicamentului.

Studiile in vitro cu rupatadina in concentratie mare au demonstrat o inhibare a degranularii mastocitelor indusa de stimuli imunologici si non-imunologici, precum si eliberarea de citokine, in special a TNFα in celulele mastocitare si monocite umane. Relevanta clinica a datelor experimentale observate ramane sa fie confirmata.

La copiii cu varsta cuprinsa intre 6 si 11 ani, rupatadina sub forma farmaceutica de solutie orala are un profil farmacocinetic similar cu cel obtinut la copii (mai mari de 12 ani), adolescenti si adulti: de asemenea, a fost observat un efect farmacodinamic (reducere a zonei de induratie, efect antihistaminic) dupa 4 saptamani de tratament. Un studiu controlat de confirmare randomizat, dublu-orb si controlat cu placebo, efectuat la copii cu rinite alergice persistente cu varsta cuprinsa intre 6 si 11 ani a demonstrat ca rupatadina sub forma farmaceutica de solutie orala are un profil mai bun in reducerea simptomelor nazale (rinoree si prurit la nivelul nasului, gatului, gurii si/sau urechilor) comparativ cu placebo, dupa

4 si 6 saptamani de tratament. Mai mult, in cadrul studiului s-a observat si o imbunatatire semnificativa a calitatii vietii, in comparatie cu placebo.

Urticaria cronica spontana a fost studiata ca model clinic pentru evaluarea eficacitatii compusilor anti H1 in toate conditiile urticariene, luand in considerare faptul ca fiziopatologia lor este similara, indiferent de etiologie, si deoarece pacientii cronici pot fi recrutati mai usor la un studiu clinic. Urticaria este o afectiune cauzata de mastocite, iar histamina si ceilalti mediatori (PAF si citokine) sunt principalii mediatori in dezvoltarea tuturor leziunilor urticariene. Deoarece rupatadina are capacitatea de a bloca eliberarea histaminei si a celorlalti mediatori ai inflamatiei, este de asteptat ca tratamentul sa fie eficace pentru obtinerea ameliorarii simptomatice a altor conditii urticariene, in plus fata de urticaria cronica spontana, asa cum se mentioneaza si in ghidurile clinice.

Eficacitatea rupatadinei solutie orala pentru tratarea urticariei cronice spontane la copii cu varsta cuprinsa intre 2 si 11 ani a fost demonstrata in cadrul unui studiu multicentric, randomizat, controlat activ si placebo. Au fost inclusi, in total, 206 copii. Dintre acestia, 113 au avut varsta cuprinsa intre 2 si 5 ani, iar 93 au avut intre 6 si 11 ani. Copiii au fost tratati cu rupatadina (n=66), placebo (n=69) sau desloratadina (n=71). Doza de rupatadina administrata a fost de 2,5 mg la copiii cu greutatea de pana la 25 kg si de 5 mg la copiii cu greutatea peste 25 kg. Doza de desloratadina administrata a fost de 1,25 mg la copiii cantarind pana la 25 kg si de 2,5 mg la copiii cantarind peste 25 kg. A fost demonstrata o imbunatatire semnificativa din punct de vedere statistic, comparativ cu placebo, la schimbarea valorilor medii ale scorului saptamanal de activitate a urticariei (UAS7; inclusiv eruptiile si pruritul) la punctul final principal, evaluat dupa 6 saptamani de tratament (rupatadina -11,77 fata de placebo -5,55; p mai mic de 0,001). Procentajul mediu de reducere a numarului saptamanal de eruptii la punctul final al studiului, comparativ cu nivelul de referinta, a fost de 56,7% cu rupatadina, 49,4% cu desloratadina si 22,7% cu placebo. Procentajul mediu de reducere a pruritului la punctul final al studiului, comparativ cu nivelul de referinta, a fost de 56,8% cu rupatadina, 46,7% cu desloratadina si 33,4% cu placebo. Ambele tratamente active (rupatadina si desloratadina) au realizat ameliorari semnificativ mai mari din punct de vedere statistic fata de placebo la reducerea eruptiilor si a pruritului, dar nu au existat diferente semnificative din punct de vedere statistic intre tratamentele active pentru aceste rezultate. Procentajul de raspunsuri ale pacientilor de peste 50% la scorul saptamanal de activitate a urticariei (scala UAS7; urticarie si prurit) a fost observat la 61% dintre copiii tratati cu rupatadina, comparativ cu 36% dintre copiii tratati cu placebo si 54% dintre copiii tratati cu desloratadina.

Studiile clinice efectuate la voluntari sanatosi (n = 375) si pacienti cu rinite alergice si urticarie cronica idiopatica (n = 2650) nu au demonstrat un efect semnificativ asupra electrocardiogramei, atunci cand rupatadina a fost administrata sub forma farmaceutica de comprimate, in doze variind de la 2 mg pana la 100 mg.

Agentia Europeana pentru Medicamente a renuntat la obligatia de depunere a rezultatelor studiilor efectuate cu Tamalis solutie orala la subgrupele populatiei de copii si adolescenti, in rinite alergice si urticarie cronica (vezi pct. 4.2).

Proprietati farmacocinetice
Copii si adolescenti
In subgrupa copiilor cu varsta cuprinsa intre 2 si 5 si intre 6 si 11 ani, rupatadina a fost absorbita rapid si Cmax mediu a fost de 1,9 si, respectiv, de 2,5 ng/ml, dupa doze orale repetate. In termeni de expunere, zona medie totala de sub valoarea curbei (ASC) a fost de 10,4 ng.h/ml la copiii cu varsta cuprinsa intre 2 si 5 si de 10,7 ng·h/ml la copiii cu varsa cuprinsa intre 6 si 11 ani. Toate valorile sunt similare celor obtinute la adulti si adolescenti.

Timpul mediu de injumatatire prin eliminare a rupatadinei la copii cu varsta cuprinsa intre 2 si 5 ani a fost de 15,9 h, iar la copiii cu varsta cuprinsa intre 6 si 11 ani a fost de 12,3 h, ceea ce reprezinta un timp mai lung decat cel raportat pentru comprimate la adulti si adolescenti.

Efectul consumului de alimente

Nu s-au efectuat studii privind interactiunea rupatadinei sub forma farmaceutica de solutie orala cu alimentele. S-a efectuat un studiu privind influenta alimentelor la adulti si adolescenti in cazul administrarii de rupatadina 10 mg sub forma farmaceutica de comprimate. Consumul de alimente a crescut expunerea sistemica (ASC) la rupatadina cu aproximativ 23%. Concentratia plasmatica maxima (Cmax) nu a fost influentata de consumul de alimente. Aceste diferente nu sunt semnificative clinic.

Metabolizare si eliminare

Intr-un studiu asupra excretiei efectuat la adulti, 34,6% din cantitatea de rupatadina administrata a fost regasita in urina si 60,9% in materiile fecale colectate timp de 7 zile. Dupa administrarea orala, rupatadina este metabolizata pre-sistemic in proportie mare. Cantitatile de substanta activa

nemetabolizata regasite in urina si materii fecale au fost nesemnificative. Aceasta inseamna ca rupatadina se metabolizeaza aproape complet. Metabolitii activi ai desloratadinei si alti derivati hidroxilati ai acesteia au reprezentat aproximativ 27% si, respectiv, 48% din expunerea sistemica totala la substantele active. Studiile de metabolizare efectuate in vitro utilizand microzomi hepatici umani indica faptul ca rupatadina este metabolizata in principal de citocromul P450 (CYP 3A4).

Date preclinice de siguranta
Datele preclinice nu au evidentiat niciun risc special pentru om pe baza studiilor conventionale farmacologice privind evaluarea sigurantei, toxicitatea dupa doze repetate, genotoxicitatea si potentialul carcinogenic.

Administrarea de doze de rupatadina de peste 100 de ori mai mari decat cele recomandate clinic (10 mg) nu a prelungit intervalele QTc sau QRS si nici nu a produs aritmii la diverse specii de animale cum sunt soarecii, cobaii si cainii. Rupatadina si unul dintre principalii sai metaboliti la om, 3-hidroxidesloratadina, nu au afectat potentialul de activitate cardiaca in fibrele Purkinje de caine izolate la concentratii de cel putin 2000 de ori mai mari decat Cmax obtinut dupa administrarea unei doze de 10 mg la om. Intr-un studiu care a evaluat efectul asupra canalului HERG uman clonat, rupatadina a inhibat acel canal, la o concentratie de 1685 de ori mai mare decat Cmax obtinut prin administrarea dozei de rupatadina de 10 mg. Desloratadina, metabolitul cu cea mai mare activitate, nu a avut efect la o concentratie micromolara de 10. Studiile asupra distributiei tisulare efectuate cu rupatadina marcata radioactiv la soareci au aratat ca rupatadina nu se acumuleaza in tesutul cardiac.

La soareci, a avut loc o reducere semnificativa a fertilitatii masculilor si femelelor la o doza mare de 120 mg/kg si zi, obtinandu-se Cmax de 268 de ori mai mare decat cel obtinut la om in cazul utilizarii dozei terapeutice (10 mg pe zi). Efecte toxice asupra fetusului (intarziere a cresterii, osificare incompleta, modificari minore la nivelul scheletului) au fost raportate la soareci numai pentru valori maternotoxice ale dozelor (25 si 120 mg/kg si zi). La iepuri, nu s-a observat nicio dovada a efectului toxic asupra dezvoltarii la doze de pana la 100 mg/kg. Valorile de doze la care nu se observa niciun efect pentru dezvoltare au fost determinate la 5 mg/kg si zi la soareci si la 100 mg/kg si zi la iepuri, rezultand valori ale Cmax de 45 si, respectiv, de 116 de ori mai mari decat cele obtinute la om in cazul utilizarii dozei terapeutice (10 mg pe zi).

45 si, respectiv, de 116 de ori mai inalt decat cel masurat la oameni pentru doza terapeutica (10 mg/zi).